Sevo-Anestaran

ISTRUZIONI
per l'uso medico del medicinale

Sevo-Anestaran
(SEVO-ANESTERAN)

Composizione:

Principio attivo: sevoflurano;

1 flacone contiene 100 ml o 250 ml di sevoflurano.

Forma farmaceutica. Liquido per inalazione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti per anestesia generale. Derivati alogenati degli idrocarburi. Codice ATC N01A B08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'applicazione inalatoria del medicinale per l'induzione dell'anestesia provoca una rapida perdita di coscienza, con rapido recupero dopo la fine dell'anestesia. L'induzione anestetica è accompagnata da minimo eccitamento o segni di irritazione delle vie respiratorie superiori e non provoca aumento della secrezione nell'albero tracheobronchiale né stimolazione del sistema nervoso centrale. Negli studi pediatrici (induzione dell'anestesia mediante maschera), l'insorgenza della tosse con l'uso del sevoflurano è risultata significativamente inferiore rispetto all'uso dell'aloformano. Come altri agenti per anestesia inalatoria, il sevoflurano provoca depressione respiratoria e riduzione della pressione arteriosa in modo dose-dipendente. Negli studi sull'uomo, la soglia aritmogena indotta dall'adrenalina per il sevoflurano corrisponde a quella dell'isoflurano ed è superiore a quella dell'aloformano.

Il sevoflurano agisce in modo minimo sulla pressione intracranica e non riduce la reattività al CO₂.

Il sevoflurano non ha effetti clinicamente significativi sulla funzione epatica o renale e non aggrava l'insufficienza epatica o renale preesistente. Il sevoflurano non altera la funzione di concentrazione renale anche durante anestesia prolungata (circa fino a 9 ore).

Farmacocinetica.

La bassa solubilità del sevoflurano nel sangue determina un rapido aumento della concentrazione alveolare dopo l'induzione e una rapida diminuzione dopo l'interruzione dell'anestetico.

L'eliminazione rapida ed estesa del sevoflurano attraverso i polmoni favorisce la riduzione della quantità di anestetico disponibile per il metabolismo. Negli esseri umani, meno del 5% del sevoflurano assorbito viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP) 2E1, formando esafluoroisopropanolo (HFIP) con rilascio di fluoruro inorganico e anidride carbonica (o di una frazione idrocarburica). L'HFIP viene rapidamente coniugato con acido glucuronico ed escreto con le urine. Non sono stati osservati altri percorsi metabolici del sevoflurano. Questo è l'unico anestetico volatile fluorurato che non viene metabolizzato in acido trifluoroacetico.

La concentrazione di ioni fluoruro dipende dalla durata dell'anestesia, dalla concentrazione di sevoflurano e dalla composizione della miscela anestetica. La defluorurazione del sevoflurano non è indotta dai barbiturici. Circa il 7% dei pazienti adulti ha mostrato concentrazioni di fluoruri inorganici superiori a 50 μM durante programmi clinici, ma non sono stati osservati effetti clinici sulla funzione renale.

Studi clinici

Studi sull'efficacia

Sono stati condotti numerosi studi clinici sul sevoflurano come anestetico sia per adulti che per bambini. I risultati hanno dimostrato che il sevoflurano determina un'induzione fluida e rapida e un rapido risveglio dall'anestesia.

L'uso del sevoflurano negli studi è stato associato a un'induzione più rapida e a un risveglio più veloce, con risposta ai comandi e orientamento migliori rispetto ai gruppi di confronto.

Anestesia negli adulti

Nei pazienti adulti, in cui l'induzione è stata effettuata mediante maschera, il sevoflurano ha determinato un'induzione anestetica fluida e rapida. In tre studi ambulatoriali e venticinque studi ospedalieri, che hanno coinvolto 3591 pazienti adulti (2022 hanno ricevuto sevoflurano, 1196 isoflurano, 111 enflurano e 262 propofol), il sevoflurano è stato confermato come efficace per il mantenimento dell'anestesia. Il sevoflurano si è dimostrato adeguato nell'uso in neurochirurgia, nel taglio cesareo, nello shunt aorto-coronarico e nei pazienti senza malattie cardiache ma a rischio di ischemia miocardica.

Anestesia nei bambini

In due studi ambulatoriali e tre studi ospedalieri, che hanno coinvolto 1498 bambini (837 hanno ricevuto sevoflurano, 661 aloformano), il sevoflurano è stato confermato come efficace per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia. Negli studi pediatrici (induzione mediante maschera), il periodo di induzione è risultato statisticamente significativamente più breve e l'insorgenza della tosse significativamente inferiore con il sevoflurano rispetto all'aloformano.

Studi sulla sicurezza

Sono stati condotti studi clinici in diverse popolazioni di pazienti (bambini, adulti, anziani, pazienti con insufficienza renale o epatica, obesi, pazienti sottoposti a interventi cardiaci con bypass, pazienti in trattamento con aminoglicosidi o induttori metabolici, pazienti con interventi ripetuti, pazienti sottoposti a interventi di durata superiore a 6 ore). I risultati della valutazione dei parametri di laboratorio (ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, creatinina sierica, azoto ureico) insieme alla frequenza di reazioni avverse (negli studi) correlate alla funzione epatica o renale hanno mostrato che il sevoflurano non ha effetti clinicamente significativi sulla funzione epatica o renale e non peggiora l'insufficienza epatica o renale preesistente nei pazienti studiati (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). I dati degli studi hanno inoltre dimostrato che non vi è stata una differenza statisticamente significativa nel numero di pazienti con alterazioni di parametri clinico-chimici tra sevoflurano e altri anestetici inalatori. L'effetto sulla funzione renale è risultato comparabile tra sevoflurano e altri anestetici inalatori, con diversi tipi di circuito anestetico, diverse velocità di somministrazione dell'anestetico e nei pazienti con concentrazioni di fluoruri inorganici ≥ 50 μM e < 50 μM. L'incidenza di disfunzione renale negli studi comparativi è stata < 1% sia per il sevoflurano (0,17%) che per altri anestetici inalatori (0,22% per isoflurano, aloformano, enflurano, propofol). Questa frequenza è coerente con quella osservata nella pratica chirurgica generale. In tutti i casi, esisteva una causa alternativa o una spiegazione plausibile per la disfunzione renale.

Bambini

In alcuni studi pubblicati condotti su bambini è stato osservato un deficit cognitivo dopo esposizione ripetuta o prolungata ad anestetici nei primi stadi della vita. Questi studi presentano limitazioni significative e non è chiaro se gli effetti osservati siano dovuti all'uso di anestetici/sedativi o ad altri fattori come l'intervento chirurgico o la malattia di base. Inoltre, questi dati non sono stati confermati negli studi registrativi successivamente pubblicati. Negli studi sugli animali, in cui sono stati studiati alcuni anestetici/sedativi, sono stati riportati effetti avversi sullo sviluppo cerebrale nei primi stadi della vita (vedi «Dati preclinici di sicurezza»).

Pazienti con insufficienza epatica

Negli studi clinici, il sevoflurano si è dimostrato efficace e ben tollerato quando utilizzato come agente principale per il mantenimento dell'anestesia in pazienti con insufficienza epatica di classe A e B secondo la scala Child-Pugh. Il sevoflurano non ha peggiorato l'insufficienza epatica preesistente. Le reazioni avverse epatiche osservate negli studi post-marketing sono descritte nelle sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati».

Pazienti con insufficienza renale

L'effetto del sevoflurano è stato valutato in pazienti con insufficienza renale e livelli di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (130 μmol/l). In base alla frequenza e all'entità delle variazioni della concentrazione di creatinina, il sevoflurano non ha peggiorato la funzione renale.

Caratteristiche farmaceutiche

Formula per il calcolo della pressione di vapore saturo:

Log10 P_vapore = A + B/T, dove

A = 8,086,

B = -1726,68,

T = °C + 273,16 K (temperatura in scala Kelvin).

Coefficienti di ripartizione a 37 °C:

acqua/gas 0,36,

sangue/gas 0,63-0,69,

olio d'oliva/gas 47,2-53,9,

cervello/gas 1,15.

Coefficienti medi di ripartizione componente/gas a 25 °C per polimeri usati in ambito medico:

gomma conduttiva 14,0,

gomma butilica 7,7,

cloruro di polivinile 17,4,

polietilene 1,3.

Il sevoflurano è un liquido non infiammabile e non esplosivo, somministrato per inalazione mediante un vaporizzatore. Il sevoflurano è chimicamente stabile e non subisce degradazione chimica significativa in presenza di acidi forti o temperature elevate.

Decomposizione del sevoflurano

Il sevoflurano rimane stabile se conservato alla normale luce ambiente. Non si osserva degradazione significativa in presenza di acidi forti o calore. Il sevoflurano non danneggia acciaio inossidabile, ottone, alluminio, rame nichelato, rame cromato o leghe di rame-berillio. La degradazione chimica può avvenire per effetto dell'agente assorbente di CO₂ dell'apparecchio anestetico. Con assorbenti freschi, la degradazione del sevoflurano è minima e i prodotti di degradazione non sono rilevabili o sono atossici. La degradazione del sevoflurano e la formazione successiva di prodotti di degradazione aumentano con l'aumento della temperatura dell'assorbente, con l'essiccamento dell'assorbente di CO₂ (soprattutto se contiene idrossido di potassio, ad es. Baralyme®), con l'aumento della concentrazione di sevoflurano e con la riduzione del flusso di gas fresco. Il sevoflurano può subire degradazione alcalina secondo due percorsi. Il primo comporta la perdita di fluoruro di idrogeno con formazione del composto A. Il secondo percorso di degradazione avviene solo in presenza di assorbente di CO₂ secco e porta alla dissociazione del sevoflurano in esafluoroisopropanolo (HFIP) e formaldeide. L'HFIP è una sostanza inattiva, non genotossica, che si coniuga rapidamente con glucuronico ed è escreta, con tossicità paragonabile a quella del sevoflurano. La formaldeide è presente nei normali processi metabolici. Con l'uso di assorbenti molto secchi, la formaldeide può decomporsi in metanolo e formiato. Il formiato (residuo dell'acido formico) può favorire la formazione di monossido di carbonio a temperature elevate. Il metanolo può reagire con il composto A formando il composto B. Il composto B subisce ulteriore eliminazione HF formando i composti C, D, E. Con l'uso di assorbenti molto secchi, specialmente quelli contenenti idrossido di potassio (ad es. Baralyme®), è possibile la formazione di formaldeide, metanolo, monossido di carbonio, composto A e alcuni suoi prodotti di degradazione, composti B, C e D.

Decomposizione dell'acido di Lewis

Il prodotto contiene almeno lo 0,3% di acqua come inibitore dell'acido di Lewis. Non vengono utilizzati altri stabilizzanti chimici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Induzione e mantenimento dell'anestesia generale in pazienti adulti e bambini in interventi ospedalieri e ambulatoriali.

Controindicazioni.

Accertata o sospetta predisposizione genetica alla ipertermia maligna.

Accertata o sospetta ipersensibilità al sevoflurano o ad altri anestetici alogenati (ad esempio, anamnesi di alterazione della funzione epatica, solitamente con aumento degli enzimi epatici, febbre, leucocitosi e/o eosinofilia, insorta per cause non chiarite dopo l'uso di anestetici alogenati).

Quando è controindicata l'anestesia generale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Durante l'anestesia con sevoflurano, i simpaticomimetici beta come l'isoprenalina e gli simpaticomimetici alfa e beta come adrenalina e noradrenalina devono essere usati con cautela a causa del potenziale rischio di aritmia ventricolare.

Inibitori MAO non selettivi: rischio di crisi durante l'intervento chirurgico. Si raccomanda di interrompere il trattamento due settimane prima dell'intervento.

Il sevoflurano può causare marcata ipotensione arteriosa in pazienti in trattamento con antagonisti del canale del calcio derivati della diidropiridina.

È necessaria cautela nell'uso concomitante di antagonisti del canale del calcio con agenti per anestesia inalatoria a causa del rischio di effetto negativo inotropo additivo.

L'uso concomitante di succinilcolina e agenti per anestesia inalatoria è raramente associato a casi di aumento del livello di potassio nel siero, che ha portato ad aritmia cardiaca e esiti letali in pazienti pediatrici nel periodo postoperatorio.

Come con altri medicinali, dopo l'amministrazione di un agente anestetico endovenoso, ad esempio propofol, può essere necessaria una concentrazione minore di sevoflurano.

Il sevoflurano è sicuro ed efficace quando usato con medicinali comunemente impiegati in chirurgia, come agenti che agiscono sul sistema nervoso centrale, sul sistema nervoso autonomo, miorilassanti, agenti antimicrobici, inclusi gli aminoglicosidi, ormoni, sostituti sintetici, derivati del sangue e agenti cardiovascolari, inclusa l'epinefrina.

Epinefrina/adrenalina. Il sevoflurano, come l'isoflurano, aumenta la sensibilità del miocardio all'effetto aritmogeno dell'adrenalina esogena.

Simpaticomimetici a effetto indiretto. L'interazione tra sevoflurano e simpaticomimetici (anfetamina, efedrina) comporta un rischio di episodi ipertensivi acuti.

Beta-bloccanti. Il sevoflurano può aumentare gli effetti negativi inotropi, cronotropi e dromotropi dei beta-bloccanti (bloccando i meccanismi compensatori cardiovascolari).

Verapamil. Con l'uso concomitante di verapamil e sevoflurano è stata osservata alterazione della conduzione atrioventricolare.

Erba di San Giovanni. In pazienti che hanno assunto a lungo termine iperico sono stati riportati casi di grave ipotensione e ritardo nel risveglio dall'anestesia.

Il metabolismo del sevoflurano può essere aumentato da noti induttori del CYP2E1 (ad es. isoniazide ed etanolo), ma non dai barbiturici. L'uso concomitante di sevoflurano e isoniazide può potenziare l'effetto epatotossico dell'isoniazide.

Il sevoflurano può potenziare gli effetti negativi inotropi, cronotropi e dromotropi dei beta-bloccanti (bloccando i meccanismi compensatori cardiovascolari).

Barbiturici. Il sevoflurano è compatibile in combinazione con i barbiturici comunemente usati in chirurgia.

Benzodiazepine e oppioidi. Si prevede una riduzione della concentrazione alveolare minima (MAC) del sevoflurano, come per altri anestetici inalatori; il sevoflurano è compatibile in combinazione con benzodiazepine e oppioidi comunemente usati in chirurgia. L'uso di oppioidi come alfentanil e sufentanil in combinazione con sevoflurano può portare a una riduzione sinergica della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e della frequenza respiratoria.

Induttori del CYP2E1. Farmaci e composti che aumentano l'attività del citocromo P450 isoforma CYP2E1, come isoniazide ed etanolo, possono aumentare il metabolismo del sevoflurano e portare a un significativo aumento della concentrazione di fluoro nel plasma (vedi sezione «Proprietà farmacologiche» (farmacocinetica, metabolismo e ione fluoruro)).

Ossido di azoto. Come con altri anestetici inalatori, la MAC del sevoflurano si riduce (del 50% negli adulti e del 25% nei bambini).

Bloccanti neuromuscolari. Come altri anestetici inalatori, il sevoflurano influenza sia l'intensità che la durata del blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti.

In casi di anestesia aggiuntiva con alfentanil-N₂O, il sevoflurano potenzia il blocco neuromuscolare indotto da pancuronio, vecuronio, atracurio. L'effetto del sevoflurano sulla succinilcolina e sulla durata d'azione dei bloccanti neuromuscolari depolarizzanti non è stato studiato.

La riduzione della dose dei bloccanti neuromuscolari durante l'induzione anestetica può ritardare lo stato idoneo all'intubazione tracheale o causare una rilassazione muscolare inadeguata, poiché il potenziamento dell'effetto dei miorilassanti avviene entro pochi minuti dall'inizio della somministrazione di sevoflurano.

Sono state studiate interazioni con bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti come pancuronio, vecuronio, atracurio. In assenza di indicazioni specifiche per l'intubazione endotracheale, non si deve ridurre la dose dei miorilassanti non depolarizzanti; durante il mantenimento dell'anestesia, la dose dei miorilassanti non depolarizzanti deve essere ridotta, come nell'anestesia con N₂O-oppioidi. Dosi aggiuntive di miorilassanti devono essere somministrate solo dopo valutazione della risposta alla neurostimolazione. Come con l'uso di agenti anestetici endovenosi, ad es. propofol, può essere necessaria una concentrazione minore di sevoflurano. Un marcato aumento della concentrazione di fluoruri nel plasma è stato osservato dopo aumento dell'attività del CYP 2E1.

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.

Il sevoflurano può causare depressione respiratoria, che si intensifica durante la premedicazione con farmaci oppioidi o altri agenti che deprimono la respirazione.

La respirazione deve essere monitorata e, se necessario, deve essere fornita assistenza medica immediata. Il sevoflurano deve essere somministrato solo da personale medico addestrato all'anestesia generale. È obbligatorio disporre di apparecchiature per mantenere la pervietà delle vie aeree, per ventilazione artificiale, per l'erogazione di ossigeno e per il ripristino della circolazione. La concentrazione di sevoflurano erogata dal vaporizzatore deve essere nota con precisione. Poiché gli anestetici volatili differiscono per proprietà fisiche, devono essere usati solo vaporizzatori specificamente calibrati per il sevoflurano. L'anestesia generale deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente. Con l'aumento dell'anestesia aumentano ipotensione arteriosa e depressione respiratoria.

Sono stati riportati casi in cui l'uso precedente di anestetici alogenati, specialmente se l'intervallo tra le somministrazioni era inferiore a 3 mesi, può aumentare il rischio potenziale di danno epatico.

Sono stati riportati casi isolati di allungamento dell'intervallo QT, raramente associato a tachicardia ventricolare torsione di punta, con esiti letali in casi eccezionali. Il sevoflurano deve essere usato con cautela in pazienti predisposti a tale condizione.

Sono stati riportati casi isolati di extrasistolia ventricolare nei bambini con malattia di Pompe.

Nei pazienti con disturbi mitocondriali, l'anestesia generale, inclusa quella con sevoflurano, deve essere usata con cautela.

Fegato

Rari casi di alterazione lieve, moderata o grave della funzione epatica postoperatoria o di epatite con o senza ittero sono stati riportati negli studi post-marketing. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso del sevoflurano in pazienti con alterazione epatica concomitante o in trattamento con farmaci che alterano la funzione epatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È stato riportato che l'uso precedente di anestetici alogenati può aumentare il rischio di danno epatico, specialmente se l'intervallo tra le somministrazioni è inferiore a 3 mesi.

Generalità

Durante il mantenimento dell'anestesia, l'aumento della concentrazione di sevoflurano determina una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa. Un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può essere correlata alla profondità dell'anestesia; in tali casi può essere corretta riducendo la concentrazione inalata di sevoflurano. Come con qualsiasi anestetico, nei pazienti con malattia coronarica è importante mantenere la stabilità emodinamica per prevenire l'ischemia miocardica.

È necessario valutare attentamente il risveglio dopo l'anestesia prima di dimettere il paziente dalla sala di recupero.

Sebbene il recupero della coscienza dopo sevoflurano avvenga di solito entro pochi minuti, l'effetto sulle capacità intellettuali nei 2-3 giorni successivi all'anestesia non è stato studiato. Come dopo altri anestetici, possono verificarsi lievi alterazioni dell'umore nei giorni successivi all'anestesia (vedi sezione «Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari»).

Il sevoflurano deve essere usato con cautela nell'anestesia in ostetricia poiché l'effetto rilassante sull'utero può aumentare il rischio di emorragia uterina.

L'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni in bambini e giovani adulti fino a 21 anni e in pazienti anziani, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio per convulsioni. È necessaria una valutazione clinica dello stato dei pazienti prima dell'uso di sevoflurano in caso di rischio di convulsioni. Nei bambini, la profondità dell'anestesia deve essere limitata. L'elettroencefalogramma (EEG) può ottimizzare la dose di sevoflurano e prevenire le convulsioni nei pazienti predisposti.

Ipertermia maligna

In pazienti predisposti, potenti anestetici inalatori possono indurre uno stato ipermetabolico scheletrico-muscolare, con aumento del consumo di ossigeno e sviluppo del sindrome clinico noto come ipertermia maligna. Questo sindrome si manifesta con ipercapnia e può includere segni aspecifici come rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmia e/o instabilità della pressione arteriosa (alcuni di questi sintomi possono verificarsi anche con anestesia superficiale, ipossia acuta, ipercapnia e ipovolemia).

Negli studi clinici è stato riportato un caso di ipertermia maligna. L'ipertermia maligna è stata osservata anche negli studi post-marketing. In alcuni casi è stato riportato esito letale.

Il trattamento dell'ipertermia maligna comprende l'interruzione degli agenti inizianti (ad es. sevoflurano), la somministrazione endovenosa di dantrolene sodico (vedi istruzioni per l'uso del dantrolene sodico) e terapia di supporto, comprese misure energiche per normalizzare la temperatura corporea, supporto della funzione respiratoria e circolatoria e correzione degli squilibri idroelettrolitici.

Può svilupparsi successivamente insufficienza renale, pertanto è necessario monitorare e sostenere la diuresi, se possibile.

Iperkaliemia perioperatoria

L'uso di anestetici inalatori è associato a rari casi di aumento del livello di potassio nel plasma, che può manifestarsi con aritmie; nei bambini sono stati riportati esiti letali nel periodo postoperatorio. I pazienti particolarmente suscettibili sono quelli con malattie neuromuscolari latenti o conclamate, specialmente con distrofia muscolare di Duchenne. Nella maggior parte dei casi segnalati è stata usata contemporaneamente la succinilcolina. In questi pazienti è stato osservato un marcato aumento della CPK nel plasma e, in alcuni casi, mioglobinuria. Nonostante questi sintomi siano simili all'ipertermia maligna, in nessun paziente sono stati osservati segni o sintomi di rigidità muscolare o stato ipermetabolico. Si raccomanda una correzione precoce e intensiva dell'iperkaliemia e il trattamento delle aritmie, seguiti da indagini per malattie neuromuscolari latenti.

Pazienti con insufficienza renale

A causa del numero limitato di pazienti con insufficienza renale studiati (livello iniziale di creatinina sierica 133 μmol/l (1,5 mg/dl)), la sicurezza dell'uso di sevoflurano in questo gruppo non è stata pienamente stabilita. Pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza renale.

In alcuni studi sui ratti è stata osservata nefrotossicità negli animali esposti al composto A (etere pentafluoroisopropenilfluorometilico (PIFE)) a livelli superiori a quelli osservati nella pratica clinica routinaria. Il meccanismo di questa tossicità renale nei ratti è sconosciuto e la sua rilevanza per l'uomo non è stata stabilita.

Neurochirurgia

Il sevoflurano deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di aumento della pressione intracranica e devono essere adottate misure per ridurla, ad esempio iperventilazione.

Convulsioni

Sono stati riportati casi rari di convulsioni durante l'uso di sevoflurano (vedi avvertenze speciali nelle sezioni «Bambini» e «Effetti indesiderati»).

È stata osservata una correlazione tra l'uso di sevoflurano e lo sviluppo di convulsioni, osservate in bambini e giovani pazienti e in pazienti anziani, sia con che senza fattori di rischio per convulsioni. Prima dell'uso di sevoflurano è necessaria una valutazione clinica del rischio di convulsioni nei pazienti con fattori di rischio. Nei bambini, la profondità dell'anestesia deve essere limitata. Il monitoraggio EEG può ottimizzare la dose di sevoflurano e aiutare a prevenire le convulsioni nei pazienti predisposti (vedi sezione «Bambini»).

Bambini

L'uso di sevoflurano è stato associato a convulsioni. Molte di queste sono avvenute in bambini a partire dai due mesi e in giovani adulti, la maggior parte dei quali non aveva fattori di rischio per convulsioni. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso di sevoflurano in pazienti a rischio di convulsioni (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» – «Convulsioni»).

Nei bambini sono stati osservati movimenti distonici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sostituzione degli assorbenti di CO₂ essiccati

Sono stati riportati casi rari di forte riscaldamento, fumo e/o accensione spontanea nell'apparecchio anestetico durante l'uso di sevoflurano in combinazione con assorbenti di CO₂ essiccati, specialmente quelli contenenti idrossido di potassio (ad es. Baralyme). Un aumento insolitamente lento o una diminuzione inaspettata della concentrazione di sevoflurano inalato rispetto all'impostazione del vaporizzatore può essere correlata a un eccessivo riscaldamento della cartuccia dell'assorbente di CO₂.

Una reazione esotermica, una maggiore degradazione del sevoflurano e la formazione di prodotti di degradazione possono verificarsi quando l'assorbente di CO₂ si essicca, ad esempio dopo un lungo periodo di flusso di gas secco attraverso le cartucce. I prodotti di degradazione del sevoflurano (metanolo, formaldeide, monossido di carbonio e composti A, B, C e D) sono stati osservati nel circuito respiratorio di un apparecchio anestetico sperimentale con assorbenti essiccati e concentrazioni massime di sevoflurano (8%) per un periodo prolungato (≥ 2 ore). La concentrazione di formaldeide osservata nel circuito respiratorio dell'anestesia (con assorbenti contenenti idrossido di sodio) corrispondeva a livelli noti per causare lieve irritazione delle vie respiratorie. L'importanza clinica dei prodotti di degradazione osservati in questo modello sperimentale estremo è sconosciuta.

Se il personale medico sospetta che l'assorbente di CO₂ sia essiccato, deve essere sostituito prima del successivo uso di anestetici volatili come il sevoflurano. Si deve considerare che l'indicatore di colore non cambia sempre dopo la disidratazione. Pertanto, l'assenza di un cambiamento di colore significativo non deve essere considerata garanzia di adeguata umidificazione. Gli assorbenti di CO₂ devono essere sostituiti regolarmente indipendentemente dallo stato dell'indicatore di colore.

Uso durante gravidanza o allattamento.

Studi riproduttivi su ratti e conigli a dosi fino a 1 MAC non hanno mostrato alterazioni della fertilità o danni al feto con l'uso di sevoflurano. Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'uso di sevoflurano in donne in gravidanza; pertanto, il medicinale può essere usato in gravidanza solo se strettamente necessario.

Sono stati pubblicati studi sugli animali sull'uso di alcuni anestetici/sedativi, in cui sono stati riportati effetti avversi sullo sviluppo cerebrale nei primi stadi della vita (vedi «Dati preclinici di sicurezza»).

La sicurezza dell'uso di sevoflurano per la madre e il neonato è stata dimostrata negli studi clinici durante il taglio cesareo. La sicurezza durante il parto non è stata studiata.

Il sevoflurano, come altri agenti inalatori, ha un effetto rilassante sull'utero con potenziale rischio di emorragia uterina. La decisione clinica deve essere ponderata nell'uso di sevoflurano nell'anestesia ostetrica.

Non è noto se il sevoflurano o i suoi metaboliti passino nel latte materno. A causa della mancanza di esperienza documentata con l'uso del medicinale durante l'allattamento, la donna deve interrompere l'allattamento per 48 ore dopo l'uso di sevoflurano.

Fertilità

Gli studi su ratti e conigli non hanno mostrato segni di alterazione della fertilità con l'uso di sevoflurano a dosi fino a 1 MAC.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Dopo l'anestesia con sevoflurano, ai pazienti non deve essere permesso guidare veicoli o usare macchinari per un periodo di tempo stabilito dal medico individualmente.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il sevoflurano deve essere somministrato mediante un vaporizzatore specificamente calibrato per il sevoflurano in modo da consentire un controllo preciso della concentrazione erogata.

Induzione

La dose deve essere scelta individualmente e aumentata fino all'effetto desiderato in base all'età e allo stato clinico del paziente. Può essere somministrato un barbiturico a breve durata o un altro agente endovenoso per induzione, seguito da inalazione di sevoflurano. Per l'induzione, il sevoflurano può essere inalato in ossigeno o in una miscela di ossigeno e ossido di azoto.

Negli adulti, l'ispirazione di sevoflurano a concentrazioni fino al 5% raggiunge solitamente l'anestesia chirurgica in meno di 2 minuti. Nei bambini, l'ispirazione di sevoflurano a concentrazioni fino al 7% raggiunge solitamente l'anestesia chirurgica in meno di 2 minuti.

In alternativa, per l'induzione in pazienti non premedicati, può essere usata l'ispirazione di sevoflurano a concentrazioni fino all'8%.

Mantenimento

Il livello chirurgico di anestesia può essere mantenuto con concentrazioni di sevoflurano da 0,5 a 3% con o senza ossido di azoto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La MAC del sevoflurano diminuisce con l'età e con l'aggiunta di ossido di azoto. La concentrazione media di sevoflurano necessaria per raggiungere la MAC in pazienti di 80 anni è circa il 50% di quella necessaria per pazienti di 20 anni.

La tabella seguente riporta i valori medi di MAC per diverse fasce d'età.

*Per i bambini di età compresa tra 1 e < 3 anni è stato utilizzato N₂O al 60 %/O₂ al 40 %.

**Neonati a termine. Per i neonati pretermine la MAC non è stata determinata.

Risveglio dall’anestesia

Dopo l’anestesia con sevofluorano il periodo di risveglio è generalmente breve. Pertanto, i pazienti possono richiedere un trattamento analgesico precoce nel periodo postoperatorio.

Bambini.

L’uso di sevofluorano nei neonati a termine è possibile fin dalla nascita.

Overdose.

In caso di overdose (depressione della funzione respiratoria e cardiaca) è necessario adottare le seguenti misure: interrompere l’assunzione del farmaco, garantire la pervietà delle vie aeree, iniziare una ventilazione artificiale assistita o controllata con ossigeno e mantenere una funzione cardiovascolare adeguata.

Effetti indesiderati.

Come tutti gli anestetici inalatori potenti, il sevofluorano può causare depressione dose-dipendente della funzione respiratoria e cardiaca. La maggior parte degli effetti indesiderati è di lieve o moderata gravità e di natura transitoria. Nella fase postoperatoria sono comuni nausea, vomito e delirio, che spesso sono conseguenza dell’intervento chirurgico e dell’anestesia generale, possono essere correlati all’anestetico inalatorio, ad altri farmaci somministrati durante o dopo l’intervento e alla risposta del paziente all’intervento chirurgico; la percentuale di tali effetti è simile a quella osservata con l’uso di altri anestetici inalatori.

Effetti indesiderati osservati nei pazienti durante gli studi clinici

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Nei pazienti adulti sono stati osservati molto comunemente nausea, vomito e ipotensione arteriosa; nei pazienti anziani sono stati osservati molto comunemente ipotensione arteriosa, nausea e bradicardia; nei bambini sono molto comuni nausea, vomito, agitazione e tosse. Il tipo, la gravità e la frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con sevofluorano sono simili a quelli osservati nei pazienti trattati con altri farmaci anestetici.

Patologie del sistema emolinfopoietico: non comune – leucopenia, leucocitosi.

Patologie gastrointestinali: molto comune – nausea e vomito; comune – ipersalivazione.

Disturbi cardiaci: molto comune – bradicardia; comune – tachicardia; non comune – blocco atrioventricolare completo, fibrillazione atriale, aritmia, extrasistoli ventricolari, extrasistoli sopraventricolari, extrasistoli; frequenza non nota – arresto cardiaco⁴, prolungamento dell’intervallo QT associato a tachicardia ventricolare torsione di punta.

Disturbi vascolari: molto comune – ipotensione arteriosa; comune – ipertensione arteriosa.

Disturbi psichiatrici: molto comune – agitazione; non comune – confusione mentale.

Disturbi neurologici: comune – capogiri, sonnolenza, cefalea; frequenza non nota – convulsioni^2,3, distonia.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – tosse; comune – disturbi respiratori, laringospasmo; non comune – apnea, ipossia, asma; frequenza non nota – broncospasmo, dispnea¹, rantoli¹, edema polmonare.

Patologie del sistema urinario: non comune – ritenzione urinaria, glucosuria; frequenza non nota – insufficienza renale acuta.

Disturbi generali: comune – brividi, febbre, ipotermia; frequenza non nota – malessere toracico¹, ipertermia maligna^1,2.

Esami di laboratorio: comune – variazione del livello di glucosio nel siero, alterazione dei test di funzionalità epatica⁵, aumento di ALT e AST (in rari casi sono state osservate alterazioni transitorie dei test di funzionalità epatica con sevofluorano e farmaci analoghi), variazione del numero di leucociti, aumento transitorio del livello di fluoruri inorganici nel siero, che può manifestarsi durante e dopo l’anestesia con sevofluorano (la concentrazione massima di fluoruri inorganici viene generalmente raggiunta entro 2 ore dalla fine dell’anestesia con sevofluorano e torna ai livelli preoperatori entro 48 ore; negli studi clinici, l’aumento della concentrazione di fluoruri non è stato associato a un peggioramento della funzione renale); non comune – aumento del livello di creatinina, diattasi.

Le segnalazioni di effetti indesiderati derivano da notifiche spontanee; non è possibile stabilire la frequenza né il rapporto di causalità.

Patologie del sistema immunitario: reazioni anafilattiche¹, ipersensibilit๠(possono essere associate a reazioni di ipersensibilità, specialmente in caso di esposizione professionale prolungata agli anestetici inalatori), reazioni anafilattoidi.

Patologie epatobiliari: epatite^1,2, insufficienza epatica^1,2 e necrosi epatica^1,2, tuttavia il legame con il sevofluorano non è stato definitivamente dimostrato.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, dermatite da contatto¹, edema del viso¹ (possono essere associati a reazioni di ipersensibilità, specialmente in caso di esposizione professionale prolungata agli anestetici inalatori), orticaria, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico: scosse muscolari.

1Vedere la sezione «Effetti indesiderati» («Descrizione di singoli effetti indesiderati»).

2Vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’uso».

3Vedere la sezione «Effetti indesiderati» («Bambini»).

4Sono state riportate molto raramente segnalazioni post-marketing di arresto cardiaco in seguito all’uso di sevofluorano.

5Sono stati riportati casi isolati di alterazioni transitorie dei test di funzionalità epatica con sevofluorano e farmaci di riferimento.

6Un aumento transitorio del livello di fluoro inorganico nel siero può verificarsi durante e dopo l’anestesia con sevofluorano. Vedere la descrizione dei singoli effetti indesiderati riportata di seguito.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Durante e dopo l’anestesia con sevofluorano può verificarsi un aumento transitorio del livello di fluoro inorganico nel siero. La concentrazione di fluoro inorganico generalmente raggiunge il picco entro due ore dalla fine dell’anestesia con sevofluorano e ritorna ai livelli preoperatori entro 48 ore. Negli studi clinici, l’aumento della concentrazione di fluoro non è stato associato a disfunzioni renali.

Sono stati riportati raramente casi di epatite postoperatoria. Inoltre, sono state riportate raramente segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica e necrosi epatica associate all’uso di anestetici volatili potenti, inclusi il sevofluorano. Tuttavia, la frequenza effettiva e il legame con il sevofluorano non possono essere stabiliti con certezza (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’uso»).

Sono state riportate raramente segnalazioni di ipersensibilità (inclusa dermatite da contatto, eruzioni cutanee, dispnea, rantoli, malessere toracico, edema del viso o reazione anafilattica), specialmente in relazione all’esposizione professionale prolungata agli anestetici inalatori, compreso il sevofluorano.

In soggetti suscettibili, gli anestetici inalatori potenti possono indurre uno stato ipermetabolico dei muscoli scheletrici, che porta a un elevato consumo di ossigeno e a una sindrome clinica nota come ipertermia maligna (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’uso»).

Bambini

L’uso di sevofluorano è associato a convulsioni. Molte di queste si sono verificate in bambini e giovani adulti a partire da 2 mesi di età, la maggior parte dei quali non presentava fattori di rischio predisponenti. Si raccomanda cautela clinica nell’uso di sevofluorano in pazienti a rischio di convulsioni (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’uso»).

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che la circolazione epatica e renale è ben preservata con l’uso di sevofluorano.

Il sevofluorano riduce il metabolismo cerebrale dell’ossigeno (CMRO₂) in modo simile a quanto osservato con l’isofluorano. Il CMRO₂ si riduce di circa il 50 % alle concentrazioni di sevofluorano prossime a 2,0 MAC. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il sevofluorano non ha un effetto significativo sul flusso ematico cerebrale.

Negli animali, il sevofluorano sopprime notevolmente l’attività elettrica cerebrale (misurata tramite EEG), un effetto paragonabile a quello osservato dopo l’uso di dosi equivalenti di isofluorano. Non ci sono prove che l’uso di sevofluorano sia associato ad attività epilettiforme in condizioni di normocapnia o ipocapnia. A differenza dell’enflurano, i tentativi di indurre attività EEG simile a crisi epilettiche durante l’ipocapnia mediante stimoli uditivi ritmici non sono stati coronati da successo.

Il composto A si è dimostrato minimamente nefrotossico alle concentrazioni di 50–114 ppm per 3 ore in una serie di studi su ratti. La tossicità si è manifestata con necrosi sporadica di singole cellule dei tubuli prossimali. Il meccanismo di questa nefrotossicità nei ratti non è noto e la sua applicabilità all’uomo non è stata stabilita. Si ritiene che nell’uomo i limiti di esposizione comparabili per la nefrotossicità legata al composto A siano pari a 150–200 ppm. Le concentrazioni del composto A registrate nella pratica clinica sono in media di 19 ppm negli adulti (massimo 32 ppm) quando viene utilizzato calce sodata come assorbente di CO₂.

Gli studi pubblicati condotti su animali gravidi e giovani indicano che l’uso di farmaci anestetici e sedativi che bloccano i recettori NMDA e/o potenziano l’attività del GABA durante il periodo di rapida crescita cerebrale o di sinaptogenesi può portare a perdita di cellule neuronali e oligodendrogliali nel cervello in via di sviluppo e a modifiche della morfologia sinaptica e della neurogenesi se somministrati per oltre 3 ore. Questi studi hanno incluso anestetici di diverse classi farmacologiche. Il significato clinico di questi dati non clinici è ancora in corso di valutazione
(vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Termine di scadenza.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

100 ml o 250 ml di prodotto in flacone con anello (adattatore per vaporizzatore); 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica. Solo in condizioni ospedaliere.

Produttore.

K.T. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la sua attività.

Strada Eroilor n. 1A, città di Otopeni, 075100, contea di Ilfov, Romania – edifici Rompharm 1 e Rompharm 2.