Sandimun

Skład:

substancja czynna: cyklosporyna;

1 ml koncentratu do roztworu do infuzji zawiera 50 mg cyklosporyny;

substancje pomocnicze: olejek rycynowy polioksyetylowany, etanol 94 % m/m.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: zawartość ampułki – przeźroczysta, brunatno-żółta, oleista ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki immunosupresyjne. Inhibitory kalcynieuryny.

Kod ATX L04A D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cyklosporyna jest cyklicznym polipeptydem składającym się z jedenaściu aminokwasów. Jest to skuteczny środek immunosupresyjny, który w badaniach na zwierzętach przedłuża przeżycie alotransplantatów skóry, serca, nerek, trzustki, szpiku kostnego, jelita cienkiego oraz płuc. Cyklosporyna hamuje rozwój reakcji komórkowych, w tym odporność przeciwko alotransplantatom, opóźnioną nadwrażliwość skórną, doświadczalne zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, artretyzm indukowany adiuwantem Freund’a, rozwój choroby przeciwtłowe (GvHD) oraz zależne od limfocytów T wytwarzanie przeciwciał. Hamuje również powstawanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 (czynnik wzrostu limfocytów T). Cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego i hamuje uwalnianie limfokiny przez aktywowane limfocyty T w odpowiedzi na kontakt z antygenem.

U pacjentów stosujących cyklosporynę w celu zapobiegania i leczenia odrzucania przeszczepu oraz choroby przeciwtłowej (GvHD), przeszczepienie narządów stałych i szpiku kostnego przeprowadzono pomyślnie. Cyklosporynę stosowano zarówno u receptorów HCV-poz. jak i HCV-neg. po przeszczepieniu wątroby. Znaczny pozytywny wpływ terapii cyklosporyną obserwowano również u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy, atopowego zapalenia skóry i reumatoidalnego zapalenia stawów – chorób, które mogą mieć immunologiczny mechanizm powstawania.

Wszystkie uzyskane dane wskazują, że cyklosporyna działa na limfocyty w sposób specyficzny i odwracalny. W przeciwieństwie do cytostatyków, nie hamuje hematopoezy i nie wpływa na funkcję fagocytów. Pacjenci po przeszczepieniu, którzy otrzymują cyklosporynę, są mniej narażeni na infekcje niż ci, którzy otrzymują inną terapię immunosupresyjną.

Farmakokinetyka.

Sandimun, stężenie do roztworu do wlewania, wykazał bioekwiwalentność Sandimunowi, roztworowi doustnemu.

Rozkład

Absolutna biodostępność w stanie równowagi wynosi 25–50%, a stężenie szczytowe we krwi osiągane jest w ciągu 1–6 godzin.

Cyklosporyna A rozkłada się głównie poza naczyniami krwionośnymi, ze średnią objętością rozkładu wynoszącą 3,5 l/kg. W krwi rozkład zależy od stężenia substancji czynnej: 33–47% cyklosporyny znajduje się w osoczu, 4–9% – w limfocytach, 5–12% – w granulocytach i 41–58% – w erytrocytach. Przy wysokich stężeniach leukocytów i erytrocytów nasycenie pochłaniania się zatrzymuje. Wiązanie z białkami osocza (głównie z lipoproteinami) wynosi około 90%.

Metabolizm

Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana, a głównym miejscem metabolizmu jest zależny od cytochromu P450 (CYP450 3A4) układ monooksygenaz. Dotychczas znanych jest ponad 15 metabolitów. Powstają one głównie w wyniku monohydroksylacji, dihydroksylacji oraz N-demetylacji w różnych częściach cząsteczki. Stwierdzono, że leki wpływające na zależny od cytochromu P450 (CYP450 3A4) układ enzymatyczny zwiększają lub zmniejszają stężenie cyklosporyny. Wszystkie dotychczas wykryte metabolity zawierają niezmienioną strukturę peptydową leku. Niektóre z nich wykazują słabe działanie immunosupresyjne (do 10% działania cyklosporyny).

Eliminacja

Wartości okresu półtrwania eliminacji cyklosporyny różnią się znacznie w zależności od metody badania i badanych pacjentów. Waha się on od 6,3 godziny u zdrowych ochotników do 7–16 godzin u pacjentów z przeszczepioną nerką oraz 20,4 godziny u pacjentów z ciężką chorobą wątroby.

Lek wydalany jest głównie z żółcią, a jedynie 6% przyjętej doustnie dawki wydala się z moczem (przy czym jedynie 1% w postaci niezmienionej).

Końcowy okres półtrwania eliminacji cyklosporyny wynosi 19 godzin niezależnie od dawki i drogi podania.

Pacjenci w wieku podeszłym

Rozkład cyklosporyny u pacjentów w wieku podeszłym nie różni się od pacjentów w średnim wieku.

Dzieci

Średnio eliminacja cyklosporyny u dzieci jest nieco szybsza niż u dorosłych. Dlatego do osiągnięcia tych samych stężeń we krwi mogą być potrzebne wyższe dawki (w przeliczeniu na masę ciała).

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę, ponieważ cyklosporyna wydala się głównie drogą żółciową.

Niewydolność wątroby

Niewydolność wątroby spowalnia eliminację cyklosporyny. Dlatego u pacjentów z ciężką dysfunkcją wątroby konieczne jest staranne monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy i cyklosporyny we krwi z odpowiednią regulacją dawki.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Przeszczepienie narządów stałych

• Zapobieganie odrzucaniu przeszczepionych nerek, wątroby, serca, płuc, alotransplantatów trzustki, a także przeszczepienia połączonego serca i płuc.
• Leczenie odrzucania przeszczepu u chorych, którzy wcześniej otrzymywali inne leki immunosupresyjne.

Przeszczepienie szpiku kostnego

• Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu i reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD) po przeszczepieniu szpiku kostnego.
• Leczenie rozwiniętej choroby przeciwtłowej (GvHD).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na cyklosporynę lub inne składniki preparatu, w tym nadwrażliwość na olej ricynowy polioksyetylowany.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje z pożywieniem

Donoszono, że jednoczesne spożycie soku grejpfrutowego prowadzi do zwiększenia biodostępności cyklosporyny.

Interakcje międzylekowe

Różne leki mogą zwiększać lub zmniejszać stężenia cyklosporyny w osoczu lub we krwi poprzez konkurencyjne hamowanie lub indukcję enzymów wątrobowych biorących udział w metabolizmie cyklosporyny, w szczególności izoenzymów cytochromu CYP3A4. Cyklosporyna jest inhibitorem CYP3A4, a także silnym inhibitorem glikoproteiny P wielu leków, co może zwiększać stężenie w osoczu współpodawanych leków będących substratami tego enzymu i/lub przenoszonych przez niego.

Leki obniżające stężenia cyklosporyny: barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podana dożylgowo; ryfampicyna, oktreotyd; probukol; orlistat; leki zawierające ziele św. Jana (Hypericum perforatum); tiklopidyna, sulfinpirazon, terbinafina, bозентan.

Leki zwiększające stężenia cyklosporyny: niektóre antybiotyki makrolidowe (głównie erytromycyna, azitromycyna i klaritromycyna); ketokonazol, flu konazol, itrakonazol; worykonazol; dyltiazem, nikardypina, werapamil; metoklopramid; doustne środki antykoncepcyjne; danazol; metyloprednizolon (wysokie dawki); allopurinol; amiodaron; kwas cholowy i jego pochodne, inhibitory proteazy: imatynib, kolchicyna, nefazodon.

Inne istotne interakcje

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Sandimunu i leków wywierających działanie nefrotoksyczne, np. aminoglikozydów (gentamycyny, tobramycyny), amfoterycyny B, cyprofloksacyny, wancomycyny, trimetoprimu z sulfametoksazolem; niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym diklofenaku, indometacynu, naproksenu, sulindaku); melflanu, antagonistów H2 receptorów histaminowych (np. cyklosporyny, ranitydyny); metotreksatu, takrolimusu.

Łączne stosowanie nifedypiny i cyklosporyny może powodować bardziej wyraźną hiperplazję dziąseł niż monoterapia cyklosporyną.

Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkani dypidu wartość AUC lerkani dypidu wzrasta trzykrotnie, wartość AUC cyklosporyny – o 21%. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny i lerkani dypidu. Preferowane są leki przeciwhypertensyjne, które nie wykazują interakcji farmakokinetycznej z cyklosporyną.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie diklofenaku i cyklosporyny prowadzi do istotnego wzrostu biodostępności diklofenaku z możliwym rozwojem zaburzeń funkcji nerek, które mają charakter odwracalny. Najprawdopodobniej wzrost biodostępności wynika ze zmniejszenia efektu pierwszego przejścia diklofenaku. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych o niskim efekcie pierwszego przejścia (takich jak kwas acetylosalicylowy) zazwyczaj nie wiąże się ze wzrostem ich biodostępności.

Cyklosporyna może obniżać klirens digoksyny, kolchicyny, prednizolonu, inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn), etopozidu, aliskireny, bозentanu, dabigatranu.

U pacjentów przyjmujących digoksynę obserwowano ciężką zatrucie naparstnicy w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia cyklosporyną. Donoszono również, że potencjalnie cyklosporyna może nasilać takie toksyczne efekty kolchicyny, jak rozwój miopatii i neuropatii, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. Jeśli digoksyna lub kolchicyna są stosowane jednocześnie z cyklosporyną, konieczne jest staranne monitorowanie kliniczne w celu wczesnego wykrycia objawów toksyczności digoksyny lub kolchicyny i odpowiedniego zmniejszenia dawki lub odstawienia leku.

Znaczny wzrost ekspozycji antybiotyków antracyklinowych (np. doksorubicyny, mitoksantronu i daunorubicyny) obserwowano u pacjentów onkologicznych, którzy jednocześnie dożylnie otrzymywali antybiotyki antracyklinowe i cyklosporynę w wysokich dawkach.

Podczas stosowania cyklosporyny u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali lowastatynę, simwastatynę, atorwastatynę, prawastatynę i rzadziej fluvastatynę, w badaniach pozarejestrowych i zgodnie z danymi literaturowymi donoszono o przypadkach rozwoju miotoksyczności, obejmującej ból mięśni i osłabienie, mięsienie i rabdomiolizę. Przy jednoczesnym stosowaniu z cyklosporyną dawkę tych statyn należy zmniejszyć zgodnie z zaleceniami zawartymi w informacji o leku. Terapia statynami może być tymczasowo odstawiona lub wstrzymana u pacjentów z objawami miopatii lub u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju ciężkich zaburzeń funkcji nerek, w tym wtórnej niewydolności nerek rozwijającej się w wyniku rabdomiolizy.

Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano w badaniach przy jednoczesnym stosowaniu ewerolimusu lub sirolimusu i pełnych dawek cyklosporyny w postaci mikroemulsji. Ten efekt często ma charakter odwracalny po zmniejszeniu dawek cyklosporyny. Ewerolimus i sirolimus mają jedynie nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny znacznie zwiększa stężenia ewerolimusu i sirolimusu we krwi.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu cyklosporyny i leków zwiększających stężenie potasu (np. leki zwiększające stężenie potasu, inhibitory ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II) lub leków zawierających potas, ponieważ może to prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu w osoczu, zwiększając tym samym ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

Jednoczesne stosowanie bозentanu i cyklosporyny u zdrowych ochotników doprowadziło do wzrostu ekspozycji bозentanu o około 2 razy i do zmniejszenia ekspozycji cyklosporyny o 35%.

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i aliskireny zwiększa stężenie Cmax aliskireny 2,5 razy i AUC 5 razy. W przeciwieństwie do aliskireny, profil farmakokinetyczny cyklosporyny nie zmienia się istotnie.

Jednoczesne stosowanie dabigatranu i cyklosporyny prowadzi do wzrostu stężenia dabigatranu w osoczu krwi poprzez hamujący wpływ na glikoproteinę P. Dabigatran ma wąski zakres terapeutyczny, dlatego wzrost jego stężenia w osoczu krwi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień.

Wielokrotne jednoczesne stosowanie ambrisentanu i cyklosporyny u zdrowych ochotników doprowadziło do wzrostu ekspozycji ambrisentanu o około 2 razy i do nieznacznego wzrostu ekspozycji cyklosporyny (około 10%).

Zalecenia

W razie potrzeby leczenia mimo potencjalnej interakcji z cyklosporyną należy przestrzegać następujących zaleceń:

• podczas stosowania leków powodujących nefrotoksyczny efekt synergiczny należy starannie monitorować wskaźniki nerek (stężenie kreatyniny w surowicy). W przypadku niewystarczającej funkcji nerek należy natychmiast skorygować lub odstawić dawkę leku stosowanego jednocześnie z cyklosporyną i rozważyć leczenie alternatywne;
  • istnieją pojedyncze doniesienia o zaburzeniach funkcji nerek (z odpowiednim wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy krwi), które mają charakter odwracalny i pojawiają się po jednoczesnym stosowaniu leku z pochodnymi kwasu fibrynowego (np. bezafibratem, fenofibratem). Dlatego u takich pacjentów konieczna jest staranna kontrola funkcji nerek. W przypadku istotnych zaburzeń funkcji nerek należy odstawić leczenie skojarzone;
  • leki zmniejszające lub zwiększające biodostępność cyklosporyny: u receptorów przeszczepów konieczne jest częste oznaczanie stężenia cyklosporyny we krwi; w razie potrzeby dawkę cyklosporyny należy skorygować, szczególnie na początku leczenia i podczas odstawiania leku stosowanego jednocześnie. W przypadku jednoczesnego stosowania leków, które jak wiadomo zwiększają stężenie cyklosporyny we krwi, większą wagę może mieć częste monitorowanie funkcji nerek i staranne obserwowanie występowania niepożądanych efektów wynikających ze stosowania cyklosporyny niż oznaczanie stężenia cyklosporyny we krwi;
  • należy unikać jednoczesnego stosowania nifedypiny u pacjentów, u których jako efekt uboczny stosowania cyklosporyny rozwija się hiperplazja dziąseł;
• niesteroidowe leki przeciwzapalne o wyraźnym efekcie pierwszego przejścia przez wątrobę (np. diklofenak) należy przepisywać w mniejszych dawkach niż pacjentom, którzy nie stosują cyklosporyny;
• w przypadku przepisywania digoksyny, kolchicyny lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (statyn) jednocześnie z cyklosporyną należy kontrolować kliniczne występowanie objawów toksycznych tych leków i odpowiednio zmniejszać ich dawkowanie lub odstawiać w przypadku wystąpienia tych objawów.

Interakcje leków częściej występują u pacjentów w wieku podeszłym.

Szczególne środki ostrożności.

Sandimun może być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i mających możliwość zapewnienia odpowiedniej opieki nad pacjentem, w tym regularnych kompletnych badań, pomiarów ciśnienia tętniczego oraz kontroli wskaźników laboratoryjnych. Obserwacja pacjentów, u których przeszczepiono narządy i którzy otrzymywali lek, powinna odbywać się wyłącznie w placówkach, w których pracuje specjalnie przeszkolony personel medyczny oraz zapewniona jest dostępność odpowiednich laboratoriów i innych zasobów. Lekarz odpowiedzialny za terapię wspierającą powinien otrzymać pełną informację dotyczącą prowadzenia pacjenta.

W odniesieniu do polioksyetylowanego oleju rycynowego, który wchodzi w skład Sandimunu, opisano przypadki reakcji anafilaktycznych po podaniu dożylnym, objawiających się napływem krwi do twarzy i górnej części tułowia, niekardiogennym obrzękiem płuc z ostrym zespołem ostrej niewydolności oddechowej, dusznością i szumem świstem, zaburzeniami ciśnienia tętniczego oraz tachykardią. Należy dokładnie obserwować pacjentów skłonnych do reakcji alergicznych, a także pacjentów, którym wcześniej podawano dożylnie lub w iniekcjach leki zawierające polioksyetylowany olej rycynowy (np. leki zawierające Cremophor® EL). Pacjenci otrzymujący Sandimun, stężenie do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego, powinni znajdować się pod ciągłym nadzorem przez pierwsze 30 minut od rozpoczęcia wlewu oraz przez cały czas podawania leku. W przypadku pierwszych objawów reakcji anafilaktycznej wlew należy przerwać. Powinno być dostępne odpowiednie wyposażenie reanimacyjne. Należy zapewnić dostępność wodnego roztworu adrenaliny 1:1000 oraz źródła tlenu przy łóżku pacjenta.

Ze względu na ryzyko reakcji anafilaktycznych, Sandimun, stężenie do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego, powinien być stosowany wyłącznie w przypadkach, gdy podanie doustne leku jest niemożliwe. Następnie pacjenta należy przełożyć na doustne przyjmowanie leku Sandimun Neoral®, gdy tylko stanie się to możliwe.

W celu zapobiegania reakcjom anafilaktycznym przed podaniem dożylnym Sandimunu można stosować leki przeciwhistaminowe (blokery receptorów H1 i H2).

Tak jak inne leki immunosupresyjne, cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Zwiększony ryzyko jest raczej związane z nasileniem i długością trwania immunosupresji niż z zastosowaniem konkretnych środków.

W związku z tym leczenie obejmujące kilka leków immunosupresyjnych (w tym cyklosporynę) należy stosować z ostrożnością, ponieważ może to prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów pełnych, niektóre z nich, jak donoszono, miały charakter śmiertelny.

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skóry pacjenci otrzymujący leczenie lekiem Sandimun, szczególnie ci, którzy byli leczeni z powodu łuszczycy lub zapalenia skóry atopowego, powinni być ostrzeżeni o szkodliwości nadmiernego przebywania na słońcu bez odpowiedniej ochrony i nie powinni jednocześnie otrzymywać terapii z wykorzystaniem promieniowania ultrafioletowego typu B lub terapii PUVA.

Tak jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, stosowanie cyklosporyny może wywoływać u pacjentów rozwój różnych infekcji bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych, często z udziałem patogenów oportunystycznych.

U pacjentów otrzymujących cyklosporynę stwierdzono aktywację ukrytej infekcji wirusem poliomawirusa, co może prowadzić do nefropatii związanej z poliomawirusem (PVAN), w szczególności nefropatii związanej z wirusem BK (BKVN), lub postępującej multifokalnej leukoenkefalopatii związanej z wirusem JC (PML). Te choroby są często wtórne w stosunku do wysokiego poziomu ogólnej immunosupresji i powinny być brane pod uwagę w diagnostyce różnicowej pacjentów z immunosupresją z pogarszającą się funkcją nerek lub objawami neurologicznymi. Donoszono o poważnych, w tym śmiertelnych skutkach. Nefropatia związana z wirusem BK może prowadzić do utraty przeszczepu. Należy stosować skuteczne strategie zapobiegawcze i terapeutyczne, szczególnie w odniesieniu do pacjentów wymagających wielokrotnego, długotrwałego leczenia immunosupresyjnego. Należy rozważyć możliwość immunosupresji u pacjentów z nefropatią związaną z poliomawirusem, a także z postępującą multifokalną leukoenkefalopatią związaną z wirusem JC, jednak zmniejszenie immunosupresji może również zagrozić przeszczepowi.

W ciągu pierwszych kilku tygodni terapii Sandimunem może wystąpić częste i potencjalnie niebezpieczne powikłanie – podwyższenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy. Te zmiany funkcjonalne są przemijające i zależne od dawki, zazwyczaj reagują na zmniejszenie dawki. Przy długotrwałym leczeniu u niektórych pacjentów możliwe jest rozwinięcie się w nerkach zmian strukturalnych (np. włóknienia śródmiąższowego), które u pacjentów z przeszczepionymi nerkami należy odróżnić od zmian przy przewlekłym odrzucaniu.

Sandimun może powodować zależne od dawki, odwracalne podwyższenie stężenia bilirubiny w surowicy i rzadko – enzymów wątrobowych. Istnieją zgłoszone i spontaniczne doniesienia o hepatotoksyczności i uszkodzeniach wątroby, w tym cholestazie, żółtaczce, zapaleniu wątroby i niewydolności wątroby, które mogą prowadzić do śmiertelnych skutków u pacjentów leczonych cyklosporyną. Większość doniesień dotyczyła pacjentów z chorobami współistniejącymi, stanami podstawowymi i czynnikami sprzyjającymi, w tym powikłaniami infekcyjnymi i jednoczesnym stosowaniem leków o potencjale hepatotoksycznym. Czasem donoszono o skutkach śmiertelnych, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu. Wymagana jest ścisła kontrola wskaźników czynności nerek i wątroby. W przypadku odchyleń tych wskaźników od normy może być konieczne zmniejszenie dawki.

U biorców przeszczepu nerki, którzy otrzymują leczenie lekiem Sandimun, czas perfuzji z wykorzystaniem systemu automatycznego trwający ponad 24 godziny oraz czas reanastomozy trwający ponad 45 minut mogą istotnie wpływać na funkcję przeszczepu. Oba te czynniki prawdopodobnie zwiększają częstość występowania ostrego martwicy kanalików.

W przypadku terapii Sandimunem u pacjentów w podeszłym wieku należy dokładnie obserwować wskaźniki czynności nerek.

W celu monitorowania stężenia cyklosporyny we krwi całkowitej preferuje się stosowanie specyficznych przeciwciał monoklonalnych (pomiar ilości niezmienionego leku). Można zastosować metodę HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa), która również pozwala na pomiar stężenia niezmienionej substancji. Jeśli stosuje się osocze lub surowicę, należy przestrzegać standardowej metodyki separacji (czas i temperatura). Do wstępnego monitorowania stężenia cyklosporyny u pacjentów z przeszczepioną wątrobą można stosować zarówno specyficzne przeciwciała monoklonalne, jak i równoległe oznaczenia z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych specyficznych i niespecyficznych, aby osiągnąć dawkę zapewniającą odpowiednią immunosupresję.

Należy również pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi, osoczu lub surowicy krwi jest tylko jednym z wielu czynników wpływających na stan kliniczny pacjenta. Wyniki należy zatem traktować wyłącznie jako wskazówki dotyczące leczenia w kontekście szeregu innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych.

Podczas leczenia cyklosporyną należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze, a w przypadku jego podwyższenia należy przepisać odpowiednią terapię przeciwhypertensyjną. Należy preferować lek przeciwhypertensyjny, który nie wykazuje interakcji farmakokinetycznej z cyklosporyną.

W pojedynczych przypadkach stosowanie Sandimunu może nieznacznie i odwracalnie podnosić stężenia lipidów w surowicy, dlatego zaleca się oznaczenie poziomu lipidów przed rozpoczęciem leczenia oraz po jednym miesiącu od rozpoczęcia terapii. W przypadku podwyższenia stężenia lipidów należy przepisać dietę o obniżonej zawartości tłuszczu i zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Podczas przyjmowania cyklosporyny zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Cyklosporynę należy również przepisywać z ostrożnością w połączeniu z lekami zatrzymującymi potas (w szczególności diuretykami zatrzymującymi potas, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistami receptorów angiotensyny II) lub lekami zawierającymi potas, lub jeśli pacjenci przestrzegają diety bogatej w potas. W takich przypadkach zaleca się kontrolę stężenia potasu.

Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu, co może prowadzić do objawowej hipomagnezjemii, szczególnie w okresie okołoprzeszczepowym. Zalecana jest kontrola stężenia magnezu w surowicy w okresie okołoprzeszczepowym w odniesieniu do wystąpienia objawów neurologicznych. W razie potrzeby należy przepisać leki zawierające magnez.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z hiperurikemią.

Podczas leczenia cyklosporyną szczepienia mogą być mniej skuteczne, a stosowanie osłabionych szczepionek żywych należy unikać.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu lerkanidydipiny i cyklosporyny.

Stosowanie cyklosporyny może prowadzić do zwiększenia stężenia w krwi leków stosowanych jednocześnie, które są substratami glikoproteiny P (Pgp) wielu leków, lub organicznego białka transportującego aniony, takich jak aliskiren, dabigatran, bозентan. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny z aliskirenu, dabigatranu lub bозentanu.

Stosowanie cyklosporyny może zwiększać ryzyko rozwoju łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego. Pacjentów z objawami podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego należy przebadać, a w przypadku rozpoznania łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego należy odstawić cyklosporynę z uwagi na możliwość trwałej utraty wzroku.

Sandimun, stężenie do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego, zawiera 34,4% etanolu. W dawce 100 mg stężenia leku Sandimun znajduje się 556 mg etanolu, co odpowiada również około 15 ml piwa lub 5 ml wina. Może to szkodzić pacjentom z alkoholizmem, należy również wziąć to pod uwagę przy przepisywaniu leku kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, pacjentom z chorobami wątroby lub padaczką lub przy przepisywaniu leku dzieciom.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą u szczurów i królików.

Doświadczenie w stosowaniu Sandimunu u kobiet w ciąży jest dotychczas ograniczone. Kobiety w ciąży, które otrzymują terapię immunosupresyjną po przeszczepieniu z zastosowaniem cyklosporyny lub leków zawierających cyklosporynę, powinny być pod opieką specjalistów ze względu na zwiększony ryzyko przedwczesnych porodów (< 37 tygodni).

Przeprowadzono ograniczoną liczbę obserwacji dzieci w wieku do około 7 lat, które były narażone na działanie cyklosporyny.

Ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży, Sandimun można stosować w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść usprawiedliwia potencjalne ryzyko dla płodu.

Cyklosporyna wydzielana jest z mlekiem matki. Sandimun może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią, dlatego kobiety stosujące Sandimun nie powinny karmić piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów.

Wpływ leku na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami nie jest znany.

Sposób stosowania i dawki.

Podane zakresy dawek do doustnego stosowania należy traktować wyłącznie jako zalecane.

Zalecana dawka wynosi od 3 do 5 mg/kg, co odpowiada mniej więcej jednej trzeciej dawki do doustnego stosowania. Konieczne jest regularne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi metodą radioimmunologiczną z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych. Uzyskane wyniki stanowią podstawę do ustalenia dawki niezbędnego do osiągnięcia docelowych stężeń.

Podanie dożylnie.

Sandimun, stężenie do sporządzenia roztworu do infuzji, przed zastosowaniem należy rozcieńczyć w stosunku 1:20–1:100 roztworem fizjologicznym lub 5% roztworem glukozy i podawać dożylnie powoli przez 2–6 godzin. Nieużyty przygotowany roztwór należy wyrzucić po 24 godzinach.

Przeszczepienie narządu.

Jeśli Sandimun stosuje się w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. kortykosteroidami lub jako część terapii potrójnej lub poczwórnej), można stosować niższe dawki leku (np. 1–2 mg/kg/dobę dożylnie z kolejnymi dawkami 3–6 mg/kg/dobę doustnie jako terapię początkową). Zaleca się jednak, aby pacjenci jak najszybciej przełączyli się na doustne przyjmowanie leku, gdy tylko pozwolą na to okoliczności.

Przeszczepienie szpiku kostnego / zapobieganie i leczenie reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD).

Zalecana dawka dożylna leku wynosi 3–5 mg/kg/dobę, rozpoczynając jeden dzień przed przeszczepieniem, z dalszym stosowaniem w najbliższym okresie po przeszczepieniu przez okres do dwóch tygodni przed rozpoczęciem doustnej terapii wspierającej w dawce 12,5 mg/kg/dobę.

W niektórych przypadkach z powodu zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego, które mogą zmniejszyć wchłanianie leku, pacjentom może być potrzebne podanie dożylne.

W niektórych przypadkach po odstawieniu leku Sandimun rozwija się GvHD, która zazwyczaj ustępuje po ponownym przyznaniu leku.

Stosowanie u dzieci.

Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u dzieci jest ograniczone. Przeprowadzono badania dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku od 1 roku. Nie zgłaszano nietypowych powikłań u dzieci w wieku od 1 roku, które otrzymywały standardowe dawki Sandimunu. W kilku badaniach pacjenci z populacji pediatrycznej wymagali przepisania i dobrze tolerowali wyższe dawki cyklosporyny na jednostkę masy ciała niż dawki stosowane u dorosłych. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami wątroby wymagają starannego monitorowania stężenia kreatyniny we krwi, a jeśli to możliwe – stężeń cyklosporyny z korektą dawki w razie potrzeby.

Pacjenci w wieku podeszłym.

W trakcie badań klinicznych dotyczących stosowania cyklosporyny w reumatoidalnym zapaleniu stawów odsetek pacjentów w wieku 65 lat wynosił 17,5%. Po trzech-czterech miesiącach terapii ci pacjenci byli bardziej skłonni do rozwoju nadciśnienia skurczowego oraz wykazali wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o ponad 50% w porównaniu do wartości wyjściowych.

Badania kliniczne dotyczące stosowania leku Sandimun u pacjentów po przeszczepieniu oraz u pacjentów z łuszczycą nie obejmowały wystarczającej liczby osób w wieku 65 lat, aby można było wyciągnąć wnioski dotyczące różnic w reakcjach tej grupy pacjentów w porównaniu z osobami młodszymi. Ogólnie wybór dawki u pacjentów w wieku podeszłym należy przeprowadzać ostrożnie, biorąc pod uwagę wyższe częstości występowania obniżonej funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących lub współczesnej terapii, które zwiększają wrażliwość na rozwój infekcji. Leczenie należy zazwyczaj rozpoczynać od dawki znajdującej się na dolnym końcu zakresu dawkowania.

Dzieci. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci jest ograniczone. Przeprowadzono badania dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku od 1 roku.

Przedawkowanie.

Objawy. Dane dotyczące ostrego przedawkowania cyklosporyny są niewystarczające. Kliniczne następstwa doustnego przyjmowania cyklosporyny w dawkach do 10 g (około 150 mg/kg) są stosunkowo nieznaczne: np. wymioty, senność, ból głowy, tachykardia oraz u niektórych pacjentów umiarkowane zaburzenia funkcji nerek o charakterze odwracalnym. Jednak poważne objawy zatrucia odnotowano po przypadkowym przedawkowaniu dożylnym cyklosporyny u noworodków przedwczesnych.

Leczenie. W razie potrzeby należy podjąć ogólne działania wspierające i leczenie objawowe. W pierwszych godzinach po doustnym przyjęciu leku może być pomocne wywołanie wymiotów i przemywanie żołądka. Cyklosporyna praktycznie nie jest usuwana przez hemodializę ani hemoperfuzję z zastosowaniem węgla aktywnego.

Działania niepożądane.

Wiele działań niepożądanych związanych z zastosowaniem cyklosporyny zależy od schematu dawkowania i zmienia się w zależności od dawki. Zakres działań niepożądanych jest ogólnie taki sam przy różnych wskazaniach do stosowania.

Reakcje anafilaktyczne mogą towarzyszyć wstrzykiwaniu dożylnemu leku.

Zakażenia i inwazje

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym cyklosporynę, lub którym zastosowano schematy leczenia zawierające cyklosporynę, zwiększa się ryzyko rozwoju chorób zakaźnych (infekcji wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych i pasożytniczych). Możliwy jest rozwój zakażeń ogólnych i lokalnych, a także nasilenie chorób zakaźnych istniejących przed rozpoczęciem leczenia. Reaktywacja infekcji wirusami z rodziny Polyomaviridae może prowadzić do nefropatii związanej z wirusem polyoma (PVAN) lub postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii związanej z wirusem JC (PML). Opisano poważne przypadki, w tym zakończone śmiercią.

Dobro- i złośliwe nowotwory oraz nowotwory o nieokreślonej etiologii (w tym torbiele i polipy)

U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym cyklosporynę, lub którym zastosowano schematy leczenia zawierające cyklosporynę, zwiększa się ryzyko rozwoju chłoniaków lub zaburzeń limfoproliferacyjnych oraz innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Częstość występowania nowotworów złośliwych rośnie wraz ze wzrostem intensywności i długości trwania terapii. Niektóre nowotwory złośliwe mogą mieć zakończenie śmiertelne.

Działania niepożądane, począwszy od najczęściej występujących, sklasyfikowano według częstości: bardzo często – ≥ 1/10, często – od ≥ 1/100 do < 1/10, rzadko – od ≥ 1/1000 do < 1/100, bardzo rzadko – od ≥ 1/10000 do < 1/1000, bardzo rzadko – < 1/10000.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

często – leukopenia;

rzadko – anemia, trombocytopenia;

bardzo rzadko – mikroangiopatyczna anemia hemolityczna, zespół hemolityczno-uremiczny, zakrzepowa mikroangiopatia, zakrzepowe zakrzepiowe purpura.

Ze strony przemiany materii i odżywiania:

bardzo często – hiperlipidemia;

często – anoreksja, hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia;

rzadko – hiperglikemia.

Ze strony układu nerwowego:

bardzo często – drżenie (10–20%), ból głowy, w tym migrena (do 15%);

często – parestezje;

rzadko – objawy encefalopatii, w tym odwracalny zespół encefalopatii tylnej, takie jak drgawki, dezorientacja, spowolnienie reakcji, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia wzroku, ślepotę korową, śpiączkę, porażenie, ataksję;

bardzo rzadko – ruchowa polineuropatia;

bardzo rzadko – obrzęk tarczy nerwu wzrokowego z możliwym obniżeniem ostrości widzenia w wyniku łagodnej nadciśnienia wewnątrzczaszkowego.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

bardzo często – nadciśnienie tętnicze (15–40%);

często – napływy gorąca.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często – nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, nadmierny wzrost dziąseł;

często – wrzód peptyczny;

rzadko – zapalenie trzustki.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych:

często – zaburzenia funkcji wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

bardzo często – hirsutyzm;

często – wysypka, trądzik;

rzadko – wysypka alergiczna.

Ze strony układu kostno-mięśniowego i tkanki łącznej:

często – skurcze mięśni, bóle mięśni;

rzadko – osłabienie mięśni, miopatia, ból kończyn.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

bardzo często – zaburzenia funkcji nerek.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

rzadko – zaburzenia cyklu menstruacyjnego, ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania:

często – zmęczenie, gorączka, obrzęki;

rzadko – przyrost masy ciała.

Inne działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku na rynek:

Zgłoszono żądane i spontaniczne doniesienia o przypadkach hepatotoksyczności i uszkodzenia wątroby, w tym cholestazie, żółtaczce, zapaleniu wątroby i niewydolności wątroby u pacjentów otrzymujących cyklosporynę. W większości przypadków dotyczyło to pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, w tym stanami patologicznymi i innymi współistniejącymi czynnikami, takimi jak powikłania infekcyjne i jednoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. Czasem zgłaszano skutki śmiertelne, głównie u pacjentów po przeszczepieniu.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Niezgodność.

Sandimun, substancja czynna w postaci stężonego roztworu do wstrzykiwań dożylnych, zawiera olej rycynowy polioksyetylowany, który może powodować desorpcję ftalanów podczas kontaktu z PVC. Dlatego, jeśli to możliwe, zaleca się stosowanie pojemników szklanych do roztworów do wstrzykiwań. Pojemniki plastikowe należy stosować tylko wtedy, gdy spełniają wymagania określone w „Sterylnych pojemnikach plastikowych przeznaczonych do przechowywania krwi ludzkiej i jej składników”. Jeśli do roztworów do wstrzykiwań stosuje się worki z poli(chlorku winylu), muszą one spełniać wymagania określone w „Pustych sterylnych pojemnikach z poli(chlorku winylu), przeznaczonych do przechowywania krwi ludzkiej i jej składników”, obowiązujące w Europejskiej Farmakopei. Pojemniki i zatyczki nie powinny zawierać oleju silikonowego ani substancji tłuszczowych.

Opakowanie. 1 ml w ampułce, 10 ampułek w pudełku tekturowym.

Kategoria recepturowa. Na receptę.

Producent.

1. Novartis Pharma GmbH / Novartis Pharma GmbH (wydanie serii).
2. Novartis Farmaceutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A. (wydanie serii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Niemcy / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.
2. Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Hiszpania / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.