Сандимун

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства САНДИМУН (SANDIMMUNâ)

Состав:

действующее вещество: циклоспорин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг циклоспорина;

вспомогательные вещества: масло рицинолевое полиоксиэтилированное, этанол 94 % м/м.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: содержимое ампулы — прозрачная, коричнево-желтая, маслянистая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина.

Код АТХ L04AD01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из одиннадцати аминокислот. Это высокоэффективное иммуносупрессивное соединение, которое в исследованиях на животных продлевает выживание аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, вызванный адъювантом Фрейнда, развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а также зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет высвобождение лимфокина активированными Т-клетками в ответ на контакт с антигеном.

У пациентов, получавших циклоспорин для профилактики и лечения отторжения трансплантата, а также РТПХ, аллогенная трансплантация твердых органов и костного мозга была проведена успешно. Циклоспорин применялся как у HCV-позитивных, так и у HCV-негативных реципиентов печени. Значительный положительный эффект при лечении циклоспорином также наблюдался у пациентов с тяжелыми формами псориаза, атопического дерматита и ревматоидного артрита — заболеваний, которые могут рассматриваться как имеющие иммунологический механизм происхождения.

Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты после трансплантации, получающие циклоспорин, менее склонны к инфекциям, чем те, кто получает другую иммуносупрессивную терапию.

Фармакокинетика.

Сандимун, концентрат для раствора для инфузий, продемонстрировал биоэквивалентность Сандимуну, раствору для приема внутрь.

Распределение

Абсолютная биодоступность в равновесном состоянии составляет 25–50 %, а пик концентрации в крови достигается в пределах 1–6 часов.

Циклоспорин А распределяется преимущественно вне сосудистого русла, со средним объемом распределения 3,5 л/кг. В крови распределение зависит от концентрации активного вещества: 33–47 % циклоспорина находится в плазме, 4–9 % — в лимфоцитах, 5–12 % — в гранулоцитах и 41–58 % — в эритроцитах. При высоких концентрациях лейкоцитов и эритроцитов насыщение поглощения происходит. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет около 90 %.

Метаболизм

Циклоспорин активно метаболизируется, основным местом метаболизма является цитохром P450 (CYP450 3A4)-зависимая монооксигеназная система. На сегодняшний день известно более 15 метаболитов. Метаболиты образуются в основном путем моногидроксилирования, дигидроксилирования и N-деметилирования в различных участках молекулы. Установлено, что лекарственные средства, влияющие на цитохром P450 (CYP450 3A4)-зависимую ферментную систему, могут повышать или снижать уровень циклоспорина. Все метаболиты, выявленные до настоящего времени, содержат интактную пептидную структуру неизмененного лекарственного средства. Некоторые из них обладают слабой иммуносупрессивной активностью (до 10 % от активности циклоспорина).

Выведение

Показатели периодов полувыведения циклоспорина значительно различаются в зависимости от метода исследования и обследуемых лиц. Они колеблются от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 7–16 часов у пациентов с трансплантатом почки и 20,4 часа у пациентов с тяжелым заболеванием печени.

Препарат выводится преимущественно с желчью, и лишь 6 % принятой перорально дозы выводится с мочой (при этом в неизмененном виде выводится только 1 %).

Конечный период полувыведения циклоспорина составляет 19 часов независимо от дозы и пути введения.

Пациенты пожилого возраста

Распределение циклоспорина у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у пациентов среднего возраста.

Дети

В среднем выведение циклоспорина у детей несколько быстрее, чем у взрослых. Поэтому для достижения одинаковых концентраций в крови могут потребоваться более высокие дозы (в пересчете на массу тела).

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику, поскольку циклоспорин выводится преимущественно с желчью.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому пациентам с тяжелой дисфункцией печени необходимо тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови и концентрацию циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Трансплантация твердых органов

• Профилактика отторжения трансплантированных почек, печени, сердца, легких, аллотрансплантатов поджелудочной железы, а также комбинированной трансплантации сердца и легких.
• Лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммуносупрессивные препараты.

Трансплантация костного мозга

• Профилактика отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после пересадки костного мозга.
• Лечение развившейся РТПХ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или другим компонентам препарата, включая гиперчувствительность к полиоксиэтилированному касторовому маслу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с пищей

Сообщалось, что одновременное употребление грейпфрутового сока приводит к повышению биодоступности циклоспорина.

Межлекарственное взаимодействие

Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, участвующих в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP3A4. Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, а также мощным ингибитором Р-гликопротеина многих лекарственных средств, что может повышать уровень содержания в плазме сопутствующих медикаментов, являющихся субстратами этого фермента и/или переносимых им.

Препараты, снижающие концентрации циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин при внутривенном введении; рифампицин, октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, повышающие концентрации циклоспорина: некоторые макролидные антибиотики (в основном эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол; вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы: иматиниб, колхицин, нефазодон.

Другие значимые взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сандимуна и препаратов, обладающих нефротоксическим действием, например аминогликозидов (гентамицин, тобрамицин), амфотерицина В, ципрофлоксацина, ванкомицина, триметоприма в комбинации с сульфаметоксазолом; нестероидных противовоспалительных препаратов (включая диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак); мелфалана, гистаминных антагонистов Н2-рецепторов (например, циметидина, ранитидина); метотрексата, такролимуса.

Совместное применение нифедипина и циклоспорина может вызвать более выраженную гиперплазию десен, чем при монотерапии циклоспорином.

После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина значения AUC лерканидипина увеличиваются втрое, значения AUC циклоспорина — на 21 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным препаратам, не имеющим фармакокинетического взаимодействия с циклоспорином.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному увеличению биодоступности диклофенака с возможным развитием обратимых нарушений функции почек. Наиболее вероятно, что увеличение биодоступности обусловлено снижением эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и нестероидных противовоспалительных препаратов с низким эффектом первого прохождения (например, ацетилсалициловой кислоты) обычно не связано с увеличением их биодоступности.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), этопозида, алискирена, бозентана, дабигатрана.

У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином. Также сообщалось, что циклоспорин потенциально может усиливать такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если дигоксин или колхицин назначаются одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг для раннего выявления признаков токсичности дигоксина или колхицина с последующим снижением дозы или отменой препарата.

Значительное увеличение экспозиции антрациклиновых антибиотиков (например, доксорубицина, митоксантрона и даунорубицина) наблюдалось у онкологических больных, одновременно получавших внутривенно антрациклиновые антибиотики и циклоспорин в высоких дозах.

При применении циклоспорина пациентам, одновременно принимавшим ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и редко — флувастатин, в ходе постмаркетинговых исследований и согласно литературным данным, сообщалось о случаях развития миотоксичности, включавшей боли в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении со статинами дозу этих препаратов следует снижать в соответствии с указаниями, приведенными в инструкции по применению. Терапия статинами может быть временно отменена или приостановлена у пациентов с симптомами миопатии или у пациентов с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось в ходе исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто имеет обратимый характер при снижении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрации эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и препараты, сохраняющие калий (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или препараты, содержащие калий, поскольку это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин может повышать плазменный уровень репаглинида, тем самым увеличивая риск развития гипогликемии.

Одновременное применение бозентана и циклоспорина у здоровых добровольцев привело к увеличению экспозиции бозентана примерно в 2 раза и снижению экспозиции циклоспорина на 35 %.

Одновременное применение циклоспорина и алискирена увеличивает концентрацию Cmax алискирена в 2,5 раза и AUC — в 5 раз. В отличие от алискирена, фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не изменяется.

Одновременное применение дабигатрана и циклоспорина приводит к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови за счет ингибирующего влияния на Р-гликопротеин. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, поэтому повышение его концентрации в плазме крови сопровождается повышенным риском кровотечений.

Многократное одновременное применение амbrisентана и циклоспорина у здоровых добровольцев привело к увеличению экспозиции амbrisентана примерно в 2 раза и незначительному увеличению экспозиции циклоспорина (примерно на 10 %).

Рекомендации

В случае необходимости терапии, несмотря на потенциальное взаимодействие с циклоспорином, следует соблюдать следующие рекомендации:

• при применении препаратов, вызывающих нефротоксический синергизм, необходимо тщательно мониторировать почечные показатели (уровень креатинина сыворотки). При недостаточной функции почек дозу препарата, применяемого одновременно с циклоспорином, следует немедленно скорректировать или отменить с последующим назначением альтернативного лечения;
  • имеются отдельные сообщения о том, что у реципиентов трансплантатов наблюдается обратимое нарушение функции почек (с соответствующим повышением уровней креатинина в сыворотке крови), возникающее после одновременного применения препарата с производными фибриновой кислоты (например, беклостатином, фенофибратом). Поэтому у таких пациентов необходимо тщательно контролировать функцию почек. При значительном нарушении функции почек следует отменить комбинированную терапию;
  • препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: реципиентам, перенесшим трансплантацию, необходимо проводить частое определение уровней циклоспорина в крови; при необходимости дозу циклоспорина следует скорректировать, особенно в начале лечения и при отмене одновременно применяемого препарата. При одновременном применении препаратов, известных как повышающих уровни циклоспорина в крови, более важное значение может иметь частый контроль функции почек и тщательное наблюдение за появлением нежелательных эффектов, возникающих при применении циклоспорина, чем определение уровней циклоспорина в крови;
  • следует избегать одновременного применения нифедипина у пациентов, у которых в качестве побочного эффекта при применении циклоспорина развивается гиперплазия десен;
• нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным эффектом первого прохождения через печень (например, диклофенак) следует назначать в меньших дозах, чем пациентам, не принимающим циклоспорин;
• при назначении дигоксина, колхицина или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) одновременно с циклоспорином следует контролировать клиническое появление токсических проявлений этих препаратов и адекватно снижать их дозировку или отменять при возникновении таких проявлений.

Взаимодействие лекарственных средств чаще проявляется у пациентов пожилого возраста.

Особенности применения.

Сандимун могут применять только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеющие возможность обеспечить адекватное наблюдение за пациентом, включая регулярное полное обследование, измерение артериального давления и контроль лабораторных показателей. Наблюдение за пациентами, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в учреждениях, где работает специально обученный медицинский персонал и обеспечено наличие адекватных лабораторий и других ресурсов. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию о ведении пациента.

Что касается полигоксиэтилированного касторового масла, входящего в состав Сандимуна, описаны случаи анафилактоидных реакций после внутривенного применения, проявлявшихся приливами крови к лицу и верхней части туловища, некардиогенным отеком легких с острым респираторным дистресс-синдромом, одышкой и стридорозным дыханием, колебаниями артериального давления и тахикардией. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, склонными к аллергическим реакциям, а также за пациентами, которым ранее вводились внутривенные инфузии или инъекции препаратов, содержащих полигоксиэтилированное касторовое масло (например, препараты, содержащие Cremophor® EL). Пациенты, получающие Сандимун, концентрат для раствора для инфузий, должны находиться под непрерывным наблюдением в течение первых 30 минут после начала инфузии и в течение всего последующего введения препарата. При первых признаках анафилактоидной реакции инфузию необходимо прекратить. Соответствующее реанимационное оборудование должно быть доступно. Следует обеспечить наличие у постели больного водного раствора адреналина 1:1000 и источника кислорода.

Из-за риска анафилактических реакций Сандимун, концентрат для раствора для инфузий, следует применять только в случаях, когда пероральный прием препарата невозможен. В дальнейшем пациента необходимо перевести на пероральный прием препарата Сандимун Неорал®, как только это станет возможным.

Для профилактики анафилактоидных реакций перед внутривенной инфузией Сандимуна можно применять антигистаминные препараты (блокаторы Н1- и Н2-рецепторов).

Как и другие иммунодепрессанты, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Повышенный риск скорее связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением конкретных агентов.

Таким образом, лечение, включающее несколько иммуносупрессивных препаратов (включая циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний и опухолей твердых органов, некоторые из которых, как сообщалось, были летальными.

Из-за потенциального риска возникновения злокачественных изменений кожи пациенты, получающие лечение препаратом Сандимун, особенно те, которые проходили лечение псориаза или атопического дерматита, должны быть предупреждены о вреде чрезмерного пребывания на солнце без надлежащей защиты, и им не следует одновременно получать терапию с использованием ультрафиолетового излучения типа В или PUVA-терапию.

Как и при применении других иммунодепрессантов, применение циклоспорина провоцирует у пациентов развитие различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов.

У пациентов, получающих циклоспорин, было выявлено активирование латентной инфекции полиомавирусом, что может привести к развитию нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности БК-вирусной нефропатии (BKVN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти заболевания часто вторичны по отношению к высокому уровню общей иммуносупрессии и должны учитываться при дифференциальной диагностике у иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных, включая летальные, последствиях. БК-вирусная нефропатия может привести к потере трансплантата. Необходимо использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно у пациентов, нуждающихся в повторной длительной иммуносупрессивной терапии. Следует рассмотреть возможность снижения иммуносупрессии у пациентов с нефропатией, связанной с полиомавирусом, и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, связанной с JC-вирусом, однако снижение иммуносупрессии также может поставить под угрозу трансплантат.

В течение первых нескольких недель терапии Сандимуном может возникнуть частое и потенциально опасное осложнение — повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения преходящие и зависят от дозы, обычно реагируют на снижение дозы. При длительном лечении у некоторых пациентов возможен развитие в почках структурных изменений (например, интерстициального фиброза), которые у пациентов с трансплантатами почек следует отличать от изменений при хроническом отторжении.

Сандимун может вызвать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина сыворотки и редко — ферментов печени. Имеются запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, которая может привести к летальным исходам, у пациентов, которым применяли циклоспорин. Большинство сообщений касались пациентов с сопутствующими заболеваниями, основными состояниями и предрасполагающими факторами, включая инфекционные осложнения и одновременно применяемые препараты с гепатотоксическим потенциалом. Иногда сообщалось о летальных исходах, особенно у пациентов после трансплантации. Необходимо тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. При отклонении этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы.

У реципиентов трансплантата почки, получающих лечение препаратом Сандимун, продолжительность перфузии с использованием автоматизированной системы более 24 часов и проведение реанастомоза более 45 минут могут существенно повлиять на функцию трансплантата. Оба эти фактора, вероятно, увеличивают частоту случаев острого канальцевого некроза.

При терапии Сандимуном у пациентов пожилого возраста следует тщательно наблюдать за показателями функции почек.

Для мониторинга уровней циклоспорина в цельной крови предпочтительно использовать специфические моноклональные антитела (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография высокого давления), с помощью которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используются плазма или сыворотка, следует соблюдать стандартную методику сепарации (время и температура). Для начального мониторинга концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантированной печенью можно использовать как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы достичь дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Также необходимо помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме крови или сыворотке крови является лишь одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать только как рекомендации по назначению лечения в контексте целого ряда других клинических и лабораторных параметров.

При лечении циклоспорином необходимо регулярно контролировать артериальное давление, при его повышении следует назначать соответствующую антигипертензивную терапию. Предпочтение следует отдавать антигипертензивному препарату, который не имеет фармакокинетического взаимодействия с циклоспорином.

В отдельных случаях применение Сандимуна может незначительно и обратимо повышать показатели липидов сыворотки, поэтому рекомендуется определять уровни липидов до начала лечения и через один месяц после начала терапии. При повышении уровня липидов следует назначить диету с пониженным содержанием жира и уменьшить дозу циклоспорина.

При приеме циклоспорина возрастает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. Также с осторожностью назначают циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (в частности, калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или если пациенты находятся на диете, богатой калием. В таких случаях рекомендован контроль уровней калия.

Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль уровня магния сыворотки рекомендован в перитрансплантационный период при возникновении неврологических симптомов. При необходимости следует назначать препараты магния.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиперурикемией.

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной, а применение живых аттенуированных вакцин следует избегать.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина и циклоспорина.

Применение циклоспорина может приводить к повышению в крови уровней одновременно применяемых препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (Pgp) многих лекарственных средств, или органического анионного транспортного белка, таких как алискирен, дабигатран, бозентан. Следует избегать одновременного применения циклоспорина с алискиреном, дабигатраном или бозентаном.

Применение циклоспорина может повышать риск развития доброкачественной внутричерепной гипертензии. Пациенты с признаками повышенного внутричерепного давления должны быть обследованы, и при диагностике доброкачественной внутричерепной гипертензии применение циклоспорина таким пациентам следует отменить из-за возможного риска стойкой потери зрения.

Сандимун, концентрат для раствора для инфузий, содержит 34,4 % этанола. В дозе 100 мг концентрата препарата Сандимун содержится 556 мг этанола, что эквивалентно примерно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может нанести вред пациентам с алкоголизмом, а также следует учитывать при назначении препарата беременным или кормящим женщинам, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией или при назначении препарата детям.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.

Опыт применения Сандимуна у беременных женщин пока ограничен. Беременные, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации с применением циклоспорина или препаратов, содержащих циклоспорин, должны находиться под наблюдением специалистов из-за повышенного риска преждевременных родов (< 37 недель).

Было проведено ограниченное количество наблюдений за детьми в возрасте до примерно 7 лет, подвергшихся воздействию циклоспорина.

Поскольку адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин не проводились, Сандимун можно применять при беременности только в том случае, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин выделяется в грудное молоко. Сандимун может вызвать серьезные побочные эффекты у грудных детей, поэтому женщины, применяющие Сандимун, не должны кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние препарата на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами неизвестно.

Способ применения и дозы.

Указанные диапазоны доз для перорального применения следует рассматривать только как рекомендуемые.

Рекомендуемая доза составляет от 3 до 5 мг/кг, что соответствует приблизительно одной трети дозы для перорального применения. Необходим регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с использованием моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций.

Внутривенное введение препарата.

Сандимун, концентрат для раствора для инфузий, перед применением следует развести в соотношении 1:20–1:100 физиологическим раствором или 5 % раствором глюкозы и вводить внутривенно медленно в течение 2–6 часов. Неиспользованный приготовленный раствор через 24 часа необходимо утилизировать.

Трансплантация органов.

Если Сандимун применяют в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами (например, с кортикостероидами или как часть тройной или четверной лекарственной терапии), можно использовать более низкие дозы препарата (например, 1–2 мг/кг/сут внутривенно с последующим переходом на пероральный прием в дозе 3–6 мг/кг/сут в качестве начальной терапии). Однако рекомендуется переводить пациентов на пероральный прием препарата как можно раньше, как только это позволит клиническая ситуация.

Трансплантация костного мозга / профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).

Рекомендуемая доза для внутривенного применения препарата составляет 3–5 мг/кг/сут, начиная за день до проведения трансплантации, с последующим применением в ближайший после трансплантационный период в течение срока до двух недель до начала пероральной поддерживающей терапии в дозе 12,5 мг/кг/сут.

В некоторых случаях из-за наличия нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут снизить всасывание препарата, пациентам может потребоваться внутривенное введение Сандимуна.

В отдельных случаях после отмены препарата Сандимун может развиваться РТПХ, которая обычно исчезает после повторного назначения препарата.

Применение у детей.

Опыт применения циклоспорина у детей ограничен. Проводились исследования применения препарата с участием детей в возрасте от 1 года. Не сообщалось о необычных осложнениях у детей в возрасте от 1 года, получавших стандартные дозы Сандимуна. В нескольких исследованиях пациенты из педиатрической популяции требовали назначения и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применялись у взрослых. Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени нуждаются в тщательном мониторинге показателей креатинина в плазме крови, при возможности — уровней циклоспорина с коррекцией дозы по мере необходимости.

Пациенты пожилого возраста.

В ходе клинических исследований применения циклоспорина при ревматоидном артрите доля пациентов в возрасте от 65 лет составляла 17,5 %. После трёх-четырёх месяцев терапии эти пациенты были более склонны к развитию систолической гипертензии и демонстрировали повышение уровня креатинина в сыворотке, превышающее исходные значения на 50 % или более.

Клинические исследования применения препарата Сандимун у пациентов после трансплантации и пациентов с псориазом не включали достаточное количество лиц в возрасте от 65 лет, чтобы делать какие-либо выводы о различиях реакций этой группы пациентов от реакций лиц более молодого возраста. В целом выбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии, повышающих чувствительность к развитию инфекций. Лечение, как правило, следует начинать с дозы, находящейся на нижней границе диапазона доз.

Дети. Опыт применения препарата у детей ограничен. Проводились исследования применения препарата с участием детей в возрасте от 1 года.

Передозировка.

Симптомы. Данных о остром отравлении циклоспорином недостаточно. Клинические последствия перорального применения циклоспорина в дозах до 10 г (около 150 мг/кг) относительно незначительны: например, рвота, сонливость, головная боль, тахикардия и у некоторых пациентов — нарушение функции почек средней степени тяжести, которые носят обратимый характер. Однако серьёзные симптомы интоксикации были зарегистрированы после случайного парентерального передозирования циклоспорина у недоношенных новорождённых.

Лечение. По показаниям следует применять общие поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение. В первые несколько часов после перорального приёма препарата может быть полезной индукция рвоты и промывание желудка. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Побочные реакции.

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и изменяются в зависимости от дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях к применению.

Анафилактоидные реакции могут сопровождать внутривенное введение препарата.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих иммуносупрессивные препараты, включая циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, повышается риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций). Возможны развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, существовавших до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с вирусом JC (PML). Сообщалось о тяжелых, в том числе летальных случаях.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неопределенной этиологии (включая кисты и полипы)

У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, включая циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, включающие циклоспорин, повышается риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает с увеличением интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Побочные реакции, начиная с наиболее распространенных, классифицированы по частоте: очень часто – ≥ 1/10, часто – от ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто – от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко – от ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко – < 1/10000.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:

часто – лейкопения;

нечасто – анемия, тромбоцитопения;

редко – микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания:

очень часто – гиперлипидемия;

часто – анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия;

редко – гипергликемия.

Со стороны нервной системы:

очень часто – тремор (10–20%), головная боль, включая мигрень (до 15%);

часто – парестезия;

нечасто – признаки энцефалопатии, включая обратимый задний лейкоэнцефалопатический синдром, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушения зрения, корковая слепота, кома, парезы, атаксия;

редко – моторная полинейропатия;

очень редко – отек диска зрительного нерва с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто – артериальная гипертензия (15–40%);

часто – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен;

часто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки;

редко – панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто – нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто – гирсутизм;

часто – сыпь, акне;

нечасто – аллергическая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – мышечные спазмы, миалгия;

редко – мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто – нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

редко – нарушения менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения:

часто – утомляемость, лихорадка, отеки;

нечасто – увеличение массы тела.

Другие нежелательные реакции, зарегистрированные в период постмаркетингового применения препарата:

Были зарегистрированы запрошенные и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших циклоспорин. В большинстве случаев сообщения касались пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, в основе которых лежат патологические состояния и другие сопутствующие факторы, включая инфекционные осложнения и одновременное применение лекарственных средств с гепатотоксическим потенциалом. Иногда сообщалось о летальных исходах, в основном у пациентов после трансплантации.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C.

Несовместимость.

Сандиммун, концентрат для раствора для инфузий, содержит полиоксиэтилированное касторовое масло, которое может вызвать десорбцию фталатов при взаимодействии с ПВХ. Поэтому, если возможно, для инфузионных растворов рекомендуется использовать стеклянные контейнеры. Пластиковые флаконы следует использовать только в том случае, если они соответствуют требованиям, предъявляемым к «Стерильным пластиковым контейнерам, предназначенным для хранения человеческой крови и ее компонентов». Если для инфузионных растворов используются пакеты из поливинилхлорида, они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к «Пустым стерильным контейнерам из поливинилхлорида, предназначенным для хранения человеческой крови и ее компонентов», действующей Европейской фармакопеи. Контейнеры и пробки не должны содержать силиконового масла и жировых веществ.

Упаковка. По 1 мл в ампуле, по 10 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Новартис Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH (выпуск серии).
2. Новартис Фармасьютика, С.А. / Novartis Farmaceutica, S.A. (выпуск серии).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1. Рунштрассе 25, Гостенхоф, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.
2. Гран Виа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Испания / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.