Sandimmun

Composizione:

principio attivo: ciclosporina;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 mg di ciclosporina;

eccipienti: olio di ricino poliossietilenato, etanolo 94 % m/m.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: il contenuto della fiala è un liquido oleoso, limpido, di colore giallo-brunastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti immunosoppressivi. Inibitori della calcineurina.

Codice ATC L04AD01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il ciclosporina è un polipeptide ciclico costituito da undici aminoacidi. È un composto immunosoppressivo altamente efficace che, negli studi sugli animali, prolunga la sopravvivenza degli allotrapi di pelle, cuore, rene, pancreas, midollo osseo, intestino tenue e polmoni. La ciclosporina inibisce lo sviluppo di reazioni di tipo cellulare, compresi il rigetto dell'allotrapianto, l'ipersensibilità cutanea ritardata, l'encefalomielite allergica sperimentale, l'artrite indotta dall'adjuvante di Freund, lo sviluppo della malattia da trapianto contro l'ospite (GVHD) e la produzione di anticorpi dipendente dai linfociti T. Inibisce la formazione e il rilascio di linfocine, inclusa l'interleuchina 2 (fattore di crescita dei linfociti T). La ciclosporina blocca i linfociti in stato di riposo nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare e inibisce il rilascio di linfocine da parte dei linfociti T attivati in risposta al contatto con l'antigene.

Nei pazienti trattati con ciclosporina per la prevenzione e il trattamento del rigetto del trapianto, nonché della GVHD, sono stati effettuati con successo trapianti allogenici di organi solidi e di midollo osseo. La ciclosporina è stata utilizzata sia nei riceventi HCV-positivi che HCV-negativi dopo trapianto epatico. Un significativo effetto positivo del trattamento con ciclosporina è stato osservato anche in pazienti con forme gravi di psoriasi, dermatite atopica e artrite reumatoide, malattie che possono essere considerate di origine immunologica.

Tutti i dati disponibili indicano che la ciclosporina agisce in modo specifico e reversibile sui linfociti. A differenza degli agenti citostatici, non inibisce l'emopoiesi e non influenza la funzione dei fagociti. I pazienti sottoposti a trapianto e in trattamento con ciclosporina sono meno soggetti a infezioni rispetto a quelli sottoposti ad altre terapie immunosoppressive.

Farmacocinetica.

Sandimmun, concentrato per soluzione per infusione, ha dimostrato bioequivalenza con Sandimmun, soluzione orale.

Distribuzione

La biodisponibilità assoluta allo stato stazionario è compresa tra il 25% e il 50%, con un picco di concentrazione nel sangue raggiunto entro 1-6 ore.

La ciclosporina A si distribuisce principalmente al di fuori del circolo ematico, con un volume di distribuzione medio di 3,5 l/kg. Nel sangue, la distribuzione dipende dalla concentrazione della sostanza attiva: il 33-47% della ciclosporina si trova nel plasma, il 4-9% nei linfociti, il 5-12% nei granulociti e il 41-58% negli eritrociti. A concentrazioni elevate di leucociti ed eritrociti, l'assorbimento si satura. Il legame con le proteine plasmatiche (principalmente lipoproteine) raggiunge circa il 90%.

Metabolismo

La ciclosporina è ampiamente metabolizzata, principalmente attraverso il sistema monossigenasi dipendente dal citocromo P450 (CYP450 3A4). Finora sono noti più di 15 metaboliti. I metaboliti si formano principalmente per monoidrossilazione, diidrossilazione e N-demetilazione in diverse posizioni molecolari. È stato dimostrato che farmaci che influenzano il sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 (CYP450 3A4) aumentano o riducono i livelli di ciclosporina. Tutti i metaboliti identificati finora contengono la struttura peptidica intatta del farmaco originale. Alcuni di essi possiedono una debole attività immunosoppressiva (fino al 10% rispetto alla ciclosporina).

Eliminazione

I valori dell'emivita di eliminazione della ciclosporina variano notevolmente a seconda del metodo di studio e dei soggetti analizzati. Oscillano da 6,3 ore nei volontari sani a 7-16 ore nei pazienti con trapianto renale e a 20,4 ore nei pazienti con grave malattia epatica.

Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso la bile e solo il 6% della dose orale somministrata viene escreta nelle urine (di cui solo l'1% in forma invariata).

L'emivita finale di eliminazione della ciclosporina è di 19 ore, indipendentemente dalla dose e dalla via di somministrazione.

Pazienti anziani

La distribuzione della ciclosporina nei pazienti anziani non differisce da quella nei pazienti di età media.

Bambini

In media, l'eliminazione della ciclosporina nei bambini è leggermente più rapida rispetto agli adulti. Pertanto, per raggiungere le stesse concentrazioni ematiche, potrebbero essere necessarie dosi più elevate (in rapporto al peso corporeo).

Insufficienza renale

L'insufficienza renale non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica, poiché la ciclosporina viene eliminata principalmente attraverso la bile.

Insufficienza epatica

L'insufficienza epatica rallenta l'eliminazione della ciclosporina. Pertanto, nei pazienti con grave disfunzione epatica è necessario un attento monitoraggio dei livelli sierici di creatinina e di ciclosporina nel sangue, con conseguente adeguamento della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trapianto di organi solidi

• Prevenzione del rigetto di reni, fegato, cuore, polmoni, pancreas allotrapiantati, nonché di trapianti combinati cuore-polmoni.
• Trattamento del rigetto del trapianto in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci immunosoppressori.

Trapianto di midollo osseo

• Prevenzione del rigetto del trapianto e della malattia da trapianto contro l'ospite (GVHD) dopo trapianto di midollo osseo.
• Trattamento della GVHD sviluppata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla ciclosporina o ad altri componenti del farmaco, inclusa l'ipersensibilità all'olio di ricino etossilato.

Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione.

Interazioni con il cibo

È stato riportato che l'assunzione contemporanea di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità della ciclosporina.

Interazioni farmacologiche

Diversi farmaci possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina attraverso inibizione o induzione competitiva degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo, in particolare gli isoenzimi del citocromo CYP3A4. La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4 e anche un potente inibitore della glicoproteina-P di molti farmaci, il che può aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati di questo enzima e/o trasportati da esso.

Farmaci che riducono le concentrazioni di ciclosporina: barbiturici, carbamazepina, osscarbazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidine per somministrazione endovenosa; rifampicina, octreotide; probucolo; orlistat; preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum); ticlopidina, sulfipirazone, terbinafina, bosentan.

Farmaci che aumentano le concentrazioni di ciclosporina: alcuni antibiotici macrolidi (principalmente eritromicina, azitromicina e claritromicina); chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo; voriconazolo; diltiazem, nicardipina, verapamil; metoclopramide; contraccettivi orali; danazolo; metilprednisolone (dosi elevate); allopurinolo; amiodarone; acido colico e suoi derivati, inibitori della proteasi: imatinib, colchicina, nefazodone.

Altre interazioni significative

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di Sandimmun e farmaci nefrotossici, come gli aminoglicosidi (gentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim più sulfametossazolo; farmaci antiinfiammatori non steroidei (inclusi diclofenac, indometacina, naprossene, sulindac); melphalan; antagonisti H2 degli istaminici (ad esempio cimetidina, ranitidina); metotrexato; tacrolimus.

L'associazione di nifedipina e ciclosporina può causare un'iperplasia gengivale più marcata rispetto alla monoterapia con ciclosporina.

L'assunzione concomitante di ciclosporina e lercanidipina determina un aumento triplo dell'AUC della lercanidipina e un aumento del 21% dell'AUC della ciclosporina. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di ciclosporina e lercanidipina. Si raccomanda di preferire farmaci antipertensivi privi di interazioni farmacocinetiche con la ciclosporina.

È stato dimostrato che l'assunzione concomitante di diclofenac e ciclosporina determina un significativo aumento della biodisponibilità del diclofenac, con possibile sviluppo di disfunzione renale reversibile. È molto probabile che l'aumento della biodisponibilità sia dovuto alla riduzione dell'effetto di primo passaggio del diclofenac. L'assunzione concomitante di ciclosporina e farmaci antiinfiammatori non steroidei con basso effetto di primo passaggio (come l'acido acetilsalicilico) di solito non è associata ad aumento della loro biodisponibilità.

La ciclosporina può ridurre il clearance di digossina, colchicina, prednisolone, inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine), etoposide, aliskiren, bosentan, dabigatran.

In pazienti trattati con digossina sono state osservate gravi intossicazioni da digitale entro pochi giorni dall'inizio della terapia con ciclosporina. È stato inoltre riportato che la ciclosporina può potenzialmente potenziare gli effetti tossici della colchicina, come lo sviluppo di miopatia e neuropatia, specialmente nei pazienti con compromissione renale. Se digossina o colchicina vengono somministrate contemporaneamente alla ciclosporina, è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico per rilevare precocemente segni di tossicità e, se necessario, ridurre o sospendere il farmaco.

Un significativo aumento dell'esposizione agli antibiotici antraciclinici (ad esempio doxorubicina, mitoxantrone e daunorubicina) è stato osservato in pazienti oncologici che ricevevano contemporaneamente antibiotici antraciclinici e ciclosporina in alte dosi per via endovenosa.

Durante studi post-marketing e secondo dati letterari, sono stati riportati casi di miotossicità (compresi dolore muscolare e debolezza, miosite e rabdomiolisi) in pazienti trattati con ciclosporina e contemporaneamente con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina e raramente fluvastatina. Quando si somministrano contemporaneamente queste statine con ciclosporina, la dose deve essere ridotta secondo le indicazioni riportate nelle informazioni per l'uso. La terapia con statine può essere temporaneamente sospesa o interrotta in pazienti con sintomi di miopatia o con fattori di rischio per gravi alterazioni della funzione renale, inclusa l'insufficienza renale secondaria sviluppatasi a seguito di rabdomiolisi.

Un aumento della creatinina sierica è stato osservato negli studi con l'uso concomitante di everolimus o sirolimus e dosi complete di ciclosporina in forma di microemulsione. Questo effetto è spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus influenzano solo minimamente la farmacocinetica della ciclosporina. L'uso concomitante di ciclosporina aumenta significativamente le concentrazioni ematiche di everolimus e sirolimus.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di ciclosporina e farmaci risparmiatori di potassio (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II) o farmaci contenenti potassio, poiché ciò può portare a un significativo aumento dei livelli di potassio nel siero.

La ciclosporina può aumentare il livello plasmatico di repaglinide, aumentando così il rischio di ipoglicemia.

L'assunzione concomitante di bosentan e ciclosporina in volontari sani ha portato a un aumento dell'esposizione al bosentan di circa 2 volte e a una riduzione dell'esposizione alla ciclosporina del 35%.

L'assunzione concomitante di ciclosporina e aliskiren aumenta la Cmax di aliskiren di 2,5 volte e l'AUC di 5 volte. A differenza di aliskiren, il profilo farmacocinetico della ciclosporina non cambia in modo significativo.

L'assunzione concomitante di dabigatran e ciclosporina determina un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran a causa dell'effetto inibitorio sulla glicoproteina-P. Dabigatran ha un indice terapeutico stretto, quindi l'aumento delle concentrazioni plasmatiche è associato a un rischio aumentato di emorragia.

L'assunzione ripetuta concomitante di ambrisentan e ciclosporina in volontari sani ha portato a un aumento dell'esposizione all'ambrisentan di circa 2 volte e a un lieve aumento dell'esposizione alla ciclosporina (circa il 10%).

Raccomandazioni

Se necessario, durante il trattamento nonostante una potenziale interazione con la ciclosporina, si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

• durante l'uso di farmaci che causano sinergia nefrotossica, è necessario monitorare attentamente i parametri renali (livello di creatinina nel siero). In caso di funzionalità renale insufficiente, la dose del farmaco somministrato contemporaneamente alla ciclosporina deve essere immediatamente corretta o sospesa, con successiva prescrizione di un trattamento alternativo;
  • sono stati riportati singoli casi di alterazione della funzione renale (con corrispondente aumento dei livelli sierici di creatinina), reversibile, nei riceventi di trapianto dopo l'uso concomitante del farmaco con derivati dell'acido fibrico (ad esempio bezafibrato, fenofibrato). Pertanto, in questi pazienti è necessario monitorare attentamente la funzione renale. In caso di grave alterazione della funzione renale, la terapia combinata deve essere sospesa;
  • farmaci che riducono o aumentano la biodisponibilità della ciclosporina: nei riceventi trapiantati è necessario effettuare frequenti determinazioni dei livelli ematici di ciclosporina; se necessario, la dose di ciclosporina deve essere corretta, in particolare all'inizio del trattamento e durante la sospensione del farmaco concomitante. Nell'uso concomitante di farmaci noti per aumentare i livelli ematici di ciclosporina, un controllo frequente della funzione renale e un attento monitoraggio degli effetti indesiderati derivanti dall'uso di ciclosporina possono essere più importanti della determinazione dei livelli ematici di ciclosporina;
  • si deve evitare l'uso concomitante di nifedipina nei pazienti in cui si sviluppa iperplasia gengivale come effetto collaterale dell'uso di ciclosporina;
• i farmaci antiinfiammatori non steroidei con marcato effetto di primo passaggio epatico (ad esempio diclofenac) devono essere somministrati a dosi inferiori rispetto ai pazienti che non assumono ciclosporina;
• in caso di somministrazione concomitante di digossina, colchicina o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine) con ciclosporina, è necessario monitorare clinicamente la comparsa di effetti tossici di questi farmaci e ridurre adeguatamente la dose o sospendere il trattamento in caso di tali manifestazioni tossiche.

Le interazioni tra farmaci si manifestano più frequentemente nei pazienti anziani.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sandimmun può essere somministrato soltanto da medici esperti nell’uso della terapia immunosoppressiva e in grado di garantire un’adeguata sorveglianza del paziente, compreso un esame clinico completo, la misurazione della pressione arteriosa e il controllo degli esami di laboratorio. Il monitoraggio dei pazienti sottoposti a trapianto e trattati con questo medicinale deve essere effettuato esclusivamente in centri dotati di personale medico specializzato e di strutture di laboratorio e altre risorse adeguate. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve essere pienamente informato sulla gestione del paziente.

Riguardo all’olio di ricino polietossilato presente nella formulazione di Sandimmun, sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi dopo somministrazione endovenosa, caratterizzate da vampate di calore al viso e alla parte superiore del corpo, edema polmonare non cardiogeno con sindrome da distress respiratorio acuto, dispnea e respiro sibilante, fluttuazioni della pressione arteriosa e tachicardia. È necessario monitorare attentamente i pazienti predisposti a reazioni allergiche e coloro che in precedenza hanno ricevuto per infusione endovenosa o per iniezione farmaci contenenti olio di ricino polietossilato (ad esempio medicinali contenenti Cremophor® EL). I pazienti trattati con Sandimmun, concentrato per soluzione per infusione, devono essere tenuti sotto stretta osservazione continua per almeno i primi 30 minuti dall’inizio dell’infusione e durante l’intero periodo di somministrazione. In caso di comparsa di segni di reazione anafilattoide, l’infusione deve essere immediatamente interrotta. Devono essere disponibili apparecchiature per la rianimazione. Accanto al paziente devono essere prontamente disponibili adrenalina in soluzione acquosa 1:1000 e una fonte di ossigeno.

A causa del rischio di reazioni anafilattiche, Sandimmun, concentrato per soluzione per infusione, deve essere utilizzato solo quando non è possibile la somministrazione orale. Non appena possibile, il paziente deve essere passato alla formulazione orale Sandimmun Neoral®, se compatibile con le condizioni cliniche.

Per la prevenzione delle reazioni anafilattoidi, è possibile somministrare farmaci antistaminici (antagonisti dei recettori H1 ed H2) prima dell’infusione endovenosa di Sandimmun.

Come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare della cute. Tale rischio maggiore è più strettamente correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione piuttosto che all’uso di agenti specifici.

Pertanto, un trattamento che comprende l’uso di più farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina) deve essere adottato con cautela, poiché può favorire lo sviluppo di malattie linfoproliferative e tumori di organi solidi, alcuni dei quali sono stati riportati come letali.

A causa del potenziale rischio di sviluppare neoplasie cutanee maligne, i pazienti in trattamento con Sandimmun, in particolare quelli trattati per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvertiti dei rischi derivanti dall’eccessiva esposizione al sole senza protezione adeguata e non devono ricevere contemporaneamente terapia con raggi ultravioletti di tipo B o terapia PUVA.

Come per altri immunosoppressori, l’uso della ciclosporina può favorire nei pazienti lo sviluppo di infezioni batteriche, fungine, parassitarie e virali, spesso causate da patogeni opportunisti.

Nei pazienti trattati con ciclosporina è stata osservata l’attivazione di infezioni latenti da poliomavirus, che può portare allo sviluppo di nefropatia associata al poliomavirus (PVAN), in particolare nefropatia da virus BK (BKVN), o a leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML). Queste condizioni sono spesso secondarie a un alto grado di immunosoppressione generale e devono essere considerate nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con peggioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. Sono stati riportati casi gravi, inclusi esiti letali. La nefropatia da virus BK può portare alla perdita del trapianto. È necessario adottare strategie efficaci di prevenzione e trattamento, specialmente nei pazienti che richiedono un’immunosoppressione prolungata e ripetuta. Deve essere valutata la possibilità di ridurre l’immunosoppressione nei pazienti con nefropatia da poliomavirus o leucoencefalopatia multifocale progressiva da virus JC, ma la riduzione dell’immunosoppressione può comunque mettere a rischio il trapianto.

Nei primi periodi di trattamento con Sandimmun può verificarsi un’insorgenza frequente e potenzialmente pericolosa di complicanze, come l’aumento dei livelli sierici di creatinina e urea. Queste alterazioni funzionali sono transitorie e dipendenti dalla dose e di solito rispondono alla riduzione della stessa. Con un trattamento prolungato, in alcuni pazienti può svilupparsi una modificazione strutturale renale (ad esempio fibrosi interstiziale), che nei pazienti con trapianto renale deve essere differenziata dalle alterazioni legate al rigetto cronico.

Sandimmun può causare un aumento reversibile e dose-dipendente dei livelli sierici di bilirubina e, raramente, degli enzimi epatici. Sono stati riportati casi sospetti e spontanei di epatotossicità e danni epatici, inclusi colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica, che possono portare a esiti letali, in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte dei casi riguardava pazienti con patologie concomitanti, condizioni di base e fattori predisponenti, tra cui complicanze infettive e uso concomitante di farmaci con potenziale epatotossico. In alcuni casi sono stati riportati esiti letali, soprattutto nei pazienti sottoposti a trapianto. È necessario un attento monitoraggio dei parametri di funzionalità renale ed epatica. In caso di deviazioni da valori normali, può rendersi necessaria una riduzione della dose.

Nei riceventi di trapianto renale trattati con Sandimmun, un tempo di perfusione superiore a 24 ore con sistema automatizzato e un tempo di reanastomosi superiore a 45 minuti possono influire significativamente sulla funzionalità del trapianto. Entrambi questi fattori probabilmente aumentano la frequenza di necrosi tubulare acuta.

Nei pazienti anziani trattati con Sandimmun, è necessario monitorare attentamente i parametri di funzionalità renale.

Per il monitoraggio dei livelli di ciclosporina nel sangue intero si raccomanda l’uso di anticorpi monoclonali specifici (misurazione della quantità di farmaco inalterato). È possibile utilizzare anche la tecnica di HPLC (cromatografia liquida ad alte prestazioni), che misura anch’essa la concentrazione della sostanza inalterata. Se si utilizzano plasma o siero, si deve seguire una metodica standardizzata di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio iniziale della concentrazione di ciclosporina nei pazienti con trapianto epatico, possono essere utilizzati sia anticorpi monoclonali specifici sia determinazioni parallele con anticorpi monoclonali specifici e non specifici, al fine di raggiungere una dose in grado di garantire un’adeguata immunosoppressione.

Si deve inoltre ricordare che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero rappresenta soltanto uno dei molti fattori che influenzano lo stato clinico del paziente. I risultati devono pertanto essere interpretati come indicazioni terapeutiche da considerare nel contesto di una serie completa di parametri clinici e di laboratorio.

Durante il trattamento con ciclosporina è necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa e, in caso di ipertensione, iniziare un’appropriata terapia antipertensiva. Si raccomandano farmaci antipertensivi privi di interazioni farmacocinetiche con la ciclosporina.

In singoli casi, l’uso di Sandimmun può causare un lieve e reversibile aumento dei livelli lipidici sierici; pertanto si raccomanda di determinare i livelli lipidici prima dell’inizio del trattamento e un mese dopo l’avvio della terapia. In caso di aumento dei livelli lipidici, si raccomanda una dieta ipolipidica e la riduzione della dose di ciclosporina.

L’uso di ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, specialmente nei pazienti con disfunzione renale. La ciclosporina deve essere somministrata con cautela in combinazione con farmaci risparmiatori di potassio (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II), farmaci contenenti potassio o in pazienti con dieta ricca di potassio. In tali casi si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

La ciclosporina aumenta il clearance del magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia sintomatica, specialmente nel periodo peri-trapianto. Si raccomanda il monitoraggio del livello sierico di magnesio nel periodo peri-trapianto, in particolare in presenza di sintomi neurologici. Se necessario, devono essere somministrati preparati a base di magnesio.

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia.

Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace e deve essere evitato l’uso di vaccini vivi attenuati.

Si raccomanda cautela nell’associazione contemporanea di lercanidipina e ciclosporina.

L’uso di ciclosporina può aumentare i livelli ematici di farmaci somministrati contemporaneamente che sono substrati della glicoproteina-P (Pgp) o del trasportatore anionico organico, come aliskiren, dabigatran e bosentan. Si deve evitare l’uso concomitante di ciclosporina con aliskiren, dabigatran o bosentan.

L’uso di ciclosporina può aumentare il rischio di sviluppare ipertensione endocraniale benigna. I pazienti con segni di aumento della pressione intracranica devono essere sottoposti a esame e, in caso di diagnosi di ipertensione endocraniale benigna, il trattamento con ciclosporina deve essere interrotto a causa del rischio di perdita visiva permanente.

Sandimmun, concentrato per soluzione per infusione, contiene il 34,4% di etanolo. In una dose di 100 mg di concentrato di Sandimmun è presente 556 mg di etanolo, equivalente a circa 15 ml di birra o 5 ml di vino. Questo può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo e deve essere preso in considerazione nella prescrizione del medicinale a donne in stato di gravidanza o in allattamento, pazienti con malattie epatiche o epilessia, o nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva nei ratti e nei conigli.

L’esperienza clinica con l’uso di Sandimmun in donne in gravidanza è attualmente limitata. Le donne in gravidanza sottoposte a terapia immunosoppressiva post-trapianto con ciclosporina o con farmaci contenenti ciclosporina devono essere seguite da specialisti a causa del rischio aumentato di parto prematuro (< 37 settimane).

È stato effettuato un numero limitato di osservazioni su bambini fino a circa 7 anni di età esposti alla ciclosporina.

Poiché non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza, Sandimmun può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto.

La ciclosporina è escreta nel latte materno. Sandimmun può causare effetti collaterali gravi nei neonati allattati al seno; pertanto le donne in trattamento con Sandimmun non devono allattare.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è noto.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Gli intervalli di dosaggio orale indicati devono essere considerati solo come raccomandazioni.

Il dosaggio raccomandato è compreso tra 3 e 5 mg/kg, corrispondente approssimativamente a un terzo del dosaggio orale. È necessario un regolare monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina mediante saggio radioimmunologico con anticorpi monoclonali. I risultati ottenuti costituiscono la base per determinare il dosaggio necessario al raggiungimento delle concentrazioni target.

Somministrazione endovenosa del medicinale.

Sandimmun, concentrato per soluzione per infusione, deve essere diluito prima dell'uso in rapporto 1:20-1:100 con soluzione fisiologica o soluzione di glucosio al 5% ed infuso per via endovenosa lentamente per 2-6 ore. Il prodotto diluito non utilizzato deve essere scartato dopo 24 ore.

Trapianto di organi.

Quando Sandimmun viene utilizzato in associazione con altri farmaci immunosoppressori (ad esempio corticosteroidi o come parte di una terapia tripla o quadrupla), possono essere utilizzate dosi più basse (ad esempio 1–2 mg/kg/die endovena, seguite da dosi orali di 3–6 mg/kg/die come terapia iniziale). Tuttavia, si raccomanda che i pazienti passino alla somministrazione orale non appena le condizioni lo permettano.

Trapianto di midollo osseo / prevenzione e trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD).

La dose raccomandata per somministrazione endovenosa è di 3–5 mg/kg/die, da iniziare un giorno prima del trapianto, seguita da un trattamento nel periodo post-trapianto immediato per un periodo fino a due settimane prima di passare alla terapia orale di mantenimento con dose di 12,5 mg/kg/die.

In alcuni casi, a causa di disturbi gastrointestinali che possono ridurre l'assorbimento del farmaco, potrebbe essere necessaria la somministrazione endovenosa.

In alcuni casi, dopo la sospensione di Sandimmun, può svilupparsi la GvHD, che di solito regredisce dopo la ripresa del trattamento.

Uso in età pediatrica.

L'esperienza sull'uso della ciclosporina in età pediatrica è limitata. Sono stati condotti studi clinici con partecipazione di bambini a partire da 1 anno di età. Non sono stati riportati effetti collaterali insoliti nei bambini di età superiore a 1 anno che ricevevano dosi standard di Sandimmun. In alcuni studi, i pazienti pediatrici hanno richiesto dosi più elevate di ciclosporina per unità di peso corporeo rispetto agli adulti, tollerandole bene. I pazienti con gravi disturbi epatici richiedono un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di creatinina e, se possibile, dei livelli di ciclosporina, con eventuale aggiustamento della dose.

Pazienti anziani.

Negli studi clinici sull'uso della ciclosporina nell'artrite reumatoide, la quota di pazienti di età superiore a 65 anni era del 17,5%. Dopo tre-quattro mesi di terapia, questi pazienti mostravano una maggiore tendenza allo sviluppo di ipertensione sistolica e un aumento dei livelli sierici di creatinina superiore del 50% o più rispetto ai valori basali.

Gli studi clinici sull'uso di Sandimmun nei pazienti dopo trapianto e nei pazienti con psoriasi non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età superiore a 65 anni per poter trarre conclusioni riguardo a differenze di risposta rispetto ai pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, considerando la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, la presenza di patologie concomitanti o terapie associate che aumentano la suscettibilità allo sviluppo di infezioni. Il trattamento dovrebbe generalmente iniziare con una dose corrispondente al limite inferiore del range raccomandato.

Pediatria. L'esperienza sull'uso del medicinale in età pediatrica è limitata. Sono stati condotti studi clinici con partecipazione di bambini a partire da 1 anno di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. I dati riguardo al sovradosaggio acuto di ciclosporina sono insufficienti. Le conseguenze cliniche dell'assunzione orale di ciclosporina fino a 10 g (circa 150 mg/kg) sono relativamente lievi: ad esempio vomito, sonnolenza, cefalea, tachicardia e, in alcuni pazienti, alterazioni della funzionalità renale di grado moderato, di carattere reversibile. Tuttavia, sintomi gravi di intossicazione sono stati osservati dopo sovradosaggio parenterale accidentale di ciclosporina in neonati prematuri.

Trattamento. Se necessario, devono essere adottate misure di supporto generali e trattamento sintomatico. Nelle prime ore dopo l'ingestione orale, possono essere utili l'induzione del vomito e il lavaggio gastrico. La ciclosporina è praticamente non eliminabile mediante emodialisi o emoperfusione con carbone attivo.

Effetti indesiderati.

Molti degli effetti indesiderati associati all'uso della ciclosporina sono dipendenti dal regime di dosaggio e variano in funzione della dose. Lo spettro degli effetti indesiderati è in generale simile per diverse indicazioni terapeutiche.

Reazioni anafilattoidi possono verificarsi in seguito alla somministrazione endovenosa del medicinale.

Infezioni e infestazioni

Nei pazienti trattati con farmaci immunosoppressori, compresa la ciclosporina, o con schemi terapeutici contenenti ciclosporina, il rischio di sviluppare infezioni (virali, batteriche, fungine e parassitarie) è aumentato. Possono verificarsi infezioni localizzate o generalizzate, nonché il peggioramento di infezioni preesistenti. La riattivazione di infezioni da poliomavirus può portare allo sviluppo di nefropatia associata al poliomavirus (PVAN) o di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML). Sono stati riportati casi gravi, inclusi casi fatali.

Neoplasie benigne, maligne e di etiologia non nota (inclusi cisti e polipi)

Nei pazienti trattati con farmaci immunosoppressori, compresa la ciclosporina, o con schemi terapeutici contenenti ciclosporina, aumenta il rischio di sviluppare linfomi o disturbi linfoproliferativi e altre neoplasie maligne, specialmente della cute. La frequenza di sviluppo di neoplasie maligne aumenta con l'intensità e la durata della terapia. Alcuni tumori maligni possono essere fatali.

Gli effetti indesiderati, riportati in ordine di frequenza decrescente, sono stati classificati secondo la seguente convenzione: molto frequente – ≥ 1/10; frequente – da ≥ 1/100 a < 1/10; non frequente – da ≥ 1/1000 a < 1/100; raro – da ≥ 1/10000 a < 1/1000; molto raro – < 1/10000.

Sistema emolinfopoietico e linfatico:

frequente – leucopenia;

non frequente – anemia, trombocitopenia;

rado – anemia emolitica microangiopatica, sindrome emolitico-uremica, microangiopatia trombotica, purpura trombotica trombocitopenica.

Metabolismo e nutrizione:

molto frequente – iperlipidemia;

frequente – anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesemia;

rado – iperglicemia.

Sistema nervoso:

molto frequente – tremore (10 – 20%), cefalea, inclusa emicrania (fino al 15%);

frequente – parestesia;

non frequente – segni di encefalopatia, inclusa la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), come convulsioni, confusione mentale, disorientamento, rallentamento del tempo di reazione, agitazione, insonnia, disturbi visivi, cecità corticale, coma, paresi, atassia;

rado – polineuropatia motoria;

molto raro – edema della papilla ottica con possibile riduzione dell'acuità visiva dovuto ad ipertensione endocranica benigna.

Sistema cardiocircolatorio:

molto frequente – ipertensione arteriosa (15 – 40%);

frequente – vampate di calore.

Apparato gastrointestinale:

molto frequente – nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale;

frequente – ulcera peptica;

rado – pancreatite.

Fegato e vie biliari:

frequente – alterazioni della funzionalità epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo:

molto frequente – irsutismo;

frequente – eruzioni cutanee, acne;

non frequente – eruzione allergica.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

frequente – crampi muscolari, mialgie;

rado – debolezza muscolare, miopatia, dolore agli arti.

Apparato urinario e reni:

molto frequente – alterazione della funzionalità renale.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie:

rado – alterazioni del ciclo mestruale, ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione:

frequente – affaticamento, piressia, edemi;

non frequente – aumento di peso.

Altri effetti indesiderati riportati durante l'uso post-marketing del medicinale:

Sono stati riportati casi spontanei e segnalati di epatotossicità e danno epatico, inclusi colestasi, ittero, epatite e insufficienza epatica, in pazienti trattati con ciclosporina. Nella maggior parte dei casi, i pazienti avevano patologie concomitanti significative, condizioni patologiche di base e altri fattori di rischio concomitanti, tra cui complicanze infettive e l'uso concomitante di medicinali con potenziale epatotossico. In alcuni casi sono stati riportati esiti fatali, principalmente in pazienti sottoposti a trapianto.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 30 °C.

Incompatibilità.

Sandimmun, concentrato per soluzione per infusione, contiene olio di ricino poliossietilato, che può causare desorbimento di ftalati in caso di contatto con PVC. Pertanto, se possibile, si raccomanda l'uso di contenitori in vetro per le soluzioni per infusione. I flaconi di plastica devono essere utilizzati solo se conformi ai requisiti previsti per «Contenitori plastici sterili destinati alla conservazione del sangue umano e dei suoi componenti». Se vengono utilizzati sacchetti in polivinilcloruro per le soluzioni per infusione, devono soddisfare i requisiti previsti per «Contenitori sterili vuoti in poli(cloruro di vinile), destinati alla conservazione del sangue umano e dei suoi componenti», della Farmacopea Europea vigente. I contenitori e i tappi non devono contenere olio di silicone né sostanze grasse.

Confezione. 1 ml in una fiala, 10 fiale in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma GmbH / Novartis Pharma GmbH (rilascio del lotto).
2. Novartis Farmaceutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A. (rilascio del lotto).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

1. Roonstrasse 25, Gostenhof, Norimberga, Baviera, 90429, Germania / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.
2. Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcellona, 08013, Spagna / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.