Sevo-Anestheran

INSTRUKCJA
dotycząca zastosowania leku

Sevo-Anestheran
(SEVO-ANESTERAN)

Skład:

substancja czynna: sefloran;

1 butelka zawiera 100 ml lub 250 ml sefloranu.

Postać leku. Ciecz do inhalacji.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwna, przejrzysta ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki do znieczulenia ogólnego. Halogenowe pochodne węglowodorów. Kod ATC N01A B08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Inhalacyjne stosowanie leku w celu indukcji znieczulenia powoduje szybkie utratę przytomności, która szybko wraca po zakończeniu znieczulenia. Indukcja znieczulenia wiąże się z minimalnym pobudzeniem lub objawami podrażnienia dróg oddechowych i nie powoduje zwiększonej sekrecji w drzewie tchawiczo-oskrzelowym ani stymulacji ośrodkowego układu nerwowego. W badaniach pediatrycznych (wprowadzanie w znieczulenie za pomocą maski) występowanie kaszlu przy stosowaniu sefloranu było znacznie niższe niż przy stosowaniu halotanu. Jak i inne środki do znieczulenia inhalacyjnego, sefloran powoduje zależne od dawki osłabienie funkcji oddechowej i obniżenie ciśnienia tętniczego. U ludzi progowy poziom arytmiogenności adrenaliny wywołany przez sefloran odpowiada poziomowi izofluranu i przekracza poziom halotanu.

Sefloran minimalnie wpływa na ciśnienie wewnątrzczaszkowe i nie zmniejsza reakcji na CO2.

Sefloran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek i nie nasila istniejącej niewydolności nerek lub wątroby. Sefloran nie wpływa na funkcję koncentracji nerek nawet przy długotrwałym znieczuleniu (około 9 godzin).

Farmakokinetyka.

Ze względu na słabe rozpuszczalność sefloranu we krwi stężenie w pęcherzykach szybko rośnie po podaniu i szybko spada po jego zakończeniu.

Szybkie i intensywne wydalanie sefloranu przez płuca sprzyja minimalizacji ilości środka znieczulającego, który może ulec metabolizmowi. U ludzi mniej niż 5% wchłoniętego sefloranu metabolizuje się za pomocą cytochromu P450 (CYP) 2E1, w wyniku czego powstaje heksafluoroizopropanol (HFIP) z uwolnieniem nieorganicznego fluoru i dwutlenku węgla (lub jednej części węglowej). Następnie HFIP szybko łączy się z kwasem glukuronowym i jest wydalany z moczem. Inne ścieżki metabolizmu sefloranu nie zostały zaobserwowane. Jest to jedyny fluorowany lotny anestetyk, który nie metabolizuje się do kwasu trifluorooctowego.

Stężenie jonów fluoru zależy od czasu trwania znieczulenia, stężenia sefloranu i składu mieszaniny do znieczulenia. Defluorowanie sefloranu nie jest indukowane przez barbiturany. W około 7% dorosłych pacjentów podczas programu klinicznego stwierdzono zawartość nieorganicznego fluoru w stężeniu powyżej 50 μM, jednak nie zaobserwowano klinicznego wpływu na funkcję nerek.

Badania kliniczne

Badania skuteczności

Przeprowadzono liczne badania kliniczne sefloranu jako środka znieczulającego u dzieci i dorosłych. Wyniki badań wykazały, że sefloran powoduje płynne, szybkie wprowadzenie i szybkie przebudzenie z znieczulenia.

Stosowanie sefloranu w badaniach wiązało się z szybszą indukcją i szybszym przebudzeniem, reakcją na polecenia i orientacją w porównaniu z grupami porównawczymi.

Znieczulenie u dorosłych

U dorosłych pacjentów, u których indukcja odbywała się za pomocą maski, sefloran sprzyjał płynnej i szybkiej indukcji znieczulenia. W trzech badaniach ambulatoryjnych i dwudziestu pięciu badaniach szpitalnych, obejmujących 3591 dorosłych pacjentów (2022 otrzymywało sefloran, 1196 – izofluran, 111 – enfluran i 262 – propofol), sefloran został uznany za skuteczny środek do utrzymania znieczulenia. Sefloran okazał się adekwatnym środkiem w znieczuleniu neurochirurgicznym, cesarskim cięciu, pomostowaniu aorto-koronarnym oraz u pacjentów bez chorób serca z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego.

Znieczulenie u dzieci

W dwóch badaniach ambulatoryjnych i trzech badaniach szpitalnych, obejmujących 1498 dzieci (837 otrzymywało sefloran, 661 – halotan), sefloran został uznany za skuteczny środek do indukcji i utrzymania znieczulenia. W badaniach pediatrycznych (wprowadzanie w znieczulenie za pomocą maski) okres indukcji był statystycznie istotnie krótszy, a częstość występowania kaszlu była istotnie niższa przy stosowaniu sefloranu niż halotanu.

Badania bezpieczeństwa

Badania kliniczne przeprowadzono u różnych grup pacjentów (dzieci, dorośli, osoby starsze, pacjenci z niewydolnością nerek, pacjenci z niewydolnością wątroby, z otyłością, pacjenci poddawani operacjom pomostowania serca, otrzymujący aminoglikozydy lub induktory metabolizmu, pacjenci z powtarzanymi zabiegami chirurgicznymi, pacjenci poddawani operacjom trwającym ponad 6 godzin). Wyniki oceny parametrów laboratoryjnych (ALT, AST, fosfataza alkaliczna, bilirubina ogólna, kreatynina surowicy, azot moczanowy) oraz częstości występowania reakcji niepożądanych (w badaniach) związanych z funkcją wątroby lub nerek wykazały, że sefloran nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na funkcję wątroby lub nerek i nie pogarsza istniejącej niewydolności nerek lub wątroby u pacjentów badanej populacji (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Reakcje niepożądane”). Dane z badań wykazały również, że nie było istotnej statystycznie różnicy w liczbie pacjentów, którzy mieli zmiany w jakichkolwiek parametrach biochemicznych, przy stosowaniu sefloranu w porównaniu z innymi inhalacyjnymi anestetykami. Wpływ na funkcję nerek był porównywalny przy stosowaniu sefloranu i innych inhalacyjnych anestetyków, przy różnych typach obwodów znieczulenia, różnej szybkości podawania anestetyku oraz u pacjentów ze stężeniem nieorganicznego fluoru ≥ 50 μM i < 50 μM. Częstość występowania niewydolności nerek w badaniach porównawczych wynosiła < 1% zarówno dla sefloranu (0,17%), jak i dla innych inhalacyjnych anestetyków (0,22% dla izofluranu, halotanu, enfluranu, propofolu). Częstość ta jest zgodna z częstością występowania w ogólnej praktyce chirurgicznej. We wszystkich przypadkach istniał alternatywny powód lub uzasadnione wyjaśnienie rozwoju niewydolności nerek.

Dzieci

W niektórych opublikowanych badaniach przeprowadzonych u dzieci stwierdzono deficyt poznawczy po powtarzalnym lub długotrwałym działaniu środków znieczulających na wczesnym etapie życia. Badania te mają istotne ograniczenia i pozostaje niejasne, czy obserwowane efekty wynikły ze stosowania środków znieczulających/środków uspokajających, czy z innych czynników, takich jak zabieg chirurgiczny lub choroba podstawowa. Ponadto te dane nie zostały potwierdzone w późniejszych opublikowanych badaniach rejestracyjnych. W opublikowanych badaniach na zwierzętach, w których badano niektóre środki znieczulające/środki uspokajające, donoszono o negatywnym wpływie na rozwój mózgu na wczesnym etapie życia (patrz „Dane prekliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

W trakcie badań klinicznych sefloran okazał się skuteczny i dobrze tolerowany przy stosowaniu jako główny środek do utrzymania znieczulenia u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A i B według skali Childa-Pugha. Sefloran nie pogarszał istniejącej niewydolności wątroby. Reakcje niepożądane ze strony wątroby, obserwowane w badaniach pozarejestrowych, patrz w sekcjach „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Reakcje niepożądane”.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wpływ sefloranu oceniano u pacjentów z niewydolnością nerek ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dl (130 μmol/l). Na podstawie częstości i amplitudy zmian stężenia kreatyniny sefloran nie pogarszał funkcji nerek.

Właściwości farmaceutyczne

Wzór do obliczania ciśnienia pary nasyconej:

Log10 Ppary = A + B/T, gdzie

A = 8,086,

B = - 1726,68,

T = °C + 273,16 °K (temperatura w skali Kelvina).

Współczynniki rozdziału przy 37 °C:

woda/gaz 0,36,

krew/gaz 0,63-0,69,

olej z oliwek/gaz 47,2-53,9,

mózg główny/gaz 1,15.

Średnie współczynniki rozdziału składnik/gaz przy 25 °C dla polimerów stosowanych w medycynie:

guma przewodząca 14,0,

guma butylowa 7,7,

poliwinylochlorowek 17,4,

polietylen 1,3.

Sefloran to niepalna, niemienowazarna ciecz, wprowadzana drogą inhalacyjną jako para cieczy odparowanej za pomocą odparownika. Sefloran jest chemicznie stabilny, w obecności silnych kwasów lub podwyższonej temperatury nie obserwuje się znaczącego rozkładu chemicznego.

Degradacja sefloranu

Sefloran pozostaje stabilny, jeśli przechowywany jest w normalnym oświetleniu pokojowym. W obecności silnych kwasów lub pod wpływem ciepła nie obserwuje się znaczącej degradacji. Sefloran nie wywiera uszkadzającego działania na stal nierdzewną, mosiądz, aluminium, miedź niklowaną, miedź chromowaną ani stop miedzi z berylem. Degradacja chemiczna może zachodzić pod wpływem środka absorpcyjnego CO2 aparatu do znieczulenia. Przy stosowaniu świeżych absorbentów degradacja sefloranu jest minimalna, a produkty degradacji nie są wykrywalne lub są nietoksyczne. Degradacja sefloranu i powstawanie produktów degradacji nasila się przy podwyższonej temperaturze absorbentu, wysychaniu absorbentu CO2 (szczególnie zawierającego wodorotlenek potasu, np. Baralyme®), podwyższeniu stężenia sefloranu i obniżeniu przepływu świeżego gazu. Sefloran może ulegać zasadowemu rozkładowi dwiema drogami. Pierwsza droga polega na utracie fluorowodoru z powstaniem związku A. Druga droga degradacji zachodzi tylko w obecności wysuszonego absorbentu CO2 i prowadzi do dysocjacji sefloranu do heksafluoroizopropanolu (HFIP) i formaldehydu. HFIP to nieaktywna, niemutageniczna substancja, która szybko ulega glukuronidacji i jest wydalana, a jej toksyczność jest porównywalna z toksycznością sefloranu. Formaldehyd występuje w normalnych procesach metabolicznych. Przy stosowaniu z bardzo suchym absorbentem formaldehyd może ulec rozkładowi do metanolu i formianu. Formian (reszta kwasu mrówkowego) może sprzyjać powstawaniu tlenku węgla w wysokiej temperaturze. Metanol może reagować z związkiem A, tworząc związek B. Związek B podlega dalszej eliminacji HF z powstaniem związków C, D, E. Przy stosowaniu bardzo suchych absorbentów, szczególnie zawierających wodorotlenek potasu (np. Baralyme®), możliwe jest powstawanie formaldehydu, metanolu, tlenku węgla, związku A oraz niektórych jego produktów degradacji, związków B, C i D.

Degradacja kwasu Lewisa

Skład zawiera co najmniej 3 ‰ wody jako inhibitora kwasu Lewisa. Nie stosuje się innych chemicznych stabilizatorów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Indukcja i utrzymanie znieczulenia ogólnego u dorosłych i dzieci w zabiegach szpitalnych i ambulatoryjnych.

Przeciwwskazania.

Potwierdzona lub podejrzewana genetyczna skłonność do złośliwej hipertermii.

Potwierdzona lub podejrzewana podwyższona wrażliwość na sefloran lub inne halogenowe anestetyki (np. historia zaburzeń funkcji wątroby, zazwyczaj z podwyższeniem poziomu enzymów wątrobowych, gorączką, leukocytozą i/lub eozynofilią, które wystąpiły z nieznanej przyczyny po zastosowaniu halogenowych anestetyków).

Gdy przeciwwskazane jest znieczulenie ogólne.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Podczas znieczulenia sefloranem środki beta-sympatymimetyczne, takie jak izoprenalina, oraz alfa- i beta-sympatymimetyki, takie jak adrenalina i noradrenalina, należy stosować ostrożnie ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia arytmii komorowej.

Nieselektywne inhibitory MAO: ryzyko wystąpienia kryzysu podczas zabiegu chirurgicznego. Zaleca się odstawienie leczenia 2 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym.

Sefloran może powodować wyraźną hipotensję tętniczą u pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych – pochodnymi dihydropirydyny.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów kanałów wapniowych z lekami do znieczulenia inhalacyjnego ze względu na ryzyko wystąpienia addytywnego negatywnego efektu inotropowego.

Jednoczesne stosowanie sukcynycholiny i środków do znieczulenia inhalacyjnego rzadko wiąże się z przypadkami podwyższenia stężenia potasu w surowicy, co prowadziło do arytmii serca i śmiertelnych skutków u dzieci w okresie pooperacyjnym.

Jak i przy stosowaniu innych leków, po podaniu wewnętrznovenijnego środka znieczulającego, np. propofolu, może być wymagane niższe stężenie sefloranu.

Sefloran jest bezpieczny i skuteczny w połączeniu z lekami często stosowanymi w praktyce chirurgicznej, takimi jak leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, układ nerwowy współczulny, leki rozkurczowe mięśni, leki przeciwbakteryjne, w tym aminoglikozydy, hormony, syntetyczne substytuty, pochodne krwi oraz leki kardiologiczne, w tym adrenalina.

Adrenalina. Sefloran, podobnie jak izofluran, zwiększa wrażliwość mięśnia sercowego na arytmogenne działanie egzogennie podanej adrenaliny.

Sympatymimetyki o działaniu pośrednim. Interakcja sefloranu z sympatymimetykami (np. amfetamina, efedryna) wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrych epizodów nadciśnienia.

Blokery beta. Sefloran może nasilać negatywne efekty inotropowe, chronotropowe i dromotropowe blokerów beta (poprzez blokadę kompensacyjnych mechanizmów sercowo-naczyniowych).

Werapamil. Przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu i sefloranu obserwowano zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego.

St. John's wort. U pacjentów przyjmujących przez dłuższy czas zioło zielonych świateł (Hypericum perforatum) odnotowano przypadki ciężkiej hipotensji i opóźnionego przebudzenia z znieczulenia.

Metabolizm sefloranu może być nasilany przez znane induktory CYP2E1 (np. izoniazyd i alkohol), ale nie przez barbiturany. Jednoczesne stosowanie sefloranu i izoniazydu może nasilać działanie hepatotoksyczne izoniazydu.

Sefloran może nasilać negatywne efekty inotropowe, chronotropowe i dromotropowe blokerów beta (poprzez blokadę kompensacyjnych mechanizmów sercowo-naczyniowych).

Barbiturany. Sefloran jest kompatybilny w połączeniu z barbituranami, które są szeroko stosowane w praktyce chirurgicznej.

Benzodiazepiny i opioidy. Oczekuje się obniżenia minimalnej stężenia alweolarnego (MAC) sefloranu, tak jak innych inhalacyjnych anestetyków; sefloran jest kompatybilny w połączeniu z benzodiazepinami i opioidami, które są często stosowane w praktyce chirurgicznej. Stosowanie opioidów, takich jak alfentanil i sufentanil, w połączeniu z sefloranem może prowadzić do synergistycznego obniżenia częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego i częstości oddechów.

Induktory CYP2E1. Leki i związki, które zwiększają aktywność izoenzymu cytochromu P450 CYP2E1, takie jak izoniazyd i alkohol, mogą nasilać metabolizm sefloranu i prowadzić do istotnego wzrostu stężenia fluoru w osoczu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne” (farmakokinetyka, metabolizm i jony fluoru)).

Tlenek azotu. Jak i przy stosowaniu z innymi inhalacyjnymi anestetykami, MAC sefloranu jest obniżone (o 50% u dorosłych i o 25% u dzieci).

Blokery nerwowo-mięśniowe. Jak i inne inhalacyjne anestetyki, sefloran wpływa zarówno na intensywność, jak i czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej miorelaksantami niedepolaryzacyjnymi.

W przypadkach stosowania dodatkowej anestezji alfentanil-N2O sefloran nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną pancuronium, wekuronium, atrakurium. Wpływ sefloranu na sukcynycholinę i czas działania depolaryzacyjnych blokerów nerwowo-mięśniowych nie został zbadany.

Obniżenie dawki blokerów nerwowo-mięśniowych podczas indukcyjnej anestezji może prowadzić do opóźnienia stanu odpowiedniego do intubacji tchawicy lub do nieadekwatnej relaksacji mięśni, ponieważ potencjacja działania miorelaksantów następuje kilka minut po rozpoczęciu podawania sefloranu.

Badano interakcje z niedepolaryzacyjnymi blokerami nerwowo-mięśniowymi, takimi jak pancuronium, wekuronium, atrakurium. W przypadku braku specjalnych wskazówek do intubacji nie należy zmniejszać dawki niedepolaryzacyjnych miorelaksantów; podczas utrzymania anestezji dawkę niedepolaryzacyjnych miorelaksantów należy zmniejszyć, jak przy anestezji N2O-opioidowej. Dodatkowe dawki miorelaksantów należy podawać tylko po ocenie odpowiedzi na neurostimulację. Jak i w przypadku stosowania blokerów, po podaniu wewnętrznovenijnego środka znieczulającego, np. propofolu, może być wymagane niższe stężenie sefloranu. Znaczne zwiększenie stężenia fluoru w osoczu obserwowano po zwiększeniu aktywności CYP 2E1.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Sefloran może powodować osłabienie oddychania, które nasila się podczas premedykacji opioidami lub innymi lekami powodującymi osłabienie oddychania.

Należy monitorować oddychanie i w razie potrzeby zapewnić natychmiastową pomoc medyczną. Sefloran może być podawany tylko przez personel medyczny wykwalifikowany do przeprowadzania znieczulenia ogólnego. Konieczna jest dostępność aparatury do utrzymania drożności dróg oddechowych, prowadzenia sztucznej wentylacji płuc, zapewnienia tlenu i przywrócenia krążenia. Stężenie sefloranu podawane z odparownika musi być dokładnie znane. Ze względu na różne właściwości fizyczne lotnych anestetyków należy stosować wyłącznie odparowniki specjalnie kalibrowane do stosowania sefloranu. Znieczulenie ogólne powinno być dostosowane indywidualnie, w oparciu o reakcję pacjenta na znieczulenie. Wraz ze wzrostem głębokości znieczulenia nasilają się hipotensja tętnicza i osłabienie oddychania.

Były doniesienia o tym, że wcześniejsze stosowanie anestetyków – halogenowych węglowodorów, szczególnie jeśli odstęp między podaniami był krótszy niż 3 miesiące – może zwiększyć potencjalne ryzyko uszkodzenia wątroby.

Były pojedyncze doniesienia o przedłużeniu się odcinka QT, bardzo rzadko związane z tachykardią komorową typu torsade de pointes, która w wyjątkowych przypadkach była śmiertelna. Należy ostrożnie stosować sefloran u pacjentów podatnych na wystąpienie takiego stanu.

Donoszono o pojedynczych przypadkach ekstrasystolii komorowej u dzieci z chorobą Pompego.

Pacjentom z zaburzeniami mitochondrialnymi znieczulenie ogólne, w tym sefloranem, należy stosować ostrożnie.

Wątroba

W badaniach pozarejestrowych zarejestrowano bardzo rzadkie przypadki łagodnego, średniego i ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby po zabiegu lub zapalenia wątroby z lub bez żółtaczki. Decyzja kliniczna powinna być ostrożna przy stosowaniu sefloranu u pacjentów z współistniejącym zaburzeniem funkcji wątroby lub przy stosowaniu leków powodujących zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Donoszono, że wcześniejsze stosowanie halogenowych węglowodorowych anestetyków może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie jeśli odstęp między podaniami jest krótszy niż 3 miesiące.

Ogólne

Podczas utrzymania znieczulenia zwiększenie stężenia sefloranu prowadzi do zależnego od dawki obniżenia ciśnienia tętniczego. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może być związane z głębokością znieczulenia; w takich przypadkach można je skorygować, zmniejszając stężenie wdychanego sefloranu. Jak i przy stosowaniu innych anestetyków, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca ważne jest utrzymanie stabilności hemodynamicznej w celu zapobiegania niedokrwieniu mięśnia sercowego.

Należy dokładnie ocenić przebudzenie po znieczuleniu przed opuszczeniem pacjenta z sali operacyjnej.

Chociaż przywracanie przytomności po stosowaniu sefloranu zwykle odbywa się w ciągu kilku minut, wpływ na zdolności intelektualne w ciągu 2-3 dni po znieczuleniu nie był badany. Jak i po stosowaniu innych anestetyków, mogą występować niewielkie zmiany nastroju w ciągu kilku dni po znieczuleniu (patrz sekcja „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów”).

Należy ostrożnie stosować sefloran w znieczuleniu położniczym, ponieważ rozkurczający wpływ na macicę może zwiększać ryzyko krwotoków macicznych.

Stosowanie sefloranu wiązało się z wystąpieniem drgawek u dzieci i młodych osób do 21 roku życia, a także u osób starszych niezależnie od obecności czynników ryzyka skłonności do drgawek. Należy przeprowadzić ocenę kliniczną pacjentów przed zastosowaniem sefloranu w przypadku ryzyka wystąpienia u nich drgawek. U dzieci głębokość znieczulenia powinna być ograniczona. Dzięki elektroencefalografii (EEG) można zoptymalizować dawkę sefloranu i zapobiec wystąpieniu drgawek u pacjentów skłonnych do ich występowania.

Złośliwa hipertermia

U podatnych pacjentów silnie działające inhalacyjne środki znieczulające mogą powodować nadmierny stan hipermetaboliczny mięśni szkieletowych, w wyniku czego wzrasta zapotrzebowanie na tlen i rozwija się zespół kliniczny znany jako złośliwa hipertermia. Ten zespół objawia się hiperkapnią i może obejmować takie niespecyficzne objawy jak sztywność mięśni, tachykardię, tachypneę, sinicę, arytmie i/lub niestabilne ciśnienie tętnicze (niektóre z tych objawów mogą również występować przy powierzchownym znieczuleniu, ostrym niedotlenieniu, hiperkapnii i hipowolemii).

W badaniach klinicznych donoszono o jednym przypadku rozwoju złośliwej hipertermii. Złośliwa hipertermia obserwowana była również w badaniach pozarejestrowych. W niektórych przypadkach donoszono o skutkach śmiertelnych.

Leczenie złośliwej hipertermii obejmuje zaprzestanie stosowania inicjujących środków (np. sefloranu), podanie wewnątrznie wodnego dantrolenu sodowego (patrz instrukcja do dantrolenu sodowego) i leczenie wspierające, które obejmuje energiczne działania skierowane na przywrócenie normalnej temperatury ciała, wspieranie funkcji oddychania i krążenia oraz korektę zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej.

Później może rozwinąć się niewydolność nerek, dlatego konieczne jest monitorowanie i wspieranie diurezy, jeśli to możliwe.

Hiperkaliemia okołochirurgiczna

Stosowanie inhalacyjnych środków znieczulających wiąże się z rzadkimi przypadkami podwyższenia stężenia potasu w osoczu, które może objawiać się arytmiami; u dzieci były śmiertelne przypadki w okresie pooperacyjnym. Szczególnie wrażliwi pacjenci to ci z ukrytymi lub wyraźnymi chorobami nerwowo-mięśniowymi, szczególnie z dystrofią mięśniową Duchenne’a. W większości opisanych przypadków stosowano jednocześnie sukcynycholinę. U tych pacjentów obserwowano również znaczne podwyższenie poziomu CK w osoczu, w niektórych przypadkach – mioglobinurię. Pomimo że te objawy są podobne do złośliwej hipertermii, u żadnego pacjenta nie obserwowano objawów lub objawów sztywności mięśni lub stanu hipermetabolicznego. Zaleca się wczesną i intensywną korektę hiperkaliemii i leczenie arytmii z późniejszym badaniem na ukryte choroby nerwowo-mięśniowe.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ze względu na małą liczbę badanych pacjentów z niewydolnością nerek (początkowy poziom kreatyniny surowicy – 133 μmol/l (1,5 mg/dl)) bezpieczeństwo stosowania sefloranu w tej grupie nie zostało w pełni ustalone. Dlatego pacjentom z niewydolnością nerek lek należy przepisywać ostrożnie.

W niektórych badaniach na szczurach obserwowano nefrotoksyczność u zwierząt narażonych na działanie związku A (pentafluoroizopropenylfluorometylowego etru (PIFE)), przekraczającego poziom, który zwykle obserwuje się w rutynowej praktyce klinicznej. Mechanizm tej nefrotoksyczności u szczurów jest nieznany, a jego znaczenie dla człowieka nie zostało ustalone.

Neurochirurgia

Sefloran należy ostrożnie przepisywać pacjentom z ryzykiem podwyższenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego i podejmować środki zapobiegające podwyższeniu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, np. hipwentylację.

Drgawki

Zarejestrowano rzadkie przypadki drgawek podczas stosowania sefloranu (patrz szczególne wskazania dotyczące stosowania w sekcjach „Dzieci” i „Reakcje niepożądane”).

Istnieje związek między stosowaniem sefloranu a rozwojem drgawek, które obserwowano u dzieci i młodych pacjentów, a także u chorych starszych zarówno z czynnikami ryzyka drgawek, jak i bez nich. Przed zastosowaniem sefloranu konieczna jest ocena kliniczna ryzyka wystąpienia drgawek u pacjentów z czynnikami ryzyka. U dzieci głębokość znieczulenia powinna być ograniczona. Monitorowanie EEG może umożliwić optymalizację dawki sefloranu i pomóc uniknąć rozwoju drgawek u pacjentów skłonnych do ich występowania (patrz sekcja „Dzieci”).

Dzieci

Stosowanie sefloranu wiązało się z drgawkami. Wiele z nich miało miejsce u dzieci od wieku dwóch miesięcy i u młodych dorosłych, z których większość nie miała czynników ryzyka drgawek. Decyzja kliniczna musi być ostrożna przy stosowaniu sefloranu u pacjentów, u których możliwy jest rozwój drgawek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” – „Drgawki”).

U dzieci obserwowano ruchy dystoniczne (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zamiana wysuszonych absorbentów CO2

Donoszono o rzadkich przypadkach silnego nagrzania, dymu i/lub samozapalenia w aparacie do znieczulenia podczas stosowania sefloranu w połączeniu z wysuszonym absorbentem CO2, szczególnie zawierającym wodorotlenek potasu (np. Baralyme). Niezwykle spowolnione wzrosty lub niespodziewane spadki stężenia wdychanego sefloranu w porównaniu z ustawieniem odparownika mogą być związane z nadmiernym nagrzaniem pojemnika z absorbentem CO2.

Reakcja egzotermiczna, nasilone rozkładanie sefloranu i powstawanie produktów rozkładu mogą zachodzić, gdy absorbent CO2 wysycha, np. po długim okresie przepływu suchego gazu przez pojemniki z absorbentem CO2. Produkty degradacji sefloranu (metanol, formaldehyd, tlenek węgla i związki A, B, C i D) obserwowano w obwodzie oddechowym eksperymentalnego aparatu do znieczulenia z wykorzystaniem wysuszonych absorbentów CO2 i maksymalnych stężeń sefloranu (8%) przez dłuższy okres (≥ 2 godziny). Stężenie formaldehydu obserwowane w obwodzie oddechowym znieczulenia (z wykorzystaniem absorbentów zawierających wodorotlenek sodu) odpowiadało poziomowi, który jak wiadomo, powoduje łagodne podrażnienie dróg oddechowych. Kliniczne znaczenie produktów degradacji obserwowanych w ramach tej ekstremalnej modelu eksperymentalnego jest nieznane.

Jeśli personel medyczny podejrzewa, że absorbent CO2 wyschnął, należy go wymienić przed kolejnym zastosowaniem lotnych anestetyków, takich jak sefloran. Należy pamiętać, że wskaźnik barwny nie zawsze zmienia się po odwodnieniu. Dlatego brak istotnej zmiany koloru nie powinien być traktowany jako gwarancja odpowiedniego nawilżenia. Absorbenty CO2 należy regularnie wymieniać niezależnie od stanu wskaźnika barwnego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania reprodukcyjne na szczurach i królikach w dawkach do 1 MAC nie wykazały pogorszenia płodności ani szkodliwego wpływu na płód przy stosowaniu sefloranu. Nie ma dobrze kontrolowanych, adekwatnych badań stosowania sefloranu u ciężarnych, dlatego lek można stosować ciężarnym tylko w przypadkach wskazań życiowych.

Opublikowano badania na zwierzętach dotyczące stosowania niektórych anestetyków/środków uspokajających, w których donoszono o niekorzystnym wpływie na rozwój mózgu w wczesnym wieku (patrz „Dane prekliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Bezpieczeństwo stosowania sefloranu dla matki i noworodka zostało potwierdzone w badaniach klinicznych podczas cesarskiego cięcia. Bezpieczeństwo stosowania podczas porodu nie zostało zbadane.

Sefloran, jak i inne środki inhalacyjne, ma rozkurczający wpływ na macicę z potencjalnym ryzykiem krwotoków macicznych. Decyzja kliniczna musi być ostrożna przy stosowaniu sefloranu w znieczuleniu położniczym.

Nie wiadomo, czy sefloran lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Ze względu na brak udokumentowanego doświadczenia z zastosowania leku podczas karmienia piersią kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią przez 48 godzin po zastosowaniu sefloranu.

Płodność

Badania na szczurach i królikach nie wykazały żadnych objawów zaburzeń płodności przy stosowaniu sefloranu w dawkach do 1 MAC.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Po znieczuleniu sefloranem pacjentom nie wolno prowadzić samochodu ani pracować z mechanizmami przez czas określony przez lekarza indywidualnie.

Sposób stosowania i dawki.

Sefloran należy podawać za pomocą odparownika specjalnie kalibrowanego do stosowania sefloranu w taki sposób, aby można było dokładnie kontrolować stężenie podawane.

Indukcja

Dawkę należy dobrać indywidualnie i zwiększać do żądanego efektu w zależności od wieku i stanu klinicznego pacjenta. Można podać krótkodziałający barbituran lub inny środek do wewnętrznovenijnego wprowadzenia w znieczulenie, a następnie podać sefloran drogą inhalacyjną. Do indukcji sefloran można podawać w tlenie lub w mieszaninie tlenu z tlenkiem azotu.

U dorosłych przy wdychaniu sefloranu w stężeniu do 5% zazwyczaj osiąga się znieczulenie chirurgiczne w mniej niż 2 minuty. U dzieci przy wdychaniu sefloranu w stężeniu do 7% zazwyczaj osiąga się znieczulenie chirurgiczne w mniej niż 2 minuty.

Alternatywnie do indukcji u pacjentów, którzy nie otrzymali premedykacji, można stosować wdychanie sefloranu w stężeniu do 8%.

Utrzymanie

Poziom znieczulenia chirurgicznego można utrzymywać za pomocą stężeń od 0,5 do 3% sefloranu z tlenkiem azotu lub bez niego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

MAC sefloranu maleje z wiekiem i przy dodaniu tlenku azotu. Średnie stężenie sefloranu wymagane do osiągnięcia MAC u pacjentów w wieku 80 lat wynosi około 50% stężenia wymaganego u pacjentów w wieku 20 lat.

Poniższa tabela przedstawia średnie wartości MAC dla różnych grup wiekowych.

*Dla dzieci w wieku 1–< 3 lat stosowano 60 % N2O/40 % O2.

**Noworodki dojrzewe. Dla noworodków przedwczesnych MAC nie zostało określone.

Wyjście z znieczulenia

Po znieczuleniu sewofluranem okres przebudzenia jest zazwyczaj krótki. W związku z tym pacjenci mogą wymagać wczesnej pooperacyjnej analgezji.

Dzieci.

Zastosowanie sevofluranu u noworodków dojrzałych jest możliwe od momentu urodzenia.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania (nadmierne osłabienie czynności oddechowej i serca) należy podjąć następujące działania: przerwać podawanie leku, zapewnić przejrzystość dróg oddechowych, rozpocząć sztuczne wspomagane lub kontrolowane wentylowanie tlenem oraz utrzymywać odpowiednią czynność układu krążenia.

Reakcje niepożądane.

Jak wszystkie silne leki znieczulające wziewne, sevofluran może powodować hamowanie czynności oddechowej i serca zależne od dawki. Stopień nasilenia większości reakcji niepożądanych jest lekki i umiarkowany, a reakcje są przejściowe. W okresie pooperacyjnym często występują nudności, wymioty i delirium, które często są konsekwencją interwencji chirurgicznej i ogólnego znieczulenia, mogą być związane z zastosowaniem znieczulenia wziewnego, innymi lekami podawanymi w trakcie lub po zabiegu oraz odpowiedzią pacjenta na interwencję chirurgiczną; częstość występowania tych zjawisk jest podobna do częstości obserwowanej przy stosowaniu innych leków znieczulających wziewnych.

Reakcje niepożądane obserwowane u pacjentów podczas badań klinicznych

Reakcje niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

U dorosłych pacjentów bardzo często obserwowano nudności, wymioty, hipotensję tętniczą, u pacjentów starszych – hipotensję tętniczą, nudności, bradykardię, u dzieci bardzo często możliwe wystąpienie nudności, wymiotów, pobudzenia, kaszlu. Rodzaj, nasilenie i częstość reakcji niepożądanych u pacjentów, którym podawano sevofluran, są takie same jak u pacjentów, którym podawano inne leki znieczulające.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: rzadko – leukopenia, leukocytoza.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – nudności i wymioty; często – nadmierna ślinotoka.

Zaburzenia serca: bardzo często – bradykardia; często – tachykardia; rzadko – całkowite blokady przedsionkowo-komorowe, migotanie przedsionków, arytmia, ekstrasystolie komorowe, ekstrasystolie nadkomorowe, ekstrasystolie; częstość nieznana – zatrzymanie serca⁴, wydłużenie odcinka QT związane z arytmią typu Torsade de pointes.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – hipotensja tętnicza; często – nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia psychiczne: bardzo często – pobudzenie; rzadko – dezorientacja.

Zaburzenia neurologiczne: często – zawroty głowy, senność, ból głowy; częstość nieznana – drgawki^2,3, dystonia.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel; często – zaburzenia oddychania, laryngospazm; rzadko – apnea, hipoksja, astma; częstość nieznana – bronchospazm, duszność¹, świsty¹, obrzęk płuc.

Zaburzenia układu moczowego: rzadko – zatrzymanie moczu, glukozuria; częstość nieznana – ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia ogólne: często – dreszcze, dreszcze z gorączką, hipotermia; częstość nieznana – dyskomfort w klatce piersiowej¹, złośliwa hipertermia^1,2.

Badania laboratoryjne: często – zmiany stężenia glukozy we krwi, zmiany funkcji wątroby⁵, wzrost ALAT, ASAT (rzadko obserwowano przejściowe zmiany funkcji wątroby przy stosowaniu sevofluranu i podobnych leków), zmiany liczby leukocytów, przejściowy wzrost stężenia fluorów nieorganicznego we krwi, który może występować podczas i po znieczuleniu sevofluranem (zazwyczaj maksymalne stężenie fluorów nieorganicznego osiągane jest 2 godziny po zakończeniu znieczulenia sevofluranem i wraca do poziomu przedoperacyjnego po 48 godzinach; w badaniach klinicznych podwyższone stężenie fluorów nie było związane z pogorszeniem funkcji nerek); rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny, dehydrogenazy mleczanowej.

O reakcjach niepożądanych wiadomo z doniesień spontanicznych, częstość i związek przyczynowo-skutkowy nie mogą być ustalone.

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne¹, nadwrażliwość¹ (może być związana z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu znieczulenia wziewnego), reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby^1,2, niewydolność wątroby^1,2 i martwica wątroby^1,2, jednak związek z sevofluranem nie został ostatecznie potwierdzony.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, kontaktowe zapalenie skóry¹, obrzęk twarzy¹ (może być związane z reakcjami nadwrażliwości, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu znieczulenia wziewnego), pokrzywka, swędzenie.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: mimowolne skurcze mięśni.

¹Patrz sekcja „Reakcje niepożądane” („Opis wybranych reakcji niepożądanych”).

²Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

³Patrz sekcja „Reakcje niepożądane” („Dzieci”).

⁴Były bardzo rzadkie doniesienia po wprowadzeniu leku na rynek o zatrzymaniu serca na tle stosowania sevofluranu.

⁵Były pojedyncze doniesienia o przejściowych zmianach funkcji wątroby przy stosowaniu sevofluranu i leków referencyjnych.

⁶Przejściowy wzrost stężenia fluoru nieorganicznego we krwi może występować podczas i po znieczuleniu sevofluranem. Patrz opis wybranych reakcji niepożądanych poniżej.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Podczas i po znieczuleniu sevofluranem może występować przejściowy wzrost stężenia fluoru nieorganicznego we krwi. Stężenie fluoru nieorganicznego osiąga zazwyczaj szczyt w ciągu dwóch godzin po zakończeniu znieczulenia sevofluranem i wraca do poziomu przedoperacyjnego w ciągu 48 godzin. W badaniach klinicznych podwyższone stężenie fluoru nie było związane z zaburzeniami funkcji nerek.

Występują rzadkie doniesienia o zapaleniu wątroby pooperacyjnym. Ponadto były rzadkie doniesienia po wprowadzeniu leku na rynek o niewydolności wątroby i martwicy wątroby związane z zastosowaniem silnych lotnych znieczulaczy, w tym sevofluranu. Jednak rzeczywista częstość występowania i związek sevofluranu z tymi zjawiskami nie mogą być ustalone z pewnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Były rzadkie doniesienia o nadwrażliwości (w tym kontaktowe zapalenie skóry, wysypka, duszność, świsty, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk twarzy lub reakcja anafilaktyczna), szczególnie w kontekście długotrwałego zawodowego narażenia na znieczulenie wziewne, w tym sevofluran.

U podatnych osób silne leki znieczulające wziewne mogą powodować stan hipermetaboliczny mięśni szkieletowych prowadzący do zwiększonego zapotrzebowania na tlen i klinicznego zespołu znanego jako złośliwa hipertermia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci

Zastosowanie sevofluranu wiąże się z występowaniem drgawek. Wiele z nich wystąpiło u dzieci i młodych ludzi w wieku od 2 miesięcy, z których większość nie miała czynników ryzyka. Podczas stosowania sevofluranu u pacjentów, którzy mogą mieć ryzyko wystąpienia drgawek, należy zachować ostrożność kliniczną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania na zwierzętach wykazały, że krążenie wątrobowe i nerkowe jest dobrze zachowane przy stosowaniu sevofluranu.

Sevofluran obniża poziom metaboliczny tlenu w mózgu (CMRO2) w sposób podobny do obserwowanego przy stosowaniu izofluranu. CMRO2 obniża się o około 50 % przy stężeniach sevofluranu zbliżonych do 2,0 MAC. Badania na zwierzętach wykazały, że sevofluran nie ma istotnego wpływu na przepływ krwi mózgowej.

U zwierząt sevofluran istotnie hamuje elektryczną aktywność mózgu (na podstawie EEG), co można porównać do efektu po zastosowaniu równoważnych dawek izofluranu. Nie ma dowodów, że stosowanie sevofluranu wiąże się z aktywnością epileptyformną w warunkach normokapnii lub hipokapnii. W przeciwieństwie do enfluranu, próby wywołania aktywności EEG podobnej do napadów padaczkowych podczas hipokapnii za pomocą rytmicznych bodźców słuchowych nie były skuteczne.

Związek A był minimalnie nefrotoksyczny przy stężeniach 50–114 ppm przez 3 godziny w szeregu badań na szczurach. Toksyczność charakteryzowała się sporadycznym martwicą pojedynczych komórek kanalików proksymalnych. Mechanizm tej nefrotoksyczności u szczurów jest nieznany i jego stosowalność do człowieka nie została ustalona. Przypuszcza się, że u człowieka odpowiednie graniczne stężenia nefrotoksyczności związane z związkiem A wynoszą 150–200 ppm. Stężenia związku A zarejestrowane w praktyce klinicznej wynoszą średnio 19 ppm u dorosłych (maksimum – 32 ppm) przy stosowaniu wapna sodowego jako środka pochłaniającego CO2.

Opublikowane badania prowadzone na ciężarnych i młodych zwierzętach wskazują, że stosowanie leków znieczulających i środków uspokajających blokujących receptory NMDA i/lub wzmacniających aktywność GABA w okresie szybkiego wzrostu mózgu lub synaptyogenezy może prowadzić do utraty wrażliwości neuronów i oligodendrocytów w rozwijającym się mózgu oraz do zmian w morfologii synaptycznej i neurogenezie przy stosowaniu ponad 3 godziny. Badania te obejmowały leki znieczulające z różnych klas leków. Kliniczne znaczenie tych danych nieklinicznych jest jeszcze wyjaśniane
(patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zgłaszanie podejrzeń reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

100 ml lub 250 ml preparatu w butelce z pierścieniem (adapterem do parownika); 1 butelka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę. Tylko w warunkach szpitalnych.

Producent.

K. T. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby przedsiębiorstwa.

ul. Eroilor nr 1A, miasto Otopeni, 075100, okręg Ilfov, Rumunia – budynek Rompharm 1 i Rompharm 2.