Sandimmun

Composición:

principio activo: ciclosporina;

1 ml del concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de ciclosporina;

excipientes: aceite de ricino polioxietilenado, etanol 94 % m/m.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: el contenido del vial es un líquido oleoso, transparente, de color amarillo marronáceo.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores. Inhibidores de la calcineurina.

Código ATC L04AD01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La ciclosporina es un polipéptido cíclico compuesto por once aminoácidos. Es un compuesto inmunosupresor altamente eficaz que, en estudios en animales, prolonga la supervivencia de aloinjertos de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón. La ciclosporina inhibe el desarrollo de reacciones de tipo celular, incluyendo el rechazo frente a aloinjertos, la hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis inducida por el adyuvante de Freund, el desarrollo de la enfermedad injerto contra huésped (EICH) y la producción de anticuerpos dependiente de linfocitos T. Inhibe la producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento de linfocitos T). La ciclosporina bloquea a los linfocitos en estado de reposo en la fase G0 o G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por linfocitos T activados en respuesta al contacto con antígenos.

En pacientes que han recibido ciclosporina para la prevención y tratamiento del rechazo del injerto, así como de la EICH, se han realizado con éxito trasplantes alogénicos de órganos sólidos y de médula ósea. La ciclosporina se ha utilizado tanto en receptores hepáticos HCV-positivos como HCV-negativos. Se ha observado un efecto positivo significativo del tratamiento con ciclosporina en pacientes con formas graves de psoriasis, dermatitis atópica y artritis reumatoide, enfermedades que pueden considerarse de origen inmunológico.

Todos los datos obtenidos indican que la ciclosporina actúa de forma específica y reversible sobre los linfocitos. A diferencia de los citostáticos, no inhibe la hematopoyesis ni afecta la función de los fagocitos. Los pacientes trasplantados que reciben ciclosporina son menos propensos a las infecciones que aquellos que reciben otra terapia inmunosupresora.

Farmacocinética.

Sandimmun, concentrado para solución para perfusión, ha demostrado ser bioequivalente a Sandimmun, solución oral.

Distribución

La biodisponibilidad absoluta en estado de equilibrio oscila entre el 25 % y el 50 %, alcanzándose la concentración máxima en sangre entre 1 y 6 horas.

La ciclosporina A se distribuye principalmente fuera del compartimento sanguíneo, con un volumen medio de distribución de 3,5 l/kg. En la sangre, la distribución depende de la concentración de la sustancia activa: entre el 33 % y el 47 % de la ciclosporina se encuentra en el plasma, entre el 4 % y el 9 % en los linfocitos, entre el 5 % y el 12 % en los granulocitos y entre el 41 % y el 58 % en los eritrocitos. A concentraciones elevadas de leucocitos y eritrocitos, la absorción se satura. La unión a las proteínas plasmáticas (principalmente lipoproteínas) alcanza aproximadamente el 90 %.

Metabolismo

La ciclosporina se metaboliza activamente, siendo el sistema de monooxigenasas dependiente del citocromo P450 (CYP450 3A4) el principal lugar de metabolismo. Hasta la fecha se conocen más de 15 metabolitos. Los metabolitos surgen principalmente por monohidroxilación, dihidroxilación y N-demetilación en diferentes sitios moleculares. Se ha establecido que los medicamentos que afectan al sistema enzimático dependiente del citocromo P450 (CYP450 3A4) aumentan o disminuyen los niveles de ciclosporina. Todos los metabolitos identificados hasta ahora contienen la estructura peptídica intacta del fármaco sin modificar. Algunos de ellos tienen una actividad inmunosupresora leve (hasta un 10 % de la actividad de la ciclosporina).

Eliminación

Los valores del período de semieliminación de la ciclosporina varían considerablemente según el método de estudio y los sujetos investigados. Oscilan entre 6,3 horas en voluntarios sanos, 7–16 horas en pacientes con trasplante renal y 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave.

El fármaco se elimina principalmente por la bilis y solo el 6 % de la dosis administrada por vía oral se elimina por orina (de los cuales solo el 1 % se excreta sin cambios).

El período final de semieliminación de la ciclosporina es de 19 horas, independientemente de la dosis y de la vía de administración.

Pacientes de edad avanzada

La distribución de la ciclosporina en pacientes de edad avanzada no difiere de la observada en pacientes de edad media.

Pacientes pediátricos

En promedio, la eliminación de la ciclosporina en niños es algo más rápida que en adultos. Por lo tanto, para alcanzar las mismas concentraciones en sangre pueden requerirse dosis más altas (relativas al peso corporal).

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética, ya que la ciclosporina se elimina principalmente por vía biliar.

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática ralentiza la eliminación de la ciclosporina. Por lo tanto, en pacientes con disfunción hepática grave es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de los niveles séricos de creatinina y de ciclosporina en sangre, con ajuste correspondiente de la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Trasplante de órganos sólidos

• Prevención del rechazo de riñones, hígado, corazón, pulmones, páncreas alogénicos trasplantados, así como de trasplantes combinados corazón-pulmón.
• Tratamiento del rechazo del injerto en pacientes que previamente han recibido otros fármacos inmunosupresores.

Trasplante de médula ósea

• Prevención del rechazo del injerto y de la enfermedad injerto contra huésped (EICH) tras el trasplante de médula ósea.
• Tratamiento de la EICH desarrollada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la ciclosporina o a cualquiera de los componentes del medicamento, incluyendo hipersensibilidad a la ricina polietoxilada.

Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacciones con alimentos

Se ha informado que la ingestión simultánea de zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de la ciclosporina.

Interacciones medicamentosas

Diversos fármacos pueden aumentar o disminuir las concentraciones de ciclosporina en plasma o sangre mediante la inhibición competitiva o inducción de enzimas hepáticas implicadas en su metabolismo, especialmente los isoenzimas del citocromo CYP3A4. La ciclosporina es un inhibidor del CYP3A4 y también un potente inhibidor de la glucoproteína P de muchos medicamentos, lo que puede aumentar los niveles plasmáticos de fármacos concomitantes que son sustratos de esta enzima y/o son transportados por ella.

Fármacos que disminuyen las concentraciones de ciclosporina: barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, nafcilina, sulfadiazina administrada por vía intravenosa; rifampicina, octreótido; probucol; orlistat; preparaciones que contienen hipérico (Hypericum perforatum); ticlopidina, sulfipirazona, terbinafina, bosentán.

Fármacos que aumentan las concentraciones de ciclosporina: algunos antibióticos macrólidos (principalmente eritromicina, azitromicina y claritromicina); ketoconazol, fluconazol, itraconazol; voriconazol; diltiazem, nicardipino, verapamilo; metoclopramida; anticonceptivos orales; danazol; metilprednisolona (altas dosis); alopurinol; amiodarona; ácido cólico y sus derivados; inhibidores de la proteasa: imatinib, colchicina, nefazodona.

Otras interacciones significativas

Debe tenerse precaución al administrar Sandimmun simultáneamente con fármacos que tienen efecto nefrotóxico, por ejemplo aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprim más sulfametoxazol; antiinflamatorios no esteroideos (incluyendo diclofenaco, indometacina, naproxeno, sulindaco); melfalán; antagonistas H2 de los receptores de histamina (por ejemplo cimetidina, ranitidina); metotrexato; tacrolimus.

La administración combinada de nifedipino y ciclosporina puede provocar una hiperplasia gingival más marcada que con la monoterapia con ciclosporina.

La administración simultánea de ciclosporina y lercanidipino aumenta el valor de AUC del lercanidipino en tres veces y el valor de AUC de la ciclosporina en un 21 %. Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente ciclosporina y lercanidipino. Se debe preferir el uso de antihipertensivos que no tengan interacción farmacocinética con la ciclosporina.

Se ha demostrado que la administración simultánea de diclofenaco y ciclosporina provoca un aumento significativo de la biodisponibilidad del diclofenaco, con posible desarrollo de alteración reversible de la función renal. Lo más probable es que el aumento de la biodisponibilidad se deba a la reducción del efecto de primer paso del diclofenaco. La administración simultánea de ciclosporina y antiinflamatorios no esteroideos con bajo efecto de primer paso (como el ácido acetilsalicílico) generalmente no se asocia con un aumento de su biodisponibilidad.

La ciclosporina puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina, prednisolona, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), etopósido, aliskiren, bosentán, dabigatrán.

En pacientes que recibieron digoxina, se observó una intoxicación grave por digitálicos durante varios días tras iniciar el tratamiento con ciclosporina. También se ha informado que la ciclosporina puede potencialmente potenciar los efectos tóxicos de la colchicina, como el desarrollo de miopatía y neuropatía, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Si se administra digoxina o colchicina simultáneamente con ciclosporina, es necesario realizar un monitoreo clínico cuidadoso para detectar precozmente signos de toxicidad de digoxina o colchicina y, si es necesario, reducir la dosis o suspender el fármaco.

Un aumento significativo de la exposición a antibióticos antraciclínicos (por ejemplo doxorrubicina, mitoxantrona y daunorrubicina) se observó en pacientes oncológicos que recibieron simultáneamente por vía intravenosa antraciclinas y ciclosporina en dosis altas.

Durante estudios poscomercialización y según datos de la literatura, se han notificado casos de miotoxicidad (incluyendo dolor muscular y debilidad, miositis y rabdomiólisis) en pacientes que recibieron ciclosporina junto con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina y raramente fluvastatina. La dosis de estas estatinas debe reducirse cuando se administran simultáneamente con ciclosporina, según lo indicado en la información de prescripción. El tratamiento con estatinas puede suspenderse temporalmente o interrumpirse en pacientes con síntomas de miopatía o en aquellos con factores de riesgo de alteraciones graves de la función renal, incluyendo insuficiencia renal secundaria desarrollada como consecuencia de rabdomiólisis.

Un aumento del nivel sérico de creatinina se observó en estudios con la administración simultánea de everolimus o sirolimus y dosis completas de ciclosporina en forma de microemulsión. Este efecto suele ser reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus afectan mínimamente la farmacocinética de la ciclosporina. La administración simultánea de ciclosporina aumenta significativamente las concentraciones de everolimus y sirolimus en sangre.

Debe tenerse precaución al administrar ciclosporina junto con fármacos ahorradores de potasio (por ejemplo diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II) o fármacos que contienen potasio, ya que esto puede provocar un aumento significativo de los niveles séricos de potasio.

La ciclosporina puede aumentar el nivel plasmático de repaglinida, aumentando así el riesgo de hipoglucemia.

La administración simultánea de bosentán y ciclosporina en voluntarios sanos provocó un aumento de la exposición al bosentán de aproximadamente dos veces y una reducción de la exposición a la ciclosporina en un 35 %.

La administración simultánea de ciclosporina y aliskiren aumenta la concentración Cmax del aliskiren en 2,5 veces y la AUC en 5 veces. A diferencia del aliskiren, el perfil farmacocinético de la ciclosporina no cambia significativamente.

La administración simultánea de dabigatrán y ciclosporina provoca un aumento de la concentración de dabigatrán en plasma debido al efecto inhibitorio sobre la glucoproteína P. Dabigatrán tiene un índice terapéutico estrecho, por lo que el aumento de sus concentraciones plasmáticas se asocia con un mayor riesgo de hemorragia.

La administración múltiple simultánea de ambrisentán y ciclosporina en voluntarios sanos provocó un aumento de la exposición al ambrisentán de aproximadamente dos veces y un aumento leve de la exposición a la ciclosporina (aproximadamente un 10 %).

Recomendaciones

Si se requiere tratamiento a pesar de una posible interacción con ciclosporina, deben seguirse las siguientes recomendaciones:

• durante la administración de fármacos que provocan sinergia nefrotóxica, debe monitorearse cuidadosamente la función renal (nivel de creatinina sérica). En caso de función renal insuficiente, la dosis del fármaco administrado simultáneamente con ciclosporina debe ajustarse o suspenderse inmediatamente, y debe considerarse un tratamiento alternativo;
  • existen informes aislados de alteración reversible de la función renal (con el consiguiente aumento de los niveles séricos de creatinina) en receptores de trasplantes tras la administración simultánea de ciclosporina con derivados del ácido fíbrico (por ejemplo bezafibrato, fenofibrato). Por lo tanto, en estos pacientes debe controlarse cuidadosamente la función renal. En caso de alteración significativa de la función renal, debe suspenderse la terapia combinada;
  • fármacos que disminuyen o aumentan la biodisponibilidad de ciclosporina: en receptores trasplantados debe realizarse una determinación frecuente de los niveles de ciclosporina en sangre; si es necesario, la dosis de ciclosporina debe ajustarse, especialmente al inicio del tratamiento y durante la suspensión del fármaco concomitante. En caso de administración simultánea de fármacos que aumentan conocidamente los niveles de ciclosporina en sangre, puede ser más importante el control frecuente de la función renal y la observación cuidadosa de los efectos adversos derivados del uso de ciclosporina que la determinación de niveles de ciclosporina en sangre;
  • debe evitarse la administración simultánea de nifedipino en pacientes en los que como efecto adverso del tratamiento con ciclosporina se desarrolle hiperplasia gingival;
• los antiinflamatorios no esteroideos con un efecto de primer paso hepático marcado (por ejemplo diclofenaco) deben administrarse en dosis más bajas que en pacientes que no toman ciclosporina;
• al administrar digoxina, colchicina o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) simultáneamente con ciclosporina, debe monitorearse clínicamente la aparición de manifestaciones tóxicas de estos fármacos y debe reducirse o suspenderse adecuadamente su dosis en caso de presentarse tales manifestaciones tóxicas.

Las interacciones medicamentosas son más frecuentes en pacientes de edad avanzada.

Características de aplicación.

SANDIMMUN solo debe ser administrado por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y que dispongan de los medios necesarios para un seguimiento adecuado del paciente, incluyendo exámenes completos regulares, medición de la presión arterial y control de parámetros de laboratorio. La supervisión de pacientes trasplantados que reciben este medicamento debe realizarse únicamente en centros con personal médico especializado y con laboratorios y otros recursos adecuados disponibles. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento debe recibir información completa sobre el manejo del paciente.

Respecto al aceite de ricino polietoxilado presente en la composición de SANDIMMUN, se han descrito casos de reacciones anafilactoides tras la administración intravenosa, manifestadas por enrojecimiento facial y de la parte superior del tronco, edema pulmonar no cardiogénico con síndrome de dificultad respiratoria aguda, disnea y respiración estridente, fluctuaciones de la presión arterial y taquicardia. Es necesario observar cuidadosamente a los pacientes propensos a reacciones alérgicas, así como a aquellos que previamente hayan recibido infusiones o inyecciones intravenosas de medicamentos que contengan aceite de ricino polietoxilado (por ejemplo, medicamentos que contienen Cremophor® EL). Los pacientes que reciben SANDIMMUN, concentrado para solución para perfusión, deben permanecer bajo observación continua durante los primeros 30 minutos tras el inicio de la perfusión y durante todo el tiempo de administración del medicamento. En caso de manifestarse signos iniciales de reacción anafilactoide, la perfusión debe interrumpirse inmediatamente. Debe disponerse de equipos de reanimación adecuados. Se debe tener disponible al lado del paciente una solución acuosa de adrenalina 1:1000 y una fuente de oxígeno.

Debido al riesgo de reacciones anafilácticas, el concentrado de SANDIMMUN para solución para perfusión debe administrarse únicamente cuando no sea posible la administración oral del medicamento. Posteriormente, el paciente debe pasar al tratamiento oral con SANDIMMUN Neoral® tan pronto como sea posible.

Para la prevención de reacciones anafilactoides, pueden administrarse medicamentos antihistamínicos (bloqueadores de receptores H1 y H2) antes de la infusión intravenosa de SANDIMMUN.

Como otros inmunodepresores, la ciclosporina aumenta el riesgo de desarrollo de linfomas y otros tumores malignos, especialmente en la piel. Este riesgo elevado está más relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión que con el uso de agentes específicos.

Por lo tanto, el tratamiento que incluye varios medicamentos inmunosupresores (incluyendo ciclosporina) debe aplicarse con precaución, ya que puede provocar enfermedades linfoproliferativas y tumores de órganos sólidos, algunos de los cuales, según se ha informado, han sido letales.

Debido al riesgo potencial de alteraciones malignas en la piel, los pacientes que reciben tratamiento con SANDIMMUN, especialmente aquellos tratados por psoriasis o dermatitis atópica, deben ser advertidos sobre los peligros de la exposición excesiva al sol sin protección adecuada y no deben recibir terapia con radiación ultravioleta tipo B ni terapia PUVA simultáneamente.

Como ocurre con otros inmunodepresores, el uso de ciclosporina puede provocar en los pacientes el desarrollo de diversas infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y virales, frecuentemente causadas por patógenos oportunistas.

En pacientes que reciben ciclosporina se ha observado la activación de infecciones latentes por poliomavirus, lo que puede provocar nefropatía asociada con poliomavirus (PVAN), incluyendo nefropatía por virus BK (BKVN), o encefalopatía leucoencefálica multifocal progresiva asociada con el virus JC (PML). Estas enfermedades suelen ser secundarias a un alto nivel de inmunosupresión general y deben considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos. Se han notificado consecuencias graves, incluyendo casos fatales. La nefropatía por virus BK puede provocar la pérdida del injerto. Es necesario emplear estrategias profilácticas y terapéuticas eficaces, especialmente en pacientes que requieren terapia inmunosupresora prolongada y repetida. Debe considerarse la posibilidad de reducir la inmunosupresión en pacientes con nefropatía asociada con poliomavirus o encefalopatía leucoencefálica multifocal progresiva asociada con el virus JC, aunque la reducción de la inmunosupresión también puede poner en peligro el trasplante.

Durante las primeras semanas de tratamiento con SANDIMMUN puede presentarse con frecuencia una complicación potencialmente peligrosa: el aumento de los niveles de creatinina y urea en suero. Estos cambios funcionales son transitorios y dependientes de la dosis, y generalmente responden a la reducción de la dosis. Con tratamiento prolongado, en algunos pacientes puede desarrollarse alteraciones estructurales renales (por ejemplo, fibrosis intersticial), que en pacientes con trasplante renal deben diferenciarse de los cambios asociados con rechazo crónico.

SANDIMMUN puede provocar un aumento reversible dependiente de la dosis en los niveles séricos de bilirrubina y, raramente, en las enzimas hepáticas. Existen informes solicitados y espontáneos de hepatotoxicidad y daño hepático, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática, que pueden conducir a consecuencias fatales en pacientes tratados con ciclosporina. La mayoría de los informes corresponden a pacientes con enfermedades concomitantes, condiciones subyacentes y factores predisponentes, incluyendo complicaciones infecciosas y medicamentos concomitantes con potencial hepatotóxico. En ocasiones se han notificado consecuencias fatales, especialmente en pacientes trasplantados. Es necesario un seguimiento cuidadoso de los indicadores de función renal y hepática. En caso de desviaciones de estos parámetros respecto a los valores normales, puede ser necesario reducir la dosis.

En receptores de trasplante renal que reciben tratamiento con SANDIMMUN, una perfusión que dure más de 24 horas mediante un sistema automatizado y una anastomosis revascularizadora que dure más de 45 minutos pueden afectar significativamente la función del injerto. Ambos factores probablemente aumentan la frecuencia de casos de necrosis tubular aguda.

En el tratamiento con SANDIMMUN en pacientes de edad avanzada, debe observarse cuidadosamente la función renal.

Para el monitoreo de niveles de ciclosporina en sangre total, se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales específicos (medición de la cantidad de fármaco sin modificar). También puede utilizarse el método de HPLC (cromatografía líquida de alta eficacia), que también mide la concentración de la sustancia sin modificar. Si se utiliza plasma o suero, debe seguirse una técnica estándar de separación (tiempo y temperatura). Para el monitoreo inicial de la concentración de ciclosporina en pacientes con trasplante hepático, pueden utilizarse tanto anticuerpos monoclonales específicos como determinaciones paralelas con anticuerpos monoclonales específicos y no específicos, con el fin de alcanzar una dosis que garantice una inmunosupresión adecuada.

También debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero es solo uno de los muchos factores que influyen en el estado clínico del paciente. Por lo tanto, los resultados deben considerarse únicamente como orientaciones para la prescripción del tratamiento, en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio.

Durante el tratamiento con ciclosporina, debe controlarse regularmente la presión arterial y, en caso de hipertensión, debe administrarse una terapia antihipertensiva adecuada. Debe preferirse un medicamento antihipertensivo que no tenga interacción farmacocinética con la ciclosporina.

En casos aislados, el uso de SANDIMMUN puede elevar ligeramente y de forma reversible los niveles de lípidos en suero. Por ello, se recomienda determinar los niveles de lípidos antes del inicio del tratamiento y un mes después del comienzo de la terapia. En caso de aumento de los niveles de lípidos, debe indicarse una dieta baja en grasas y considerarse la reducción de la dosis de ciclosporina.

El uso de ciclosporina aumenta el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientes con disfunción renal. También debe administrarse con precaución la ciclosporina en combinación con medicamentos que conservan potasio (especialmente diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II), o medicamentos que contienen potasio, o si los pacientes siguen una dieta rica en potasio. En tales casos, se recomienda el control de los niveles de potasio.

La ciclosporina aumenta el aclaramiento de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia sintomática, especialmente durante el período peritransplante. Se recomienda el control del nivel sérico de magnesio durante el período peritransplante en relación con la aparición de síntomas neurológicos. Si es necesario, deben administrarse preparados de magnesio.

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con hiperuricemia.

Durante el tratamiento con ciclosporina, la vacunación puede ser menos eficaz y debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente lercanidipino y ciclosporina.

El uso de ciclosporina puede aumentar los niveles sanguíneos de otros medicamentos administrados simultáneamente que sean sustratos de la glucoproteína P (Pgp) o del transportador de aniones orgánicos, como aliskirina, dabigatrán o bosentán. Debe evitarse la administración concomitante de ciclosporina con aliskirina, dabigatrán o bosentán.

El uso de ciclosporina puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión intracraneal benigna. Los pacientes con signos de presión intracraneal elevada deben ser examinados y, si se diagnostica hipertensión intracraneal benigna, debe suspenderse el uso de ciclosporina debido al riesgo potencial de pérdida permanente de la visión.

SANDIMMUN, concentrado para solución para perfusión, contiene un 34,4 % de etanol. Una dosis de 100 mg del concentrado de SANDIMMUN contiene 556 mg de etanol, lo que equivale aproximadamente a 15 ml de cerveza o 5 ml de vino. Esto puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo, y también debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento durante el embarazo o la lactancia, en pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia, o al administrarlo a niños.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos.

La experiencia con el uso de SANDIMMUN en mujeres embarazadas es aún limitada. Las embarazadas que reciben terapia inmunosupresora tras un trasplante con ciclosporina o medicamentos que contienen ciclosporina deben estar bajo supervisión especializada debido al riesgo aumentado de parto prematuro (< 37 semanas).

Se han realizado un número limitado de observaciones en niños de hasta aproximadamente 7 años de edad expuestos a ciclosporina.

Dado que no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, SANDIMMUN solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

La ciclosporina se excreta en la leche materna. SANDIMMUN puede provocar efectos adversos graves en lactantes, por lo que las mujeres que toman SANDIMMUN no deben amamantar.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria no es conocido.

Vía de administración y dosis.

Los rangos de dosis indicados para la administración oral deben considerarse únicamente como recomendaciones.

La dosis recomendada es de 3 a 5 mg/kg, lo que equivale aproximadamente a un tercio de la dosis oral. Es necesario realizar un monitoreo regular de los niveles sanguíneos de ciclosporina mediante un ensayo radioinmunológico utilizando anticuerpos monoclonales. Los resultados obtenidos servirán como base para determinar la dosis necesaria para alcanzar las concentraciones objetivo.

Administración intravenosa del medicamento.

Sandimmun, concentrado para solución para perfusión, debe diluirse antes de su uso en una proporción de 1:20 a 1:100 con solución salina fisiológica o con solución de glucosa al 5 %, y administrarse por vía intravenosa lenta durante 2-6 horas. El medicamento preparado no utilizado debe desecharse tras 24 horas.

Trasplante de órganos.

Cuando Sandimmun se utiliza en combinación con otros medicamentos inmunosupresores (por ejemplo, con corticosteroides o como parte de un tratamiento triple o cuádruple), pueden emplearse dosis más bajas del fármaco (por ejemplo, 1–2 mg/kg/día por vía intravenosa, seguido de dosis orales de 3–6 mg/kg/día como terapia inicial). Sin embargo, se recomienda que los pacientes pasen a la vía oral tan pronto como las circunstancias lo permitan.

Trasplante de médula ósea / prevención y tratamiento de la enfermedad del injerto contra huésped (EICH).

La dosis recomendada para la administración intravenosa del medicamento es de 3–5 mg/kg/día, iniciando un día antes del trasplante, continuando durante el período posoperatorio inmediato hasta dos semanas antes del inicio de la terapia oral de mantenimiento con una dosis de 12,5 mg/kg/día.

En algunos casos, debido a alteraciones gastrointestinales que pueden reducir la absorción del fármaco, puede ser necesario el uso intravenoso del medicamento.

En ciertos casos, tras la interrupción de Sandimmun, puede desarrollarse la enfermedad del injerto contra huésped, que generalmente remite tras la reintroducción del medicamento.

Uso en niños.

La experiencia con el uso de ciclosporina en niños es limitada. Se han realizado estudios con participación de niños a partir de 1 año de edad. No se han notificado complicaciones inusuales en niños de 1 año de edad que recibieron dosis estándar de Sandimmun. En varios estudios, los pacientes de la población pediátrica requirieron y toleraron bien dosis más altas de ciclosporina por unidad de peso corporal que las empleadas en adultos. Los pacientes con trastornos hepáticos graves requieren un monitoreo cuidadoso de los niveles plasmáticos de creatinina y, si es posible, de los niveles de ciclosporina, ajustando la dosis según sea necesario.

Pacientes de edad avanzada.

En los estudios clínicos sobre el uso de ciclosporina en artritis reumatoide, el porcentaje de pacientes con 65 años o más fue del 17,5 %. Tras tres o cuatro meses de tratamiento, estos pacientes mostraron mayor predisposición al desarrollo de hipertensión sistólica y un aumento en los niveles séricos de creatinina superior al 50 % respecto al valor basal.

Los estudios clínicos sobre el uso de Sandimmun en pacientes trasplantados y en pacientes con psoriasis no incluyeron un número suficiente de personas de 65 años o más como para poder extraer conclusiones sobre diferencias en las respuestas de este grupo en comparación con personas más jóvenes. En general, la selección de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, considerando la mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca, la presencia de enfermedades concomitantes o terapias asociadas que aumentan la sensibilidad al desarrollo de infecciones. El tratamiento generalmente debe iniciarse con una dosis situada en el extremo inferior del rango recomendado.

• Niños.* La experiencia con el uso del medicamento en niños es limitada. Se han realizado estudios con participación de niños a partir de 1 año de edad.

*** Sobredosificación. ***

Síntomas. Existen datos insuficientes sobre la sobredosificación aguda de ciclosporina. Las consecuencias clínicas de la administración oral de ciclosporina en dosis de hasta 10 g (aproximadamente 150 mg/kg) son relativamente leves: por ejemplo, vómitos, somnolencia, cefalea, taquicardia y, en algunos pacientes, alteraciones renales de moderada gravedad, que fueron reversibles. Sin embargo, se han registrado síntomas graves de intoxicación tras sobredosificación parenteral accidental de ciclosporina en recién nacidos prematuros.

Tratamiento. Según las indicaciones, deben adoptarse medidas de soporte generales y llevarse a cabo un tratamiento sintomático. Durante las primeras horas tras la ingestión oral del medicamento, puede ser útil la inducción de vómitos y el lavado gástrico. La ciclosporina prácticamente no se elimina mediante hemodiálisis ni mediante hemoperfusión con carbón activado.

Reacciones adversas.

Muchos de los efectos adversos asociados con la administración de ciclosporina dependen del régimen de dosificación y varían según la dosis. El espectro de efectos adversos es en general similar independientemente de la indicación para la que se utilice.

Las reacciones anafilactoides pueden presentarse tras la administración intravenosa del medicamento.

Infecciones e infestaciones

En pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores, incluida la ciclosporina, o que están sometidos a regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina, aumenta el riesgo de desarrollar enfermedades infecciosas (infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias). Puede producirse el desarrollo de infecciones localizadas o generalizadas, así como la reactivación de infecciones preexistentes antes del inicio del tratamiento. La reactivación de infecciones por poliomavirus puede provocar nefropatía asociada al poliomavirus (PVAN) o leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC (PML). Se han notificado casos graves, incluidos casos fatales.

Neoplasias benignas, malignas y de etiología indeterminada (incluidos quistes y pólipos)

En pacientes que toman medicamentos inmunosupresores, incluida la ciclosporina, o que están sometidos a regímenes de tratamiento que incluyen ciclosporina, aumenta el riesgo de desarrollar linfomas o trastornos linfoproliferativos y otros tumores malignos, especialmente en la piel. La frecuencia de aparición de neoplasias malignas aumenta con la intensidad y la duración del tratamiento. Algunos tumores malignos pueden ser fatales.

Las reacciones adversas, comenzando por las más frecuentes, se clasifican según su frecuencia: muy frecuentes – ≥ 1/10, frecuentes – de ≥ 1/100 a < 1/10, poco frecuentes – de ≥ 1/1000 a < 1/100, raras – de ≥ 1/10000 a < 1/1000, muy raras – < 1/10000.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

frecuentes – leucopenia;

poco frecuentes – anemia, trombocitopenia;

raras – anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolítico urémico, microangiopatía trombótica, púrpura trombocitopénica trombótica.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

muy frecuentes – hiperlipidemia;

frecuentes – anorexia, hiperuricemia, hipercaliemia, hipomagnesemia;

raras – hiperglucemia.

Trastornos del sistema nervioso:

muy frecuentes – temblor (10 – 20%), cefalea, incluida migraña (hasta en un 15%);

frecuentes – parestesia;

poco frecuentes – signos de encefalopatía, incluido el síndrome de encefalopatía posterior reversible (RPLS), tales como convulsiones, confusión mental, desorientación, lentitud de respuestas, excitación, insomnio, trastornos visuales, ceguera cortical, coma, parálisis, ataxia;

raras – polineuropatía motora;

muy raras – edema de papila óptica con posible disminución de la visión debido a hipertensión intracraneal benigna.

Trastornos cardiovasculares:

muy frecuentes – hipertensión arterial (15 – 40%);

frecuentes – sofocos.

Trastornos gastrointestinales:

muy frecuentes – náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, hiperplasia gingival;

frecuentes – úlcera péptica;

raras – pancreatitis.

Trastornos hepáticos y biliares:

frecuentes – alteraciones de la función hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

muy frecuentes – hirsutismo;

frecuentes – erupción cutánea, acné;

poco frecuentes – erupción alérgica.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

frecuentes – espasmos musculares, mialgias;

raras – debilidad muscular, miopatía, dolor en extremidades.

Trastornos renales y urinarios:

muy frecuentes – alteración de la función renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:

raras – alteraciones del ciclo menstrual, ginecomastia.

Trastornos generales y en el lugar de administración:

frecuentes – fatiga, pirexia, edemas;

poco frecuentes – aumento de peso.

Otras reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización del medicamento:

Se han recibido notificaciones solicitadas y espontáneas de casos de hepatotoxicidad y lesión hepática, incluyendo colestasis, ictericia, hepatitis e insuficiencia hepática, en pacientes que recibieron ciclosporina. En la mayoría de los casos, los informes correspondieron a pacientes con enfermedades concomitantes significativas, con condiciones patológicas subyacentes y otros factores concomitantes, incluyendo complicaciones infecciosas y el uso concomitante de medicamentos con potencial hepatotóxico. En ocasiones se han notificado resultados fatales, principalmente en pacientes tras un trasplante.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 30 ºC.

Incompatibilidades.

Sandimmune, concentrado para solución para perfusión, contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar la desorción de ftalatos al interactuar con PVC. Por lo tanto, siempre que sea posible, se recomienda el uso de envases de vidrio para las soluciones de perfusión. Los frascos de plástico solo deben utilizarse si cumplen con los requisitos establecidos para «Recipientes plásticos estériles destinados al almacenamiento de sangre humana y sus componentes». Si se utilizan bolsas de polivinilcloruro para las soluciones de perfusión, deben cumplir con los requisitos establecidos en la Farmacopea Europea para «Recipientes estériles vacíos de poli(cloruro de vinilo), destinados al almacenamiento de sangre humana y sus componentes». Los envases y los tapones no deben contener aceite de silicona ni sustancias grasas.

Envase. 1 ml en ampolla, 10 ampollas por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. Novartis Pharma GmbH / Novartis Pharma GmbH (fabricación del lote).
2. Novartis Farmaceutica, S.A. / Novartis Farmaceutica, S.A. (fabricación del lote).

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Roonstrasse 25, Gostenhof, Núremberg, Baviera, 90429, Alemania / Roonstrasse 25, Gostenhof, Nuremberg, Bavaria, 90429, Germany.
2. Gran Vía de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, España / Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain.