Сево-анестеран

ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства

СЕВО-АНЕСТЕРАН
(SEVO-ANESTERAN)

Состав:

действующее вещество: севофлуран;

1 флакон содержит севофлурана 100 мл или 250 мл.

Лекарственная форма. Жидкость для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: бесцветная прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для общей анестезии. Галогенированные производные углеводородов. Код АТХ N01A B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ингаляционное применение препарата для введения в анестезию вызывает быструю потерю сознания, которая быстро восстанавливается после окончания анестезии. Вводная анестезия сопровождается минимальным возбуждением или признаками раздражения верхних дыхательных путей и не вызывает повышенной секреции в трахеобронхиальном дереве и стимуляции центральной нервной системы. В исследованиях в педиатрической практике (введение в анестезию с помощью маски) возникновение кашля при применении севофлурана было значительно ниже, чем при применении галотана. Как и другие средства для ингаляционной анестезии, севофлуран вызывает дозозависимое угнетение дыхательной функции и снижение артериального давления. У человека адреналининдуцированный аритмогенный пороговый уровень севофлурана соответствует такому же уровню изофлурана и превышает пороговый уровень галотана.

Севофлуран оказывает минимальное действие на внутричерепное давление и не уменьшает реакцию на СО2.

Севофлуран не оказывает клинически значимого влияния на функцию печени или почек и не вызывает усиления почечной или печеночной недостаточности. Севофлуран не влияет на концентрационную функцию почек даже при длительной анестезии (примерно до 9 часов).

Фармакокинетика.

Вследствие слабой растворимости севофлурана в крови концентрация в альвеолах быстро возрастает после введения и быстро снижается после прекращения введения анестезирующего средства.

Быстрое и обширное выведение севофлурана легкими способствует минимизации количества анестезирующего средства, которое может метаболизироваться. У людей < 5 % абсорбированного севофлурана метаболизируется с помощью цитохрома Р450 (CYP) 2E1, в результате чего образуется гексафторизопропанол (HFIP) с выделением неорганического фторида и углекислого газа (или одной углеводородной части). Затем HFIP быстро соединяется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Других путей метаболизма севофлурана не отмечено. Это единственный фторированный летучий анестетик, который не метаболизируется до трифторуксусной кислоты.

Концентрация фторид-иона зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава смеси для анестезии. Дефторирование севофлурана не индуцируется барбитуратами. Приблизительно у 7 % взрослых пациентов во время клинической программы было определено содержание неорганических фторидов в концентрации более 50 мкМ, однако клинического влияния на функцию почек не наблюдалось.

Клинические исследования

Исследования эффективности

Проводили многочисленные клинические исследования севофлурана как анестезирующего средства для детей и для взрослых пациентов. Результаты исследований продемонстрировали, что севофлуран вызывает плавную, быструю индукцию, а также быстрый выход из анестезии.

Применение севофлурана в исследованиях ассоциировалось с более быстрой индукцией и более быстрым выходом из анестезии, реакцией на команды, ориентацией, чем в группах сравнения.

Анестезия у взрослых

У взрослых пациентов, у которых индукция проводилась с помощью маски, севофлуран способствовал плавной и быстрой индукционной анестезии. В трех исследованиях в амбулаторных условиях и в двадцати пяти исследованиях в стационарных условиях, включавших 3591 взрослого пациента (2022 получали севофлуран, 1196 – изофлуран, 111 – энфлуран и 262 – пропофол), севофлуран зафиксирован как эффективное средство для поддержания анестезии. Севофлуран проявил себя как адекватное средство при применении в нейрохирургии, при кесаревом сечении, аортокоронарном шунтировании, а также у пациентов без сердечных заболеваний с риском ишемии миокарда.

Анестезия у детей

В двух исследованиях в амбулаторных условиях и в трех исследованиях в стационарных условиях, включавших 1498 детей (837 получали севофлуран, 661 – галотан), севофлуран зафиксирован как эффективное средство для индукции и поддержания анестезии. В педиатрических исследованиях (введение в анестезию с помощью маски) период индукции был статистически достоверно короче, а частота возникновения кашля была достоверно ниже при применении севофлурана, чем при применении галотана.

Исследования безопасности

Клинические исследования проводились в различных группах пациентов (дети, взрослые, пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с печеночной недостаточностью, с ожирением, пациенты, которым проводились операции шунтирования на сердце, получавшие аминогликозиды или метаболические индукторы, пациенты с повторными хирургическими вмешательствами, пациенты, которым проводилось оперативное вмешательство более чем 6 часов). Результаты оценки лабораторных параметров (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, креатинин сыворотки крови, азот мочевины крови) вместе с показателем частоты побочных реакций (в исследованиях), связанных с печеночной или почечной функцией, показали, что севофлуран не оказывает клинически значимого эффекта на функцию печени или почек и не ухудшает существующую почечную или печеночную недостаточность у пациентов исследуемой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Данные исследований также продемонстрировали, что не было статистически значимой разницы в количестве пациентов, имевших изменения каких-либо клинико-химических показателей, при применении севофлурана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Влияние на функцию почек было сопоставимо при применении севофлурана и других ингаляционных анестетиков, при различных типах контура анестезии, при различной скорости подачи анестетика, а также у пациентов с концентрацией неорганических фторидов ≥ 50 мкМ и < 50 мкМ. Частота развития почечной дисфункции в сравнительных исследованиях составляла < 1 % как для севофлурана (0,17 %), так и для других ингаляционных анестетиков (0,22 % для изофлурана, галотана, энфлурана, пропофола). Данная частота согласуется с частотой в общей хирургической практике. Во всех случаях существовала либо альтернативная причина, либо было обоснованное объяснение развития почечной дисфункции.

Дети

В некоторых опубликованных исследованиях, проводившихся с участием детей, наблюдался когнитивный дефицит после повторного или длительного действия анестезирующих средств на ранних этапах жизни. Эти исследования имеют существенные ограничения и остаются непонятными, возникали ли эффекты, наблюдавшиеся, в связи с применением анестезирующих средств/седативных препаратов, или в связи с другими факторами, такими как хирургическое вмешательство или основное заболевание. Кроме того, эти данные не были подтверждены в более поздних опубликованных регистрационных исследованиях. В опубликованных исследованиях на животных, в которых изучали некоторые анестезирующие средства/седативные препараты, сообщали о побочном влиянии на развитие мозга на ранних этапах жизни (см. «Доклинические данные безопасности»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Во время клинических исследований севофлуран был эффективен и хорошо переносился при применении как основного средства для поддержания анестезии у пациентов с печеночной недостаточностью класса А и В по шкале Чайлда-Пью. Севофлуран не ухудшал существующую печеночную недостаточность. Побочные реакции со стороны печени, наблюдавшиеся в постмаркетинговых исследованиях, см. в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние севофлурана оценивалось у пациентов с почечной недостаточностью с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (130 мкмоль/л). Исходя из частоты и амплитуды изменений концентрации креатинина, севофлуран не ухудшал функцию почек.

Фармацевтические характеристики

Формула для расчета давления насыщенного пара:

Log10 Pпара = A + B/T, где

А = 8,086,

В = - 1726,68,

Т = оС + 273,16 °К (температура по шкале Кельвина).

Коэффициенты распределения при 37 оС:

вода/газ 0,36,

кровь/газ 0,63-0,69,

оливковое масло/газ 47,2-53,9,

головной мозг/газ 1,15.

Средние коэффициенты распределения компонент/газ при 25 оС для полимеров, используемых по медицинским показаниям:

электропроводящая резина 14,0,

бутиловая резина 7,7,

поливинилхлорид 17,4,

полиэтилен 1,3.

Севофлуран – это негорючая, невзрывоопасная жидкость, которая вводится путем ингаляции испаряющейся жидкости с помощью испарителя. Севофлуран химически стабилен, при наличии сильных кислот или повышенной температуры заметного химического разложения не происходит.

Деградация севофлурана

Севофлуран остается стабильным, если его хранить при нормальном комнатном освещении. При наличии сильных кислот или при воздействии тепла не отмечается заметной деградации. Севофлуран не оказывает повреждающего действия на нержавеющую сталь, латунь, алюминий, никелированную медь, хромированную медь или медно-бериллиевый сплав. Химическая деградация может происходить вследствие воздействия на анестетик СО2-абсорбента наркозного аппарата. При использовании свежих абсорбентов деградация севофлурана минимальна и продукты деградации не определяются или нетоксичны. Деградация севофлурана и последующее образование деградантов усиливается при повышении температуры абсорбента, высыхании СО2-абсорбента (особенно содержащего гидроксид калия, например Baralyme®), повышении концентрации севофлурана и снижении потока свежего газа. Севофлуран может подвергаться щелочному распаду двумя путями. Первый путь происходит за счет потери фтористого водорода с образованием соединения А. Второй путь деградации происходит только при наличии сухого абсорбента СО2 и приводит к диссоциации севофлурана до гексафторизопропанола (HFIP) и формальдегида. HFIP – это неактивное, негенотоксичное вещество, которое быстро глюкуронизируется и выводится и по токсичности сравнимо с севофлураном. Формальдегид присутствует при нормальных метаболических процессах. При использовании с очень сухим абсорбентом формальдегид может распадаться до метанола и формиата. Формиат (остаток муравьиной кислоты) может способствовать образованию оксида углерода при высокой температуре. Метанол может взаимодействовать с соединением А с образованием соединения В. Соединение В подвергается дальнейшей HF-элиминации с образованием соединений С, D, Е. При применении очень сухих абсорбентов, особенно содержащих гидроксид калия (например, Baralyme®), возможно образование формальдегида, метанола, оксида углерода, соединения А и некоторых его деградантов, соединений В, С и D.

Деградация кислоты Льюиса

В составе присутствует как минимум 3 ‰ воды как ингибитора кислоты Льюиса. Другие химические стабилизаторы не применяют.

Клинические характеристики.

Показания.

Индукция и поддержание общей анестезии у взрослых пациентов и детей при стационарных и амбулаторных операциях.

Противопоказания.

Подтвержденная или подозреваемая генетическая предрасположенность к злокачественной гипертермии.

Подтвержденная или подозреваемая повышенная чувствительность к севофлурану или к другим галогенсодержащим анестетикам (например, наличие в анамнезе нарушения функции печени, обычно с повышением уровня печеночных ферментов, лихорадкой, лейкоцитозом и/или эозинофилией, возникших по неустановленным причинам после применения галогенсодержащих анестетиков).

Если противопоказана общая анестезия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время анестезии севофлураном бета-симпатомиметики, такие как изопреналин, и альфа- и бета-симпатомиметики, такие как адреналин и норадреналин, необходимо применять с осторожностью в связи с потенциальным риском возникновения желудочковой аритмии.

Неселективные ингибиторы МАО: риск возникновения криза во время хирургического вмешательства. Рекомендовано отменить терапию за 2 недели до хирургического вмешательства.

Севофлуран может приводить к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, получающих лечение антагонистами кальциевых каналов − производными дигидропиридина.

Следует быть осторожными при одновременном применении антагонистов кальциевых каналов с препаратами для ингаляционной анестезии в связи с риском возникновения аддитивного негативного инотропного эффекта.

Одновременное применение сукцинилхолина и препаратов для ингаляционной анестезии редко сопровождается случаями повышения уровня калия в сыворотке крови, что приводило к сердечной аритмии и летальному исходу пациентов детского возраста в послеоперационном периоде.

Как и при применении других лекарственных средств, после введения внутривенного анестезирующего средства, например пропофола, может потребоваться меньшая концентрация севофлурана.

Севофлуран безопасен и эффективен при применении с препаратами, которые часто применяют в хирургической практике, такими как лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему, вегетативную нервную систему, миорелаксанты, противомикробные препараты, включая аминогликозиды, гормоны, синтетические заменители, производные крови и сердечно-сосудистые препараты, включая эпинефрин.

Эпинефрин/адреналин. Севофлуран, подобно изофлурану, повышает чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту экзогенно вводимого адреналина.

Симпатомиметики непрямого действия. При взаимодействии севофлурана с симпатомиметиками (амфетамин, эфедрин) существует риск развития острых гипертонических эпизодов.

Бета-блокаторы. Севофлуран может усиливать негативные инотропные, хронотропные и дромотропные эффекты бета-блокаторов (путем блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Верапамил. При одновременном применении верапамила с севофлураном наблюдалось нарушение атриовентрикулярной проводимости.

Трава зверобоя . У пациентов, которые длительное время принимали зверобой, были зарегистрированы случаи тяжелой гипотонии и задержки выхода из наркоза.

Метаболизм севофлурана может усиливаться известными индукторами CYP2E1 (например, изониазидом и алкоголем), но не барбитуратами. Одновременное применение севофлурана и изониазида может потенцировать гепатотоксическое действие изониазида.

Севофлуран может усиливать негативный инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты бета-блокаторов (путем блокирования сердечно-сосудистых компенсаторных механизмов).

Барбитураты. Севофлуран совместим в комбинации с барбитуратами, которые широко применяются в хирургической практике.

Бензодиазепины и опиоиды. Ожидается снижение минимальной альвеолярной концентрации (МАК) севофлурана, как и других ингаляционных анестетиков; севофлуран совместим в комбинации с бензодиазепинами и опиоидами, которые часто применяют в хирургической практике. Применение опиоидов, таких как алфентанил и суфентанил, в сочетании с севофлураном может привести к синергетическому снижению частоты сердечных сокращений, артериального давления и частоты дыхания.

Индукторы CYP2E1. Лекарственные средства и соединения, которые повышают активность цитохрома P450 изофермента CYP2E1, такие как изониазид и спирт, могут повышать метаболизм севофлурана и привести к значительному увеличению концентрации фтора в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства» (фармакокинетика, метаболизм и фторид-ион)).

Закись азота. Как и при применении с другими ингаляционными анестетиками, МАК севофлурана снижается (на 50 % у взрослых пациентов и на 25 % у детей).

Нейромышечные блокаторы . Как и другие ингаляционные анестетики, севофлуран влияет как на интенсивность, так и на продолжительность нейромышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

В случаях применения дополнительной анестезии алфентанил-N2O севофлуран усиливает нейромышечную блокаду, вызванную панкуронием, векуронием, атракуриумом. Влияние севофлурана на сукцинилхолин и продолжительность действия деполяризующих нервно-мышечных блокаторов не изучали.

Снижение дозы блокаторов нервно-мышечной передачи во время индукционной анестезии может привести к отсрочке состояния, пригодного для интубации трахеи, или к неадекватной мышечной релаксации, поскольку потенцирование действия миорелаксантов происходит в течение нескольких минут после начала введения севофлурана.

Изучались взаимодействия с недеполяризующими блокаторами нервно-мышечной передачи, такими как панкуроний, векуроний, атракуриум. При отсутствии специальных указаний для эндотрахеальной интубации не следует уменьшать дозу недеполяризующих мышечных релаксантов, при поддержании анестезии дозу недеполяризующих мышечных релаксантов необходимо уменьшить, как при N2O-опиоидной анестезии. Дополнительные дозы мышечных релаксантов назначать только после оценки ответа на нейростимуляцию. Как и при применении блокаторов, после применения внутривенного анестезирующего средства, например пропофола, может потребоваться меньшая концентрация севофлурана. Значительное повышение концентрации фторидов в плазме крови наблюдалось после повышения активности CYP 2E1.

Особенности применения.

Севофлуран может вызывать угнетение дыхания, которое усиливается во время премедикации наркотическими или другими лекарственными средствами, которые вызывают угнетение дыхания.

Дыхание необходимо контролировать и при необходимости оказать неотложную медицинскую помощь. Севофлуран могут вводить только те медицинские работники, которые имеют подготовку по проведению общей анестезии. Обязательна наличие аппаратуры для поддержания проходимости дыхательных путей, проведения искусственной вентиляции легких, обеспечения кислородом и восстановления кровообращения. Концентрация севофлурана, подаваемая из испарителя, должна быть точно известна. Поскольку летучие анестетики различаются физическими свойствами, необходимо использовать только испарители, специально калиброванные для применения севофлурана. Применение общей анестезии должно быть индивидуализировано, основываясь на реакции пациента в ответ на анестезию. Вместе с усилением анестезии увеличиваются артериальная гипотензия и угнетение дыхания.

Были сообщения о том, что предыдущее применение анестетиков – галогенированных углеводородов, особенно если интервал между применением составлял менее 3 месяцев, – может увеличить потенциальный риск развития поражения печени.

Были единичные сообщения о удлинении интервала QT, очень редко ассоциированное с пируэтной желудочковой тахикардией, что в исключительных случаях было летальным. Необходимо с осторожностью применять севофлуран пациентам, склонным к появлению такого состояния.

Сообщали о единичных случаях желудочковой экстрасистолии у детей с болезнью Помпе.

Пациентам с митохондриальными нарушениями общую анестезию, в т. ч. севофлураном, следует применять с осторожностью.

Печень

Очень редкие случаи легкого, среднего и тяжелого послеоперационного нарушения функции печени или гепатита с или без желтухи были зарегистрированы в постмаркетинговых исследованиях. Клиническое решение должно быть взвешенным при применении севофлурана пациентам с сопутствующим нарушением функции печени или при применении препаратов, которые вызывают нарушение функции печени (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщали, что применение галогенированных углеводородных анестетиков в прошлом может увеличивать риск поражения печени, особенно если интервал между применениями составляет менее 3 месяцев.

Общие

Во время поддержания анестезии увеличение концентрации севофлурана приводит к дозозависимому снижению артериального давления. Избыточное снижение артериального давления может быть связано с глубиной анестезии; в таких случаях его можно корректировать, уменьшая концентрацию севофлурана, вдыхаемого. Как и при применении любых анестетиков, у пациентов с ишемической болезнью сердца важно поддерживать гемодинамическую стабильность для предотвращения ишемии миокарда.

Необходимо тщательно оценить пробуждение после анестезии, перед тем как вывести пациента из послеоперационной палаты.

Хотя восстановление сознания после применения севофлурана происходит обычно в течение нескольких минут, влияние на интеллектуальные способности в течение 2-3 дней после анестезии не изучали. Как и после применения других анестетиков, могут наблюдаться небольшие изменения настроения в течение нескольких дней после анестезии (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Необходимо с осторожностью применять севофлуран при анестезии в акушерстве, поскольку расслабляющее действие на матку может повышать риск возникновения маточных кровотечений.

Применение севофлурана ассоциировалось с возникновением судорог у детей и молодых людей в возрасте до 21 года, а также у лиц пожилого возраста независимо от наличия факторов риска склонности к развитию судорог. Необходимо провести клиническую оценку состояния пациентов перед применением севофлурана в случае риска возникновения у них судорог. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Благодаря электроэнцефалограмме (ЭЭГ) можно оптимизировать дозу севофлурана и предотвратить развитие судорог у пациентов со склонностью к их возникновению.

Злокачественная гипертермия

У склонных к ней пациентов сильнодействующие ингаляционные средства для анестезии могут вызывать костно-мышечный гиперметаболический синдром, в результате чего повышается потребность в кислороде и развивается клинический синдром, известный как злокачественная гипертермия. Этот синдром проявляется гиперкапнией и может включать такие неспецифические признаки, как ригидность мышц, тахикардия, тахипноэ, цианоз, аритмия и/или нестабильное артериальное давление (некоторые из этих симптомов могут также возникать при поверхностной анестезии, острой гипоксии, гиперкапнии и гиповолемии).

В клинических исследованиях сообщали об одном случае развития злокачественной гипертермии. Также злокачественная гипертермия наблюдалась в постмаркетинговых исследованиях. В некоторых случаях сообщали о летальном исходе.

Лечение злокачественной гипертермии включает прекращение применения инициирующих средств (например, севофлурана), внутривенное введение дантролена натрия (см. инструкцию по медицинскому применению дантролена натрия) и назначение поддерживающей терапии, которая состоит из энергичных действий, направленных на нормализацию температуры тела, поддержку функции дыхания и кровообращения и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

Позже может развиться почечная недостаточность, поэтому необходимо контролировать и поддерживать диурез, если возможно.

Периоперационная гиперкалиемия

Применение ингаляционных анестезирующих средств ассоциируется с редкими случаями повышения уровня калия в плазме крови, что может проявиться в аритмиях, у детей были летальные случаи в послеоперационном периоде. Особенно восприимчивы пациенты с латентными или явными нейромышечными заболеваниями, особенно с нейромышечной дистрофией Дюшенна. В большинстве указанных случаев одновременно применяли сукцинилхолин. Также у этих пациентов наблюдалось значительное повышение уровня КФК в плазме крови, в некоторых случаях – миоглобинурия. Несмотря на то, что эти проявления подобны злокачественной гипертермии, ни у одного пациента не наблюдалось признаков или симптомов ригидности мышц или гиперметаболического состояния. Рекомендуется ранняя и интенсивная коррекция гиперкалиемии и лечение аритмии с последующим обследованием на латентные нейромышечные заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью

В связи с небольшим количеством исследованных пациентов с почечной недостаточностью (исходный уровень креатинина сыворотки крови – 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл)) безопасность приема севофлурана у этой группы не была полностью установлена. Таким образом, пациентам с почечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью.

В некоторых исследованиях на крысах наблюдалась нефротоксичность у животных, подвергавшихся воздействию соединения А (пентафторизопропенилфторметилового эфира (PIFE)), превышающего уровень, который обычно наблюдается в рутинной клинической практике. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен, и его значение для человека не установлено.

Нейрохирургия

Севофлуран необходимо с осторожностью назначать пациентам с риском повышения внутричерепного давления и принимать меры, направленные на снижение внутричерепного давления, например гипервентиляцию.

Судороги

Зафиксированы редкие случаи судорог во время применения севофлурана (см. особенности применения в разделах «Дети» и «Побочные реакции»).

Существует связь между применением севофлурана и развитием судорог, наблюдавшихся у детей и молодых пациентов, а также у пациентов пожилого возраста как с факторами риска развития судорог, так и без них. Перед применением севофлурана необходима клиническая оценка риска развития судорог у пациентов, имеющих факторы риска. У детей глубина анестезии должна быть ограничена. Мониторинг ЭЭГ может дать возможность оптимизировать дозу севофлурана и помочь избежать развития судорог у пациентов со склонностью к ним (см. раздел «Дети»).

Дети

Применение севофлурана было связано с судорогами. Многие из них имели место у детей, начиная с двухмесячного возраста, и молодых взрослых, большинство из которых не имели факторов риска развития судорог. Клиническое решение необходимо взвесить при применении севофлурана пациентам, у которых возможен риск развития судорог (см. раздел «Особенности применения» – «Судороги»).

У детей наблюдались дистонические движения (см. раздел «Побочные реакции»).

Замена СО2-абсорбентов, которые высохли

Сообщалось о редких случаях сильного нагревания, дыма и/или спонтанного возгорания в анестезиологическом аппарате во время применения севофлурана в сочетании с применением высушенного абсорбента СО2, особенно таких, которые содержат гидроксид калия (например, Baralyme). Необычно медленное повышение или неожиданное снижение концентрации севофлурана, вдыхаемого, по сравнению с настройкой испарителя может быть связано с чрезмерным нагреванием канистры с абсорбентом СО2.

Экзотермическая реакция, усиленное разложение севофлурана и образование продуктов разложения могут происходить, когда абсорбент СО2 высыхает, например после длительного периода потока сухого газа через канистры с абсорбентом СО2. Деграданты севофлурана (метанол, формальдегид, оксид углерода и соединения A, B, C и D) наблюдались в дыхательном контуре экспериментального наркозного аппарата с использованием высушенных абсорбентов СО2 и максимальных концентраций севофлурана (8 %) в течение длительного периода (≥ 2 часов). Концентрация формальдегида, наблюдавшаяся в респираторном контуре анестезии (с использованием абсорбентов, содержащих гидроксид натрия), соответствовала уровню, который, как известно, вызывает легкое раздражение дыхательных путей. Клиническая значимость деградантов, наблюдаемых в рамках этой экстремальной экспериментальной модели, неизвестна.

Если медицинский работник подозревает, что абсорбент СО2 высох, его необходимо заменить перед следующим применением летучих анестетиков, таких как севофлуран. Необходимо учитывать, что цветовой индикатор не всегда изменяется после десикации. Поэтому отсутствие значительного изменения цвета не следует воспринимать как гарантию надлежащего увлажнения. Абсорбенты СО2 следует регулярно менять независимо от состояния цветового индикатора.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивные исследования на крысах и кроликах в дозах до 1 МАК не продемонстрировали ухудшения фертильности или вреда для плода при применении севофлурана. Хорошо контролируемых адекватных исследований применения севофлурана у беременных нет, поэтому препарат можно применять беременным только по жизненным показаниям.

Опубликованы исследования на животных по применению некоторых анестетиков/седативных препаратов, в которых сообщали о неблагоприятном влиянии на развитие мозга в раннем возрасте (см. «Доклинические данные безопасности»).

Безопасность применения севофлурана для матери и новорожденного была доказана в клинических исследованиях во время кесарева сечения. Безопасность при применении во время родов не изучали.

Севофлуран, как и другие ингаляционные средства, имеет расслабляющее действие на матку с потенциальным риском маточной кровотечи. Клиническое решение должно быть взвешенным при использовании севофлурана при анестезии в акушерстве.

Неизвестно, проникает ли севофлуран или его метаболиты в грудное молоко. В связи с отсутствием задокументированного опыта применения препарата во время кормления грудью женщина должна прекратить кормление грудью на 48 часов после применения севофлурана.

Фертильность

Исследования на крысах и кроликах не выявили никаких признаков нарушения фертильности при применении севофлурана в дозах до 1 MAC.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

После анестезии севофлураном пациентам нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами в течение времени, которое определяет врач индивидуально.

Способ применения и дозы.

Севофлуран необходимо вводить с помощью испарителя, специально калиброванного для применения севофлурана таким образом, чтобы концентрацию, подаваемую, можно было точно контролировать.

Индукция

Дозу необходимо подбирать индивидуально и повышать до желаемого эффекта в соответствии с возрастом и клиническим статусом пациента. Можно вводить короткодействующий барбитурат или другой внутривенный препарат для индукции, после чего путем ингаляции ввести севофлуран. Для индукции севофлуран можно вводить в кислороде или в смеси кислорода с закисью азота.

У взрослых при ингаляции севофлурана в концентрации до 5 % обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты. У детей при ингаляции севофлурана в концентрации до 7 % обычно достигается хирургическая анестезия менее чем за 2 минуты.

Альтернативно для индукции пациентам, которые не получили премедикацию, можно применять ингаляцию севофлурана в концентрации до 8 %.

Поддержание

Хирургический уровень анестезии можно поддерживать с помощью концентраций от 0,5 до 3 % севофлурана с закисью азота или без нее (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

МАК севофлурана снижается с возрастом и при добавлении закиси азота. Средняя концентрация севофлурана, необходимая для достижения МАК у пациентов в возрасте 80 лет, составляет приблизительно 50 % от концентрации, необходимой для пациентов в возрасте 20 лет.

В таблице приведены средние показатели МАК для различных возрастных групп.

*Для детей в возрасте 1–<3 лет использовалась смесь 60 % N2O/40 % O2.

**Доношенные новорождённые. У недоношенных новорождённых МАК не было определено.

Выход из анестезии

После анестезии севофлураном период выхода из анестезии, как правило, короткий. Таким образом, пациенты могут нуждаться в раннем послеоперационном обезболивании.

Дети.

Применение севофлурана доношенным новорождённым возможно с момента рождения.

Передозировка.

В случае передозировки (угнетение дыхательной и сердечной деятельности) необходимо принять следующие меры: прекратить введение препарата, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать искусственную вспомогательную или контролируемую вентиляцию кислородом и поддерживать адекватную сердечно-сосудистую функцию.

Побочные реакции.

Как и все сильнодействующие ингаляционные анестетики, севофлуран может вызывать дозозависимое угнетение дыхательной и сердечной деятельности. Степень тяжести большинства побочных реакций — лёгкая и умеренная, побочные реакции являются преходящими. В послеоперационном периоде часто наблюдаются тошнота, рвота и делирий, которые часто являются следствием хирургического вмешательства и общей анестезии, могут быть связаны с ингаляционным анестетиком, другими препаратами, назначаемыми интра- или послеоперационно, и реакцией пациента на хирургическое вмешательство; частота их возникновения сопоставима с частотой при применении других ингаляционных анестетиков.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов в ходе клинических исследований

Побочные реакции распределены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

У взрослых пациентов очень часто наблюдались тошнота, рвота, артериальная гипотензия; у пациентов пожилого возраста — артериальная гипотензия, тошнота, брадикардия; у детей очень часто возможно возникновение тошноты, рвоты, возбуждения, кашля. Вид, тяжесть и частота побочных реакций у пациентов, которым применяли севофлуран, такие же, как и у пациентов, которым применяли другие препараты для анестезии.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, лейкоцитоз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота и рвота; часто — гиперсаливация.

Кардиальные нарушения: очень часто — брадикардия; часто — тахикардия; нечасто — полная атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, аритмия, желудочковые экстрасистолы, наджелудочковые экстрасистолы, экстрасистолы; частота неизвестна — остановка сердца⁴, удлинение интервала QT, связанное с аритмией типа Torsade de pointes.

Сосудистые расстройства: очень часто — артериальная гипотензия; часто — артериальная гипертензия.

Психические расстройства: очень часто — возбуждение; нечасто — спутанность сознания.

Неврологические расстройства: часто — головокружение, сонливость, головная боль; частота неизвестна — судороги^2,3, дистония.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — нарушения дыхания, ларингоспазм; нечасто — апноэ, гипоксия, астма; частота неизвестна — бронхоспазм, одышка¹, хрипы¹, отёк лёгких.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — задержка мочи, глюкозурия; частота неизвестна — острая почечная недостаточность.

Общие расстройства: часто — озноб, лихорадка, гипотермия; частота неизвестна — дискомфорт в груди¹, злокачественная гипертермия^1,2.

Лабораторные исследования: часто — изменение уровня глюкозы в сыворотке крови, изменение функциональных проб печени⁵, повышение АЛТ, АСТ (в редких случаях наблюдались транзиторные изменения функциональных проб печени при применении севофлурана и аналогичных препаратов), изменение количества лейкоцитов, преходящее повышение уровня неорганических фторидов в сыворотке крови, которое может проявляться во время и после анестезии севофлураном (обычно максимальная концентрация неорганических фторидов достигается через 2 часа после окончания анестезии севофлураном и возвращается к дооперационному уровню через 48 часов; в клинических исследованиях повышенная концентрация фторидов не ассоциировалась с ухудшением функции почек); нечасто — повышение уровня креатинина, лактатдегидрогеназы.

О побочных реакциях стало известно из спонтанных сообщений, частоту и причинно-следственную связь установить невозможно.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции¹, гиперчувствительность¹ (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит^1,2, печеночная недостаточность^1,2 и некроз печени^1,2, однако связь с севофлураном не была окончательно доказана.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, контактный дерматит¹, отёк лица¹ (могут ассоциироваться с реакциями гиперчувствительности, особенно при длительном применении ингаляционных анестетиков), крапивница, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы: подёргивания мышц.

¹См. раздел «Побочные реакции» («Описание отдельных побочных реакций»).

²См. раздел «Особенности применения».

³См. раздел «Побочные реакции» («Дети»).

⁴Были очень редкие постмаркетинговые сообщения об остановке сердца на фоне применения севофлурана.

⁵Сообщалось об отдельных случаях транзиторных изменений печеночных функциональных проб при применении севофлурана и референтных препаратов.

⁶Транзиторное повышение уровня неорганического фтора в сыворотке крови может наблюдаться во время и после анестезии севофлураном. См. описание отдельных побочных реакций ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Во время и после анестезии севофлураном может наблюдаться транзиторное повышение уровня неорганического фтора в сыворотке крови. Концентрация неорганического фтора обычно достигает пика в течение двух часов после окончания анестезии севофлураном и возвращается к дооперационному уровню в течение 48 часов. В клинических исследованиях повышенная концентрация фтора не была связана с нарушениями функции почек.

Имеются редкие сообщения о послеоперационном гепатите. Кроме того, были редкие постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности и некрозе печени, связанные с применением сильнодействующих летучих анестетиков, включая севофлуран. Однако фактическая частота возникновения и связь севофлурана с этими явлениями не могут быть установлены с достоверностью (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие сообщения о гиперчувствительности (включая контактный дерматит, сыпь, одышку, хрипы, дискомфорт в груди или анафилактическую реакцию), особенно в связи с длительным профессиональным воздействием ингаляционных анестетиков, включая севофлуран.

У восприимчивых лиц сильнодействующие ингаляционные анестетики могут вызывать гиперметаболическое состояние скелетных мышц, приводящее к высокой потребности в кислороде и клиническому синдрому, известному как злокачественная гипертермия (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Применение севофлурана ассоциируется с судорогами. Многие из них возникали у детей и молодых людей в возрасте от 2 месяцев, большинство из которых не имели предрасполагающих факторов риска. При применении севофлурана пациентам, у которых может быть риск возникновения судорог, следует соблюдать клиническую осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Доклинические данные по безопасности

Исследования на животных продемонстрировали, что печеночное и почечное кровообращение хорошо сохраняются при применении севофлурана.

Севофлуран снижает уровень церебрального метаболизма кислорода (CMRO₂) способом, аналогичным наблюдаемому при применении изофлурана. CMRO₂ снижается примерно на 50 % при концентрациях севофлурана, приближающихся к 2,0 МАК. Исследования на животных продемонстрировали, что севофлуран не оказывает значимого влияния на церебральный кровоток.

У животных севофлуран существенно угнетает электрическую активность головного мозга (по данным ЭЭГ), что сопоставимо с эффектом после применения эквивалентных доз изофлурана. Нет никаких доказательств того, что применение севофлурана связано с эпилептиформной активностью при нормокапнии или гипокапнии. В отличие от энфлурана, попытки выявить активность ЭЭГ, подобную эпилептическим приступам, во время гипокапнии с помощью ритмических слуховых раздражителей оказались неудачными.

Соединение А было минимально нефротоксичным при концентрациях 50–114 млн^–1 в течение 3 часов в ряде исследований на крысах. Токсичность характеризовалась спорадическим некрозом одной клетки проксимальных канальцевых клеток. Механизм этой почечной токсичности у крыс неизвестен, и его применимость к человеку не установлена. Предполагается, что у человека сопоставимые пороговые уровни нефротоксичности, связанной с соединением А, составляют 150–200 млн^–1. Концентрации соединения А, зарегистрированные в клинической практике, в среднем составляют 19 млн^–1 у взрослых (максимум — 32 млн^–1) при использовании натронной извести в качестве абсорбента CO₂.

Опубликованные исследования, проведённые на беременных и ювенильных животных, указывают на то, что применение анестетиков и седативных препаратов, блокирующих рецепторы НМДА и/или усиливающих активность ГАМК в период быстрого роста мозга или синаптогенеза, может привести к потере чувствительности нейрональных и олигодендроцитарных клеток в развивающемся мозге, а также к изменениям синаптической морфологии и нейрогенеза при применении более 3 часов. Эти исследования включали анестетики различных классов лекарственных средств. Клиническое значение этих неклинических данных ещё уточняется
(см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 100 мл или 250 мл препарата во флаконе с кольцом (адаптером для испарителя); по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту. Только в условиях стационара.

Производитель.

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л.

S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Илfov, Румыния – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2.