ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства САНДИМУН НЕОРАЛ® (SANDIMMUN NEORAL®)

Состав:

действующее вещество: ciclosporin;

1 мл раствора содержит 100 мг микроэмульсии циклоспорина;

вспомогательные вещества: DL-альфа-токоферол; этанол безводный; пропиленгликоль; масло кукурузное; масло рицинолевое полигоксилированное, гидрогенизированное.

Лекарственная форма. Раствор для приема внутрь.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, цвет — от жёлтого до светло-жёлтого или от коричневато-жёлтого до светло-коричневато-жёлтого. Поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, склонные к затвердеванию при низкой температуре, при температуре ниже 20 °С препарат может приобретать желеобразное состояние, которое вновь переходит в жидкое при повышении температуры до 30 °С. Однако может оставаться незначительное количество хлопьев или небольшой осадок. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата, и дозирование с помощью мерного шприца остаётся точным.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Циклоспорин.

Код АТХ L04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Это высокоактивное иммуносупрессивное средство, которое у животных увеличивает продолжительность жизни аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких.

Исследования показывают, что циклоспорин подавляет развитие опосредованных клетками иммунных реакций, включая иммунитет против аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, вызванный адъювантом Фрейнда, реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и опосредованное Т-лимфоцитами образование антител. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или на ранней фазе G1 клеточного цикла, ингибирует антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами и подавляет на клеточном уровне продукцию и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-клеток, TCGF). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. Он не вызывает нарушений гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов, в отличие от цитостатиков. Таким образом, пациенты, принимающие циклоспорин после трансплантации, менее подвержены инфекционным заболеваниям, чем те, кто принимает другие иммуносупрессивные препараты.

Успешно проведены аллогенные трансплантации твердых органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина» у людей. Циклоспорин применялся как реципиентам трансплантатов печени, положительным по вирусу гепатита С (HCV), так и HCV-негативным реципиентам. Положительные эффекты терапии циклоспорином также отмечены при лечении ряда патологий, имеющих установленную или возможную аутоиммунную природу.

Сандимун Неорал® представляет собой преконцентрат микроэмульсии; истинная микроэмульсия, образующаяся сразу после контакта раствора с водой (в виде напитков или желудочного сока), уменьшает вариабельность фармакокинетических параметров; обеспечивается линейная зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приёма препарата Сандимун Неорал® пиковая концентрация циклоспорина в крови достигается через 1–2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина при применении препарата Сандимун Неорал® составляет 20–50 %. При приёме препарата Сандимун Неорал® вместе с пищей, богатой жирами, наблюдается снижение значений AUC и Cmax примерно на 13 % и 33 % соответственно. Зависимость между назначенной дозой и экспозицией (AUC) циклоспорина в пределах диапазона терапевтических доз является линейной. Межсубъектная и внутрисубъектная вариабельность значений AUC и Cmax составляет приблизительно 10–20 %. При применении препарата Сандимун Неорал® значения Cmax повышаются примерно на 59 %, а биодоступность увеличивается примерно на 29 % по сравнению с соответствующими показателями при применении препарата Сандимун. Имеющиеся данные показывают, что после перехода с приёма препарата Сандимун, мягких желатиновых капсул, на приём препарата Сандимун Неорал® в соотношении доз 1:1 минимальные концентрации в цельной крови являются сопоставимыми и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона. Применение препарата Сандимун Неорал® обеспечивает более выраженную линейную зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина (AUCB). Этот лекарственный препарат по сравнению с Сандимуном обеспечивает более стабильный профиль всасывания, в меньшей степени зависящий от одновременного приёма пищи и суточного ритма.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно в экстраваскулярном пространстве, средний объём распределения составляет 3,5 л/кг. В крови 33–47 % препарата находится в плазме, 4–9 % — в лимфоцитах, 5–12 % — в гранулоцитах и 41–58 % — в эритроцитах. В плазме крови приблизительно 90 % циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидами.

Биотрансформация

Циклоспорин активно подвергается биотрансформации с образованием приблизительно 15 метаболитов. Биотрансформация в основном происходит в печени под действием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование и N-деметилирование различных участков молекулы. Все обнаруженные на данный момент метаболиты содержат полную пептидную структуру исходного соединения; некоторые из них обладают слабой иммуносупрессивной активностью (до одной десятой активности препарата в неизменённом виде).

Выведение

Препарат выводится преимущественно с желчью, и лишь 6 % принятой внутрь дозы экскретируется с мочой, из них 0,1 % дозы выводится с мочой в виде неизменённого препарата.

Отмечается высокая вариабельность данных по конечному периоду полувыведения циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевой популяции. Конечный период полувыведения находится в диапазоне от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени. Период полувыведения у пациентов после трансплантации почки составлял приблизительно 11 часов, значения варьировали от 4 до 25 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс препарата составлял приблизительно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. Менее 1 % принятой дозы выводится при помощи диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени возможно двукратное или трёхкратное повышение экспозиции циклоспорина. В исследовании с участием пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени и подтверждённым биопсией циррозом конечный период полувыведения составлял 20,4 часа (значения варьировали от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4–11 часами у здоровых добровольцев.

Дети

Данные фармакокинетики препарата Сандимун Неорал® при применении детям весьма ограничены. У 15 пациентов после трансплантации почки в возрасте от 3 до 16 лет клиренс циклоспорина в цельной крови после внутривенного введения Сандимуна составлял 10,6 ± 3,7 мл/мин/кг (метод определения — РИА Cyclo-trac). В исследовании с участием 7 пациентов после трансплантации почки в возрасте от 2 до 16 лет клиренс циклоспорина составлял 9,8–15,5 мл/мин/кг. У 9 пациентов после трансплантации печени в возрасте от 0,65 до 6 лет клиренс составлял 9,3 ± 5,4 мл/мин/кг (метод определения — ВЭЖХ). Различия в биодоступности между препаратами Сандимун Неорал® и Сандимун у детей аналогичны различиям, наблюдавшимся у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Показания при трансплантации

Трансплантация твёрдых органов:

профилактика отторжения трансплантатов твёрдых органов;
лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших терапию другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

профилактика отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;
профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

активный средний или задний увеит, угрожающий потере зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативная терапия оказалась неэффективной или неприемлемой из-за побочных реакций;
увеит при болезни Бехчета с рецидивирующими обострениями воспаления с вовлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

Нефротический синдром:

стероидозависимый или стероидорезистентный нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит.

Индукция или поддержание ремиссии:

поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что позволяет отменить их.

Ревматоидный артрит:

лечение тяжёлых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

тяжёлые формы псориаза, когда стандартная терапия оказалась неэффективной или неприемлемой.

Атопический дерматит:

лечение тяжёлых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или к любому из вспомогательных веществ препарата. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой продырявленный), из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, снижения терапевтического эффекта.

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися субстратами мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионных транспортных белков (ОАТБ), повышение концентрации которых в плазме крови связано с развитием серьёзных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожающих жизни, например с бозентаном, дабигатрана этексилатом и алискиреном.

Также возможны следующие противопоказания:

Почечная недостаточность, за исключением пациентов с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей. При нефротическом синдроме допускается осторожное лечение с применением доз не выше 2,5 мг/кг/сутки, только в том случае, если применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных вследствие заболевания.
Недостаточно контролируемая гипертензия.
Недостаточно контролируемая инфекция.

Наличие в анамнезе известных или диагностированных злокачественных новообразований любого вида, за исключением предракового состояния или злокачественных поражений кожи после лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Пищевые взаимодействия

При одновременном применении грейпфрутов или грейпфрутового сока отмечено увеличение биодоступности циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия

Ниже указаны препараты, для которых взаимодействия хорошо документированы и считаются клинически значимыми.

Известно, что ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путём ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина или органических анионных транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и/или этих переносчиков.

Лекарственные средства, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина
Частое определение уровня циклоспорина в крови следует проводить у реципиентов трансплантатов, особенно в начале и в конце лечения другим препаратом, а дозировку препарата Сандимун Неорал® следует корректировать при необходимости.

У пациентов, проходящих лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучена. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерение уровня в крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.

Препараты, снижающие концентрации циклоспорина

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно, рифампицин, октреотид, орлистат, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой продырявленный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в
3–5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, в результате чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, увеличивающие концентрации циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холевая кислота и её производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4–7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин удваивает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20 %.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2–3 раза.

Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно
с повышением концентрации сывороточного креатинина. Такая взаимодействие возможно через длительный промежуток времени после отмены амиодарона из-за очень длительного периода полувыведения этого лекарственного средства (около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на
50 %.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax этого лекарственного средства примерно на 20 %.

Комбинации с повышенным риском нефротоксичности

Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, оказывающими нефротоксическое синергическое действие, такими как аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+сульфаметоксазол), производные фиброевой кислоты (например, беклостат, фенофибрат), нестероидные противовоспалительные препараты (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексат, такролимус.

Рекомендации

Если совместного приёма лекарственных средств, о которых сообщается, что они взаимодействуют с препаратом Сандимун Неорал®, невозможно избежать, следует соблюдать следующие основные рекомендации:

При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут проявлять нефротоксическое синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу совместно применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможности альтернативной терапии.

У реципиентов трансплантатов наблюдались отдельные случаи значительной, но обратимой почечной дисфункции (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения фибратов (например, беклостата, фенофибрата). Поэтому функцию почек необходимо тщательно контролировать у таких пациентов. В случае значительной почечной дисфункции совместное применение препаратов следует отменить.

Следует избегать сопутствующего применения такролимуса из-за повышенного риска развития нефротоксичности и фармакокинетического взаимодействия с участием CYP3A4 и/или P-gp.

Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), этопозида, алискирен, бозентан и дабигатран.

Сильная интоксикация наперстянкой наблюдалась в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином у некоторых пациентов, получавших дигоксин. Сообщалось о потенциале циклоспорина усиливать токсические эффекты колхицина, такие как миопатия и нейропатия, особенно у пациентов с почечной дисфункцией.

В медицинских публикациях и постмаркетинговых исследованиях описаны случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз, у пациентов, принимавших циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином (в редких случаях). При одновременном применении
с циклоспорином дозу указанных статинов необходимо уменьшить в соответствии с указаниями, приведёнными в информации о назначении. Терапию статинами можно временно отменить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжёлых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению частоты гиперплазии дёсен по сравнению с таковой при приёме только циклоспорина.

После совместного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Приём циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приёмом лекарственных средств не менее 3 часов.

Предпочтение следует отдать антигипертензивному средству, которое не имеет фармакокинетических взаимодействий с циклоспорином.

После одновременного введения циклоспорина и алискирену наблюдалось увеличение Cmax алискирену, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и увеличение AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений.

Одновременное применение дабигатрана этексилата также не рекомендуется из-за ингибирующей активности циклоспорина в отношении P-gp. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, а повышение концентрации в плазме крови сопровождается повышенным риском кровотечения.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному увеличению биодоступности диклофенака с возможным развитием обратимой почечной недостаточности. Наиболее вероятно, что это увеличение вызвано снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с увеличением их биодоступности.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в ходе исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто имеет обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью необходимо назначать циклоспорин и препараты, сохраняющие калий (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или препараты, содержащие калий, поскольку это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск развития гипогликемии.

Совместное назначение бозентана с циклоспорином здоровым добровольцам на 35 % снижает экспозицию циклоспорина, при этом экспозиция бозентана увеличивается примерно в 2 раза. Поэтому не рекомендуется совместно назначать циклоспорин с бозентаном.

Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10 %).

У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например, доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Если любой из этих лекарственных средств назначается одновременно с препаратом Сандимун Неорал®, необходим тщательный клинический мониторинг, чтобы осуществить раннее выявление токсических эффектов и последующее уменьшение дозы или отмену препарата.

Взаимодействие лекарственных препаратов чаще наблюдается у пациентов пожилого возраста.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводили с участием исключительно взрослых пациентов.

Особенности применения.

Сандимун Неорал® назначают только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и способные обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные анализы). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие Сандимун Неорал®, должны находиться только в тех медицинских учреждениях, которые оснащены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

Всасывание ингибиторов кальциневрина может нарушаться у пациентов с муковисцидозом.

Подобно другим иммуносупрессантам, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, включая опухоли кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, длительно получающих Сандимун Неорал®, с целью ранней диагностики. Лечение следует отменить, если диагностирован предраковый статус или опухоль. Есть основания полагать, что повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.

Поэтому лечение по режиму, включающему несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей твердых органов, иногда с летальным исходом.

С учетом потенциального риска злокачественных новообразований кожи пациентам, принимающим Сандимун Неорал®, особенно тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечного излучения без надлежащей защиты, а также не применять одновременно облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.

Инфекции

Как и при применении других иммуносупрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, отмечалась активация латентной инфекции полиомавирусом, что может привести к развитию нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), включая ВК-вирусную нефропатию (BKVN) или прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, связанную с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичны по отношению к высокой степени иммуносупрессии и должны учитываться при дифференциальной диагностике у иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальных последствиях. Необходимо использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно у пациентов, нуждающихся в многократной длительной иммуносупрессивной терапии. Следует уменьшить общую иммуносупрессию у пациентов с PVAN или PML, однако снижение иммуносупрессии также может поставить под угрозу трансплантат.

Токсическое действие на почки

В течение первых нескольких недель лечения препаратом Сандимун Неорал® частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровней креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер; обычно показатели возвращаются к нормальным значениям при снижении дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к структурным изменениям в почках (например, к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Таким образом, необходим частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями и с учетом конкретных показаний к назначению препарата.

Гепатотоксичность

Сандимун Неорал® также может вызвать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, иногда — повышение уровней ферментов печени. Имеются запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующую медикаментозную терапию с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.

Необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени; при необходимости — снижать дозу при отклонении этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровней циклоспорина

При применении препарата Сандимун Неорал® пациентам после трансплантации важной мерой безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке необходимо применять стандартный метод разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней в крови в начале лечения следует проводить либо только с помощью специфических моноклональных антител, либо с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для обеспечения соответствующей степени иммуносупрессии.

Также следует помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является лишь одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать только в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Мониторинг артериального давления

Во время лечения препаратом Сандимун Неорал® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. При выявлении артериальной гипертензии следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипину.

Повышение уровней липидов в крови

Были отдельные сообщения о лечении препаратом Сандимун Неорал®, связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое носило обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять до начала лечения и через 1 месяц после его начала. При выявлении повышенного уровня липидов следует уменьшить долю жиров в рационе и, при необходимости, снизить дозу.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина возрастает риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете, богатой калием. В таких случаях рекомендуется контролировать уровни калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. В перитрансплантационный период рекомендуется проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, особенно если наблюдаются неврологические симптомы. При необходимости следует дополнительно назначить препараты магния.

Гиперурикемия

При лечении пациентов с гиперурикемией необходима осторожность.

Живые аттенуированные вакцины

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействия

С осторожностью следует назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови за счет ингибирования или индукции CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо проводить мониторинг на предмет нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими концентрацию циклоспорина или проявляющими синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, многосубстратного эффлюксного переносчика
Р-гликопротеина и органических анионных транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначаемых лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика, таких как дабигатран, алискирен и бозентан. Следует быть осторожным при одновременном применении циклоспорина с такими лекарственными средствами или избегать их совместного назначения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении со статинами дозу статинов следует снижать; совместное применение с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с рекомендациями, указанными в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить пациентам с признаками и симптомами миопатии или при наличии факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с псориазом следует избегать одновременного применения бета-адреноблокаторов или диуретиков.

Особые вспомогательные вещества

Сандимун Неорал® содержит гидрогенизированное касторовое масло «Полиоксил 40», которое может вызвать желудочные расстройства и диарею.

Пероральные лекарственные формы препарата Сандимун Неорал® содержат приблизительно 12 % (об.) этанола. Доза 500 мг препарата Сандимун Неорал® содержит 500 мг этанола, что эквивалентно примерно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может нанести вред пациентам, зависимым от алкоголя, и требует учета при лечении беременных и кормящих грудью женщин, пациентов с заболеваниями печени или эпилепсией, а также при применении препарата детям.

Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

До начала лечения следует провести надежную оценку исходной функции почек путем не менее чем двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильной коррекции дозы.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Сообщалось о возможной связи между циклоспорином и неврологическими проявлениями синдрома Бехчета. Сандимун Неорал® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Пациентам с нарушением функции почек на начальном уровне следует первоначально назначить дозу 2,5 мг/кг в сутки и осуществлять очень тщательный мониторинг.

У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Сандимун Неорал® дисфункции почек из-за изменений функции почек, вызванных собственно нефротическим синдромом. Это объясняет, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом Сандимун Неорал® структурные изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов со стероидзависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия препаратом Сандимун Неорал® продолжалась более 1 года.

Время от времени поступали сообщения о возникновении злокачественных опухолей (включая болезнь Ходжкина) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии функцию почек необходимо определять каждые 4–8 недель в зависимости от стабильности заболевания, сопутствующей медикаментозной терапии и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимы при повышении дозы препарата Сандимун Неорал® или после начала сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или при повышении их доз.

Отмена препарата также может быть необходима, если артериальная гипертензия, возникшая на фоне терапии препаратом Сандимун Неорал®, не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии.

Как и при длительном применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особой осторожности требует применение препарата Сандимун Неорал® в комбинации с метотрексатом из-за синергичного нефротоксического действия.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Прекращение терапии препаратом Сандимун Неорал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне лечения препаратом Сандимун Неорал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при условии особо тщательного мониторинга функции почек.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в частности, кожи) у пациентов с псориазом, принимавших циклоспорин как стандартное иммуносупрессивное терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза очаги на коже, подозрительные на злокачественные или предраковые изменения, подлежат биопсии до начала лечения препаратом Сандимун Неорал®. Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны принимать препарат Сандимун Неорал® только после соответствующего лечения очагов на коже и если другие варианты успешной терапии отсутствуют.

У некоторых пациентов с псориазом, принимавших препарат Сандимун Неорал®, возникли лимфопролиферативные расстройства. Они исчезали после быстрой отмены препарата.

Пациенты, принимающие препарат Сандимун Неорал®, не должны одновременно принимать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита и при условии особо тщательного мониторинга функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания.

Лимфаденопатия, наблюдаемая на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга.

Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на снижение активности заболевания, необходимо провести биопсию как меру предосторожности для подтверждения отсутствия лимфомы.

Перед тем как начинать лечение препаратом Сандимун Неорал®, следует дать пациенту выздороветь от активной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, однако такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения (за исключением тяжелых инфекций).

Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием к терапии препаратом Сандимун Неорал®, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать перорального применения эритромицина, которое, как известно, может повышать концентрацию циклоспорина в крови, а в случае отсутствия альтернативы рекомендуется тщательный мониторинг уровней циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина.

Пациентам, принимающим препарат Сандимун Неорал®, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечного излучения без надлежащей защиты, не следует одновременно принимать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.

Применение препарата в педиатрии при показаниях, не связанных с трансплантацией

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандимун Неорал® отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет при показаниях, не связанных с трансплантацией, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.

Опыт применения препарата Сандимун Неорал® у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, применяющих иммуносупрессанты после перенесенной трансплантации, включая циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель).

Было проведено ограниченное количество наблюдений за детьми в возрасте до 7 лет, подвергавшимися воздействию циклоспорина in utero. Эти дети имели нормальную функцию почек и артериальное давление.

Однако у беременных женщин не проводились должным образом контролируемые исследования. Сандимун Неорал® не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Сандимун Неорал®.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Сандимун Неорал® у женщин в период кормления грудью. Женщины, применяющие Сандимун Неорал®, не должны кормить грудью из-за вероятности развития серьезных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или приеме лекарственного средства в зависимости от важности применения последнего для матери.

Данные о влиянии препарата Сандимун Неорал® на фертильность человека ограничены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии препарата Сандимун Неорал® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствуют.

Способ применения и дозы.

Приведённые диапазоны доз для перорального применения следует рассматривать только как рекомендуемые. Суточную дозу препарата Сандимун Неорал® всегда следует делить на 2 приёма с равными интервалами между ними. Рекомендуется применять Сандимун Неорал® по чёткому графику с учётом времени суток и режима питания. Если предписанная схема дозирования не может быть обеспечена с помощью капсул, в частности для пациентов с низкой массой тела, рекомендуется применять пероральный раствор.

Преписывать Сандимун Неорал® может только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и/или трансплантации органов.

Показания при трансплантации

Необходим регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с использованием моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций.

Трансплантация твёрдых органов

Начальная доза составляет 10–15 мг/кг массы тела, которую распределяют на 2 приёма и применяют не позднее чем за 12 часов до трансплантации. В течение 1–2 недель после операции препарат применяют ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови в соответствии с местным протоколом иммуносупрессивной терапии до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут (в 2 приёма).

Сандимун Неорал® можно применять в комбинации с другими иммуносупрессантами/кортикостероидами, а также в составе комбинированной трёх- или четырёхкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например, пероральную дозу 3–6 мг/кг в сутки, разделённую на 2 приёма).

Трансплантация костного мозга / профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина»

В начале терапии рекомендуемую дозу следует применять за 1 сутки до трансплантации.

В начале терапии обычно предпочтение отдаётся препарату Сандимун, концентрату для приготовления раствора для инфузий. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 3–5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в этой дозе продолжают в течение раннего посттрансплантационного периода продолжительностью до 2 недель, после чего переходят на пероральную поддерживающую терапию препаратом Сандимун Неорал® в суточной дозе приблизительно 12,5 мг/кг, разделённой на 2 приёма.

Поддерживающую дозу следует применять в течение 3–6 (преимущественно 6) месяцев. Дозу постепенно уменьшают до нуля в течение года после трансплантации. Если препарат Сандимун Неорал® применяют в начале терапии, рекомендуемая доза составляет 12,5–15 мг/кг в сутки в 2 приёма, начиная с дня перед трансплантацией.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы капсул или концентрата для внутривенной инфузии (Сандимун).

У некоторых пациентов после отмены препарата Сандимун Неорал® может развиться реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая обычно исчезает после возобновления терапии. В таких случаях следует назначить начальную пероральную нагрузочную дозу 10–12,5 мг/кг с последующим проведением пероральной поддерживающей терапии в дозе, эффективной при предыдущем лечении. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандимун Неорал® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата Сандимун Неорал® по любым утверждённым показаниям, не связанным с трансплантацией, следует соблюдать нижеследующие общие правила.

До начала лечения следует установить объективный исходный уровень функции почек по результатам не менее чем двух измерений. Расчётную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), определённую по формуле MDRD, можно использовать для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рСКФ у детей следует применять соответствующую формулу. Учитывая, что Сандимун Неорал® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить её оценку. Если рСКФ снижается более чем на 25 % по сравнению с исходным уровнем при более чем одном измерении, дозу препарата Сандимун Неорал® следует уменьшить на 25–50 %. Если снижение рСКФ по сравнению с исходным уровнем превышает 35 %, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы препарата Сандимун Неорал®. Эти рекомендации актуальны, даже если полученные значения попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если уменьшение дозы не приводит к восстановлению рСКФ в течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом Сандимун Неорал®.

Необходим постоянный мониторинг артериального давления.

До начала терапии следует определить концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печени. В ходе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг этих показателей.

Концентрацию липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется определять до начала терапии и периодически во время лечения.

Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразным при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией, например, в случае, когда препарат Сандимун Неорал® назначают совместно с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычной клинической реакции (например, недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, проявляющаяся нарушением функции почек).

Нормальным путём введения препарата является пероральный. При применении концентрата для раствора для инфузий следует провести тщательные расчёты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, соответствующей пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт применения циклоспорина.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением применения у пациентов с эндогенным увеитом, угрожающим зрению, и у детей с нефротическим синдромом.

Для проведения поддерживающей терапии следует применять индивидуально определённую наименьшую эффективную и переносимую дозу.

Терапию препаратом Сандимун Неорал® следует прекратить у пациентов, у которых в установленный промежуток времени (для получения подробной информации см. ниже) не достигается адекватная реакция на лечение или эффективная доза не соответствует установленным рекомендациям безопасности.

Эндогенный увеит

Для способствования ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг/кг в сутки перорально в 2 приёма до ремиссии активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительный период увеличить до 7 мг/кг в сутки.

Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, когда невозможно достаточное контроль ситуации монотерапией препаратом Сандимун Неорал®, возможно совместное применение с системным кортикостероидом, например с преднизоном в дозе 0,2–0,6 мг/кг или эквивалентным лекарственным средством. Через 3 месяца лечения дозу кортикостероида можно уменьшить до наименьшей эффективной дозы.

Необходимо отменить приём препарата Сандимун Неорал®, если после трёх месяцев лечения не наблюдается улучшения.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита.

Суточную дозу необходимо уменьшить на 25–50 %, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень более чем на 30 % при более чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы.

Нефротический синдром

Для способствования ремиссии рекомендованная суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, разделённая на 2 приёма, при условии, что, за исключением протеинурии, функция почек является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2,5 мг/кг/сут внутрь.

При неудовлетворительной монотерапии препаратом Сандимун Неорал®, особенно у стероидрезистентных пациентов, может быть полезной комбинация препарата Сандимун Неорал® и низких доз пероральных кортикостероидов.

Время до улучшения составляет от 3 до 6 месяцев, в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение этого периода улучшения не наблюдается, терапию препаратом Сандимун Неорал® следует прекратить.

Дозы следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность (протеинурия) и безопасность, они не должны превышать 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей.

Для поддерживающей терапии дозы следует постепенно индивидуально уменьшить до наименьшего эффективного уровня.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг в сутки внутрь, которую распределяют на 2 приёма. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но не превышая 5 мг/кг в сутки. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Сандимун Неорал® можно продолжать до 12 недель.

Для поддерживающей терапии дозу следует титровать индивидуально до достижения наименьшей эффективной дозы в зависимости от переносимости.

Сандимун Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Сандимун Неорал® также можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексата еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В таком случае Сандимун Неорал® назначают в начальной дозе 2,5 мг/кг/сут, которую распределяют на 2 приёма, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости.

Псориаз

Лечение препаратом Сандимун Неорал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения псориаза. Учитывая вариабельность этого заболевания, лечение должно быть индивидуализировано. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут, разделённая на 2 приёма; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличивают максимум до 5 мг/кг/сут. Лечение необходимо отменить, если в течение одного месяца ежедневного приёма 5 мг/кг в сутки не достигнуто достаточной реакции или если эффективная доза несовместима с установленными рекомендациями по безопасности.

Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг/кг/сут является оправданной. Существует возможность отмены лечения препаратом Сандимун Неорал® после достижения удовлетворительной реакции и его возобновления с применением предыдущей эффективной дозы препарата Сандимун Неорал® в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться постоянная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозу необходимо подбирать индивидуально, на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Применение препарата Сандимун Неорал® необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии сохраняется более 6 месяцев. Однако риск рецидива после отмены препарата является очень высоким.

Атопический дерматит

Лечение препаратом Сандимун Неорал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения атопического дерматита. Учитывая вариабельность этого заболевания, лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков в возрасте от 16 лет рекомендуемая доза составляет 2,5–5 мг/кг/сут, которую распределяют на 2 приёма.

Если через 2 недели реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сут не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной дозы 5 мг/кг. В очень тяжёлых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут.

Лечение необходимо прекратить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточного улучшения после одного месяца применения препарата Сандимун Неорал® в дозе 5 мг/кг/сут.

Имеющиеся на сегодня данные о применении препарата Сандимун Неорал® для длительного лечения атопического дерматита ограничены, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения — не более 8 недель.

Перевод пациентов с приёма препарата Сандимун на приём препарата Сандимун Неорал®

Доступные данные подтверждают, что после перевода с Сандимуна на Сандимун Неорал® в соотношении 1:1 достигаются сопоставимые минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться более высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Кроме этого, всасывание циклоспорина из препарата Сандимун Неорал® имеет меньшую вариабельность, а корреляция между низшими концентрациями циклоспорина и его экспозицией (выраженной как AUC) сильнее, чем при применении Сандимуна.

Учитывая, что переход с Сандимуна на Сандимун Неорал® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует соблюдать нижеследующие правила.

У пациентов после трансплантации лечение препаратом Сандимун Неорал® следует начинать в той же суточной дозе, что и при предыдущем применении Сандимуна. Начальный мониторинг низших концентраций циклоспорина в крови следует осуществлять через 4–7 дней после перехода на Сандимун Неорал®. Кроме этого, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и артериальное давление. Если низшие концентрации циклоспорина в крови выходят за диапазон терапевтических значений и/или отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует прибегать к соответствующей коррекции дозы.

В случае лечения по показаниям, не связанным с трансплантацией, Сандимун Неорал® следует назначать в той же суточной дозе, что и Сандимун. Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерение артериального давления. Если результат более одного измерения артериального давления значительно превышает уровень до перехода или рСКФ снижается более чем на 25 % по сравнению со значением, измеренным до начала терапии Сандимуном, дозу следует уменьшить. В случае возникновения непредсказуемых токсических эффектов или неэффективности циклоспорина следует также проводить мониторинг низших концентраций циклоспорина в крови.

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приёма внутрь на другую

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приёма внутрь на другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровней циклоспорина в крови для пациентов после трансплантации.

Применение

Мягкие желатиновые капсулы следует глотать целиком, не разжёвывая. В случае необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг следует применять препарат в соответствующем дозировании или лекарственной форме.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Все показания

Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства не зависит существенно от нарушения функции почек. Однако из-за нефротоксичного потенциала рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение составляют лица, проходящие лечение нефротического синдрома. Пациентам с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени возможно приблизительно двукратное или трёхкратное увеличение экспозиции циклоспорина. В случае тяжёлого нарушения функции печени для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендованном целевом диапазоне может возникнуть потребность в уменьшении дозы. В таком случае рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации циклоспорина в крови до достижения стабильных значений.

Пациентам с тяжёлым нарушением функций печени необходим регулярный мониторинг показателей креатинина в плазме крови и, если возможно, уровней циклоспорина с коррекцией доз в случае необходимости.

Пациенты пожилого возраста

Опыт применения препарата Сандимун Неорал® пациентам пожилого возраста ограничен.

При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты в возрасте от 65 лет после 3–4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, превышающее значения исходного уровня на 50 % или более.

В целом, выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии, повышающих чувствительность к развитию инфекций. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, находящейся на нижней границе диапазона доз.

Дети.

Проведённые клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции требовали назначения и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым.

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандимун Неорал® отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет по показаниям, не связанным с трансплантацией, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.

Передозировка.

LD50 циклоспорина при применении внутрь составляет 2329 мг/кг у мышей, 1480 мг/кг у крыс и > 1000 мг/кг у кроликов. LD50 циклоспорина при внутривенном применении составляет 148 мг/кг у мышей, 104 мг/кг у крыс и 46 мг/кг у кроликов.

Симптомы

Данные о острой передозировке циклоспорина ограничены. Пероральный приём доз до 10 г (приблизительно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов — к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Однако случайное парентеральное передозирование препарата у недоношенных новорождённых приводило к тяжёлой интоксикации.

Лечение

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

К основным нежелательным реакциям, отмеченным в ходе клинических исследований и связанным с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Многие побочные реакции, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и носят обратимый характер при снижении дозы. Спектр побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия по частоте и тяжести. У пациентов, перенесших трансплантацию, побочные эффекты наблюдаются чаще и обычно более выражены, чем у пациентов с другими показаниями к применению, вследствие необходимости применения более высокой начальной дозы и более длительной поддерживающей терапии.

Инфекции и инвазии.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, повышается риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможны развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, наблюдавшихся до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с вирусом JC (PML). Сообщалось о тяжелых и/или летальных случаях.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы).

У пациентов, применяющих иммуносупрессивные препараты, включая циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, повышается риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает с увеличением интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Резюме побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях

Выявленные в ходе клинических исследований нежелательные реакции сгруппированы по классам систем органов в соответствии с MedDRA. В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены по частоте в порядке убывания тяжести. Нежелательные эффекты приведены в соответствии с частотой их возникновения (начиная с наиболее часто встречающихся): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто: лейкопения;

нечасто: анемия, тромбоцитопения;

редко*: тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, микроангиопатическую гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром).

Со стороны обмена веществ и питания:

очень часто: гиперлипидемия;

часто: анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия;

редко: гипергликемия.

Со стороны нервной системы:

очень часто: тремор (10–20 %), головная боль, включая мигрень (до 15 %);

часто: парестезия;

нечасто: признаки энцефалопатии, включая синдром обратимой задней энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушения зрения, корковая слепота, кома, парезы, атаксия мозжечка;

редко: моторная полинейропатия;

очень редко: отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто: артериальная гипертензия (15–40 %);

часто: приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, диарея, гиперплазия десен;

часто: язва желудка и двенадцатиперстной кишки;

редко: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: нарушение функции печени;

неизвестно*: гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз; желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, иногда — со смертельным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто: гирсутизм;

часто: сыпь, акне;

нечасто: аллергическая сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто: мышечные спазмы, миалгия;

редко: мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства:

часто: повышенная утомляемость, отеки, пириксия;

нечасто: увеличение массы тела.

*Побочные реакции, выявленные во время постмаркетингового наблюдения, частота которых неизвестна из-за отсутствия точного значения численности популяции.

Другие нежелательные побочные реакции по данным после регистрации наблюдения

Поступали запрошенные и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве сообщений речь шла о пациентах, имевших значительные сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.

Острая и хроническая нефротоксичность

У пациентов, получающих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин, и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышен риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Такие сообщения поступали при проведении клинических испытаний и после регистрации применения препарата Сандимун Неорал®. Сообщалось о нарушениях ионного гомеостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагниемия, гипоурикемия. В некоторых случаях сообщалось о развитии хронических морфологических изменений, таких как гиалиноз артериол, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз.

Дети

Клинические исследования включали детей в возрасте от 1 года, у которых при применении стандартных доз циклоспорина выявлен профиль безопасности, аналогичный таковому у взрослых.

Срок годности. 3 года.

Раствор следует использовать в течение 2 месяцев с момента вскрытия флакона.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 50 мл во флаконе с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с резиновой крышкой. Флакон вместе с дозирующим комплектом (дозирующим шприцем и адаптером для шприца) помещают в картонную коробку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фарма ГмбХ (выпуск серии).
Новартис Фармасьютика, С.А. (выпуск серии).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Рунштрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия.
Гран Виа де лас Кортес Каталанас 764, Барселона, 08013, Испания.

Сандимун неорал®

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства САНДИМУН НЕОРАЛ® (SANDIMMUN NEORAL®)

Состав:

Фармакологические свойства.

Клинические характеристики.

Особенности применения.

Способ применения и дозы.

Побочные реакции.