INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku SANDIMMUN NEORAL® (SANDIMMUN NEORAL®)

Skład:

substancja czynna: ciclosporin;

1 ml roztworu zawiera 100 mg mikroemulsji cyklosporyny;

substancje pomocnicze: DL-alfa-tokoferol; etanol bezwodny; glikol propylenowy; olej kukuryczny; polietylenoglikolowy olej rycynowy, uwodorniony.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do doustnego przyjmowania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór, kolor – od żółtego do jasnożółtego lub od brunatnożółtego do jasnobrunatnożółtego. Ponieważ lek zawiera składniki oleiste pochodzenia naturalnego, które mają tendencję do stwardniania w niskiej temperaturze, przy temperaturze poniżej 20 °C lek może przyjąć stan żelowaty, który ponownie zmienia się na ciekły po podniesieniu temperatury do 30 °C. Może jednak pozostać nieznaczna ilość płatków lub nieznaczny osad. Zjawiska te nie wpływają na skuteczność i bezpieczeństwo leku, a dawkowanie za pomocą strzykawki dozującej pozostaje dokładne.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Inhibitory kalkineuryny. Cyklosporyna.

Kod ATX L04A D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cyklosporyna (znana również jako cyklosporyna A) to cykliczny polipeptyd składający się z 11 aminokwasów. Jest silnym lekiem immunosupresyjnym, który przedłuża przeżycie aloprzeszczepów skóry, serca, nerek, trzustki, szpiku kostnego, jelita cienkiego i płuc u zwierząt.

Badania wykazują, że cyklosporyna hamuje rozwój reakcji komórkowych, w tym odporność przeciwko aloprzeszczepowi, opóźnioną reakcję nadwrażliwości skórnej, doświadczalne alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia, artretyzm wywołany adiuwantem Freund’a, reakcję „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) oraz zależne od limfocytów T wytwarzanie przeciwciał. Cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G0 lub w wczesnej fazie G1 cyklu komórkowego, hamuje antygenozależne uwalnianie limfokin przez aktywowane limfocyty T oraz hamuje produkcję i uwalnianie limfokin na poziomie komórkowym, w tym interleukiny 2 (czynnik wzrostu komórek T, TCGF). Wszystkie dostępne dane wskazują na specyficzne i odwracalne działanie cyklosporyny na limfocyty. Nie powoduje zaburzeń hematopoezy i nie wpływa na funkcję fagocytów, w przeciwieństwie do leków cytotoksycznych. Dlatego pacjenci przyjmujący cyklosporynę po przeszczepie są mniej narażeni na infekcje niż ci, którzy przyjmują inne leki immunosupresyjne.

U ludzi przeprowadzono pomyślne alogeniczne przeszczepy narządów stałych i szpiku kostnego z zastosowaniem cyklosporyny w celu zapobiegania i leczenia odrzucania przeszczepu oraz choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. Cyklosporynę stosowano zarówno u pozytywnych, jak i negatywnych na wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) odbiorców przeszczepów wątroby. Pozytywne efekty terapii cyklosporyną zaobserwowano również w leczeniu szeregu stanów chorobowych o potwierdzonej lub możliwej naturze autoimmunologicznej.

Sandimun Neoral® jest prekoncentratem mikroemulsji; rzeczywista mikroemulsja, która powstaje bezpośrednio po kontakcie roztworu z wodą (w postaci napojów lub soku żołądkowego), zmniejsza zmienność parametrów farmakokinetycznych; zapewnia liniową zależność między dawką a ekspozycją na cyklosporynę.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu leku Sandimun Neoral® stężenie szczytowe cyklosporyny we krwi osiągane jest po 1–2 godzinach. Bezpośrednia biodostępność doustna cyklosporyny przy stosowaniu leku Sandimun Neoral® wynosi 20–50%. Przyjmowanie leku Sandimun Neoral® z pożywieniem o wysokiej zawartości tłuszczu powoduje obniżenie wartości AUC i Cmax o około 13% i 33%. Zależność między przepisaną dawką a ekspozycją (AUC) cyklosporyny w zakresie dawek terapeutycznych jest liniowa. Zmienność międzysubiektywna i wewnątrzsubiektywna wartości AUC i Cmax wynosi około 10–20%. Przy stosowaniu leku Sandimun Neoral® wartości Cmax wzrastają o około 59%, a biodostępność zwiększa się o około 29% w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami przy stosowaniu leku Sandimun. Dostępne dane wskazują, że po przejściu z przyjmowania leku Sandimun, miękkich kapsułek żelatynowych, na przyjmowanie leku Sandimun Neoral® w stosunku dawek 1:1 stężenia minimalne we krwi całkowitej są porównywalne i pozostają w granicach docelowego zakresu terapeutycznego. Stosowanie leku Sandimun Neoral® zapewnia bardziej wyraźną liniową zależność między dawką a ekspozycją na cyklosporynę (AUCB). Ten lek w porównaniu z Sandimunem zapewnia bardziej stabilny profil wchłaniania, mniej zależny od jednoczesnego spożycia pokarmu i rytmu dobowego.

Rozkład

Cyklosporyna rozkłada się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej, średni pozornym wolumie rozkładu wynosi 3,5 l/kg. We krwi 33–47% leku znajduje się w osoczu, 4–9% – w limfocytach, 5–12% – w granulocytach, a 41–58% – w erytrocytach. W osoczu około 90% cyklosporyny wiąże się z białkami, głównie z lipoproteinami.

Biotransformacja

Cyklosporyna jest intensywnie biotransformowana z powstaniem około 15 metabolitów. Biotransformacja zachodzi głównie w wątrobie pod wpływem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a głównymi drogami metabolizmu są mono- i dihydroksylacja oraz demetylacja N różnych fragmentów cząsteczki. Wszystkie dotychczas wykryte metabolity zawierają pełną strukturę peptydową pierwotnego związku; niektóre z nich wykazują słabe działanie immunosupresyjne (do jednej dziesiątej aktywności leku w niezmienionej formie).

Wydalanie

Lek wydzielany jest głównie z żółcią, a tylko 6% przyjętej doustnie dawki wydala się z moczem, z czego 0,1% dawki wydala się z moczem w niezmienionej formie.

Obserwuje się dużą zmienność danych dotyczących okresu półtrwania cyklosporyny w zależności od zastosowanej metody analizy i populacji docelowej. Okres półtrwania waha się od 6,3 godziny u zdrowych ochotników do 20,4 godziny u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Okres półtrwania u pacjentów po przeszczepie nerki wynosił około 11 godzin, wartości wahały się od 4 do 25 godzin.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym klirens systemowy leku wynosił około dwóch trzecich średniego klirensu systemowego u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dializa usuwa mniej niż 1% przyjętej dawki.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby możliwe jest dwu- lub trzykrotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby i potwierdzonym biopsją marskością okres półtrwania wynosił 20,4 godziny (wartości wahały się od 10,8 do 48 godzin) w porównaniu z 7,4–11 godzinami u zdrowych ochotników.

Dzieci

Dane farmakokinetyczne leku Sandimun Neoral® stosowanego u dzieci są bardzo ograniczone. U 15 pacjentów po przeszczepie nerki w wieku 3–16 lat klirens cyklosporyny z krwi całkowitej po wewnątrzżylnej podaniu Sandimunu wyniósł 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metoda oznaczenia – RIA Cyclo-trac). W badaniu z udziałem 7 pacjentów po przeszczepie nerki w wieku 2–16 lat klirens cyklosporyny wyniósł 9,8–15,5 ml/min/kg. U 9 pacjentów po przeszczepie wątroby w wieku 0,65–6 lat klirens wyniósł 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (metoda oznaczenia – HPLC). Różnice w biodostępności między lekami Sandimun Neoral® a Sandimun u dzieci są podobne do różnic obserwowanych u dorosłych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wskazania w przeszczepach

Przeszczepienie narządów stałych:

zapobieganie odrzuceniu przeszczepu narządów stałych;
leczenie odrzucenia przeszczepu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi.

Przeszczepienie szpiku kostnego:

zapobieganie odrzuceniu allogenetycznego przeszczepu szpiku kostnego i przeszczepu komórek macierzystych;
zapobieganie i leczenie choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.

Wskazania niewiązane z przeszczepieniem

Uweit endogenny:

aktywny uweit środkowy lub tylny, zagrażający utratą wzroku, niezakaźnej etiologii, w przypadkach, gdy inne leczenie okazało się nieskuteczne lub nieakceptowalne ze względu na działania niepożądane;
uweit w przebiegu choroby Behçeta z nawracającymi zaostrzeniami zapalenia z zaangażowaniem siatkówki bez objawów neurologicznych.

Zespół nerczny:

sterydoozależny lub sterydoodporny zespół nerczny spowodowany minimalnymi zmianami w pierwotnym kłębuszkowym zapaleniu nerek, ogniskowym segmentarnym stwardnieniu kłębuszkowym lub błoniastym kłębuszkowym zapaleniu nerek.

Indukcja lub utrzymanie remisji:

utrzymanie remisji wywołanej kortykosteroidami, umożliwiającej ich odstawienie.

Reumatoidalne zapalenie stawów:

leczenie ciężkich postaci aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów.

Łuszczycy:

ciężkie postacie łuszczycy, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne lub nieakceptowalne.

Atopowe zapalenie skóry:

leczenie ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry, gdy konieczna jest terapia systemowa.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na cyklosporynę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku. Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny) ze względu na ryzyko obniżenia stężenia cyklosporyny we krwi i tym samym zmniejszenia efektu terapeutycznego.

Jednoczesne stosowanie z lekami, które są substratami wielolekowego białka transportowego efluksem P-glikoproteiny (Pgp) lub organicznych białek transportowych anionów (OATB), wzrost stężenia których w osoczu krwi wiąże się z rozwojem poważnych działań niepożądanych i/lub działań niepożądanych zagrażających życiu, np. z bозентanem, dabigatranu eteksylatem i aliskirenem.

Możliwe są również następujące przeciwwskazania:

niewydolność nerek, z wyjątkiem chorych z zespołem nercznym i umiarkowanie podwyższonymi wyjściowymi stężeniami kreatyniny maksymalnie do 200 µmol/l u dorosłych i 140 µmol/l u dzieci. W zespole nercznym dopuszcza się ostrożne leczenie z zastosowaniem dawek nie wyższych niż 2,5 mg/kg/doba, wyłącznie wtedy, gdy stosowanie cyklosporyny sprzyja normalizacji stężenia kreatyniny podwyższonego wskutek choroby.
niedostatecznie kontrolowana nadciśnienie tętnicze.
niedostatecznie kontrolowana infekcja.

W wywiadzie obecność znanych lub rozpoznanych nowotworów złośliwych dowolnego rodzaju, z wyjątkiem stanu przednowotworowego lub złośliwych zmian skóry po leczeniu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje pokarmowe

Podczas współstosowania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego stwierdzono wzrost biodostępności cyklosporyny.

Interakcje lekowe

Poniżej wymieniono leki, dla których interakcje są dobrze udokumentowane i uznawane za klinicznie istotne.

Wiadomo, że szereg leków zwiększa lub zmniejsza stężenie cyklosporyny w osoczu krwi lub całkowitej krwi poprzez hamowanie lub indukcję aktywności enzymów, szczególnie CYP3A4, biorących udział w metabolizmie cyklosporyny. Ponadto cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, wielolekowego białka transportowego efluksem P-glikoproteiny lub organicznych białek transportowych anionów. Może to zwiększać stężenia w osoczu współstosowanych leków, które są substratami CYP3A4 i/lub tych białek transportowych.

Leki obniżające lub zwiększające biodostępność cyklosporyny
Częste oznaczanie stężenia cyklosporyny we krwi należy przeprowadzać u biorców przeszczepów, szczególnie na początku i na końcu leczenia innym lekiem, a dawkowanie leku Sandimun Neoral® należy dostosować w razie potrzeby.

U pacjentów leczonych z powodów niewiązanych z przeszczepieniem, związek między stężeniem we krwi a efektami klinicznymi jest mniej poznany. Podczas współstosowania leków zwiększających stężenie cyklosporyny, częstsze oceny czynności nerek i staranne monitorowanie działań niepożądanych związanych z cyklosporyną mogą być bardziej wskazane niż pomiar stężenia we krwi.

Leki obniżające stężenia cyklosporyny

Oczekuje się, że wszystkie induktory CYP3A4 i/lub P-glikoproteiny obniżą stężenie cyklosporyny.

Przykłady leków obniżających stężenie cyklosporyny: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna wstrzykiwana dożylowo, ryfampicyna, oktreotyd, orlistat, probukol, trimetoprym wstrzykiwany dożylowo, leki zawierające dziurawiec zwyczajny, tiklopidyna, sulfinpirazon, terbinafina, bозентan.

Ryfampicyna jest induktorem metabolizmu cyklosporyny w jelitach i wątrobie. W związku z tym podczas współstosowania może być konieczne zwiększenie dawki cyklosporyny nawet
3–5-krotnie.

Oktreotyd obniża wchłanianie doustawne cyklosporyny, wskutek czego może być konieczne zwiększenie dawki cyklosporyny o 50 % lub przejście na postać leku do wstrzykiwania dożylnego.

Leki zwiększające stężenia cyklosporyny

Wszystkie inhibitory CYP3A4 i/lub P-glikoproteiny mogą zwiększać stężenie cyklosporyny. Przykłady takich leków: chlorochina, nikardypina, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, metylprednizolon (w wysokich dawkach), allopurinol, kwas cholowy i jego pochodne, inhibitory proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodon.

Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna może zwiększać ekspozycję na cyklosporynę 4–7-krotnie, co czasem jest przyczyną nefrotoksyczności. Donoszono, że klarytromycyna podwaja ekspozycję na cyklosporynę. Azitromycyna zwiększa stężenie cyklosporyny o około 20 %.

Antybiotyki azolowe: ketokonazol, fluconazol, itrakonazol i worykonazol są zdolne do zwiększenia ekspozycji na cyklosporynę ponad dwukrotnie.

Werapamil zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi 2–3-krotnie.

Jednoczesne stosowanie z telaprewirem prowadziło do wzrostu znormalizowanej wartości ekspozycji (AUC) cyklosporyny o około 4,64-krotnie.

Amiodaron znacząco zwiększa stężenie cyklosporyny w osoczu krwi jednocześnie
z podwyższeniem stężenia kreatyniny w surowicy. Taka interakcja może wystąpić po długim okresie od odstawienia amiodaronu ze względu na bardzo długi okres półtrwania tego leku (około 50 dni).

Donoszono, że danazol zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi o około
50 %.

Diltiazen (w dawce 90 mg na dobę) może prowadzić do wzrostu stężenia plazmatycznego cyklosporyny o 50 %.

Imatynib może nasilać ekspozycję na cyklosporynę i zwiększać Cmax tego leku o około 20 %.

Kombinacje z podwyższonym ryzykiem nefrotoksyczności

Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z innymi lekami wykazującymi synergistyczne działanie nefrotoksyczne, takimi jak aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wancomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), pochodne kwasu fibrowego (np. bezafibrat, fenofibrat), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak, indometacyna, naproksen i sulindak), melflan, antagonisty receptorów histaminowych H2 (np. cyklosporyna, ranitydyna), metotreksat, takrolimus.

Rekomendacje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przyjmowania leków, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z lekiem Sandimun Neoral®, należy przestrzegać następujących podstawowych rekomendacji:

Podczas jednoczesnego stosowania z lekami, które mogą wykazywać synergistyczne działanie nefrotoksyczne, należy przeprowadzać staranne monitorowanie czynności nerek. W przypadku wystąpienia wyraźnego zaburzenia czynności nerek należy zmniejszyć dawkę współstosowanego leku lub rozważyć możliwości terapii alternatywnej.

U biorców przeszczepów obserwowano pojedyncze przypadki znacznej, ale odwracalnej dysfunkcji nerek (z odpowiednim wzrostem kreatyniny w surowicy krwi) po jednoczesnym stosowaniu fibratów (np. bezafibratu, fenofibratu). Dlatego czynność nerek należy starannie kontrolować u takich pacjentów. W przypadku znacznej dysfunkcji nerek należy odstawić jednoczesne stosowanie leków.

Należy unikać współstosowania takrolimusu ze względu na podwyższone ryzyko rozwoju nefrotoksyczności oraz farmakokinetyczną interakcję z udziałem CYP3A4 i/lub P-gp.

Wpływ cyklosporyny na inne leki

Cyklosporyna może obniżać klirens digoksyny, kolchicyny, prednizolonu, inhibitorów HMG-CoA reduktazy (statyn), etopozidu, aliskirenu, bозentanu i dabigatranu.

Obserwowano silne zatrucie naparstnicy w ciągu kilku dni po rozpoczęciu terapii cyklosporyną u niektórych pacjentów przyjmujących digoksynę. Donoszono o potencjale cyklosporyny zwiększania toksycznych efektów kolchicyny, takich jak miopatia i neuropatia, szczególnie u pacjentów z dysfunkcją nerek.

W publikacjach medycznych i badaniach pozarejestrowych opisano przypadki miotoksyczności, w tym bólu mięśni i osłabienia, mięsienia, mięsienia i rabdomiolizy, u pacjentów przyjmujących cyklosporynę jednoczesnie z lowastatyną, simwastatyną, atorwastatyną, prawastatyną, a także fluvastatyną (w rzadkich przypadkach). Podczas jednoczesnego stosowania
z cyklosporyną dawkę tych statyn należy zmniejszyć zgodnie z wskazówkami podanymi w informacji o leku. Terapię statynami można tymczasowo odstawić pacjentom z objawami miopatii lub pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym wtórnej niewydolności nerek rozwijającej się wskutek rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie nifedypiny z cyklosporyną może prowadzić do zwiększenia częstości hiperplazji dziąseł w porównaniu z przyjmowaniem samej cyklosporyny.

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidydynu wartość AUC tego ostatniego zwiększała się 3-krotnie, a wartość AUC cyklosporyny wzrastała o 21 %. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny z lerkanidydynem. Podanie cyklosporyny 3 godziny po lerkanidydynie nie prowadziło do zmian AUC tego ostatniego, ale wartość AUC cyklosporyny wzrastała o 27 %. Dlatego tę kombinację należy stosować z ostrożnością z odstępem między podaniem leków co najmniej 3 godziny.

Należy preferować lek przeciwhypertensyjny, który nie wykazuje interakcji farmakokinetycznych z cyklosporyną.

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i aliskirenu obserwowano wzrost Cmax aliskirenu, substratu P-gp, o około 2,5-krotnie oraz wzrost AUC o około 5-krotnie. Jednak profil farmakokinetyczny cyklosporyny nie ulegał istotnym zmianom.

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eksteksylatu również nie jest zalecane ze względu na działanie inhibitora cyklosporyny wobec P-gp. Dabigatran ma wąski indeks terapeutyczny, a wzrost stężenia w osoczu krwi wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawień.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie diklofenaku i cyklosporyny prowadzi do znacznego wzrostu biodostępności diklofenaku z możliwym rozwojem niewydolności nerek o charakterze odwracalnym. Najbardziej prawdopodobne, że ten wzrost jest spowodowany obniżeniem wysokiego efektu „pierwszego przejścia” diklofenaku. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i NSAID o niskim efekcie „pierwszego przejścia” (takich jak kwas acetylosalicylowy) zazwyczaj nie wiąże się ze wzrostem ich biodostępności.

Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano podczas badań przy jednoczesnym stosowaniu ewerolimusu lub sirolimusu i pełnych dawek cyklosporyny w postaci mikroemulsji. Ten efekt często ma charakter odwracalny po zmniejszeniu dawek cyklosporyny. Ewerolimus i sirolimus mają jedynie nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny znacząco zwiększa stężenie ewerolimusu i sirolimusu we krwi.

Z ostrożnością należy przepisywać cyklosporynę i leki zatrzymujące potas (np. diuretyki zatrzymujące potas, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II) lub leki zawierające potas, ponieważ może to prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Cyklosporyna może również zwiększać stężenia w osoczu repaglinidu, zwiększając tym samym ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Jednoczesne stosowanie bозentanu z cyklosporyną u zdrowych ochotników obniża ekspozycję na cyklosporynę o 35 %, podczas gdy ekspozycja na bозentan zwiększa się o około 2-krotnie. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego przepisywania cyklosporyny z bозentanem.

Stosowanie powtarzanych dawek ambrizentanu i cyklosporyny u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu ekspozycji na ambrizentan o około 2-krotnie, podczas gdy ekspozycja na cyklosporynę wzrastała nieznacznie (o około 10 %).

U chorych onkologicznych przy jednoczesnym stosowaniu dożylnej formy antybiotyków antracyklinowych (np. doksorubicyny, mitoksantronu, daunorubicyny) i bardzo wysokich dawek cyklosporyny obserwowano znaczny wzrost ekspozycji na antybiotyki antracyklinowe.

Digoksyna, kolchicyna, inhibitory HMG-CoA reduktazy. Jeśli którykolwiek z tych leków jest przepisywany jednoczesnie z lekiem Sandimun Neoral®, wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne w celu wczesnego wykrycia efektów toksycznych oraz dalszej redukcji dawki lub odstawienia leku.

Interakcje leków występują częściej u pacjentów w podeszłym wieku.

Podczas terapii cyklosporyną skuteczność szczepień może być obniżona. Należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Dzieci

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Sandimun Neoral® może być przepisywany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i mogących zapewnić wykonanie niezbędnych badań dodatkowych (regularne pełne badanie przedmiotowe, kontrola ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne). Pacjenci po przeszczepieniu przyjmujący Sandimun Neoral® powinni przebywać wyłącznie w placówkach medycznych wyposażonych w niezbędną aparaturę laboratoryjną i medyczną. Lekarzowi odpowiedzialnemu za prowadzenie terapii wspomagającej należy dostarczyć wszystkie informacje niezbędne do właściwej opieki nad pacjentem.

Wchłanianie inhibitorów kalkyneuryny może być zaburzone u pacjentów z mukowiscydozą.

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w tym nowotworów skóry. Należy regularnie badać pacjentów długotrwale przyjmujących Sandimun Neoral®, w celu wczesnego wykrycia zmian nowotworowych. Leczenie należy przerwać, jeśli zdiagnozowano stan przednowotworowy lub nowotwór. Istnieją podstawy do przypuszczenia, że zwiększony ryzyko jest związane stopniem i długością trwania immunosupresji, a nie stosowaniem konkretnych środków.

Dlatego leczenie według schematu obejmującego kilka leków immunosupresyjnych (w tym cyklosporynę) należy stosować z ostrożnością, ponieważ może to prowadzić do rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów实质性nych, czasem zakończonych śmiercią.

Ze względu na potencjalne ryzyko nowotworów skóry, pacjentom przyjmującym Sandimun Neoral®, szczególnie tym leczonym z powodu łuszczycy lub atopowego zapalenia skóry, należy zalecać unikanie nadmiernego narażenia na działanie promieni słonecznych bez odpowiedniej ochrony oraz nie stosować jednoczesnego napromieniania promieniami UVB ani terapii fotodynamicznej PUVA.

Infekcje

Podobnie jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, stosowanie cyklosporyny może prowadzić do rozwoju różnych infekcji bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych, często wywoływanych przez patogeny oportunistyczne. U pacjentów leczonych cyklosporyną obserwowano aktywację utajonej infekcji wirusem poliomawirusu, co może prowadzić do nefropatii związanej z poliomawirusem (PVAN), w tym nefropatii wywołanej wirusem BK (BKVN) lub postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii związanej z wirusem JC (PML). Te problemy są często wtórne w stosunku do silnej immunosupresji i należy je uwzględnić w różnicowaniu diagnozy u pacjentów immunosupresyjnych z pogorszeniem funkcji nerek lub objawami neurologicznymi. Opisywano poważne i/lub śmiertelne skutki. Należy stosować skuteczne strategie zapobiegawcze i terapeutyczne, szczególnie u pacjentów wymagających wielokrotnego, długotrwałego leczenia immunosupresyjnego. Należy zmniejszyć ogólną immunosupresję u pacjentów z PVAN lub PML, jednak obniżona immunosupresja może również zagrozić przeszczepowi.

Toksykoczność nerek

W pierwszych kilku tygodniach leczenia Sandimun Neoral® często występuje i potencjalnie poważne powikłanie polegające na wzroście stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy. Te zmiany funkcjonalne zależą od dawki i są odwracalne – poziomy te zazwyczaj powracają do normy po zmniejszeniu dawki. U niektórych pacjentów długotrwałe stosowanie leku może prowadzić do zmian strukturalnych w nerkach (np. do włóknienia śródmiąższowego), które należy odróżnić od objawów przewlekłego odrzucania u pacjentów z przeszczepioną nerką. Dlatego konieczna jest częsta kontrola funkcji nerek zgodnie z lokalnymi zaleceniami i uwzględniając konkretne wskazania do stosowania leku.

Toksykoczność wątroby

Sandimun Neoral® może również powodować odwracalny, zależny od dawki wzrost stężenia bilirubiny w surowicy, a czasem wzrost poziomu enzymów wątrobowych. Istnieją doniesienia spontaniczne i zgłoszone o toksyczności wątroby i uszkodzeniach wątroby, w tym cholestazie, żółtaczce, zapaleniu wątroby i niewydolności wątroby u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość doniesień dotyczyła pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, podstawowymi stanami patologicznymi i innymi współistniejącymi czynnikami, w tym powikłaniami infekcyjnymi i współistniejącym leczeniem lekami o potencjalnej hepatotoksyczności. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów z przeszczepionymi narządami, opisywano skutki śmiertelne.

Należy regularnie kontrolować odpowiednie wskaźniki funkcji wątroby, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę w przypadku odchyleń tych wskaźników od normy.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Należy szczególnie starannie monitorować funkcję nerek u pacjentów w starszym wieku.

Monitorowanie stężenia cyklosporyny

Podczas stosowania Sandimun Neoral® u pacjentów po przeszczepieniu ważnym środkiem bezpieczeństwa jest regularne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Stężenie cyklosporyny we krwi najlepiej oznaczać przy użyciu specyficznych przeciwciał monoklonalnych (określenie ilości niezmienionego leku). Można również stosować wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) (również do oznaczenia ilości niezmienionego leku). W przypadku oznaczania ilości w osoczu lub surowicy należy stosować standardową metodę oddzielania (czas i temperatura).

U biorców przeszczepionego wątroby kontrolę poziomów we krwi na początku leczenia należy przeprowadzać albo wyłącznie przy użyciu specyficznych przeciwciał monoklonalnych, albo przy użyciu równoległych oznaczeń z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych specyficznych i niespecyficznych, aby zapewnić odpowiedni stopień immunosupresji.

Należy również pamiętać, że poziom cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Wyniki należy zatem interpretować wyłącznie w kontekście szeregu innych wskaźników klinicznych i biochemicznych.

Monitorowanie ciśnienia tętniczego

Podczas leczenia Sandimun Neoral® należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze. W przypadku stwierdzenia nadciśnienia tętniczego należy podjąć odpowiednie leczenie mające na celu obniżenie ciśnienia tętniczego. Należy preferować leki przeciwnadciśnieniowe, które nie wpływają na farmakokinetykę cyklosporyny, np. izradypinę.

Podwyższenie stężenia lipidów we krwi

Były pojedyncze doniesienia o leczeniu Sandimun Neoral® związane z nieznacznym, odwracalnym wzrostem lipidów we krwi; poziom lipidów należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i po 1 miesiącu od jego rozpoczęcia. W przypadku stwierdzenia podwyższonego poziomu lipidów należy zmniejszyć udział tłuszczów w diecie i, w razie potrzeby, zmniejszyć dawkę.

Hipokaliemia

Stosowanie cyklosporyny zwiększa ryzyko wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z dysfunkcją nerek. Należy ostrożnie przepisywać cyklosporynę w połączeniu z lekami zatrzymującymi potas (np. z diuretykami zatrzymującymi potas, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami receptora angiotensyny II) lub lekami zawierającymi potas, lub pacjentom przestrzegającym diety bogatej w potas. W takich przypadkach zalecana jest kontrola poziomu potasu.

Hipomagnezemia

Stosowanie cyklosporyny zwiększa wydalanie magnezu, co może prowadzić do rozwoju objawowej hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołoprzeszczepowym. W okresie okołoprzeszczepowym zalecana jest kontrola stężenia magnezu w surowicy krwi, szczególnie jeśli występują objawy neurologiczne. W razie uznania za konieczne należy podać dodatkowo leki zawierające magnez.

Hyperurykemia

Podczas leczenia chorych z hiperurykemią należy zachować ostrożność.

Żywe osłabione szczepionki

Podczas leczenia cyklosporyną szczepienia mogą być mniej skuteczne, a ponadto należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek.

Interakcje

Należy ostrożnie przepisywać cyklosporynę jednocześnie z lekami, które znacząco zwiększają lub zmniejszają stężenie cyklosporyny w osoczu poprzez hamowanie lub indukcję CYP3A4 i/lub białka transportującego P-glikoproteinę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy monitorować pod kątem nefrotoksyczności przy jednoczesnym przepisywaniu cyklosporyny z substancjami aktywnymi, które zwiększają stężenie cyklosporyny lub wykazują synergizm w rozwoju efektu nefrotoksycznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, wielolekowego białka transportującego efluksu P-glikoproteinę oraz białek transportujących organiczne aniony (OATB) i może zwiększać stężenia w osoczu leków stosowanych jednocześnie, które są substratami tego enzymu i/lub białka transportującego, takich jak dabigatran, aliskiren i bocentan. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z takimi lekami lub unikać ich jednoczesnego przepisywania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Cyklosporyna nasila ekspozycję na inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny). Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawkę statyn należy zmniejszyć; zgodnie z zaleceniami zawartymi w instrukcjach do stosowania tych leków należy unikać jednoczesnego stosowania z niektórymi statynami. Leczenie statynami należy tymczasowo lub ostatecznie przerwać u pacjentów z objawami i objawami miopatii lub z czynnikami ryzyka rozwoju ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym niewydolnością nerek na tle rabdomiolizy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z łuszczycą powinni unikać jednoczesnego stosowania beta-blokerów lub diuretyków.

Specjalne substancje pomocnicze

Sandimun Neoral® zawiera uwodorniony olej rycynowy „Polioxyl 40”, który może powodować zaburzenia żołądkowe i biegunkę.

Doustne postaci leku Sandimun Neoral® zawierają około 12% (obj.) etanolu. Dawka 500 mg leku Sandimun Neoral® zawiera 500 mg etanolu, co odpowiada około 15 ml piwa lub 5 ml wina. Może to szkodzić pacjentom uzależnionym od alkoholu i wymaga uwzględnienia podczas leczenia kobiet w ciąży i karmiących piersią, pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką, a także podczas stosowania leku u dzieci.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku wskazań niezwiązanych z przeszczepieniem

Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek (z wyjątkiem pacjentów z zespołem nerczycowym i przyjętym stopniem niewydolności nerek), niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowanymi infekcjami lub nowotworami złośliwymi dowolnego typu nie należy podawać cyklosporyny.

Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie oszacować wyjściową funkcję nerek poprzez co najmniej dwa oznaczenia oszacowanej szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR). Częste ocenianie funkcji nerek podczas terapii jest konieczne do odpowiedniego dostosowania dawki.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku endogenicznego zapalenia tuniczki naczyniowej oka (uveitis)

Opisywano możliwy związek między cyklosporyną a objawami neurologicznymi zespołu Behçeta. Sandimun Neoral® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zespołem Behçeta z objawami neurologicznymi. Należy dokładnie monitorować stan neurologiczny tych osób.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku zespołu nerczycowego

Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek na poziomie wyjściowym należy początkowo przepisać dawkę 2,5 mg/kg na dobę i prowadzić bardzo staranne monitorowanie.

U niektórych pacjentów mogą wystąpić trudności z rozpoznaniem wywołanej przez Sandimun Neoral® dysfunkcji nerek z powodu zmian funkcji nerek spowodowanych samym zespołem nerczycowym. Dlatego w rzadkich przypadkach związane z Sandimun Neoral® zmiany strukturalne w nerkach obserwuje się bez wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Należy rozważyć możliwość wykonania biopsji nerek u pacjentów ze sterydoozależną nefropatią z minimalnymi zmianami, u których terapia Sandimun Neoral® trwała dłużej niż 1 rok.

Czasem pojawiają się doniesienia o rozwoju nowotworów złośliwych (w tym chłoniaka Hodgkina) u pacjentów z zespołem nerczycowym leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną).

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów

Po 6 miesiącach terapii funkcję nerek należy oznaczać co 4–8 tygodni w zależności od stabilności choroby, współistniejącego leczenia farmakologicznego i chorób współistniejących. Częstsze badania są konieczne przy zwiększeniu dawki Sandimun Neoral® lub po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub po zwiększeniu ich dawek.

Przestanie stosowania leku może być również konieczne, jeśli nadciśnienie tętnicze, które wystąpiło na tle terapii Sandimun Neoral®, nie poddaje się kontroli za pomocą odpowiedniego leczenia przeciwnadciśnieniowego.

Podobnie jak przy długotrwałym stosowaniu innych leków immunosupresyjnych, należy uwzględnić zwiększony ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych. Szczególną ostrożność wymaga stosowanie Sandimun Neoral® w połączeniu z metotreksatem ze względu na synergistyczny efekt nefrotoksyczny.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku łuszczycy

Zaleca się przerwanie terapii Sandimun Neoral®, jeśli nadciśnienie tętnicze, które wystąpiło na tle leczenia Sandimun Neoral®, nie poddaje się kontroli za pomocą odpowiedniego leczenia.

Leczenie pacjentów w starszym wieku należy prowadzić wyłącznie w przypadku form inwalidyzujących łuszczycy i przy szczególnie starannym monitorowaniu funkcji nerek.

Opisywano rozwój nowotworów złośliwych (w tym skóry) u pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną jako standardowym lekiem immunosupresyjnym. Niecharakterystyczne dla łuszczycy ogniska skórne podejrzane o zmiany nowotworowe lub przednowotworowe należy poddać biopsji przed rozpoczęciem leczenia Sandimun Neoral®. Pacjenci z nowotworowymi lub przednowotworowymi zmianami skóry powinni przyjmować Sandimun Neoral® wyłącznie po odpowiednim leczeniu zmian skórnych i w przypadku braku innych skutecznych opcji terapeutycznych.

U niektórych pacjentów z łuszczycą przyjmujących Sandimun Neoral® wystąpiły zaburzenia limfoproliferacyjne. Zmiany te ustępowały po szybkim odstawieniu leku.

Pacjenci przyjmujący Sandimun Neoral® nie powinni jednoczesnie poddawać się napromienianiu promieniami UVB ani terapii fotodynamicznej PUVA.

Dodatkowe środki ostrożności w przypadku atopowego zapalenia skóry

Zaleca się przerwanie terapii Sandimun Neoral®, jeśli nadciśnienie tętnicze, które wystąpiło na tle leczenia Sandimun Neoral®, nie poddaje się kontroli za pomocą odpowiedniego leczenia.

Leczenie pacjentów w starszym wieku należy prowadzić wyłącznie w przypadku form inwalidyzujących atopowego zapalenia skóry i przy szczególnie starannym monitorowaniu funkcji nerek.

Łagodna limfadenopatia często towarzyszy zaostrzeniom atopowego zapalenia skóry i zawsze ustępuje spontanicznie lub po ogólnym złagodzeniu choroby.

Limfadenopatia obserwowana na tle leczenia cyklosporyną wymaga regularnego monitorowania.

Jeśli limfadenopatia utrzymuje się pomimo zmniejszenia aktywności choroby, należy wykonać biopsję jako środek ostrożności w celu potwierdzenia braku chłoniaka.

Przed rozpoczęciem leczenia Sandimun Neoral® należy poczekać na wygojenie się aktywnej infekcji spowodowanej wirusem opryszczki pospolitej, jednak taka infekcja niekoniecznie wymaga odstawienia leku, jeśli wystąpi podczas leczenia (z wyjątkiem ciężkich infekcji).

Infekcje skóry spowodowane przez Staphylococcus aureus nie stanowią bezwzględnego przeciwwskazania do leczenia Sandimun Neoral®, ale wymagają leczenia odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi. Należy unikać doustnego stosowania erytromycyny, która jak wiadomo zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi; w przypadku braku alternatywy zaleca się staranne monitorowanie poziomów cyklosporyny we krwi, funkcji nerek i działań niepożądanych cyklosporyny.

Pacjentom przyjmującym Sandimun Neoral® należy zalecać unikanie nadmiernego narażenia na działanie promieni słonecznych bez odpowiedniej ochrony oraz nie stosować jednoczesnego napromieniania promieniami UVB ani terapii fotodynamicznej PUVA.

Stosowanie u dzieci w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepieniem

Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego, brakuje wystarczającego doświadczenia w stosowaniu Sandimun Neoral®; jego stosowanie u dzieci poniżej 16 roku życia w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepieniem, z wyjątkiem zespołu nerczycowego, nie może być zalecane.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną u szczurów i królików.

Doświadczenie w stosowaniu Sandimun Neoral® u kobiet w ciąży jest ograniczone. U ciężarnych kobiet przyjmujących leki immunosupresyjne po przeszczepieniu, w tym cyklosporynę, lub którym przepisano schematy leczenia zawierające cyklosporynę, istnieje zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego (< 37 tygodni).

Przeprowadzono ograniczoną liczbę obserwacji dzieci do 7 roku życia, które były narażone na działanie cyklosporyny in utero. Dzieci te miały prawidłową funkcję nerek i ciśnienie tętnicze.

Jednak nie przeprowadzono badań kontrolowanych u kobiet w ciąży. Sandimun Neoral® nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Podczas stosowania w czasie ciąży należy również wziąć pod uwagę obecność etanolu w postaciach leku Sandimun Neoral®.

Cyklosporyna przenika do mleka matki. Należy wziąć pod uwagę obecność etanolu w postaciach leku Sandimun Neoral® u kobiet w okresie karmienia piersią. Kobiety przyjmujące Sandimun Neoral® nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych reakcji wywołanych lekiem u noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o przyjmowaniu leku w zależności od ważności stosowania ostatniego dla matki.

Dane dotyczące wpływu Sandimun Neoral® na płodność człowieka są ograniczone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak danych dotyczących wpływu Sandimun Neoral® na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Podane zakresy dawek stosowane doustnie należy traktować wyłącznie jako zalecane. Dawkę dobową Sandimun Neoral® należy zawsze podzielić na 2 dawki przyjmowane w równych odstępach czasu. Zaleca się stosowanie Sandimun Neoral® według ściśle ustalonego harmonogramu uwzględniającego porę dnia i tryb odżywiania. W przypadku, gdy zalecany tryb dawkowania nie może być zapewniony za pomocą kapsułek, w szczególności u pacjentów o niskiej masie ciała, zaleca się stosowanie roztworu doustnego.

Sandimun Neoral® może przepisać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i/lub przeszczepach narządów.

Wskazania po przeszczepach

Wymagany jest regularny monitoring stężenia cyklosporyny we krwi metodą radioimmunologiczną z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych. Uzyskane wyniki stanowią podstawę do ustalenia dawki niezbędnej do osiągnięcia docelowych stężeń.

Przeszczep narządów stałych

Dawka początkowa wynosi 10–15 mg/kg masy ciała, podzielona na 2 dawki, stosowana maksymalnie 12 godzin przed przeszczepem. W ciągu 1–2 tygodni po operacji lek stosuje się codziennie w tej samej dawce, po czym dawkę stopniowo obniża się pod kontrolą stężenia cyklosporyny we krwi zgodnie z lokalnym protokołem terapii immunosupresyjnej do dawki utrzymania 2–6 mg/kg/ dobę (w 2 dawkach).

Sandimun Neoral® można stosować w połączeniu z innymi immunosupresantami/kortykosteroidami, a także w ramach kombinowanej terapii dwu-, trzy- lub czteroskładnikowej. Na początku leczenia można stosować niższe dawki (np. dawkę doustną 3–6 mg/kg na dobę podzieloną na 2 dawki).

Przeszczep szpiku kostnego / zapobieganie i leczenie reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”

Zalecaną dawkę stosuje się od 1 dnia przed przeszczepem.

Na początku terapii zwykle preferuje się Sandimun, koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewania dożylnego. Zalecana dawka do wstrzykiwania dożylnego wynosi 3–5 mg/kg na dobę. Wlewanie dożylnego w tej dawce należy kontynuować w wczesnym okresie popooperacyjnym przez okres do 2 tygodni, po czym przejść na doustną terapię utrzymania Sandimun Neoral® w dawce dobowej około 12,5 mg/kg podzielonej na 2 dawki.

Dawkę utrzymania stosuje się przez 3–6 (zwykle 6) miesięcy. Dawka powinna być stopniowo zmniejszana do zera w ciągu roku po przeszczepie. Jeśli Sandimun Neoral® stosuje się na początku terapii, zalecana dawka wynosi 12,5–15 mg/kg na dobę w 2 dawkach, począwszy od dnia przed przeszczepem.

U pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego prowadzącymi do obniżonego wchłaniania mogą być konieczne wyższe dawki kapsułek lub koncentratu do wlewu dożylnego (Sandimun).

U niektórych pacjentów po odstawieniu Sandimun Neoral® może wystąpić reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD), która zazwyczaj ustępuje po wznowieniu terapii. W takich przypadkach należy zastosować początkową doustną dawkę nasycającą 10–12,5 mg/kg, a następnie kontynuować doustną terapię utrzymania w dawce skutecznej w poprzednim leczeniu. W celu leczenia tego stanu w przewlekłym, łagodnym przebiegu należy stosować Sandimun Neoral® w niskich dawkach.

Wskazania niezwiązane z przeszczepami

W przypadku stosowania Sandimun Neoral® w dowolnych zatwierdzonych wskazaniach niezwiązanych z przeszczepami należy przestrzegać poniższych ogólnych zasad.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić obiektywny początkowy poziom czynności nerek na podstawie wyników co najmniej dwóch pomiarów. Obliczona szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) wyznaczona według wzoru MDRD może być używana do oceny czynności nerek u dorosłych. W przypadku dzieci należy stosować odpowiedni wzór do oceny eGFR. Ze względu na to, że Sandimun Neoral® może zaburzać czynność nerek, konieczne jest częste monitorowanie. Jeśli eGFR spadnie o więcej niż 25% w porównaniu z poziomem początkowym w więcej niż jednym pomiarze, dawkę Sandimun Neoral® należy zmniejszyć o 25–50%. Jeśli spadek eGFR w porównaniu z poziomem początkowym przekracza 35%, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki Sandimun Neoral®. Te zalecenia są aktualne nawet wtedy, gdy uzyskane wartości mieszczą się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie prowadzi do przywrócenia eGFR w ciągu 1 miesiąca, należy przerwać leczenie Sandimun Neoral®.

Konieczny jest stały monitoring ciśnienia tętniczego.

Przed rozpoczęciem terapii należy określić stężenie bilirubiny oraz inne parametry oceny czynności wątroby. W trakcie leczenia zaleca się dokładny monitoring tych parametrów.

Stężenie lipidów osocza, potasu, magnezu i kwasu moczowego zaleca się oznaczać przed rozpoczęciem terapii oraz okresowo w trakcie leczenia.

Okresowy monitoring stężenia cyklosporyny we krwi może być wskazany przy stosowaniu w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepami, np. w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadkach nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. niewystarczająca skuteczność lub zwiększona wrażliwość na lek, objawiająca się zaburzeniem czynności nerek).

Standardową drogą podania leku jest droga doustna. Przy stosowaniu koncentratu do roztworu do wlewania należy dokładnie obliczyć odpowiednią dawkę do wstrzykiwania dożylnego odpowiadającą dawce doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem posiadającym doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny.

Ogólna dawka dobowa nie powinna przekraczać 5 mg/kg, z wyjątkiem stosowania u pacjentów z endogennym zapaleniem uwea zagrażającym wzroczowi oraz u dzieci z zespołem nerczycowym.

W celu prowadzenia terapii utrzymania należy stosować indywidualnie dobraną najniższą skuteczną i tolerowaną dawkę.

Leczenie Sandimun Neoral® należy przerwać pacjentom, u których w ustalonym czasie (szczegółowe informacje poniżej) nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na leczenie lub skuteczna dawka nie odpowiada ustalonym zaleceniom bezpieczeństwa.

Endogenne zapalenie uwea

Zalecaną dawką początkową w celu wspomagania remisji jest 5 mg/kg na dobę doustnie w 2 dawkach do remisji aktywnego zapalenia uwealnego i poprawy ostrości wzroku. W przypadkach opornych dawkę można na krótki czas zwiększyć do 7 mg/kg na dobę.

W celu osiągnięcia początkowej remisji lub zapobiegania nasileniu zapalenia oka, gdy nie można uzyskać wystarczającego kontroli monoterapią Sandimun Neoral®, możliwe jest stosowanie łącznie z kortykosteroidem systemowym, np. prednizolonem w dawce 0,2–0,6 mg/kg lub lekiem równoważnym. Po 3 miesiącach leczenia dawkę kortykosteroidu można zmniejszyć do najniższej skutecznej dawki.

Należy odstawić Sandimun Neoral®, jeśli po trzech miesiącach leczenia nie obserwuje się poprawy.

W trakcie terapii utrzymania dawkę należy stopniowo zmniejszać do osiągnięcia najniższej skutecznej dawki, która w okresie remisji nie powinna przekraczać 5 mg/kg na dobę.

Przed zastosowaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć przyczynę zakaźną zapalenia uwea.

Dawkę dobową należy zmniejszyć o 25–50%, jeśli stężenie kreatyniny w osoczu przekracza poziom wyjściowy o więcej niż 30% w więcej niż jednym pomiarze, nawet jeśli to stężenie mieści się w normie.

Zespół nerczycowy

W celu wspomagania remisji zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg/kg u dorosłych i 6 mg/kg u dzieci, podzielona na 2 dawki, pod warunkiem że czynność nerek jest prawidłowa, z wyjątkiem proteinurii. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek początkowa dawka leku nie powinna przekraczać 2,5 mg/kg/ dobę doustnie.

W przypadku niewystarczającej monoterapii Sandimun Neoral®, szczególnie u pacjentów opornych na sterydy, może być korzystne połączenie Sandimun Neoral® z niskimi dawkami kortykosteroidów doustnych.

Czas do poprawy wynosi od 3 do 6 miesięcy, w zależności od typu choroby kłębuszkowej. Jeśli w tym czasie nie obserwuje się poprawy, leczenie Sandimun Neoral® należy przerwać.

Dawkę należy dobierać indywidualnie, biorąc pod uwagę skuteczność (proteinuria) i bezpieczeństwo, nie powinna ona przekraczać 5 mg/kg na dobę u dorosłych i 6 mg/kg na dobę u dzieci.

W celu terapii utrzymania dawki należy stopniowo i indywidualnie zmniejszyć do najniższego skutecznego poziomu.

Reumatoidalne zapalenie stawów

W pierwszych 6 tygodniach leczenia zalecana dawka wynosi 3 mg/kg na dobę doustnie, podzielona na 2 dawki. W przypadku niewystarczającego efektu dawkę dobową można stopniowo zwiększać, jeśli pozwala na to tolerancja, ale nie przekraczając 5 mg/kg na dobę. Dla osiągnięcia maksymalnej skuteczności leczenie Sandimun Neoral® można kontynuować do 12 tygodni.

W celu terapii utrzymania dawkę należy indywidualnie dobrać do osiągnięcia najniższej skutecznej dawki w zależności od tolerancji.

Sandimun Neoral® można przepisać w połączeniu z niskimi dawkami kortykosteroidów i/lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID).

Sandimun Neoral® można również stosować w połączeniu z niskimi dawkami metotreksatu raz w tygodniu w przypadku braku skuteczności monoterapii metotreksatem. W takim przypadku Sandimun Neoral® przepisuje się w dawce początkowej 2,5 mg/kg/ dobę, podzielonej na 2 dawki, z możliwością zwiększenia dawki w granicach tolerancji.

Łuszczycyca

Leczenie Sandimun Neoral® powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu łuszczycy. Ze względu na zmienną naturę tej choroby leczenie powinno być indywidualizowane. W celu indukcji remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg/ dobę, podzielona na 2 dawki; jeśli po 1 miesiącu leczenia nie obserwuje się poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 5 mg/kg/ dobę. Leczenie należy odstawić, jeśli po miesiącu codziennego przyjmowania 5 mg/kg na dobę nie osiągnięto wystarczającej odpowiedzi lub jeśli skuteczna dawka nie jest zgodna z ustalonymi zaleceniami bezpieczeństwa.

U pacjentów, u których stan wymaga szczególnie szybkiej poprawy, uzasadniona jest dawka początkowa 5 mg/kg/ dobę. Istnieje możliwość odstawienia leczenia Sandimun Neoral® po osiągnięciu satysfakcjonującej odpowiedzi i ponownego włączenia leku z zastosowaniem wcześniej skutecznej dawki Sandimun Neoral® w przypadku nawrotu. Niektórzy pacjenci mogą wymagać stałej terapii utrzymania.

W celu terapii utrzymania dawkę należy dobierać indywidualnie na najniższym skutecznym poziomie, i nie powinna ona przekraczać 5 mg/kg/ dobę.

Stosowanie Sandimun Neoral® należy stopniowo odstawić, jeśli okres remisji utrzymuje się ponad 6 miesięcy. Jednak ryzyko nawrotu po odstawieniu leku jest bardzo wysokie.

Atopowe zapalenie skóry

Leczenie Sandimun Neoral® powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Ze względu na zmienną naturę tej choroby leczenie powinno być indywidualnie dobrane. U dorosłych i u nastolatków w wieku od 16 lat zalecana dawka wynosi 2,5–5 mg/kg/ dobę, podzielona na 2 dawki.

Jeśli po 2 tygodniach odpowiedź na leczenie przy dawce początkowej 2,5 mg/kg/ dobę nie jest zadowalająca, dawkę dobową można szybko zwiększyć do maksymalnej dawki 5 mg/kg. W bardzo ciężkich przypadkach szybki i adekwatny kontrolę choroby można osiągnąć, stosując dawkę początkową 5 mg/kg/ dobę.

Leczenie należy przerwać, jeśli u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry nie obserwuje się wystarczającej poprawy po jednym miesiącu stosowania Sandimun Neoral® w dawce 5 mg/kg/ dobę.

Dostępne dane dotyczące długotrwałego leczenia atopowego zapalenia skóry Sandimun Neoral® są ograniczone, dlatego zalecana długość pojedynczych cykli leczenia to nie więcej niż 8 tygodni.

Przejście z Sandimun na Sandimun Neoral®

Dostępne dane potwierdzają, że po przejściu z Sandimun na Sandimun Neoral® w stosunku 1:1 osiąga się porównywalne stężenia minimalne cyklosporyny we krwi całkowitej. U wielu pacjentów mogą występować wyższe stężenia maksymalne (Cmax) oraz zwiększenie ekspozycji na lek (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów te zmiany mogą być bardziej wyrażone i mieć znaczenie kliniczne. Ponadto wchłanianie cyklosporyny z Sandimun Neoral® charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a korelacja między stężeniami minimalnymi cyklosporyny a jej ekspozycją (wyrażoną jako AUC) jest silniejsza niż przy stosowaniu Sandimun.

Ze względu na to, że przejście z Sandimun na Sandimun Neoral® może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać poniższych zasad.

U pacjentów po przeszczepie leczenie Sandimun Neoral® należy rozpoczynać w tej samej dawce dobowej, co wcześniej stosowany Sandimun. Początkowy monitoring stężeń minimalnych cyklosporyny we krwi należy przeprowadzić po 4–7 dniach od przejścia na Sandimun Neoral®. Ponadto w pierwszych 2 miesiącach po przejściu należy monitorować parametry kliniczne bezpieczeństwa, takie jak czynność nerek i ciśnienie tętnicze. Jeśli stężenia minimalne cyklosporyny we krwi wykraczają poza zakres wartości terapeutycznych i/lub obserwuje się pogorszenie parametrów klinicznych bezpieczeństwa, należy odpowiednio skorygować dawkę.

W przypadku leczenia w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepami Sandimun Neoral® należy przepisać w tej samej dawce dobowej, co Sandimun. Po 2, 4 i 8 tygodniach od przejścia należy monitorować czynność nerek i pomiar ciśnienia tętniczego. Jeśli wynik więcej niż jednego pomiaru ciśnienia tętniczego znacząco przekracza poziom przed przejściem lub eGFR spadnie o więcej niż 25% w porównaniu z wartością zmierzoną przed rozpoczęciem terapii Sandimun, dawkę należy zmniejszyć. W przypadku wystąpienia nieprzewidzianych efektów toksycznych lub braku skuteczności cyklosporyny należy również monitorować stężenia minimalne cyklosporyny we krwi.

Przejście z jednej postaci leku cyklosporyny doustnej na inną

Przejście z jednej postaci leku cyklosporyny doustnej na inną należy przeprowadzać ostrożnie i pod nadzorem specjalisty. Wprowadzenie nowej postaci leku powinno być towarzyszone monitoringiem stężeń cyklosporyny we krwi u pacjentów po przeszczepie.

Sposób stosowania

Miękkie kapsułki żelatynowe należy połykać całe, nie żując. W przypadku potrzeby przepisania cyklosporyny w dawce mniejszej niż 10 mg należy stosować lek w odpowiednim dawkowaniu lub postaci leku.

Osobliwe grupy populacyjne

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

Wszystkie wskazania

Cyklosporyna jest prawie nie wydalana przez nerki, farmakokinetyka tego leku nie zależy w znaczący sposób od zaburzeń czynności nerek. Jednak z uwagi na potencjał nefrotoksyczny zaleca się dokładny monitoring czynności nerek.

Wskazania niezwiązane z przeszczepami

Cyklosporyny nie należy przepisywać pacjentom z zaburzoną czynnością nerek. Wyjątek stanowią osoby leczone z powodu zespołu nerczycowego. Pacjentom z zespołem nerczycowym i zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna przekraczać 2,5 mg/kg na dobę.

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby możliwe jest około dwu- lub trzykrotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie docelowym. W takim przypadku zaleca się monitoring stężenia cyklosporyny we krwi do osiągnięcia stabilnych wartości.

Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wymagają regularnego monitorowania stężeń kreatyniny w osoczu i, jeśli to możliwe, poziomów cyklosporyny z korektą dawek w razie potrzeby.

Pacjenci starsi

Doświadczenie stosowania Sandimun Neoral® u pacjentów starszych jest ograniczone.

W badaniach klinicznych dotyczących stosowania cyklosporyny w reumatoidalnym zapaleniu stawów pacjenci w wieku 65 lat i starsi po 3–4 miesiącach terapii byli bardziej skłonni do rozwoju nadciśnienia tętniczego skurczowego i wykazali wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż 50% w porównaniu z wartością wyjściową.

Ogólnie wybór dawki u pacjentów starszych należy przeprowadzać ostrożnie, biorąc pod uwagę wyższe ryzyko obniżenia czynności wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących lub współistniejącej terapii, które zwiększają wrażliwość na rozwój infekcji. Leczenie zazwyczaj należy rozpoczynać od dawki znajdującej się na dolnym końcu zakresu dawkowania.

Dzieci

Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem dzieci w wieku od 1 roku. W kilku badaniach populacja pediatryczna wymagała przepisania i dobrze tolerowała wyższe dawki cyklosporyny na jednostkę masy ciała niż dawki stosowane u dorosłych.

Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego brakuje wystarczającego doświadczenia w stosowaniu Sandimun Neoral®; jego stosowanie dzieciom poniżej 16 roku życia w wskazaniach niezwiązanych z przeszczepami, z wyjątkiem zespołu nerczycowego, nie może być zalecane.

Przedawkowanie

LD50 cyklosporyny po podaniu doustnym wynosi 2329 mg/kg u myszy, 1480 mg/kg u szczurów i >1000 mg/kg u królików. LD50 cyklosporyny po podaniu dożylnym wynosi 148 mg/kg u myszy, 104 mg/kg u szczurów i 46 mg/kg u królików.

Objawy

Dane dotyczące ostrego przedawkowania cyklosporyny są ograniczone. Przyjmowanie doustne dawek do 10 g (około 150 mg/kg) prowadziło do stosunkowo niewielkich następstw klinicznych, takich jak wymioty, senność, ból głowy, tachykardia oraz u niektórych pacjentów do stosunkowo znaczących odwracalnych zaburzeń czynności nerek. Jednak przypadkowe podanie dożylne przedawkowania u wcześniaków prowadziło do ciężkiego zatrucia.

Leczenie

We wszystkich przypadkach przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe i ogólne środki wspomagające. W pierwszych godzinach po przedawkowaniu może być pomocne wywołanie wymiotów i przepłukanie żołądka. Lek jest praktycznie nie usuwany podczas hemodializy i niewystarczająco usuwany podczas hemoperfuzji z zastosowaniem węgla aktywnego.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do głównych działań niepożądanych zaobserwowanych w trakcie badań klinicznych i związanych z zastosowaniem cyklosporyny należą zaburzenia funkcji nerek, drżenie, hirsutyzm, nadciśnienie tętnicze, biegunka, anoreksja, nudności i wymioty.

Wiele działań niepożądanych związanych z zastosowaniem cyklosporyny zależy od dawki i ma charakter odwracalny po zmniejszeniu dawki. Zakres działań niepożądanych jest ogólnie podobny przy różnych wskazaniach, choć występują różnice dotyczące częstości i nasilenia. U pacjentów po przeszczepie, ze względu na konieczność stosowania wyższej dawki początkowej oraz dłuższego okresu terapii utrzymującej, działania niepożądane występują częściej i są zazwyczaj bardziej nasilone niż u pacjentów z innymi wskazaniami do stosowania.

Zakażenia i inwazje.

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym cyklosporynę, lub leczone według schematów zawierających cyklosporynę, zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pasożytniczych. Możliwy jest rozwój infekcji uogólnionych i lokalnych, a także zaostrzenie chorób infekcyjnych obecnych przed rozpoczęciem leczenia. Reaktywacja infekcji wirusami polioma może prowadzić do rozwoju nefropatii związanej z wirusem polioma (PVAN) lub postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii związanej z wirusem JC (PML). Opisywano przypadki poważne i/lub śmiertelne.

Nowotwory dobrej jakości, złej jakości i nieokreślonego pochodzenia (w tym torbiele i polipy).

U pacjentów stosujących leki immunosupresyjne, w tym cyklosporynę, lub leczone według schematów zawierających cyklosporynę, zwiększa się ryzyko rozwoju chłoniaków lub zaburzeń limfoproliferacyjnych oraz innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Częstość występowania nowotworów złośliwych wzrasta wraz ze wzrostem intensywności i długości trwania terapii. Niektóre nowotwory złośliwe mogą mieć zakończenie śmiertelne.

Podsumowanie działań niepożądanych zaobserwowanych w badaniach klinicznych

Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych pogrupowano według klas układów narządów zgodnie z MedDRA. W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione według malejącego nasilenia. Działania niepożądane podano według częstości występowania (począwszy od najczęściej występujących): bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze doniesienia.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego:

często: leukopenia;

rzadko: anemia, trombocytopenia;

bardzo rzadko*: mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa zakrzepica małopłytkowa, hemolityczna anemia mikroangiopatyczna, zespół hemolityczno-mocznicowy).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania:

bardzo często: hiperlipidemia;

często: anoreksja, hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia;

rzadko: hiperglikemia.

Zaburzenia układu nerwowego:

bardzo często: drżenie (10–20 %), ból głowy, w tym migrena (do 15 %);

często: parestezje;

rzadko: objawy encefalopatii, w tym odwracalny zespół encefalopatii tylnej, takie jak drgawki, dezorientacja, zamieszanie, spowolnienie reakcji, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia wzroku, ślepotę korową, śpiączkę, porażenie, ataksję móżdżkową;

bardzo rzadko: obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym obrzęk tarczy, z możliwym obniżeniem ostrości widzenia w wyniku łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego:

bardzo często: nadciśnienie tętnicze (15–40 %);

często: napływy gorąca.

Zaburzenia układu pokarmowego:

bardzo często: nudności, wymioty, dyskomfort brzuszny, ból brzucha, biegunka, hiperplazja dziąseł;

często: wrzód peptyczny;

rzadko: zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

często: zaburzenia funkcji wątroby;

nieznane*: hepatotoksyczność i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazę; żółtaczkę, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, czasem zakończone śmiercią.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

bardzo często: hirsutyzm;

często: wysypka, trądzik;

rzadko: wysypka alergiczna.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

często: skurcze mięśni, bóle mięśni;

rzadko: osłabienie mięśni, miopatia, ból kończyn.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

bardzo często: zaburzenia funkcji nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

rzadko: zaburzenia cyklu menstruacyjnego, ginekomastia.

Zaburzenia ogólne:

często: zwiększona zmęczalność, obrzęki, gorączka;

rzadko: przyrost masy ciała.

*Działania niepożądane wykryte podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek, których częstość jest nieznana ze względu na brak dokładnej liczby populacji.

Inne niepożądane działania niepożądane według danych z obserwacji po rejestracji

Otrzymywano zgłoszenia żądane i spontaniczne o przypadkach hepatotoksyczności i uszkodzeń wątroby, w tym cholestazy, żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. W większości zgłoszeń chodziło o pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, podstawowymi stanami chorobowymi i innymi czynnikami ryzyka, w tym powikłaniami infekcyjnymi i jednoczesnym leczeniem lekami o potencjale hepatotoksycznym. W niektórych przypadkach, głównie u pacjentów z przeszczepami, zgłaszano skutki śmiertelne.

Ostra i przewlekła nefrotoksyczność

U pacjentów stosujących inhibitory kalsyneuryny, w tym cyklosporynę, oraz leczone według schematów zawierających cyklosporynę, zwiększone jest ryzyko wystąpienia ostrych lub przewlekłych objawów nefrotoksyczności. Takie zgłoszenia pojawiały się podczas badań klinicznych i po rejestracji leku Sandimun Neoral®. Opisywano zaburzenia homeostazy jonowej, takie jak hiperkaliemia, hipomagnezemia, hipourykuemia. W niektórych przypadkach opisywano wystąpienie przewlekłych zmian morfologicznych, takich jak hialinoza arteriole, atrofia kanalików, włóknienie śródmiąższowe.

Dzieci

Badania kliniczne obejmowały dzieci w wieku od 1 roku, u których profil bezpieczeństwa przy stosowaniu standardowych dawek cyklosporyny był podobny do profilu u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Roztwór należy zastosować w ciągu 2 miesięcy od momentu otwarcia fiolki.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

50 ml w fiolce z korkiem gumowym i aluminiową osłonką z gumową pokrywką. Fiolkę wraz z zestawem dozującym (strzykawką dozującą i adapterem do strzykawki) umieszcza się w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma GmbH (wydanie serii).
Novartis Farmačníka, S.A. (wydanie serii).

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Runstraße 25, Gostenhof, Norymberga, Bawaria, 90429, Niemcy.
Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Hiszpania.