Sandimmun Neoral®
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO S ANDIMMUN NEORAL® (SANDIMMUN NEORAL®)
Composición:
Principio activo: ciclosporina;
1 ml de solución contiene 100 mg de microemulsión de ciclosporina;
Excipientes: DL-alfa-tocoferol; etanol anhidro; propilenglicol; aceite de maíz; aceite de ricino polietoxilado, hidrogenado.
Forma farmacéutica. Solución oral.
Características físicas y químicas principales: solución transparente, de color amarillo a amarillo claro o marrón amarillento a marrón amarillento claro. Debido a que el medicamento contiene componentes oleosos de origen natural que tienden a solidificarse a bajas temperaturas, a temperaturas inferiores a 20 °C el medicamento puede adquirir un estado gelatinoso que vuelve a cambiar a líquido al elevar la temperatura hasta 30 °C. Sin embargo, puede permanecer una cantidad insignificante de escamas o un ligero sedimento. Estos fenómenos no afectan la eficacia ni la seguridad del medicamento, y la dosificación mediante jeringa graduada sigue siendo precisa.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inhibidores de la calcineurina. Ciclosporina.
Código ATC L04AD01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico compuesto por 11 aminoácidos. Es un medicamento inmunosupresor potente que en animales prolonga el tiempo de supervivencia de aloinjertos de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón.
Los estudios demuestran que la ciclosporina suprime el desarrollo de reacciones mediadas por células, incluyendo el rechazo de aloinjertos, la hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis inducida por el adyuvante de Freund, la reacción de «injerto contra huésped» (GCH) y la producción de anticuerpos dependiente de linfocitos T. La ciclosporina bloquea a los linfocitos en estado de reposo en la fase G0 o en la fase temprana G1 del ciclo celular, inhibe la liberación de linfocinas dependiente de antígeno por linfocitos T activados y suprime a nivel celular la producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina 2 (factor de crecimiento de linfocitos T, TCGF). Todos los datos disponibles indican que la ciclosporina actúa de forma específica y reversible sobre los linfocitos. No altera la hematopoyesis ni afecta la función de los fagocitos, a diferencia de los citostáticos. Por tanto, los pacientes que reciben ciclosporina tras un trasplante tienen menor predisposición a enfermedades infecciosas que aquellos que reciben otros medicamentos inmunosupresores.
Se han realizado trasplantes alogénicos exitosos de órganos sólidos y médula ósea utilizando ciclosporina para la prevención y tratamiento del rechazo del injerto y de la enfermedad de «injerto contra huésped» en humanos. La ciclosporina se ha utilizado tanto en receptores de trasplante hepático positivos como negativos al virus de la hepatitis C (VHC). Los efectos positivos del tratamiento con ciclosporina también se han observado en el tratamiento de diversas patologías con una etiología autoinmune confirmada o posible.
Sandimmun Neoral® es un preconcentrado de microemulsión; la microemulsión verdadera que se forma inmediatamente tras el contacto de la solución con agua (en forma de bebidas o jugo gástrico) reduce la variabilidad de los parámetros farmacocinéticos; se logra una relación lineal entre la dosis y la exposición a ciclosporina.
Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración oral del medicamento Sandimmun Neoral®, la concentración máxima de ciclosporina en sangre se alcanza a las 1–2 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de ciclosporina con el uso de Sandimmun Neoral® oscila entre el 20 % y el 50 %. Cuando Sandimmun Neoral® se toma con alimentos ricos en grasa, se observa una reducción de aproximadamente el 13 % y el 33 % en los valores de AUC y Cmax, respectivamente. La relación entre la dosis administrada y la exposición (AUC) a ciclosporina es lineal dentro del rango de dosis terapéuticas. La variabilidad interindividual e intra-individual de los valores de AUC y Cmax es aproximadamente del 10–20 %. Tras la administración de Sandimmun Neoral®, los valores de Cmax aumentan aproximadamente un 59 % y la biodisponibilidad se incrementa aproximadamente un 29 % en comparación con los obtenidos con Sandimmun. Los datos disponibles indican que tras el cambio del uso de Sandimmun, cápsulas blandas de gelatina, al uso de Sandimmun Neoral® en una relación de dosis 1:1, las concentraciones mínimas en sangre total son comparables y permanecen dentro del rango terapéutico objetivo. El uso de Sandimmun Neoral® proporciona una relación más marcada entre la dosis y la exposición a ciclosporina (AUC). Este medicamento proporciona un perfil de absorción más estable en comparación con Sandimmun, menos dependiente de la ingesta concomitante de alimentos y del ritmo circadiano.
Distribución
La ciclosporina se distribuye principalmente en el espacio extravascular, con un volumen aparente medio de distribución de 3,5 l/kg. En sangre, entre el 33 % y el 47 % del fármaco se encuentra en el plasma, entre el 4 % y el 9 % en linfocitos, entre el 5 % y el 12 % en granulocitos y entre el 41 % y el 58 % en eritrocitos. En el plasma sanguíneo, aproximadamente el 90 % de la ciclosporina está unido a proteínas, principalmente a lipoproteínas.
Biotransformación
La ciclosporina se biotransforma activamente formando aproximadamente 15 metabolitos. La biotransformación ocurre principalmente en el hígado mediante la acción del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), y las principales vías del metabolismo son la mono- y dihidroxilación y la N-demetilación de diferentes regiones de la molécula. Todos los metabolitos identificados hasta la fecha conservan la estructura peptídica completa del compuesto original; algunos de ellos presentan una actividad inmunosupresora débil (hasta una décima parte de la actividad del fármaco en forma inalterada).
Eliminación
El fármaco se elimina principalmente por vía biliar, y solo el 6 % de la dosis administrada por vía oral se excreta por orina, de los cuales el 0,1 % de la dosis se elimina en forma inalterada.
Se observa una alta variabilidad en los datos sobre el período de semieliminación terminal de ciclosporina, dependiendo del método analítico utilizado y de la población estudiada. El período de semieliminación terminal oscila entre 6,3 horas en voluntarios sanos y 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave. En pacientes tras trasplante renal, el período de semieliminación fue de aproximadamente 11 horas, con valores que variaron entre 4 y 25 horas.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes con disfunción renal
En un estudio realizado con pacientes en estadio terminal de insuficiencia renal, la depuración sistémica del fármaco fue aproximadamente dos tercios de la depuración sistémica media en pacientes con función renal normal. Menos del 1 % de la dosis administrada se elimina mediante diálisis.
Pacientes con disfunción hepática
En pacientes con disfunción hepática puede producirse un aumento de la exposición a ciclosporina de dos a tres veces. En un estudio con pacientes con enfermedad hepática grave y cirrosis confirmada por biopsia, el período de semieliminación terminal fue de 20,4 horas (valores entre 10,8 y 48 horas), en comparación con 7,4–11 horas en voluntarios sanos.
Pacientes pediátricos
Los datos sobre la farmacocinética del medicamento Sandimmun Neoral® en niños son muy limitados. En 15 pacientes pediátricos (de 3 a 16 años) tras trasplante renal, el aclaramiento de ciclosporina en sangre total tras la administración intravenosa de Sandimmun fue de 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (método de determinación: RIA Cyclo-trac). En un estudio con 7 pacientes pediátricos (de 2 a 16 años) tras trasplante renal, el aclaramiento de ciclosporina osciló entre 9,8 y 15,5 ml/min/kg. En 9 pacientes (de 0,65 a 6 años) tras trasplante hepático, el aclaramiento fue de 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (método de determinación: HPLC). Las diferencias en biodisponibilidad entre Sandimmun Neoral® y Sandimmun en niños son similares a las observadas en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Indicaciones en trasplantes
Trasplante de órganos sólidos:
- prevención del rechazo de órganos trasplantados;
- tratamiento del rechazo del injerto en pacientes previamente tratados con otros medicamentos inmunosupresores.
Trasplante de médula ósea:
- prevención del rechazo de médula ósea alogénica y de trasplantes de células madre;
- prevención y tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped.
Indicaciones no relacionadas con trasplantes
Uveítis endógena:
- uveítis intermedia o posterior activa, de etiología no infecciosa, que amenaza la pérdida de la visión, cuando otros tratamientos alternativos han sido ineficaces o no aceptables por reacciones adversas;
- uveítis en la enfermedad de Behçet con recurrencias inflamatorias repetidas que afectan a la retina, sin sintomatología neurológica.
Síndrome nefrótico:
- síndrome nefrótico esteroide-dependiente o esteroide-resistente debido a cambios mínimos en la glomerulonefritis primaria, esclerosis glomerular focal y segmentaria o glomerulonefritis membranosa.
Inducción o mantenimiento de la remisión:
- mantenimiento de la remisión inducida por corticosteroides, lo que permite su retiración.
Artritis reumatoide:
- tratamiento de formas graves de artritis reumatoide activa.
Psoriasis:
- formas graves de psoriasis cuando el tratamiento convencional ha sido ineficaz o no aceptable.
Dermatitis atópica:
- tratamiento de formas graves de dermatitis atópica cuando se requiere terapia sistémica.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al ciclosporina o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Uso concomitante con medicamentos que contienen Hypericum perforatum (hierba de San Juan) debido al riesgo de disminución de la concentración sanguínea de ciclosporina y, por tanto, reducción del efecto terapéutico.
Uso concomitante con medicamentos que son sustratos del transportador de eflujo de múltiples fármacos P-glicoproteína (Pgp) o de proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP), cuyo aumento de concentración plasmática está asociado con reacciones adversas graves y/o que amenazan la vida, como bosentán, dabigatrán etexilato y aliskireno.
También pueden existir las siguientes contraindicaciones:
- Insuficiencia renal, excepto en pacientes con síndrome nefrótico y concentraciones basales de creatinina moderadamente elevadas (hasta 200 µmol/l en adultos y 140 µmol/l en niños). En el síndrome nefrótico, se permite un tratamiento cuidadoso con dosis no superiores a 2,5 mg/kg/día, solo si el uso de ciclosporina contribuye a la normalización de los niveles de creatinina elevados debido a la enfermedad.
- Hipertensión insuficientemente controlada.
- Infección insuficientemente controlada.
Antecedentes de neoplasias malignas conocidas o diagnosticadas de cualquier tipo, excepto estados precancerosos o lesiones malignas cutáneas tras tratamiento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Interacciones alimentarias
Se ha observado un aumento de la biodisponibilidad de ciclosporina cuando se consume junto con pomelos o zumo de pomelo.
Interacciones medicamentosas
A continuación se indican medicamentos cuyas interacciones están bien documentadas y se consideran clínicamente relevantes.
Se sabe que varios medicamentos aumentan o disminuyen la concentración de ciclosporina en plasma o sangre total mediante la inhibición o inducción de enzimas, especialmente CYP3A4, implicadas en el metabolismo de ciclosporina. Además, la ciclosporina es un inhibidor de CYP3A4, del transportador de eflujo de múltiples fármacos P-glicoproteína y de proteínas transportadoras de aniones orgánicos. Esto puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos concomitantes que son sustratos de CYP3A4 y/o de estos transportadores.
Medicamentos que disminuyen o aumentan la biodisponibilidad de ciclosporina
Se deben realizar mediciones frecuentes del nivel de ciclosporina en sangre en receptores de trasplantes, especialmente al inicio y al final del tratamiento con otro medicamento, y la dosis del medicamento Sandimmun Neoral® debe ajustarse si es necesario.
En pacientes tratados por indicaciones no relacionadas con trasplantes, la relación entre la concentración sanguínea y los efectos clínicos es menos conocida. Cuando se administren conjuntamente medicamentos que aumenten la concentración de ciclosporina, puede ser más adecuado realizar evaluaciones frecuentes de la función renal y un monitoreo cuidadoso de los efectos adversos relacionados con el uso de ciclosporina, en lugar de medir los niveles sanguíneos.
Medicamentos que disminuyen la concentración de ciclosporina
Se espera que todos los inductores de CYP3A4 y/o P-glicoproteína disminuyan la concentración de ciclosporina.
Ejemplos de medicamentos que disminuyen la concentración de ciclosporina: barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, nafcilina, sulfadimidina intravenosa, rifampicina, octreótido, orlistat, probucol, trimetoprima intravenosa, medicamentos que contienen hierba de San Juan, ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentán.
La rifampicina es un inductor del metabolismo de ciclosporina en el intestino y el hígado. Por lo tanto, al administrarse conjuntamente, puede ser necesario aumentar la dosis de ciclosporina
3–5 veces.
El octreótido disminuye la absorción oral de ciclosporina, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de ciclosporina en un 50 % o cambiar a una formulación intravenosa.
Medicamentos que aumentan la concentración de ciclosporina
Todos los inhibidores de CYP3A4 y/o P-glicoproteína pueden aumentar la concentración de ciclosporina. Ejemplos de tales medicamentos: cloroquina, nicardipino, metoclopramida, anticonceptivos orales, metilprednisolona (altas dosis), alopurinol, ácido cólico y sus derivados, inhibidores de proteasas, imatinib, colchicina, nefazodona.
Antibióticos macrólidos: la eritromicina puede aumentar la exposición a ciclosporina 4–7 veces, lo que a veces causa nefrotoxicidad. Se ha informado que la claritromicina duplica la exposición a ciclosporina. La azitromicina aumenta la concentración de ciclosporina aproximadamente en un 20 %.
Antibióticos azoles: la ketoconazola, fluconazola, itraconazola y voriconazola pueden aumentar la exposición a ciclosporina más del doble.
El verapamilo aumenta la concentración de ciclosporina en sangre 2–3 veces.
La administración concomitante con telaprevir provocó un aumento aproximado de 4,64 veces del valor normalizado de exposición (AUC) de ciclosporina.
La amiodarona aumenta significativamente la concentración de ciclosporina en plasma, junto con un aumento de la concentración sérica de creatinina. Esta interacción es posible incluso mucho tiempo después de la retirada de amiodarona debido a su muy largo periodo de semivida (aproximadamente 50 días).
Se ha informado que el danazol aumenta la concentración de ciclosporina en sangre aproximadamente en un
50 %.
El diltiazem (a una dosis de 90 mg/día) puede aumentar la concentración plasmática de ciclosporina en un 50 %.
El imatinib puede potenciar la exposición a ciclosporina y aumentar la Cmax de este medicamento aproximadamente en un 20 %.
Combinaciones con alto riesgo de nefrotoxicidad
Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina conjuntamente con otros medicamentos que tengan efecto nefrotóxico sinérgico, como aminoglucósidos (incluyendo gentamicina y tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol), derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo diclofenaco, indometacina, naproxeno y sulindaco), melfalano, antagonistas de los receptores H2 de la histamina (por ejemplo, cimetidina, ranitidina), metotrexato, tacrolimus.
Recomendaciones
Si no es posible evitar la administración conjunta de medicamentos que se sabe interactúan con Sandimmun Neoral®, deben seguirse estas recomendaciones básicas:
Al administrar conjuntamente con medicamentos que puedan tener efecto nefrotóxico sinérgico, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal. Si aparece una alteración significativa de la función renal, se debe reducir la dosis del medicamento concomitante o considerar terapias alternativas.
En receptores de trasplantes se han observado casos aislados de disfunción renal significativa pero reversible (con el correspondiente aumento de creatinina sérica) tras la administración conjunta de fibratos (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato). Por lo tanto, la función renal debe controlarse cuidadosamente en estos pacientes. Si aparece una disfunción renal significativa, se debe suspender la administración conjunta de los medicamentos.
Debe evitarse la administración concomitante de tacrolimus debido al aumento del riesgo de nefrotoxicidad y a la interacción farmacocinética mediada por CYP3A4 y/o P-gp.
Efecto de ciclosporina sobre otros medicamentos
La ciclosporina puede disminuir el aclaramiento de digoxina, colchicina, prednisolona, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), etopósido, aliskireno, bosentán y dabigatrán.
Se ha observado una intoxicación grave por digitálicos varios días después del inicio del tratamiento con ciclosporina en algunos pacientes que recibían digoxina. Se ha informado del potencial de ciclosporina para potenciar los efectos tóxicos de la colchicina, como miopatía y neuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal.
En publicaciones médicas y estudios poscomercialización se han descrito casos de miotoxicidad, incluyendo dolor muscular y debilidad, miositis y rabdomiólisis, en pacientes que tomaban ciclosporina conjuntamente con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y también fluvastatina (en casos raros). Al administrar conjuntamente
con ciclosporina, la dosis de estas estatinas debe reducirse según las indicaciones proporcionadas en la información de prescripción. El tratamiento con estatinas puede suspenderse temporalmente en pacientes con síntomas de miopatía o con factores de riesgo de alteraciones graves de la función renal, incluyendo insuficiencia renal secundaria desarrollada como consecuencia de rabdomiólisis.
La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede aumentar la frecuencia de hiperplasia gingival en comparación con la administración de solo ciclosporina.
Tras la administración conjunta de ciclosporina y lercanidipino, el valor de AUC de este último aumentó 3 veces y el valor de AUC de ciclosporina aumentó un 21 %. Por lo tanto, debe evitarse la administración conjunta de ciclosporina con lercanidipino. La administración de ciclosporina 3 horas después de lercanidipino no alteró el AUC de este último, pero el AUC de ciclosporina aumentó un 27 %. Por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución, con un intervalo entre la administración de los medicamentos de al menos 3 horas.
Debe preferirse un antihipertensivo que no tenga interacciones farmacocinéticas con ciclosporina.
Tras la administración conjunta de ciclosporina y aliskireno, se observó un aumento de la Cmax de aliskireno, un sustrato de P-gp, aproximadamente 2,5 veces y un aumento del AUC aproximadamente 5 veces. Sin embargo, el perfil farmacocinético de ciclosporina no sufrió cambios significativos.
No se recomienda la administración conjunta de dabigatrán etexilato debido a la actividad inhibitoria de ciclosporina sobre P-gp. Dabigatrán tiene un índice terapéutico estrecho, y el aumento de su concentración plasmática conlleva un mayor riesgo de hemorragia.
Se ha demostrado que la administración conjunta de diclofenaco y ciclosporina provoca un aumento significativo de la biodisponibilidad de diclofenaco, con posible desarrollo de insuficiencia renal reversible. Es más probable que este aumento se deba a la reducción del alto efecto de "primer paso" de diclofenaco. La administración conjunta de ciclosporina con AINE que tienen bajo efecto de "primer paso" (como el ácido acetilsalicílico) generalmente no se asocia con aumento de su biodisponibilidad.
Se observó un aumento de la creatinina sérica durante estudios con la administración conjunta de everolimus o sirolimus y dosis completas de ciclosporina en forma de microemulsión. Este efecto suele ser reversible al reducir las dosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus afectan solo ligeramente la farmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina aumenta significativamente la concentración de everolimus y sirolimus en sangre.
Debe administrarse ciclosporina con precaución junto con medicamentos que conservan potasio (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II) o medicamentos que contienen potasio, ya que esto puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero.
La ciclosporina también puede aumentar los niveles plasmáticos de repaglinida, aumentando así el riesgo de hipoglucemia.
La administración conjunta de bosentán con ciclosporina en voluntarios sanos disminuyó la exposición a ciclosporina en un 35 %, mientras que la exposición a bosentán aumentó aproximadamente 2 veces. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de ciclosporina con bosentán.
La administración repetida de ambrisentán junto con ciclosporina en voluntarios sanos provocó un aumento de la exposición a ambrisentán aproximadamente 2 veces, mientras que la exposición a ciclosporina aumentó ligeramente (aproximadamente un 10 %).
En pacientes oncológicos, con la administración conjunta de formas intravenosas de antibióticos antracíclicos (por ejemplo, doxorrubicina, mitoxantrona, daunorrubicina) y dosis muy altas de ciclosporina, se observó un aumento significativo de la exposición a los antibióticos antracíclicos.
Digoxina, colchicina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Si cualquiera de estos medicamentos se administra conjuntamente con Sandimmun Neoral®, es necesario un monitoreo clínico cuidadoso para detectar tempranamente efectos tóxicos y posteriormente reducir la dosis o suspender el medicamento.
Las interacciones medicamentosas ocurren más frecuentemente en pacientes de edad avanzada.
Durante el tratamiento con ciclosporina, la eficacia de la vacunación puede estar reducida. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.
Niños
Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron exclusivamente con pacientes adultos.
Características de aplicación.
Sandimmune Neoral® debe administrarse únicamente por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y que puedan garantizar la realización de los exámenes complementarios necesarios (exploración física completa y regular, control de la presión arterial, pruebas de laboratorio). Los pacientes trasplantados que toman Sandimmune Neoral® deben estar hospitalizados únicamente en centros médicos equipados con el equipo de laboratorio y médico necesario. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento debe recibir toda la información necesaria para garantizar un cuidado adecuado del paciente.
La absorción de los inhibidores de la calcineurina puede verse alterada en pacientes con fibrosis quística.
Al igual que con otros inmunosupresores, la ciclosporina aumenta el riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, incluyendo tumores cutáneos. Es necesario realizar exámenes regulares en pacientes que reciben Sandimmune Neoral® durante períodos prolongados para permitir un diagnóstico precoz. El tratamiento debe suspenderse si se diagnostica una condición premaligna o un tumor. Existen indicios de que el riesgo aumentado está relacionado con el grado y la duración de la inmunosupresión, y no con el uso de agentes específicos.
Por lo tanto, el tratamiento según regímenes que incluyan múltiples inmunosupresores (incluida la ciclosporina) debe emplearse con precaución, ya que puede provocar trastornos linfoproliferativos y tumores de órganos sólidos, a veces con resultado fatal.
Debido al riesgo potencial de neoplasias malignas de la piel, a los pacientes que toman Sandimmune Neoral®, especialmente aquellos tratados por psoriasis o dermatitis atópica, se les debe recomendar evitar la exposición excesiva a la luz solar sin protección adecuada y no recibir simultáneamente irradiación con luz ultravioleta B o fototerapia quimiofotodinámica PUVA.
Infecciones
Al igual que con otros inmunosupresores, el uso de ciclosporina puede provocar diversas infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y virales, frecuentemente causadas por patógenos oportunistas. En pacientes que reciben ciclosporina se ha observado la activación de infecciones latentes por poliomavirus, lo que puede provocar nefropatía asociada con poliomavirus (PVAN), incluyendo nefropatía por virus BK (BKVN) o leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada con el virus JC (PML). Estos problemas suelen ser secundarios a una inmunosupresión elevada y deben considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos. Se han notificado consecuencias graves y/o fatales. Deben emplearse estrategias profilácticas y terapéuticas eficaces, especialmente en pacientes que requieren terapia inmunosupresora prolongada y repetida. La inmunosupresión total debe reducirse en pacientes con PVAN o PML, aunque una inmunosupresión reducida también puede poner en peligro el trasplante.
Efecto tóxico sobre el riñón
Durante las primeras semanas de tratamiento con Sandimmune Neoral®, un aumento de los niveles séricos de creatinina y urea es una complicación frecuente y potencialmente grave. Estos cambios funcionales son dependientes de la dosis y generalmente reversibles, con normalización de los valores tras la reducción de la dosis. En algunos pacientes, el uso prolongado del medicamento puede provocar cambios estructurales en los riñones (por ejemplo, fibrosis intersticial), que deben diferenciarse de los signos de rechazo crónico en pacientes con trasplante renal. Por lo tanto, es necesario realizar un monitoreo frecuente de la función renal de acuerdo con las recomendaciones locales y considerando las indicaciones específicas del medicamento.
Hepatotoxicidad
Sandimmune Neoral® también puede provocar un aumento reversible dependiente de la dosis del nivel sérico de bilirrubina y, en ocasiones, de las enzimas hepáticas. Existen informes espontáneos y notificados sobre hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática, en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes corresponden a pacientes con enfermedades concomitantes graves, patologías subyacentes importantes y otros factores concurrentes, incluyendo complicaciones infecciosas y tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se han notificado consecuencias fatales.
Debe realizarse un control regular de los parámetros hepáticos correspondientes y, si es necesario, reducir la dosis en caso de desviaciones de los valores normales.
Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)
Debe controlarse especialmente con cuidado la función renal en pacientes de edad avanzada.
Monitoreo de los niveles de ciclosporina
El monitoreo sistemático de la concentración de ciclosporina en sangre es una medida de seguridad importante cuando se administra Sandimmune Neoral® a pacientes trasplantados. Los niveles de ciclosporina en sangre deben determinarse preferiblemente mediante anticuerpos monoclonales específicos (cuantificación del fármaco sin metabolizar). No obstante, también puede utilizarse cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) (también para cuantificar el fármaco sin metabolizar). Para la cuantificación en plasma o suero, debe aplicarse un método estándar de separación (tiempo y temperatura).
En receptores de trasplante hepático, el control de los niveles sanguíneos al inicio del tratamiento debe realizarse mediante anticuerpos monoclonales específicos únicamente, o mediante determinaciones paralelas utilizando anticuerpos monoclonales específicos y no específicos, con el fin de garantizar un grado adecuado de inmunosupresión.
También debe tenerse en cuenta que el nivel de ciclosporina en sangre, plasma o suero es solo uno de muchos factores que influyen en el estado clínico del paciente. Por lo tanto, los resultados deben interpretarse únicamente en el contexto de una serie de otros parámetros clínicos y bioquímicos.
Monitoreo de la presión arterial
Durante el tratamiento con Sandimmune Neoral® debe controlarse regularmente la presión arterial. Si se detecta hipertensión arterial, debe iniciarse un tratamiento adecuado para reducir la presión arterial. Se recomienda priorizar los medicamentos antihipertensivos que no afecten la farmacocinética de la ciclosporina, por ejemplo, isradipina.
Aumento de los niveles lipídicos en sangre
Se han notificado casos aislados de ligero aumento reversible de los lípidos sanguíneos asociados con el tratamiento con Sandimmune Neoral®; los niveles de lípidos deben medirse antes y un mes después del inicio del tratamiento. Si se detecta un aumento de los niveles lipídicos, se debe reducir la ingesta de grasas en la dieta y, si es necesario, reducir la dosis.
Hiperkalemia
El uso de ciclosporina aumenta el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientes con disfunción renal. Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina en combinación con medicamentos que conservan el potasio (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II) o con medicamentos que contienen potasio, o en pacientes que siguen una dieta rica en potasio. En tales casos, se recomienda el control de los niveles de potasio.
Hipomagnesemia
La administración de ciclosporina aumenta la excreción de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia sintomática, especialmente durante el período peritransplante. Durante el período peritransplante, se recomienda controlar el nivel de magnesio en suero, especialmente si aparecen síntomas neurológicos. Si se considera necesario, se debe administrar suplementos de magnesio.
Hiperuricemia
Debe tenerse precaución al tratar pacientes con hiperuricemia.
Vacunas vivas atenuadas
Durante el tratamiento con ciclosporina, la vacunación puede ser menos eficaz, y debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.
Interacciones
Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina simultáneamente con medicamentos que aumenten o disminuyan significativamente la concentración plasmática de ciclosporina debido a la inhibición o inducción de CYP3A4 y/o de la glucoproteína P (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Debe realizarse monitoreo de nefrotoxicidad cuando se administre ciclosporina junto con sustancias activas que aumenten la concentración de ciclosporina o que tengan efecto sinérgico en el desarrollo de nefrotoxicidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Debe evitarse la administración simultánea de ciclosporina y tacrolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La ciclosporina es un inhibidor de CYP3A4, del transportador de eflujo multidroga glucoproteína P y de las proteínas transportadoras de aniones orgánicos (OATP) y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos concomitantes que son sustratos de esta enzima y/o transportador, como dabigatrán, aliskireno y bosentán. Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina simultáneamente con estos medicamentos o evitarse su uso combinado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La ciclosporina aumenta la exposición a inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas). Al administrar estatinas junto con ciclosporina, debe reducirse la dosis; debe evitarse el uso combinado con ciertas estatinas según las recomendaciones indicadas en las instrucciones de uso de estos medicamentos. El tratamiento con estatinas debe suspenderse temporal o permanentemente en pacientes con signos y síntomas de miopatía o con factores de riesgo de lesión renal grave, incluyendo insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Los pacientes con psoriasis deben evitar la administración concomitante de betabloqueantes o diuréticos.
Sustancias auxiliares especiales
Sandimmune Neoral® contiene aceite de ricino hidrogenado «Polioxil 40», que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.
Las formas orales del medicamento Sandimmune Neoral® contienen aproximadamente un 12 % (v/v) de etanol. Una dosis de 500 mg de Sandimmune Neoral® contiene 500 mg de etanol, lo que equivale aproximadamente a 15 ml de cerveza o 5 ml de vino. Esto puede ser perjudicial para pacientes dependientes del alcohol y debe tenerse en cuenta en el tratamiento de mujeres embarazadas y lactantes, pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia, así como en el uso del medicamento en niños.
Precauciones adicionales para indicaciones no relacionadas con trasplantes
No deben tomar ciclosporina pacientes con alteración de la función renal (excepto pacientes con síndrome nefrótico con grado aceptable de insuficiencia renal), hipertensión arterial no controlada, infecciones no controladas o tumores malignos de cualquier tipo.
Antes de iniciar el tratamiento, debe realizarse una evaluación confiable de la función renal basal mediante al menos dos mediciones de la tasa de filtración glomerular estimada (eTFG). Es necesario evaluar frecuentemente la función renal durante el tratamiento para ajustar adecuadamente la dosis.
Precauciones adicionales en uveítis endógena
Se ha notificado una posible relación entre la ciclosporina y manifestaciones neurológicas en el síndrome de Behçet. Sandimmune Neoral® debe administrarse con precaución a pacientes con síndrome de Behçet que presenten manifestaciones neurológicas. Debe realizarse un monitoreo cuidadoso del estado neurológico de estos pacientes.
Precauciones adicionales en el síndrome nefrótico
A los pacientes con alteración de la función renal basal se debe administrar inicialmente una dosis de 2,5 mg/kg/día y realizar un monitoreo muy cuidadoso.
En algunos pacientes puede ser difícil diferenciar la disfunción renal inducida por Sandimmune Neoral® de los cambios en la función renal provocados por el propio síndrome nefrótico. Por ello, en casos raros, los cambios estructurales renales asociados con Sandimmune Neoral® pueden observarse sin aumento del nivel sérico de creatinina. Debe considerarse la posibilidad de realizar una biopsia renal en pacientes con nefropatía esteroide-dependiente con cambios mínimos, en los que el tratamiento con Sandimmune Neoral® haya durado más de 1 año.
Se han notificado casos ocasionales de tumores malignos (incluyendo linfoma de Hodgkin) en pacientes con síndrome nefrótico que recibieron tratamiento inmunosupresor (incluyendo ciclosporina).
Precauciones adicionales en artritis reumatoide
Después de 6 meses de tratamiento, la función renal debe evaluarse cada 4-8 semanas, dependiendo de la estabilidad de la enfermedad, el tratamiento concomitante y las enfermedades concomitantes. Se requieren evaluaciones más frecuentes si se aumenta la dosis de Sandimmune Neoral® o se inicia o aumenta el tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos.
La suspensión del medicamento también puede ser necesaria si la hipertensión arterial inducida por Sandimmune Neoral® no puede controlarse con terapia antihipertensiva adecuada.
Al igual que con el uso prolongado de otros medicamentos inmunosupresores, debe considerarse el riesgo aumentado de trastornos linfoproliferativos. Requiere especial precaución el uso de Sandimmune Neoral® en combinación con metotrexato debido a su efecto nefrotóxico sinérgico.
Precauciones adicionales en psoriasis
Se recomienda suspender el tratamiento con Sandimmune Neoral® si la hipertensión arterial inducida por el tratamiento no puede controlarse con terapia adecuada.
El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe realizarse únicamente en casos de formas de psoriasis incapacitantes y con monitoreo especialmente cuidadoso de la función renal.
Se han notificado casos de neoplasias malignas (especialmente de piel) en pacientes con psoriasis que tomaron ciclosporina como tratamiento inmunosupresor estándar. Las lesiones cutáneas atípicas para la psoriasis, sospechosas de cambios malignos o premalignos, deben someterse a biopsia antes de iniciar el tratamiento con Sandimmune Neoral®. Los pacientes con cambios malignos o premalignos en la piel deben tomar Sandimmune Neoral® únicamente tras el tratamiento adecuado de las lesiones cutáneas y si no existen otras opciones terapéuticas exitosas.
En algunos pacientes con psoriasis que tomaron Sandimmune Neoral® se han desarrollado trastornos linfoproliferativos. Estos desaparecen tras la suspensión rápida del medicamento.
Los pacientes que toman Sandimmune Neoral® no deben recibir simultáneamente irradiación con luz ultravioleta B ni fototerapia quimiofotodinámica PUVA.
Precauciones adicionales en dermatitis atópica
Se recomienda suspender el tratamiento con Sandimmune Neoral® si la hipertensión arterial inducida por el tratamiento no puede controlarse con terapia adecuada.
El tratamiento de pacientes de edad avanzada debe realizarse exclusivamente en casos de formas incapacitantes de dermatitis atópica y con monitoreo especialmente cuidadoso de la función renal.
La linfadenopatía benigna se asocia frecuentemente con brotes de dermatitis atópica y siempre remite espontáneamente o con la mejoría general de la enfermedad.
La linfadenopatía observada durante el tratamiento con ciclosporina requiere monitoreo regular.
Si la linfadenopatía persiste a pesar de la reducción de la actividad de la enfermedad, debe realizarse una biopsia como medida preventiva para confirmar la ausencia de linfoma.
Antes de iniciar el tratamiento con Sandimmune Neoral®, debe permitirse que el paciente se recupere de una infección activa por virus del herpes simple, aunque dicha infección no requiere necesariamente suspender el medicamento si ocurre durante el tratamiento (excepto en casos de infecciones graves).
Las infecciones cutáneas causadas por Staphylococcus aureus no constituyen una contraindicación absoluta para el tratamiento con Sandimmune Neoral®, pero requieren tratamiento con antibióticos adecuados. Debe evitarse la administración oral de eritromicina, que se sabe aumenta la concentración de ciclosporina en sangre; si no hay alternativas, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles de ciclosporina en sangre, la función renal y los efectos adversos de la ciclosporina.
A los pacientes que toman Sandimmune Neoral® debe recomendárseles evitar la exposición excesiva a la luz solar sin protección adecuada y no recibir simultáneamente irradiación con luz ultravioleta B ni fototerapia quimiofotodinámica PUVA.
Uso del medicamento en pediatría para indicaciones no relacionadas con trasplantes
Excepto en el tratamiento del síndrome nefrótico, no existe experiencia adecuada en el uso de Sandimmune Neoral®; su uso en niños menores de 16 años con indicaciones no relacionadas con trasplantes, excepto el síndrome nefrótico, no puede recomendarse.
No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos.
La experiencia con el uso de Sandimmune Neoral® en mujeres embarazadas es limitada. En mujeres embarazadas que reciben inmunosupresores tras un trasplante, incluyendo ciclosporina, o que reciben regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina, existe un riesgo aumentado de parto prematuro (< 37 semanas).
Se ha realizado un número limitado de observaciones en niños hasta los 7 años expuestos a ciclosporina in utero. Estos niños tenían función renal y presión arterial normales.
Sin embargo, no se han realizado estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. Sandimmune Neoral® no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Durante su uso en el embarazo también debe considerarse la presencia de etanol en las formas farmacéuticas de Sandimmune Neoral®.
La ciclosporina atraviesa la leche materna. Debe considerarse la presencia de etanol en las formas farmacéuticas de Sandimmune Neoral® en mujeres durante la lactancia. Las mujeres que toman Sandimmune Neoral® no deben amamantar debido al riesgo de reacciones adversas graves provocadas por el medicamento en recién nacidos/lactantes amamantados. Debe tomarse una decisión sobre suspender la lactancia o el medicamento según la importancia del tratamiento para la madre.
Los datos sobre el efecto de Sandimmune Neoral® en la fertilidad humana son limitados.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No existen datos sobre el efecto de Sandimmune Neoral® en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Los rangos de dosis orales indicados deben considerarse únicamente como recomendaciones. La dosis diaria del medicamento Sandimmun Neoral® siempre debe dividirse en dos tomas con intervalos iguales entre ellas. Se recomienda administrar Sandimmun Neoral® según un horario estricto, teniendo en cuenta el momento del día y el régimen alimentario. Si el régimen posológico prescrito no puede mantenerse con cápsulas, especialmente en pacientes con bajo peso corporal, se recomienda utilizar la solución oral.
Sandimmun Neoral® solo puede ser prescrito por un médico con experiencia en terapia inmunosupresora y/o trasplante de órganos.
Indicaciones en trasplante
Es necesario realizar un monitoreo regular de los niveles sanguíneos de ciclosporina mediante análisis radioinmunológico con anticuerpos monoclonales. Los resultados obtenidos deben servir como base para determinar la dosis necesaria para alcanzar concentraciones objetivo.
Trasplante de órganos sólidos
La dosis inicial es de 10–15 mg/kg de peso corporal, dividida en dos tomas y administrada hasta 12 horas antes del trasplante. Durante las primeras 1–2 semanas posteriores a la cirugía, el medicamento se administra diariamente a esta misma dosis, tras lo cual la dosis se reduce gradualmente bajo control de la concentración sanguínea de ciclosporina, según el protocolo local de terapia inmunosupresora, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 2–6 mg/kg/día (en dos tomas).
Sandimmun Neoral® puede utilizarse en combinación con otros inmunosupresores/corticosteroides, así como parte de una terapia combinada de tres o cuatro componentes. Al inicio del tratamiento, pueden usarse dosis más bajas (por ejemplo, dosis oral de 3–6 mg/kg/día, dividida en dos tomas).
Trasplante de médula ósea / prevención y tratamiento de la enfermedad del injerto contra huésped
Al inicio del tratamiento, se recomienda administrar la dosis recomendada un día antes del trasplante.
Generalmente se prefiere el uso del concentrado Sandimmun para preparar solución para perfusión al inicio del tratamiento. La dosis recomendada para administración intravenosa es de 3–5 mg/kg/día. La perfusión intravenosa a esta dosis debe continuar durante el período posoperatorio temprano, hasta por 2 semanas, tras lo cual se debe pasar a la terapia oral de mantenimiento con Sandimmun Neoral® a una dosis diaria de aproximadamente 12,5 mg/kg, dividida en dos tomas.
La dosis de mantenimiento debe administrarse durante 3–6 meses (preferiblemente 6 meses). La dosis debe reducirse gradualmente hasta cero durante el año posterior al trasplante. Si Sandimmun Neoral® se inicia al comienzo del tratamiento, la dosis recomendada es de 12,5–15 mg/kg/día en dos tomas, comenzando desde el día anterior al trasplante.
En pacientes con enfermedades gastrointestinales que reduzcan la absorción, pueden requerirse dosis más altas de cápsulas o concentrado para perfusión intravenosa (Sandimmun).
En algunos pacientes, tras la interrupción de Sandimmun Neoral®, puede desarrollarse la enfermedad del injerto contra huésped (EIH), que generalmente remite tras reiniciar el tratamiento. En tales casos, se debe administrar una dosis oral inicial de carga de 10–12,5 mg/kg, seguida de terapia oral de mantenimiento a la dosis efectiva previa. Para el tratamiento de esta condición en su forma crónica y leve, se debe utilizar Sandimmun Neoral® en dosis bajas.
Indicaciones no relacionadas con trasplante
Al utilizar Sandimmun Neoral® para cualquier indicación aprobada no relacionada con trasplante, deben seguirse las siguientes reglas generales.
Antes de iniciar el tratamiento, debe establecerse un nivel basal objetivo de función renal mediante al menos dos mediciones. La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), determinada mediante la fórmula MDRD, puede utilizarse para evaluar la función renal en adultos. Para evaluar la TFGe en niños, debe usarse la fórmula adecuada. Dado que Sandimmun Neoral® puede alterar la función renal, es necesario realizar evaluaciones frecuentes. Si la TFGe disminuye más del 25 % respecto al nivel basal en más de una medición, la dosis de Sandimmun Neoral® debe reducirse en un 25–50 %. Si la disminución de la TFGe respecto al nivel basal supera el 35 %, debe considerarse una reducción adicional de la dosis de Sandimmun Neoral®. Estas recomendaciones son válidas incluso si los valores obtenidos se encuentran dentro del rango normal de laboratorio. Si la reducción de la dosis no restaura la TFGe en un plazo de 1 mes, el tratamiento con Sandimmun Neoral® debe interrumpirse.
Es esencial realizar un monitoreo continuo de la presión arterial.
Antes de iniciar el tratamiento, deben determinarse la concentración de bilirrubina y otros parámetros de función hepática. Durante el tratamiento, se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos parámetros.
Se recomienda determinar la concentración de lípidos en suero, potasio, magnesio y ácido úrico antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.
El monitoreo periódico de la concentración sanguínea de ciclosporina puede ser útil cuando se utiliza para indicaciones no relacionadas con trasplante, por ejemplo, cuando Sandimmun Neoral® se administra junto con medicamentos que pueden afectar la farmacocinética de la ciclosporina, o en casos de respuesta clínica inusual (por ejemplo, eficacia insuficiente o mayor sensibilidad al medicamento, manifestada como alteración de la función renal).
La vía de administración habitual es la vía oral. Al utilizar el concentrado para solución para perfusión, deben realizarse cálculos cuidadosos para determinar la dosis intravenosa adecuada equivalente a la oral. Se recomienda consultar con un médico con experiencia en el uso de ciclosporina.
La dosis diaria total no debe exceder los 5 mg/kg, excepto en pacientes con uveítis endógena que amenace la visión y en niños con síndrome nefrótico.
Para la terapia de mantenimiento, debe utilizarse la dosis más baja eficaz y tolerada, determinada individualmente.
El tratamiento con Sandimmun Neoral® debe interrumpirse en pacientes en quienes, tras un período establecido (para obtener información detallada, véase más abajo), no se logra una respuesta adecuada al tratamiento o cuando la dosis efectiva no cumple con las recomendaciones establecidas de seguridad.
Uveítis endógena
Para favorecer la remisión, la dosis inicial recomendada es de 5 mg/kg/día por vía oral, dividida en dos tomas, hasta la remisión de la inflamación uveal activa y mejora de la agudeza visual. En casos refractarios, la dosis puede aumentarse temporalmente hasta 7 mg/kg/día.
Para lograr la remisión inicial o prevenir la exacerbación de la inflamación ocular cuando no se logra un control adecuado con monoterapia con Sandimmun Neoral®, puede considerarse la combinación con un corticosteroide sistémico, por ejemplo, prednisona a dosis de 0,2–0,6 mg/kg o un medicamento equivalente. Tras 3 meses de tratamiento, la dosis de corticosteroide puede reducirse a la dosis más baja eficaz.
Debe suspenderse el uso de Sandimmun Neoral® si no se observa mejoría tras tres meses de tratamiento.
Durante la terapia de mantenimiento, la dosis debe reducirse lentamente hasta alcanzar la dosis más baja eficaz, que durante el período de remisión no debe exceder los 5 mg/kg/día.
Antes de iniciar medicamentos inmunosupresores, debe descartarse una causa infecciosa de la uveítis.
La dosis diaria debe reducirse en un 25–50 % si la concentración de creatinina en plasma supera el nivel basal en más del 30 % en más de una medición, incluso si esta concentración se encuentra dentro de los límites normales.
Síndrome nefrótico
Para favorecer la remisión, la dosis diaria recomendada es de 5 mg/kg para adultos y 6 mg/kg para niños, dividida en dos tomas, siempre que la función renal sea normal, excepto por la proteinuria. Para pacientes con alteración de la función renal, la dosis inicial no debe exceder los 2,5 mg/kg/día por vía oral.
Cuando la monoterapia con Sandimmun Neoral® no es satisfactoria, especialmente en pacientes resistentes a esteroides, puede ser útil combinar Sandimmun Neoral® con dosis bajas de corticosteroides orales.
El tiempo hasta la mejoría varía entre 3 y 6 meses, dependiendo del tipo de glomerulopatía. Si no se observa mejoría durante este período, el tratamiento con Sandimmun Neoral® debe interrumpirse.
Las dosis deben ajustarse individualmente, considerando la eficacia (proteinuria) y la seguridad, sin exceder 5 mg/kg/día para adultos y 6 mg/kg/día para niños.
Para la terapia de mantenimiento, las dosis deben reducirse gradualmente a nivel individual hasta el nivel más bajo eficaz.
Artritis reumatoide
Durante las primeras 6 semanas de tratamiento, la dosis recomendada es de 3 mg/kg/día por vía oral, dividida en dos tomas. Si el efecto es insuficiente, la dosis diaria puede aumentarse gradualmente, si la tolerancia lo permite, sin exceder 5 mg/kg/día. Para lograr la máxima eficacia, el tratamiento con Sandimmun Neoral® puede continuarse hasta 12 semanas.
Para la terapia de mantenimiento, la dosis debe titularse individualmente hasta alcanzar la dosis más baja eficaz según la tolerancia.
Sandimmun Neoral® puede prescribirse junto con dosis bajas de corticosteroides y/o antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Sandimmun Neoral® también puede usarse en combinación con dosis bajas semanales de metotrexato si la monoterapia con este último es ineficaz. En tal caso, Sandimmun Neoral® se administra a una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día, dividida en dos tomas, con posibilidad de aumentar la dosis dentro de los límites de tolerancia.
Psoriasis
El tratamiento con Sandimmun Neoral® debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis. Debido a la variabilidad de esta enfermedad, el tratamiento debe individualizarse. Para inducir la remisión, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg/kg/día, dividida en dos tomas; si tras 1 mes de tratamiento no se observa mejoría, la dosis puede aumentarse gradualmente hasta un máximo de 5 mg/kg/día. El tratamiento debe suspenderse si tras un mes de administración diaria de 5 mg/kg/día no se logra una respuesta adecuada o si la dosis efectiva no cumple con las recomendaciones establecidas de seguridad.
En pacientes cuyo estado requiera una mejoría especialmente rápida, una dosis inicial de 5 mg/kg/día es justificada. Existe la posibilidad de suspender el tratamiento con Sandimmun Neoral® tras alcanzar una respuesta satisfactoria y reanudarlo con la dosis previamente efectiva en caso de recidiva. Algunos pacientes pueden requerir terapia de mantenimiento continua.
Para la terapia de mantenimiento, la dosis debe ajustarse individualmente al nivel más bajo eficaz y no debe exceder 5 mg/kg/día.
El uso de Sandimmun Neoral® debe suspenderse gradualmente si el período de remisión dura más de 6 meses. Sin embargo, el riesgo de recidiva tras la suspensión del medicamento es muy alto.
Dermatitis atópica
El tratamiento con Sandimmun Neoral® debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la dermatitis atópica. Debido a la variabilidad de esta enfermedad, el tratamiento debe individualizarse. Para adultos y adolescentes mayores de 16 años, la dosis recomendada es de 2,5–5 mg/kg/día, dividida en dos tomas.
Si tras 2 semanas la respuesta al tratamiento con una dosis inicial de 2,5 mg/kg/día no es satisfactoria, la dosis diaria puede aumentarse rápidamente hasta la dosis máxima de 5 mg/kg/día. En casos muy graves, puede lograrse un control rápido y adecuado de la enfermedad con una dosis inicial de 5 mg/kg/día.
El tratamiento debe suspenderse si en pacientes con dermatitis atópica no se observa mejoría suficiente tras un mes de tratamiento con Sandimmun Neoral® a dosis de 5 mg/kg/día.
Los datos actuales sobre el uso prolongado de Sandimmun Neoral® para el tratamiento de la dermatitis atópica son limitados; por lo tanto, la duración recomendada de ciclos individuales de tratamiento no debe exceder las 8 semanas.
Conversión de Sandimmun a Sandimmun Neoral®
Los datos disponibles confirman que al cambiar de Sandimmun a Sandimmun Neoral® en una relación 1:1 se logran concentraciones mínimas comparables de ciclosporina en sangre total. En muchos pacientes pueden observarse concentraciones máximas (Cmáx) más altas y un aumento en la exposición al fármaco (AUC). En un pequeño porcentaje de pacientes, estos cambios pueden ser más pronunciados y tener relevancia clínica. Además, la absorción de ciclosporina de Sandimmun Neoral® presenta menor variabilidad, y la correlación entre las concentraciones mínimas de ciclosporina y su exposición (expresada como AUC) es más fuerte que con Sandimmun.
Dado que el cambio de Sandimmun a Sandimmun Neoral® puede aumentar la exposición a ciclosporina, deben seguirse las siguientes reglas.
En pacientes trasplantados, el tratamiento con Sandimmun Neoral® debe iniciarse con la misma dosis diaria que la utilizada previamente con Sandimmun. El monitoreo inicial de las concentraciones mínimas de ciclosporina en sangre debe realizarse tras 4–7 días del cambio a Sandimmun Neoral®. Además, durante los primeros 2 meses tras el cambio, deben monitorearse parámetros clínicos de seguridad, como la función renal y la presión arterial. Si las concentraciones mínimas de ciclosporina en sangre están fuera del rango terapéutico y/o se observa deterioro de los parámetros clínicos de seguridad, debe ajustarse la dosis de forma adecuada.
En el tratamiento de indicaciones no relacionadas con trasplante, Sandimmun Neoral® debe prescribirse con la misma dosis diaria que Sandimmun. A las 2, 4 y 8 semanas tras el cambio, debe monitorearse la función renal y medirse la presión arterial. Si los resultados de más de una medición de presión arterial superan significativamente los niveles previos al cambio o si la TFGe disminuye más del 25 % respecto al valor medido antes del inicio de Sandimmun, la dosis debe reducirse. En caso de efectos tóxicos inesperados o ineficacia de la ciclosporina, también debe realizarse monitoreo de las concentraciones mínimas de ciclosporina en sangre.
Cambio de una forma farmacéutica de ciclosporina oral a otra
El cambio de una forma farmacéutica de ciclosporina oral a otra debe realizarse con precaución y bajo supervisión de un especialista. La introducción de una nueva forma farmacéutica debe ir acompañada de monitoreo de los niveles sanguíneos de ciclosporina en pacientes trasplantados.
Administración
Las cápsulas blandas de gelatina deben tragarse enteras, sin masticar. Si es necesario administrar ciclosporina en dosis inferiores a 10 mg, debe utilizarse el medicamento en la concentración o forma farmacéutica adecuada.
Poblaciones especiales
Pacientes con alteración de la función renal
Todas las indicaciones
La ciclosporina se elimina mínimamente por vía renal, y su farmacocinética no depende significativamente de la alteración de la función renal. Sin embargo, debido a su potencial nefrotóxico, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función renal.
Indicaciones no relacionadas con trasplante
No debe administrarse ciclosporina a pacientes con alteración de la función renal, excepto a aquellos en tratamiento por síndrome nefrótico. En pacientes con síndrome nefrótico e insuficiencia renal, la dosis inicial no debe exceder 2,5 mg/kg/día.
Pacientes con alteración de la función hepática
La ciclosporina se metaboliza intensamente en el hígado. En pacientes con alteración de la función hepática, puede haber un aumento aproximado de dos a tres veces en la exposición a ciclosporina. En caso de alteración hepática grave, puede ser necesario reducir la dosis para mantener la concentración del fármaco en sangre dentro del rango objetivo recomendado. En tales casos, se recomienda monitorear la concentración de ciclosporina en sangre hasta alcanzar valores estables.
Los pacientes con alteración hepática grave requieren monitoreo regular de los niveles de creatinina en plasma y, si es posible, de los niveles de ciclosporina, con ajuste de dosis según sea necesario.
Pacientes de edad avanzada
La experiencia con Sandimmun Neoral® en pacientes de edad avanzada es limitada.
En estudios clínicos sobre el uso de ciclosporina en artritis reumatoide, los pacientes mayores de 65 años, tras 3–4 meses de tratamiento, mostraron mayor predisposición a desarrollar hipertensión sistólica y un aumento de la creatinina sérica superior al 50 % respecto al valor basal.
En general, la selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, considerando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes o terapias asociadas que aumenten la sensibilidad al desarrollo de infecciones. El tratamiento generalmente debe iniciarse con una dosis en el extremo inferior del rango posológico.
Niños.
Se han realizado estudios clínicos con participación de niños a partir de 1 año de edad. En varios estudios, la población pediátrica requirió y toleró bien dosis más altas de ciclosporina por unidad de peso corporal que las utilizadas en adultos.
Excepto en el tratamiento del síndrome nefrótico, no existe experiencia adecuada con Sandimmun Neoral®; su uso en niños menores de 16 años con indicaciones no relacionadas con trasplante, excepto el síndrome nefrótico, no puede recomendarse.
Sobredosificación.
La LD50 de ciclosporina por vía oral es de 2.329 mg/kg en ratones, 1.480 mg/kg en ratas y > 1.000 mg/kg en conejos. La LD50 por vía intravenosa es de 148 mg/kg en ratones, 104 mg/kg en ratas y 46 mg/kg en conejos.
Síntomas
Los datos sobre sobredosificación aguda de ciclosporina son limitados. La ingestión oral de dosis hasta de 10 g (aproximadamente 150 mg/kg) ha provocado consecuencias clínicas relativamente leves, como vómitos, somnolencia, cefalea, taquicardia y, en algunos pacientes, alteraciones renales reversibles relativamente significativas. Sin embargo, una sobredosis accidental por vía parenteral en neonatos prematuros ha provocado intoxicación grave.
Tratamiento
En todos los casos de sobredosificación, debe administrarse tratamiento sintomático y medidas de soporte general. En las primeras horas tras la sobredosis, puede ser útil provocar el vómito y realizar lavado gástrico. El fármaco se elimina prácticamente mal con hemodiálisis y es insuficientemente eliminado mediante hemoperfusión con carbón activado.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad
Entre las principales reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos y relacionadas con la administración de ciclosporina se incluyen alteraciones de la función renal, temblor, hirsutismo, hipertensión arterial, diarrea, anorexia, náuseas y vómitos.
Muchas de las reacciones adversas asociadas con la administración de ciclosporina son dependientes del régimen de dosificación y son reversibles al reducir la dosis. El espectro de reacciones adversas es generalmente similar en diferentes indicaciones, aunque existen diferencias en cuanto a frecuencia e intensidad. En pacientes trasplantados, debido a la necesidad de utilizar dosis iniciales más altas y una terapia de mantenimiento más prolongada, los efectos adversos se presentan con mayor frecuencia y suelen ser más graves que en pacientes con otras indicaciones.
Infecciones e infestaciones
El riesgo de desarrollar infecciones virales, bacterianas, fúngicas y parasitarias aumenta en pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluida la ciclosporina, o que están sometidos a regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina. Pueden presentarse infecciones generalizadas y localizadas, así como reactivación de infecciones preexistentes antes del inicio del tratamiento. La reactivación de infecciones por poliomavirus puede provocar nefropatía asociada al poliomavirus (PVAN) o leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC (PML). Se han notificado casos graves y/o fatales.
Neoplasias benignas, malignas e de etiología indeterminada (incluyendo quistes y pólipos)
El riesgo de desarrollar linfomas o trastornos linfoproliferativos y otros tumores malignos, especialmente de piel, aumenta en pacientes que reciben fármacos inmunosupresores, incluida la ciclosporina, o que están sometidos a regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina. La frecuencia de aparición de neoplasias malignas aumenta con la intensidad y duración del tratamiento. Algunos tumores malignos pueden ser fatales.
Resumen de reacciones adversas observadas en estudios clínicos
Las reacciones adversas detectadas durante los estudios clínicos se han agrupado por clases de sistemas orgánicos según el MedDRA. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad. Los efectos adversos se enumeran según su frecuencia de aparición (empezando por los más frecuentes): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluyendo notificaciones aisladas.
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático:
frecuentes: leucopenia;
poco frecuentes: anemia, trombocitopenia;
raras*: microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolítico urémico).
Del metabolismo y de la nutrición:
muy frecuentes: hiperlipidemia;
frecuentes: anorexia, hiperuricemia, hipercaliemia, hipomagnesemia;
raras: hiperglucemia.
Del sistema nervioso:
muy frecuentes: temblor (10–20 %), cefalea, incluyendo migraña (hasta 15 %);
frecuentes: parestesia;
poco frecuentes: signos de encefalopatía, incluyendo síndrome de encefalopatía posterior reversible, tales como convulsiones, confusión mental, desorientación, lentitud de respuestas, excitación, insomnio, trastornos visuales, ceguera cortical, coma, parálisis, ataxia cerebelosa;
raras: polineuropatía motora;
muy raras: edema de la papila del nervio óptico, incluyendo papiledema, con posible disminución de la agudeza visual debido a hipertensión intracraneal benigna.
Del sistema cardiaco y vascular:
muy frecuentes: hipertensión arterial (15–40 %);
frecuentes: sofocos.
Del tracto gastrointestinal:
muy frecuentes: náuseas, vómitos, molestias abdominales, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival;
frecuentes: úlcera péptica;
raras: pancreatitis.
Del hígado y de las vías biliares:
frecuentes: alteraciones de la función hepática;
desconocida*: hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis; ictericia, hepatitis, insuficiencia hepática, a veces con desenlace fatal.
De la piel y del tejido subcutáneo:
muy frecuentes: hirsutismo;
frecuentes: erupción cutánea, acné;
poco frecuentes: erupciones alérgicas.
Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:
frecuentes: espasmos musculares, mialgia;
raras: debilidad muscular, miopatía, dolor en extremidades.
De los riñones y de las vías urinarias:
muy frecuentes: alteraciones de la función renal.
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:
raras: alteraciones del ciclo menstrual, ginecomastia.
Trastornos generales:
frecuentes: fatiga, edemas, pirexia;
poco frecuentes: aumento de peso.
*Reacciones adversas detectadas durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia es desconocida debido a la falta de un valor exacto del tamaño de la población.
Otras reacciones adversas no deseadas notificadas tras la comercialización
Se han recibido notificaciones solicitadas y espontáneas de casos de hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática, en pacientes que recibieron ciclosporina. La mayoría de los informes corresponden a pacientes con enfermedades concomitantes significativas, condiciones patológicas subyacentes y otros factores de riesgo, incluyendo complicaciones infecciosas y tratamiento concomitante con fármacos con potencial hepatotóxico. En algunos casos, principalmente en pacientes trasplantados, se han notificado desenlaces fatales.
Toxicidad renal aguda y crónica
Los pacientes que reciben inhibidores de la calcineurina, incluida la ciclosporina, o regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina, tienen un riesgo aumentado de desarrollar toxicidad renal aguda o crónica. Estos casos han sido notificados durante ensayos clínicos y tras la comercialización del medicamento Sandimmun Neoral®. Se han notificado alteraciones en la homeostasis iónica, como hipercaliemia, hipomagnesemia e hipouricemia. En algunos casos se han notificado cambios morfológicos crónicos, tales como hialinosis arteriolar, atrofia tubular y fibrosis intersticial.
Pacientes pediátricos
Los estudios clínicos incluyeron niños a partir de 1 año de edad, en los que el perfil de seguridad con dosis estándar de ciclosporina fue similar al observado en adultos.
Periodo de validez. 3 años.
La solución debe usarse dentro de los 2 meses siguientes a la primera apertura del frasco.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
50 ml en frasco con tapón de goma y tapa de aluminio con tapón de goma. El frasco, junto con el sistema de dosificación (jeringa dosificadora y adaptador para jeringa), se coloca en una caja de cartón de embalaje.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
- Novartis Pharma GmbH (fabricación del lote).
- Novartis Farmacéutica, S.A. (fabricación del lote).
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
- Roonstraße 25, Gostenhof, Núremberg, Baviera, 90429, Alemania.
- Gran Vía de las Cortes Catalanas 764, Barcelona, 08013, España.