Sandimmun Neoral®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Sandimmun Neoral®

Composizione:

Principio attivo: ciclosporina;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di microemulsione di ciclosprina;

Eccipienti: DL-alfa-tocoferolo; etanolo anidro; propilenglicole; olio di mais; olio di ricino polietossilato, idrogenato.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, di colore giallo o giallo chiaro oppure leggermente bruno-giallastro o bruno-chiaro. Poiché il medicinale contiene componenti oleosi di origine naturale che tendono a solidificare a basse temperature, a temperature inferiori a 20 °C il medicinale può assumere uno stato gelatinoso, che ritorna liquido con l'aumento della temperatura fino a 30 °C. Tuttavia, può permanere una minima quantità di scaglie o un leggero sedimento. Questi fenomeni non influiscono sull'efficacia e sulla sicurezza del medicinale e la misurazione della dose mediante siringa graduata rimane precisa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Immunosoppressori. Inibitori della calcineurina. Ciclosprina.

Codice ATC L04A D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è un polipeptide ciclico costituito da 11 aminoacidi. È un potente farmaco immunosoppressivo che negli animali aumenta il tempo di sopravvivenza degli allotrapianti di cute, cuore, reni, pancreas, midollo osseo, intestino tenue e polmoni.

Gli studi dimostrano che la ciclosporina inibisce lo sviluppo di reazioni immunologiche mediate da cellule, compresi il rigetto dell’allotrapianto, l’ipersensibilità cutanea ritardata, l’encefalomielite allergica sperimentale, l’artrite indotta dall’adjuvante di Freund, la reazione di rigetto dell’ospite contro il trapianto (GvHD) e la produzione anticorpale mediata dai linfociti T. La ciclosporina blocca i linfociti in stato di riposo nella fase G0 o nella fase iniziale G1 del ciclo cellulare, inibisce il rilascio di linfocini indotto dall’antigene da parte dei linfociti T attivati e inibisce a livello cellulare la produzione e il rilascio di linfocini, tra cui l’interleuchina-2 (fattore di crescita delle cellule T, TCGF). Tutti i dati disponibili indicano un’azione specifica e reversibile della ciclosporina sui linfociti. Non provoca alterazioni dell’ematopoiesi e non influenza la funzione dei fagociti, a differenza degli agenti citostatici. Pertanto, i pazienti che assumono ciclosporina dopo un trapianto sono meno soggetti a malattie infettive rispetto a quelli che assumono altri farmaci immunosoppressivi.

Sono state effettuate con successo trapianti allogenici di organi solidi e di midollo osseo con l’uso della ciclosporina per la prevenzione e il trattamento del rigetto del trapianto e della malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) nell’uomo. La ciclosporina è stata utilizzata sia in pazienti positivi al virus dell’epatite C (HCV) che in pazienti HCV-negativi riceventi trapianti epatici. Effetti positivi della terapia con ciclosporina sono stati osservati anche nel trattamento di diverse patologie con una presunta o dimostrata natura autoimmune.

Sandimmun Neoral® è un preconcentrato di microemulsione; la vera microemulsione che si forma immediatamente dopo il contatto della soluzione con l’acqua (sotto forma di bevande o succo gastrico) riduce la variabilità dei parametri farmacocinetici; si ottiene una relazione lineare tra dose ed esposizione alla ciclosporina.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di Sandimmun Neoral®, la concentrazione massima di ciclosporina nel sangue viene raggiunta entro 1-2 ore. La biodisponibilità orale assoluta della ciclosporina con l’uso di Sandimmun Neoral® è compresa tra il 20% e il 50%. L’assunzione di Sandimmun Neoral® con cibo ricco di grassi determina una riduzione dell’AUC e della Cmax di circa il 13% e il 33%. La relazione tra dose somministrata ed esposizione (AUC) alla ciclosporina è lineare nell’intervallo delle dosi terapeutiche. La variabilità interindividuale e intra-individuale dei valori di AUC e Cmax è di circa il 10-20%. Con l’uso di Sandimmun Neoral®, la Cmax aumenta di circa il 59% e la biodisponibilità aumenta di circa il 29% rispetto ai corrispondenti valori ottenuti con Sandimmun. I dati disponibili indicano che dopo il passaggio da Sandimmun, capsule molli in gelatina, a Sandimmun Neoral® in rapporto 1:1, le concentrazioni minime nel sangue totale sono comparabili e rimangono entro il range terapeutico desiderato. L’uso di Sandimmun Neoral® garantisce una relazione dose-esposizione (AUCB) alla ciclosporina più marcatamente lineare rispetto a Sandimmun. Questo medicinale assicura un profilo di assorbimento più stabile, meno influenzato dall’assunzione concomitante di cibo e dal ritmo circadiano.

Distribuzione

La ciclosporina si distribuisce prevalentemente nello spazio extravascolare; il volume apparente medio di distribuzione è di 3,5 l/kg. Nel sangue, il 33-47% del farmaco si trova nel plasma, il 4-9% nei linfociti, il 5-12% nei granulociti e il 41-58% nei globuli rossi. Nel plasma, circa il 90% della ciclosporina è legato alle proteine, principalmente alle lipoproteine.

Biotrasformazione

La ciclosporina è ampiamente biotrasformata con la formazione di circa 15 metaboliti. La biotrasformazione avviene principalmente nel fegato tramite il citocromo P450 3A4 (CYP3A4), e i principali percorsi metabolici sono la mono- e di-idrossilazione e la N-demetilazione di diverse regioni della molecola. Tutti i metaboliti finora identificati conservano la struttura peptidica completa del composto originale; alcuni di essi possiedono una debole attività immunosoppressiva (fino a un decimo dell’attività del farmaco in forma inalterata).

Eliminazione

Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso la bile; solo il 6% della dose assunta per via orale viene escreto nelle urine, di cui lo 0,1% della dose viene escreto nelle urine in forma inalterata.

Si osserva un’elevata variabilità dei dati relativi al periodo di emivita finale della ciclosporina, a seconda del metodo analitico utilizzato e della popolazione bersaglio. Il periodo di emivita finale varia da 6,3 ore in volontari sani a 20,4 ore in pazienti con gravi malattie epatiche. Il periodo di emivita nei pazienti dopo trapianto renale è stato di circa 11 ore, con valori compresi tra 4 e 25 ore.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione renale

In uno studio condotto su pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la clearance sistemica del farmaco è risultata pari a circa due terzi della clearance sistemica media nei pazienti con funzionalità renale normale. Meno dell’1% della dose assunta viene eliminato mediante emodialisi.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica, l’esposizione alla ciclosporina può aumentare da due a tre volte. In uno studio su pazienti con gravi malattie epatiche e cirrosi confermata istologicamente, il periodo di emivita finale è stato di 20,4 ore (con valori compresi tra 10,8 e 48 ore) rispetto a 7,4-11 ore nei volontari sani.

Bambini

I dati farmacocinetici di Sandimmun Neoral® nei bambini sono molto limitati. In 15 pazienti pediatrici (età 3-16 anni) dopo trapianto renale, la clearance della ciclosporina nel sangue totale dopo somministrazione endovenosa di Sandimmun è stata di 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metodo di determinazione: RIA Cyclo-trac). In uno studio con 7 pazienti (età 2-16 anni) dopo trapianto renale, la clearance della ciclosporina è stata compresa tra 9,8 e 15,5 ml/min/kg. In 9 pazienti (età 0,65-6 anni) dopo trapianto epatico, la clearance è stata di 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (metodo di determinazione: HPLC). Le differenze di biodisponibilità tra Sandimmun Neoral® e Sandimmun nei bambini sono simili a quelle osservate negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Indicazioni in caso di trapianto

Trapianto di organi solidi:

• prevenzione del rigetto dei trapianti di organi solidi;
• trattamento del rigetto del trapianto in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci immunosoppressori.

Trapianto del midollo osseo:

• prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e del trapianto di cellule staminali;
• prevenzione e trattamento della reazione di trapianto contro l'ospite.

Indicazioni non legate al trapianto

Uveite endogena:

• uveite mediale o posteriore attiva, di origine non infettiva, con rischio di perdita della vista, nei casi in cui un trattamento alternativo si sia dimostrato inefficace o inaccettabile a causa di reazioni avverse;
• uveite nella malattia di Behçet con ricadute ricorrenti di infiammazione coinvolgente la retina, in assenza di sintomatologia neurologica.

Sindrome nefrosica:

• sindrome nefrosica steroide-dipendente o steroide-resistente dovuta a modificazioni minime nella glomerulonefrite primaria, glomerulosclerosi focale segmentale o glomerulonefrite membranosa.

Induzione o mantenimento della remissione:

• mantenimento della remissione indotta da corticosteroidi, consentendo la loro sospensione.

Artrite reumatoide:

• trattamento di forme gravi di artrite reumatoide attiva.

Psoriasi:

• forme gravi di psoriasi, quando il trattamento standard si sia dimostrato inefficace o inaccettabile.

Dermatite atopica:

• trattamento di forme gravi di dermatite atopica quando necessaria una terapia sistemica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ciclosporina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Uso concomitante con medicinali contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) a causa del rischio di riduzione della concentrazione ematica di ciclosporina e, di conseguenza, della riduzione dell'effetto terapeutico.

Uso concomitante con medicinali che sono substrati del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (Pgp) o delle proteine di trasporto degli anioni organici (OATB), il cui aumento della concentrazione plasmatica è associato allo sviluppo di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente letali, ad esempio bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren.

Altre possibili controindicazioni:

• Insufficienza renale, eccetto nei pazienti con sindrome nefrosica e valori iniziali moderatamente elevati di creatinina fino a un massimo di 200 µmol/l negli adulti e 140 µmol/l nei bambini. Nella sindrome nefrosica è consentito un trattamento cauto con dosi non superiori a 2,5 mg/kg/die, solo nel caso in cui l'uso di ciclosporina favorisca la normalizzazione dei valori di creatinina, elevati a causa della malattia.
• Ipertensione insufficientemente controllata.
• Infezione insufficientemente controllata.

Anamnesi nota o diagnosticata di tumori maligni di qualsiasi tipo, eccetto lo stato precanceroso o lesioni cutanee maligne dopo trattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni alimentari

È stato osservato un aumento della biodisponibilità della ciclosporina con l'assunzione concomitante di pompelmo o succo di pompelmo.

Interazioni farmacologiche

Di seguito sono riportati i medicinali per i quali le interazioni sono ben documentate e considerate clinicamente significative.

È noto che diversi farmaci aumentano o riducono la concentrazione plasmatica o ematica totale di ciclosporina inibendo o inducendo l'attività degli enzimi, in particolare CYP3A4, coinvolti nel metabolismo della ciclosporina. Inoltre, la ciclosporina è un inibitore di CYP3A4, del trasportatore di efflusso P-glicoproteina e delle proteine di trasporto degli anioni organici. Ciò può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali somministrati contemporaneamente che sono substrati di CYP3A4 e/o di questi trasportatori.

Farmaci che riducono o aumentano la biodisponibilità della ciclosporina
Nei riceventi di trapianti, è necessario effettuare frequenti determinazioni del livello ematico di ciclosporina, specialmente all'inizio e alla fine del trattamento con un altro farmaco, e la dose di Sandimmun Neoral® deve essere aggiustata se necessario.

Nei pazienti trattati per indicazioni non legate al trapianto, la relazione tra concentrazione ematica ed effetti clinici è meno studiata. Nell'uso concomitante di medicinali che aumentano la concentrazione di ciclosporina, può essere più appropriato un frequente monitoraggio della funzionalità renale e un attento controllo degli effetti avversi associati all'uso di ciclosporina piuttosto che la misurazione del livello ematico.

Farmaci che riducono le concentrazioni di ciclosporina

Si prevede che tutti gli induttori di CYP3A4 e/o di P-glicoproteina riducano la concentrazione di ciclosporina.

Esempi di medicinali che riducono la concentrazione di ciclosporina: barbiturici, carbamazepina, osscarbazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina endovenosa, rifampicina, octreotide, orlistat, probucolo, trimetoprim endovenoso, preparati contenenti Hypericum perforatum, ticlopidina, sulfipirazone, terbinafina, bosentan.

La rifampicina è un induttore del metabolismo della ciclosporina a livello intestinale ed epatico. Pertanto, quando somministrata in concomitanza, può essere necessario aumentare la dose di ciclosporina di 3–5 volte.

L'octreotide riduce l'assorbimento orale della ciclosporina, con conseguente possibile necessità di aumentare la dose di ciclosporina del 50% o di passare alla formulazione endovenosa.

Farmaci che aumentano le concentrazioni di ciclosporina

Tutti gli inibitori di CYP3A4 e/o di P-glicoproteina possono aumentare la concentrazione di ciclosporina. Esempi di tali medicinali: clorochina, nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, acido colico e suoi derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone.

Antibiotici macrolidi: l'eritromicina può aumentare l'esposizione alla ciclosporina da 4 a 7 volte, causando talvolta nefrotossicità. È stato riportato che la claritromicina raddoppia l'esposizione alla ciclosporina. L'azitromicina aumenta la concentrazione di ciclosporina di circa il 20%.

Antibiotici azolici: chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo sono in grado di aumentare l'esposizione alla ciclosporina di oltre il doppio.

Il verapamil aumenta la concentrazione ematica di ciclosporina da 2 a 3 volte.

La somministrazione concomitante con telaprevir ha portato a un aumento del valore normalizzato dell'esposizione (AUC) di ciclosporina di circa 4,64 volte.

L'amiodarone aumenta significativamente la concentrazione plasmatica di ciclosporina, contemporaneamente all'aumento della concentrazione sierica di creatinina. Tale interazione può verificarsi anche a lungo termine dopo la sospensione dell'amiodarone, a causa del suo emivita molto lunga (circa 50 giorni).

È stato riportato che il danazolo aumenta la concentrazione ematica di ciclosporina di circa il 50%.

Il diltiazem (a una dose di 90 mg al giorno) può causare un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina del 50%.

L'imatinib può potenziare l'esposizione alla ciclosporina e aumentare il valore Cmax di questo farmaco di circa il 20%.

Combinazioni con rischio aumentato di nefrotossicità

È necessaria cautela nell'uso concomitante di ciclosporina con altri farmaci che esercitano un'azione nefrotossica sinergica, come gli aminoglicosidi (inclusi gentamicina e tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+sulfametossazolo), derivati degli acidi fibrici (ad esempio bezafibrato, fenofibrato), farmaci antiinfiammatori non steroidei (inclusi diclofenac, indometacina, naprossene e sulindac), melfalan, antagonisti degli H2-recettori istaminici (ad esempio cimetidina, ranitidina), metotrexato, tacrolimus.

Raccomandazioni

Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante di medicinali noti per interagire con Sandimmun Neoral®, si devono seguire le seguenti raccomandazioni di base:

Nell'uso concomitante con medicinali che possono esercitare un'azione nefrotossica sinergica, è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale. In caso di alterazione marcata della funzionalità renale, si deve ridurre la dose del farmaco concomitante o si deve considerare un'alternativa terapeutica.

In riceventi di trapianti sono stati osservati singoli casi di disfunzione renale significativa ma reversibile (con corrispondente aumento della creatinina sierica) dopo l'uso concomitante di fibrati (ad esempio bezafibrato, fenofibrato). Pertanto, la funzionalità renale deve essere attentamente controllata in questi pazienti. In caso di disfunzione renale significativa, l'uso concomitante dei farmaci deve essere sospeso.

Si deve evitare l'uso concomitante di tacrolimus a causa del rischio aumentato di nefrotossicità e dell'interazione farmacocinetica coinvolgente CYP3A4 e/o P-gp.

Effetto della ciclosporina su altri medicinali

La ciclosporina può ridurre il clearance di digossina, colchicina, prednisolone, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine), etoposide, aliskiren, bosentan e dabigatran.

È stata osservata una grave tossicità da digitale nei giorni successivi all'inizio della terapia con ciclosporina in alcuni pazienti in trattamento con digossina. È stato riportato il potenziale della ciclosporina di potenziare gli effetti tossici della colchicina, come miopatia e neuropatia, specialmente nei pazienti con disfunzione renale.

In pubblicazioni mediche e studi post-marketing sono stati descritti casi di miotossicità, inclusi dolore muscolare e debolezza, miosite e rabdomiolisi, in pazienti che assumevano ciclosporina contemporaneamente a lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina e, più raramente, fluvastatina. Nell'uso concomitante con ciclosporina, la dose di queste statine deve essere ridotta in base alle indicazioni riportate nelle informazioni per l'uso. La terapia con statine può essere temporaneamente sospesa in pazienti con sintomi di miopatia o con fattori di rischio per gravi alterazioni della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale secondaria sviluppatasi a seguito di rabdomiolisi.

L'uso concomitante di nifedipino con ciclosporina può portare a un aumento della frequenza di iperplasia gengivale rispetto a quello osservato con l'assunzione di ciclosporina da sola.

Dopo la somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipino, il valore AUC di quest'ultimo è aumentato di 3 volte e il valore AUC di ciclosporina è aumentato del 21%. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di ciclosporina con lercanidipino. L'assunzione di ciclosporina 3 ore dopo lercanidipino non ha modificato il valore AUC di quest'ultimo, ma ha aumentato il valore AUC di ciclosporina del 27%. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela, con un intervallo di almeno 3 ore tra l'assunzione dei farmaci.

Si deve dare la preferenza a un agente antipertensivo che non presenti interazioni farmacocinetiche con ciclosporina.

Dopo la somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren è stato osservato un aumento della Cmax di aliskiren, substrato di P-gp, di circa 2,5 volte e un aumento dell'AUC di circa 5 volte. Tuttavia, il profilo farmacocinetico della ciclosporina non ha subito variazioni significative.

L'uso concomitante di dabigatran etexilato non è raccomandato a causa dell'attività inibitoria della ciclosporina nei confronti di P-gp. Dabigatran ha un indice terapeutico stretto e l'aumento della concentrazione plasmatica è associato a un rischio aumentato di emorragia.

È stato dimostrato che l'uso concomitante di diclofenac e ciclosporina porta a un significativo aumento della biodisponibilità di diclofenac con possibile sviluppo di insufficienza renale reversibile. È probabile che questo aumento sia causato dalla riduzione dell'alto effetto di primo passaggio di diclofenac. L'uso concomitante di ciclosporina e FANS con basso effetto di primo passaggio (come l'acido acetilsalicilico) di solito non è associato ad aumento della loro biodisponibilità.

Un aumento della creatinina sierica è stato osservato negli studi durante l'uso concomitante di everolimus o sirolimus e dosi complete di ciclosporina in forma di microemulsione. Questo effetto è spesso reversibile riducendo le dosi di ciclosporina. Everolimus e sirolimus influenzano solo in modo trascurabile la farmacocinetica della ciclosporina. L'uso concomitante di ciclosporina aumenta significativamente la concentrazione ematica di everolimus e sirolimus.

La ciclosporina deve essere somministrata con cautela insieme a medicinali risparmiatori di potassio (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II) o a medicinali contenenti potassio, poiché ciò può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero.

La ciclosporina può anche aumentare i livelli plasmatici di repaglinide, aumentando così il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione concomitante di bosentan con ciclosporina in volontari sani riduce l'esposizione a ciclosporina del 35%, mentre l'esposizione a bosentan aumenta di circa 2 volte. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ciclosporina con bosentan.

L'uso ripetuto di ambrisentan e ciclosporina in volontari sani ha portato a un aumento dell'esposizione ad ambrisentan di circa 2 volte, mentre l'esposizione a ciclosporina è aumentata in modo trascurabile (circa il 10%).

In pazienti oncologici, con l'uso concomitante di formulazioni endovenose di antibiotici antraciclinici (ad esempio doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina) e dosi molto elevate di ciclosporina, è stata osservata una significativa aumentata esposizione agli antibiotici antraciclinici.

Digossina, colchicina, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Se uno di questi medicinali viene somministrato contemporaneamente a Sandimmun Neoral®, è necessario un attento monitoraggio clinico per rilevare precocemente effetti tossici e successivamente ridurre la dose o sospendere il farmaco.

Le interazioni tra medicinali si verificano più frequentemente nei pazienti anziani.

Durante la terapia con ciclosporina, l'efficacia della vaccinazione può essere ridotta. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Pediatria

Gli studi sull'interazione farmacologica sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche di impiego.

Sandimmun Neoral® deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nell’uso della terapia immunosoppressiva e in grado di effettuare i necessari controlli complementari (esame obiettivo regolare, monitoraggio della pressione arteriosa, esami di laboratorio). I pazienti sottoposti a trapianto e in trattamento con Sandimmun Neoral® devono essere ricoverati solo in strutture mediche dotate dell’equipaggiamento clinico e di laboratorio necessario. Il medico responsabile del trattamento di mantenimento deve ricevere tutte le informazioni necessarie per garantire un’adeguata assistenza al paziente.

L’assorbimento degli inibitori della calcineurina può risultare alterato nei pazienti affetti da fibrosi cistica.

Come per altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, inclusi quelli della cute. È necessario effettuare controlli regolari nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con Sandimmun Neoral® per garantire una diagnosi precoce. Il trattamento deve essere interrotto in caso di diagnosi di condizione pre-tumorale o di tumore. Esistono motivi per ritenere che il rischio aumentato sia correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione e non all’uso di specifici farmaci.

Pertanto, il trattamento con regimi che comprendono più immunosoppressori (inclusa la ciclosporina) deve essere adottato con cautela, poiché può portare allo sviluppo di disturbi linfoproliferativi e tumori di organi solidi, talvolta con esito letale.

A causa del potenziale rischio di tumori maligni della cute, ai pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral®, in particolare quelli trattati per psoriasi o dermatite atopica, deve essere raccomandato di evitare l’esposizione eccessiva alla luce solare senza adeguata protezione e di non sottoporsi contemporaneamente a irradiazione con raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia PUVA.

Infezioni

Come per altri immunosoppressori, l’uso della ciclosporina può causare varie infezioni batteriche, fungine, parassitarie e virali, spesso causate da patogeni opportunisti. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina è stata osservata l’attivazione di infezioni latenti da poliomavirus, che può portare allo sviluppo di nefropatia associata al poliomavirus (PVAN), in particolare nefropatia da virus BK (BKVN) o leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML). Questi problemi sono spesso secondari a un’elevata immunosoppressione e devono essere considerati nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con peggioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o letali. È necessario adottare strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, specialmente nei pazienti che richiedono un trattamento immunosoppressivo prolungato e ripetuto. L’immunosoppressione globale deve essere ridotta nei pazienti con PVAN o PML, ma una riduzione dell’immunosoppressione può anche mettere a rischio il trapianto.

Effetti nefrotossici

Nei primi settimane di trattamento con Sandimmun Neoral®, un’insorgenza frequente e potenzialmente seria è l’aumento dei livelli sierici di creatinina e urea. Questi cambiamenti funzionali sono dose-dipendenti e generalmente reversibili, con normalizzazione dei valori in seguito alla riduzione della dose. In alcuni pazienti, un uso prolungato del farmaco può causare alterazioni strutturali renali (ad esempio fibrosi interstiziale), che devono essere differenziate dai segni di rigetto cronico nei pazienti trapiantati. Pertanto, è necessario un monitoraggio frequente della funzionalità renale secondo le raccomandazioni locali e in base all’indicazione specifica.

Epatotossicità

Sandimmun Neoral® può causare un aumento dose-dipendente e reversibile della bilirubina sierica e, talvolta, degli enzimi epatici. Sono stati riportati casi spontanei e segnalati di epatotossicità e danni epatici, inclusi colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica, in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte dei casi riguardava pazienti con gravi patologie concomitanti, condizioni patologiche di base e altri fattori concomitanti, tra cui complicanze infettive e terapie farmacologiche associate con potenziale epatotossicità. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti trapiantati, sono stati riportati esiti letali.

È necessario effettuare un controllo regolare dei parametri epatici appropriati e, se necessario, ridurre la dose in caso di deviazioni dalla norma.

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

È necessario monitorare con particolare attenzione la funzionalità renale nei pazienti anziani.

Monitoraggio dei livelli di ciclosporina

Nell’uso di Sandimmun Neoral® nei pazienti post-trapianto, il monitoraggio sistematico della concentrazione di ciclosporina nel sangue rappresenta una misura di sicurezza fondamentale. I livelli di ciclosporina nel sangue devono essere determinati preferibilmente mediante anticorpi monoclonali specifici (misurazione della quantità di farmaco non modificato). Tuttavia, può essere utilizzata anche la cromatografia liquida ad alta efficienza (HPLC) (anche per la misurazione della quantità di farmaco non modificato). Nella quantificazione nel plasma o nel siero, è necessario applicare un metodo standardizzato di separazione (tempo e temperatura).

Nei riceventi di trapianto epatico, il controllo dei livelli ematici all’inizio del trattamento deve essere effettuato esclusivamente con anticorpi monoclonali specifici oppure con determinazioni parallele utilizzando anticorpi monoclonali specifici e non specifici, al fine di garantire un adeguato grado di immunosoppressione.

È inoltre importante ricordare che il livello di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero è solo uno dei molti fattori che influenzano lo stato clinico del paziente. I risultati devono pertanto essere interpretati nel contesto di una serie di altri parametri clinici e biochimici.

Monitoraggio della pressione arteriosa

Durante il trattamento con Sandimmun Neoral® è necessario monitorare regolarmente la pressione arteriosa. In caso di ipertensione arteriosa, deve essere avviato un trattamento appropriato per ridurre la pressione. Si raccomandano farmaci antipertensivi che non influenzino la farmacocinetica della ciclosporina, ad esempio l’isradipina.

Aumento dei livelli ematici di lipidi

Sono stati riportati singoli casi di lieve aumento dei livelli ematici di lipidi durante il trattamento con Sandimmun Neoral®, di natura reversibile. I livelli lipidici devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e dopo 1 mese. In caso di aumento dei livelli lipidici, si raccomanda di ridurre l’apporto di grassi nella dieta e, se necessario, di ridurre la dose.

Iperkaliemia

L’uso della ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, in particolare nei pazienti con disfunzione renale. La ciclosporina deve essere somministrata con cautela in combinazione con farmaci risparmiatori di potassio (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II), con farmaci contenenti potassio o in pazienti sottoposti a dieta ricca di potassio. In tali casi, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio.

Ipomagnesiemia

L’assunzione di ciclosporina aumenta l’escrezione di magnesio, che può portare allo sviluppo di ipomagnesiemia sintomatica, soprattutto nel periodo peri-trapianto. Durante il periodo peri-trapianto si raccomanda il monitoraggio del livello di magnesio nel siero, in particolare in presenza di sintomi neurologici. Se necessario, devono essere somministrati supplementi di magnesio.

Iperuricemia

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia.

Vaccini vivi attenuati

Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può risultare meno efficace e l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato.

Interazioni

La ciclosporina deve essere somministrata con cautela in associazione con farmaci che aumentano o riducono significativamente la concentrazione plasmatica di ciclosporina attraverso inibizione o induzione del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario monitorare la nefrotossicità quando la ciclosporina viene somministrata con principi attivi che aumentano la concentrazione di ciclosporina o che sinergicamente aumentano l’effetto nefrotossico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Deve essere evitata la somministrazione contemporanea di ciclosporina e tacrolimus (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, del trasportatore di efflusso multifarmaco
glicoproteina-P e delle proteine trasportatrici di anioni organici (OATP) e può aumentare le concentrazioni plasmatiche di farmaci somministrati contemporaneamente che sono substrati di questo enzima e/o trasportatore, come dabigatran, aliskiren e bosentan. Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di ciclosporina con tali farmaci o evitare la loro somministrazione combinata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La ciclosporina aumenta l’esposizione agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine). Quando somministrata con ciclosporina, la dose delle statine deve essere ridotta; l’uso concomitante con alcune statine deve essere evitato secondo le raccomandazioni riportate nei fogli illustrativi di tali farmaci. La terapia con statine deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in pazienti con segni e sintomi di miopatia o con fattori di rischio di danno renale grave, inclusa l’insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con psoriasi devono evitare l’uso concomitante di beta-bloccanti o diuretici.

Sostanze ausiliarie particolari

Sandimmun Neoral® contiene olio di ricino idrogenato «Polioxil 40», che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Le formulazioni orali di Sandimmun Neoral® contengono circa il 12% (v/v) di etanolo. Una dose di 500 mg di Sandimmun Neoral® contiene 500 mg di etanolo, equivalente a circa 15 ml di birra o 5 ml di vino. Ciò può essere dannoso per i pazienti dipendenti dall’alcol e richiede particolare attenzione nel trattamento di donne in gravidanza e in allattamento, pazienti con malattie epatiche o epilessia, nonché nell’uso pediatrico.

Precauzioni aggiuntive per indicazioni non legate al trapianto

Non deve essere assunta ciclosporina in pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad eccezione dei pazienti con sindrome nefrosica con grado accettabile di insufficienza renale), ipertensione arteriosa non controllata, infezioni non controllate o tumori maligni di qualsiasi tipo.

Prima dell’inizio del trattamento, deve essere effettuata una valutazione accurata della funzionalità renale basale mediante almeno due misurazioni della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR). Una valutazione frequente della funzionalità renale durante la terapia è necessaria per un’adeguata correzione della dose.

Precauzioni aggiuntive per uveite endogena

Sono stati riportati possibili legami tra ciclosporina e manifestazioni neurologiche nel sindrome di Behçet. Sandimmun Neoral® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con sindrome di Behçet in presenza di manifestazioni neurologiche. È necessario un monitoraggio neurologico accurato in questi pazienti.

Precauzioni aggiuntive per sindrome nefrosica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale iniziale, la dose iniziale deve essere di 2,5 mg/kg/die e deve essere effettuato un monitoraggio molto accurato.

In alcuni pazienti può essere difficile distinguere la disfunzione renale indotta da Sandimmun Neoral® dai cambiamenti renali causati dalla sindrome nefrosica stessa. Per questo motivo, in rari casi, alterazioni strutturali renali associate a Sandimmun Neoral® possono verificarsi senza aumento della creatinina sierica. Si deve considerare la possibilità di eseguire una biopsia renale in pazienti con nefropatia steroido-dipendente con modificazioni minime, in cui il trattamento con Sandimmun Neoral® è durato oltre 1 anno.

Sono stati occasionalmente riportati casi di tumori maligni (incluso linfoma di Hodgkin) in pazienti con sindrome nefrosica in trattamento con immunosoppressori (inclusa la ciclosporina).

Precauzioni aggiuntive per artrite reumatoide

Dopo 6 mesi di terapia, la funzionalità renale deve essere valutata ogni 4-8 settimane, in base alla stabilità della malattia, al trattamento farmacologico concomitante e alle patologie associate. Controlli più frequenti sono necessari in caso di aumento della dose di Sandimmun Neoral® o all’inizio o aumento della dose di farmaci antinfiammatori non steroidei.

L’interruzione del farmaco può essere necessaria anche se l’ipertensione arteriosa indotta da Sandimmun Neoral® non risponde a un’appropriata terapia antipertensiva.

Come per l’uso prolungato di altri farmaci immunosoppressori, si deve considerare il rischio aumentato di disturbi linfoproliferativi. Particolare cautela è richiesta nell’uso di Sandimmun Neoral® in combinazione con metotrexato a causa dell’effetto nefrotossico sinergico.

Precauzioni aggiuntive per psoriasi

Si raccomanda l’interruzione del trattamento con Sandimmun Neoral® se l’ipertensione arteriosa indotta dal farmaco non può essere controllata con un’appropriata terapia.

Il trattamento di pazienti anziani deve essere effettuato esclusivamente in caso di forme invalidanti di psoriasi e con monitoraggio particolarmente accurato della funzionalità renale.

Sono stati riportati casi di neoplasie maligne (in particolare della cute) in pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina come terapia immunosoppressiva standard. Lesioni cutanee atipiche per la psoriasi, sospette di cambiamenti maligni o pre-maligni, devono essere sottoposte a biopsia prima dell’inizio del trattamento con Sandimmun Neoral®. I pazienti con lesioni cutanee maligne o pre-maligne devono assumere Sandimmun Neoral® solo dopo un trattamento adeguato delle lesioni cutanee e se non esistono altre opzioni terapeutiche efficaci.

In alcuni pazienti con psoriasi in trattamento con Sandimmun Neoral® si sono verificati disturbi linfoproliferativi, che si sono risolti con la rapida interruzione del farmaco.

I pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral® non devono contemporaneamente sottoporsi a irradiazione con raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia PUVA.

Precauzioni aggiuntive per dermatite atopica

Si raccomanda l’interruzione del trattamento con Sandimmun Neoral® se l’ipertensione arteriosa indotta dal farmaco non può essere controllata con un’appropriata terapia.

Il trattamento di pazienti anziani deve essere effettuato esclusivamente in caso di forme invalidanti di dermatite atopica e con monitoraggio particolarmente accurato della funzionalità renale.

La linfadenopatia benigna è spesso associata alle riacutizzazioni della dermatite atopica e regredisce spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia.

La linfadenopatia osservata durante il trattamento con ciclosporina richiede un monitoraggio regolare.

Se la linfadenopatia persiste nonostante la riduzione dell’attività della malattia, si raccomanda una biopsia come misura precauzionale per escludere una linfoma.

Prima di iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral®, si deve attendere la risoluzione di un’infezione attiva da virus dell’herpes simplex, ma tale infezione non richiede necessariamente l’interruzione del farmaco se si verifica durante il trattamento (tranne nei casi di infezioni gravi).

Le infezioni cutanee da Staphylococcus aureus non costituiscono una controindicazione assoluta al trattamento con Sandimmun Neoral®, ma richiedono terapia con antibiotici appropriati. Si deve evitare l’uso orale di eritromicina, noto per aumentare la concentrazione ematica di ciclosporina; in caso di mancanza di alternative, si raccomanda un monitoraggio accurato dei livelli ematici di ciclosporina, della funzionalità renale e degli effetti indesiderati della ciclosporina.

Ai pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere raccomandato di evitare l’esposizione eccessiva alla luce solare senza adeguata protezione e di non sottoporsi contemporaneamente a irradiazione con raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia PUVA.

Uso pediatrico in indicazioni non legate al trapianto

Ad eccezione del trattamento della sindrome nefrosica, non esiste esperienza adeguata sull’uso di Sandimmun Neoral®; pertanto, il suo uso in bambini di età inferiore a 16 anni per indicazioni non legate al trapianto, eccetto la sindrome nefrosica, non può essere raccomandato.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli.

L’esperienza clinica con Sandimmun Neoral® in donne in gravidanza è limitata. Le donne in gravidanza che assumono immunosoppressori dopo trapianto, inclusa la ciclosporina, o che seguono regimi terapeutici contenenti ciclosporina, presentano un rischio aumentato di parto pretermine (< 37 settimane).

È stato effettuato un numero limitato di osservazioni su bambini fino a 7 anni esposti alla ciclosporina in utero. Questi bambini avevano funzionalità renale e pressione arteriosa normali.

Tuttavia, non sono stati condotti studi controllati adeguati su donne in gravidanza. Sandimmun Neoral® non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il rischio potenziale per il feto. Durante l’uso in gravidanza, si deve considerare anche la presenza di etanolo nelle formulazioni di Sandimmun Neoral®.

La ciclosporina passa nel latte materno. Si deve considerare la presenza di etanolo nelle formulazioni di Sandimmun Neoral® nelle donne in allattamento. Le donne che assumono Sandimmun Neoral® non devono allattare al seno a causa del rischio di reazioni avverse gravi indotte dal farmaco nei neonati/lattanti allattati. Si deve prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o del farmaco in base all’importanza del trattamento per la madre.

I dati sull’effetto di Sandimmun Neoral® sulla fertilità umana sono limitati.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’effetto di Sandimmun Neoral® sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

I dosaggi indicati per somministrazione orale devono essere considerati soltanto raccomandazioni. La dose giornaliera di Sandimmun Neoral® deve sempre essere suddivisa in due somministrazioni con intervalli uguali tra le assunzioni. Si raccomanda di assumere Sandimmun Neoral® secondo un programma rigoroso, tenendo conto dell’orario giornaliero e delle abitudini alimentari. Se lo schema posologico prescritto non può essere garantito mediante capsule, in particolare nei pazienti con basso peso corporeo, si raccomanda l’uso della soluzione orale.

Sandimmun Neoral® può essere prescritto soltanto da un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d’organo.

Indicazioni nel trapianto

È necessario un monitoraggio regolare dei livelli ematici di ciclosporina mediante saggio radioimmunologico con anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti costituiscono la base per determinare la dose necessaria al raggiungimento delle concentrazioni obiettivo.

Trapianto di organi solidi

La dose iniziale è di 10–15 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in due somministrazioni e somministrata entro massimo 12 ore prima del trapianto. Nei 1–2 settimane successive all’intervento chirurgico, il farmaco viene somministrato giornalmente alla stessa dose, dopodiché la dose viene gradualmente ridotta sotto controllo della concentrazione ematica di ciclosporina, in conformità al protocollo locale di terapia immunosoppressiva, fino al raggiungimento della dose di mantenimento di 2–6 mg/kg/die (in due somministrazioni).

Sandimmun Neoral® può essere utilizzato in combinazione con altri immunosoppressori/corticosteroidi, nonché come parte di una terapia combinata a tre o quattro componenti. All’inizio del trattamento possono essere utilizzate dosi più basse (ad esempio una dose orale di 3–6 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni).

Trapianto del midollo osseo / prevenzione e trattamento della reazione di rigetto "trapianto contro ospite"

All’inizio della terapia, la dose raccomandata deve essere somministrata un giorno prima del trapianto.

Nella fase iniziale della terapia, si preferisce generalmente il concentrato per soluzione per infusione Sandimmun. La dose raccomandata per somministrazione endovenosa è di 3–5 mg/kg/die. L’infusione a questa dose deve essere proseguita durante il periodo post-trapianto precoce fino a un massimo di 2 settimane, dopodiché si passa alla terapia orale di mantenimento con Sandimmun Neoral® a una dose giornaliera di circa 12,5 mg/kg, suddivisa in due somministrazioni.

La terapia di mantenimento deve essere proseguita per 3–6 mesi (in genere 6 mesi). La dose deve essere gradualmente ridotta fino all’interruzione entro un anno dal trapianto. Se Sandimmun Neoral® viene utilizzato all’inizio della terapia, la dose raccomandata è di 12,5–15 mg/kg/die in due somministrazioni, a partire dal giorno precedente il trapianto.

In presenza di malattie gastrointestinali che riducono l’assorbimento, potrebbero rendersi necessarie dosi più elevate di capsule o di concentrato per infusione endovenosa (Sandimmun).

In alcuni pazienti, dopo l’interruzione di Sandimmun Neoral®, può manifestarsi una reazione di rigetto "trapianto contro ospite" (GvHD), che di solito regredisce riprendendo la terapia. In tali casi, si raccomanda una dose orale iniziale di carico di 10–12,5 mg/kg, seguita da una terapia orale di mantenimento alla dose precedentemente efficace. Per il trattamento di questa condizione in forma cronica e lieve, si raccomanda l’uso di Sandimmun Neoral® a basse dosi.

Indicazioni non correlate al trapianto

Nell’uso di Sandimmun Neoral® per qualsiasi indicazione approvata non correlata al trapianto, devono essere seguite le seguenti regole generali.

Prima dell’inizio del trattamento, deve essere stabilito un valore basale oggettivo della funzionalità renale mediante almeno due misurazioni. La velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR), calcolata con la formula MDRD, può essere utilizzata per valutare la funzionalità renale negli adulti. Per la valutazione dell’eGFR nei bambini, deve essere utilizzata una formula appropriata. Poiché Sandimmun Neoral® può alterare la funzionalità renale, è necessario effettuare frequenti controlli. Se l’eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore iniziale in più di una misurazione, la dose di Sandimmun Neoral® deve essere ridotta del 25–50%. Se la riduzione dell’eGFR supera il 35% rispetto al valore iniziale, si deve considerare un’ulteriore riduzione della dose di Sandimmun Neoral®. Queste raccomandazioni sono valide anche se i valori ottenuti rientrano nei limiti normali dei laboratori. Se la riduzione della dose non porta al ripristino dell’eGFR entro 1 mese, il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere interrotto.

È necessario un costante monitoraggio della pressione arteriosa.

Prima dell’inizio della terapia, devono essere determinati i livelli di bilirubina e altri parametri di funzionalità epatica. Durante il trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio di questi parametri.

I livelli ematici di lipidi, potassio, magnesio e acido urico devono essere determinati prima dell’inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento.

Un monitoraggio periodico della concentrazione ematica di ciclosporina può essere utile nell’uso per indicazioni non correlate al trapianto, ad esempio quando Sandimmun Neoral® viene somministrato in associazione con farmaci che possono influenzare la farmacocinetica della ciclosporina, o in caso di risposta clinica insolita (ad esempio, efficacia insufficiente o ipersensibilità al farmaco, manifestata da alterazioni della funzionalità renale).

La via di somministrazione abituale del farmaco è quella orale. Quando si utilizza il concentrato per soluzione per infusione, si devono effettuare calcoli accurati per determinare la dose endovenosa adeguata corrispondente a quella orale. Si raccomanda la consultazione di un medico esperto nell’uso della ciclosporina.

La dose giornaliera totale non deve superare 5 mg/kg, ad eccezione dei pazienti con uveite endogena a rischio per la vista e dei bambini con sindrome nefrotica.

Per la terapia di mantenimento, deve essere utilizzata la dose più bassa efficace e tollerata, determinata individualmente.

La terapia con Sandimmun Neoral® deve essere interrotta nei pazienti nei quali, entro un periodo stabilito (per informazioni dettagliate, vedere oltre), non si ottiene una risposta adeguata al trattamento o la dose efficace non rispetta le raccomandazioni di sicurezza stabilite.

Uveite endogena

La dose iniziale raccomandata per indurre la remissione è di 5 mg/kg/die per via orale, in due somministrazioni, fino alla remissione dell’infiammazione uveale attiva e al miglioramento dell’acuità visiva. In casi refrattari, la dose può essere aumentata temporaneamente fino a 7 mg/kg/die.

Per ottenere la remissione iniziale o prevenire le riacutizzazioni dell’infiammazione oculare, quando non è possibile un controllo adeguato con monoterapia con Sandimmun Neoral®, è possibile un uso combinato con corticosteroidi sistemici, ad esempio prednisone a una dose di 0,2–0,6 mg/kg o farmaco equivalente. Dopo 3 mesi di trattamento, la dose di corticosteroide può essere ridotta alla dose efficace più bassa.

È necessario interrompere l’assunzione di Sandimmun Neoral® se dopo tre mesi di trattamento non si osserva alcun miglioramento.

Durante la terapia di mantenimento, la dose deve essere gradualmente ridotta fino al raggiungimento della dose efficace più bassa, che durante la remissione non deve superare 5 mg/kg/die.

Prima di iniziare terapie immunosoppressive, è necessario escludere una causa infettiva dell’uveite.

La dose giornaliera deve essere ridotta del 25–50% se la concentrazione plasmatica di creatinina supera il valore basale di oltre il 30% in più di una misurazione, anche se tale concentrazione rientra nei limiti normali.

Sindrome nefrotica

Per indurre la remissione, la dose giornaliera raccomandata è di 5 mg/kg per gli adulti e 6 mg/kg per i bambini, suddivisa in due somministrazioni, a condizione che la funzionalità renale sia normale, ad eccezione della proteinuria. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose iniziale del farmaco non deve superare 2,5 mg/kg/die per via orale.

In caso di insoddisfacente monoterapia con Sandimmun Neoral®, in particolare nei pazienti resistenti ai cortisonici, può essere utile la combinazione di Sandimmun Neoral® con basse dosi di corticosteroidi orali.

Il tempo necessario per il miglioramento varia da 3 a 6 mesi, a seconda del tipo di glomerulopatia. Se entro questo periodo non si osserva alcun miglioramento, il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere interrotto.

Le dosi devono essere scelte individualmente, tenendo conto dell’efficacia (proteinuria) e della sicurezza, e non devono superare 5 mg/kg/die per gli adulti e 6 mg/kg/die per i bambini.

Per la terapia di mantenimento, le dosi devono essere gradualmente ridotte individualmente al livello efficace più basso.

Artrite reumatoide

Nei primi 6 settimane di trattamento, la dose raccomandata è di 3 mg/kg/die per via orale, suddivisa in due somministrazioni. In caso di effetto insufficiente, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente, se tollerata, ma senza superare 5 mg/kg/die. Per raggiungere l’efficacia massima, il trattamento con Sandimmun Neoral® può proseguire fino a 12 settimane.

Per la terapia di mantenimento, la dose deve essere titolata individualmente fino al raggiungimento della dose efficace più bassa in base alla tollerabilità.

Sandimmun Neoral® può essere prescritto in combinazione con basse dosi di corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Sandimmun Neoral® può anche essere utilizzato in combinazione con basse dosi settimanali di metotrexato in caso di inefficacia della monoterapia con quest’ultimo. In tale caso, Sandimmun Neoral® viene prescritto alla dose iniziale di 2,5 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni, con possibilità di aumento della dose entro i limiti della tollerabilità.

Psoriasi

Il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della psoriasi. A causa della variabilità di questa malattia, il trattamento deve essere individualizzato. Per indurre la remissione, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni; se dopo 1 mese di trattamento non si osserva alcun miglioramento, la dose può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 5 mg/kg/die. Il trattamento deve essere interrotto se, dopo un mese di assunzione giornaliera di 5 mg/kg/die, non si ottiene una risposta adeguata o se la dose efficace non è compatibile con le raccomandazioni di sicurezza stabilite.

Nei pazienti il cui stato richiede un miglioramento particolarmente rapido, una dose iniziale di 5 mg/kg/die è giustificata. È possibile interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral® dopo aver ottenuto una risposta soddisfacente e riprenderlo con la stessa dose efficace precedentemente utilizzata in caso di recidiva. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di una terapia di mantenimento continua.

Per la terapia di mantenimento, la dose deve essere scelta individualmente al livello efficace più basso e non deve superare 5 mg/kg/die.

L’uso di Sandimmun Neoral® deve essere interrotto gradualmente se il periodo di remissione dura più di 6 mesi. Tuttavia, il rischio di recidiva dopo l’interruzione del farmaco è molto elevato.

Dermatite atopica

Il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica. A causa della variabilità di questa malattia, il trattamento deve essere individualizzato. Per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 16 anni, la dose raccomandata è di 2,5–5 mg/kg/die, suddivisa in due somministrazioni.

Se dopo 2 settimane la risposta al trattamento con la dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non è soddisfacente, la dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino alla dose massima di 5 mg/kg. In casi molto gravi, un controllo rapido e adeguato della malattia può essere ottenuto utilizzando una dose iniziale di 5 mg/kg/die.

Il trattamento deve essere interrotto se nei pazienti con dermatite atopica non si osserva un miglioramento sufficiente dopo un mese di trattamento con Sandimmun Neoral® alla dose di 5 mg/kg/die.

I dati attualmente disponibili sull’uso di Sandimmun Neoral® per il trattamento a lungo termine della dermatite atopica sono limitati; pertanto, la durata raccomandata dei singoli cicli di trattamento non deve superare le 8 settimane.

Passaggio dal trattamento con Sandimmun al trattamento con Sandimmun Neoral®

I dati disponibili confermano che il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral® nel rapporto 1:1 consente di ottenere concentrazioni ematiche minime di ciclosporina comparabili. In molti pazienti possono osservarsi concentrazioni massime (picco) più elevate (Cmax) e un aumento dell’esposizione al farmaco (AUC). In una piccola percentuale di pazienti, questi cambiamenti possono essere più marcati e assumere rilevanza clinica. Inoltre, l’assorbimento della ciclosporina da Sandimmun Neoral® presenta una variabilità inferiore e una correlazione più forte tra le concentrazioni minime di ciclosporina e l’esposizione (espressa come AUC), rispetto all’uso di Sandimmun.

Poiché il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral® può portare a un aumento dell’esposizione alla ciclosporina, devono essere seguite le seguenti regole.

Nei pazienti sottoposti a trapianto, il trattamento con Sandimmun Neoral® deve essere iniziato alla stessa dose giornaliera precedentemente utilizzata con Sandimmun. Il monitoraggio iniziale delle concentrazioni ematiche minime di ciclosporina deve essere effettuato dopo 4–7 giorni dal passaggio a Sandimmun Neoral®. Inoltre, nei primi 2 mesi dopo il passaggio, devono essere monitorati parametri clinici di sicurezza come la funzionalità renale e la pressione arteriosa. Se le concentrazioni ematiche minime di ciclosporina escono dal range terapeutico e/o si osserva un peggioramento dei parametri clinici di sicurezza, si deve procedere a un’appropriata correzione della dose.

Nel trattamento per indicazioni non correlate al trapianto, Sandimmun Neoral® deve essere prescritto alla stessa dose giornaliera di Sandimmun. Dopo 2, 4 e 8 settimane dal passaggio, devono essere monitorate la funzionalità renale e la pressione arteriosa. Se i risultati di più di una misurazione della pressione arteriosa superano significativamente i livelli precedenti al passaggio o se l’eGFR diminuisce di oltre il 25% rispetto al valore misurato prima dell’inizio del trattamento con Sandimmun, la dose deve essere ridotta. In caso di effetti tossici imprevisti o di inefficacia della ciclosporina, si deve effettuare anche il monitoraggio delle concentrazioni ematiche minime di ciclosporina.

Cambiamento da una forma farmaceutica orale di ciclosporina a un’altra

Il passaggio da una forma farmaceutica orale di ciclosporina a un’altra deve essere effettuato con cautela e sotto supervisione specialistica. L’introduzione di una nuova forma farmaceutica deve essere accompagnata dal monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto.

Somministrazione

Le capsule molli di gelatina devono essere inghiottite intere, senza masticarle. Se necessario prescrivere una dose di ciclosporina inferiore a 10 mg, si deve utilizzare il farmaco con dosaggio o forma farmaceutica appropriata.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Tutte le indicazioni

La ciclosporina è quasi esclusivamente eliminata attraverso la bile e la farmacocinetica di questo farmaco non dipende in modo significativo dalla compromissione renale. Tuttavia, a causa del suo potenziale nefrotossico, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Indicazioni non correlate al trapianto

Ai pazienti con compromissione della funzionalità renale non deve essere prescritta la ciclosporina, ad eccezione dei pazienti in trattamento per sindrome nefrotica. Nei pazienti con sindrome nefrotica e compromissione renale, la dose iniziale non deve superare 2,5 mg/kg/die.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

La ciclosporina è intensamente metabolizzata nel fegato. Nei pazienti con compromissione epatica, l’esposizione alla ciclosporina può aumentare di circa due o tre volte. In caso di grave compromissione epatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose per mantenere la concentrazione ematica del farmaco nell’intervallo obiettivo raccomandato. In tali casi, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione ematica di ciclosporina fino al raggiungimento di valori stabili.

Nei pazienti con grave compromissione epatica è necessario un monitoraggio regolare dei livelli plasmatici di creatinina e, se possibile, dei livelli di ciclosporina, con adeguamento della dose se necessario.

Anziani

L’esperienza nell’uso di Sandimmun Neoral® nei pazienti anziani è limitata.

Negli studi clinici sulla ciclosporina nell’artrite reumatoide, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, dopo 3–4 mesi di terapia, hanno mostrato una maggiore tendenza allo sviluppo di ipertensione sistolica e un aumento dei livelli ematici di creatinina superiore del 50% o più rispetto al valore basale.

In generale, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, considerando la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, la presenza di malattie concomitanti o terapie associate che aumentano la suscettibilità alle infezioni. Il trattamento di solito deve essere iniziato con una dose al limite inferiore del range posologico.

Bambini

Studi clinici sono stati condotti con bambini a partire da 1 anno di età. In alcuni studi, la popolazione pediatrica ha richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per unità di peso corporeo più elevate rispetto agli adulti.

Ad eccezione del trattamento della sindrome nefrotica, non esiste un’esperienza adeguata nell’uso di Sandimmun Neoral®; pertanto, il suo uso nei bambini di età inferiore a 16 anni per indicazioni non correlate al trapianto, ad eccezione della sindrome nefrotica, non può essere raccomandato.

Sovradosaggio

La DL50 della ciclosporina per somministrazione orale è di 2.329 mg/kg nei topi, 1.480 mg/kg nei ratti e >1.000 mg/kg nei conigli. La DL50 della ciclosporina per somministrazione endovenosa è di 148 mg/kg nei topi, 104 mg/kg nei ratti e 46 mg/kg nei conigli.

Sintomi

I dati riguardo al sovradosaggio acuto di ciclosporina sono limitati. L’assunzione orale di dosi fino a 10 g (circa 150 mg/kg) ha provocato conseguenze cliniche relativamente lievi, come vomito, sonnolenza, cefalea, tachicardia e, in alcuni pazienti, alterazioni renali reversibili relativamente significative. Tuttavia, un sovradosaggio parenterale accidentale nei neonati prematuri ha causato una grave intossicazione.

Trattamento

In tutti i casi di sovradosaggio, deve essere effettuato un trattamento sintomatico e generale di supporto. Nei primi ore dopo il sovradosaggio, può essere utile indurre il vomito e praticare lavanda gastrica. Il farmaco è praticamente non eliminato con l’emodialisi e insufficientemente eliminato con l’emoperfusione con carbone attivo.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le principali reazioni avverse osservate negli studi clinici e associate all'uso di ciclosporina includono disfunzione renale, tremore, ipertricosi, ipertensione arteriosa, diarrea, anoressia, nausea e vomito.

Molti degli effetti indesiderati associati all'uso di ciclosporina sono dipendenti dalla dose e si risolvono reversibilmente con una riduzione della dose. L'ampia gamma di effetti indesiderati è generalmente simile per diverse indicazioni, anche se esistono differenze in termini di frequenza e gravità. Nei pazienti sottoposti a trapianto, a causa della necessità di dosi iniziali più elevate e di una terapia di mantenimento più prolungata, gli effetti indesiderati si verificano più frequentemente e sono generalmente più gravi rispetto ai pazienti con altre indicazioni.

Infezioni e infestazioni

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, compresa la ciclosporina, o a schemi terapeutici che includono la ciclosporina, aumenta il rischio di sviluppare infezioni virali, batteriche, fungine e parassitarie. Possono verificarsi infezioni localizzate o generalizzate, nonché recidive di infezioni preesistenti al trattamento. La riattivazione di infezioni da poliomavirus può portare allo sviluppo di nefropatia da poliomavirus (PVAN) o di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Sono stati riportati casi gravi e/o letali.

Neoplasie benigne, maligne e di etiologia indeterminata (inclusi cisti e polipi)

Nei pazienti che assumono farmaci immunosoppressori, compresa la ciclosporina, o a cui sono stati prescritti schemi terapeutici contenenti ciclosporina, aumenta il rischio di sviluppare linfomi o disturbi linfoproliferativi e altre neoplasie maligne, in particolare della cute. La frequenza di sviluppo di neoplasie maligne aumenta con l'intensità e la durata della terapia. Alcuni tumori maligni possono essere letali.

Riassunto delle reazioni avverse osservate negli studi clinici

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono state raggruppate per classi di sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA. All'interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla frequenza di insorgenza (a partire dai più comuni): molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000), inclusi segnalazioni isolate.

Sistema emolinfopoietico

frequente: leucopenia;
non frequente: anemia, trombocitopenia;
raro*: microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombotica trombocitopenica, anemia emolitica microangiopatica, sindrome emolitico-uremica).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

molto frequente: iperlipidemia;
frequente: anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia;
raro: iperglicemia.

Sistema nervoso

molto frequente: tremore (10–20%), cefalea, inclusa emicrania (fino al 15%);
frequente: parestesia;
non frequente: segni di encefalopatia, inclusa sindrome di encefalopatia posteriore reversibile, come convulsioni, confusione mentale, disorientamento, rallentamento del tempo di reazione, agitazione, insonnia, disturbi visivi, cecità corticale, coma, paresi, atassia cerebellare;
rado: polineuropatia motoria;
molto raro: edema della papilla del nervo ottico, inclusa papilledema, con possibile riduzione dell'acuità visiva dovuta ad ipertensione endocraniale benigna.

Sistema cardiocircolatorio

molto frequente: ipertensione arteriosa (15–40%);
frequente: vampate di calore.

Apparato gastrointestinale

molto frequente: nausea, vomito, malessere addominale, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale;
frequente: ulcera peptica;
rado: pancreatite.

Fegato e vie biliari

frequente: alterazioni della funzionalità epatica;
non noto*: epatotossicità e danni epatici, inclusa colestasi; ittero, epatite, insufficienza epatica, talvolta con esito letale.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

molto frequente: ipertricosi;
frequente: eruzioni cutanee, acne;
non frequente: eruzioni allergiche.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

frequente: crampi muscolari, mialgia;
rado: debolezza muscolare, miopatia, dolore agli arti.

Renella e apparato urinario

molto frequente: disfunzione renale.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

rado: alterazioni del ciclo mestruale, ginecomastia.

Disturbi generali

frequente: affaticamento, edemi, piressia;
non frequente: aumento di peso.

*Reazioni avverse identificate durante la sorveglianza post-marketing, la cui frequenza non è nota a causa della mancanza di dati precisi sulla numerosità della popolazione.

Altre reazioni avverse segnalate dopo l'immissione in commercio

Sono state segnalate segnalazioni richieste e spontanee di epatotossicità e danni epatici, inclusa colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica, in pazienti che assumevano ciclosporina. Nella maggior parte dei casi, i pazienti presentavano comorbidità significative, patologie di base e altri fattori di rischio, inclusi complicanze infettive e terapie concomitanti con farmaci potenzialmente epatotossici. In alcuni casi, principalmente in pazienti trapiantati, sono stati riportati esiti letali.

Nefrotossicità acuta e cronica

Nei pazienti che assumono inibitori della calcineurina, inclusa la ciclosporina, o schemi terapeutici contenenti ciclosporina, aumenta il rischio di nefrotossicità acuta o cronica. Tali segnalazioni sono state riportate negli studi clinici e durante l'uso post-commercializzazione di Sandimmun Neoral®. Sono stati riportati disturbi dell'omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesemia e ipouricemia. In alcuni casi sono state osservate alterazioni morfologiche croniche, come ialinosi arteriolare, atrofia tubulare e fibrosi interstiziale.

Popolazione pediatrica

Gli studi clinici hanno incluso bambini di età pari o superiore a 1 anno, nei quali il profilo di sicurezza osservato con dosi standard di ciclosporina è risultato simile a quello degli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

La soluzione deve essere utilizzata entro 2 mesi dall'apertura del flacone.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

50 ml in un flacone con tappo di gomma e capsula di alluminio con tappo di gomma. Il flacone, insieme al kit dosatore (siringa dosatrice e adattatore per siringa), è confezionato in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma GmbH (rilascio del lotto).
2. Novartis Farma S.A. (rilascio del lotto).

Indirizzo del produttore e sede legale.

1. Roonstrasse 25, Gostenhof, Norimberga, Baviera, 90429, Germania.
2. Gran Vía de las Cortes Catalanas 764, Barcellona, 08013, Spagna.