Саграда

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства САГРАДА® (SAGRADA)

Состав:

действующее вещество: прасугрель;

1 таблетка содержит прасугреля 10 мг;

вспомогательные вещества: кросповидон (тип А), лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), стеарат сахарозы.

Смесь для пленочного покрытия: Opadry II 32K230012 Orange*

* Сухая смесь для пленочного покрытия содержит: гипромеллозу (Е 464) (гидроксипропилметилцеллюлозу), лактозу моногидрат, диоксид титана (Е 171), триацетин (Е 1518), тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, с надписью «F2» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Прасугрель.

Код АТХ B01A C22.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Прасугрель является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов за счёт необратимого связывания его активного метаболита с АДФ-рецепторами класса P2Y12 на тромбоцитах. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклеротической болезни, подавление функции тромбоцитов может привести к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.

После нагрузочной дозы прасугреля 60 мг ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наступает через 15 минут при использовании 5 мкМ АДФ и через 30 минут при использовании 20 мкМ АДФ. Максимальное подавление агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, составляет 83 % при 5 мкМ АДФ и 79 % при 20 мкМ АДФ. В обоих случаях у 89 % здоровых субъектов и пациентов со стабильным атеросклерозом достигается не менее чем 50 % ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 1 часа. Опосредствованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов демонстрирует низкую межсубъектную (9 %) и внутрииндивидуальную (12 %) вариабельность как при использовании 5 мкМ, так и 20 мкМ АДФ. Среднее стационарное ингибирование агрегации тромбоцитов составляло 74 % и 69 % соответственно при 5 мкМ АДФ и 20 мкМ АДФ и достигалось через 3–5 дней после введения поддерживающей дозы прасугреля 10 мг с предварительной нагрузочной дозой 60 мг. Более 98 % субъектов имели ≥ 20 % ингибирования агрегации тромбоцитов во время поддерживающей терапии.

Агрегация тромбоцитов после прекращения терапии прасугрелем постепенно возвращается к исходным значениям: в течение 7–9 дней после однократного приёма нагрузочной дозы прасугреля 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приёма поддерживающей дозы в равновесном состоянии.

Данные о переходе с одного лекарственного средства на другое

После приёма 75 мг клопидогрела один раз в день в течение 10 дней 40 здоровых пациентов были переведены на прасугрель 10 мг один раз в день с нагрузочной дозой 60 мг или без неё. При применении прасугреля наблюдалось схожее или более выраженное подавление агрегации тромбоцитов. Такой переход с применением нагрузочной дозы прасугреля 60 мг приводит к более быстрому и сильному ингибированию тромбоцитов. После введения нагрузочной дозы клопидогрела (в комбинации с АСК) 900 мг, 56 пациентов с ОАС в течение 14 дней получали прасугрель 10 мг один раз в сутки или клопидогрель 150 мг один раз в сутки, а затем переходили на приём клопидогреля 150 мг или прасугреля 10 мг в течение 14 дней. Более выраженное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов, перешедших на прасугрель в дозе 10 мг, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель в дозе 150 мг. В исследовании с участием 276 пациентов с ОАС (острым коронарным синдромом), которым проводилось ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство), переход с начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела или плацебо, вводимых при поступлении в больницу до коронарной ангиографии, на нагрузочную дозу прасугреля 60 мг, вводимую во время чрескожного коронарного вмешательства, привёл к аналогичному усилению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 часов исследования.

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОАС)

В ходе фазы III исследования TRITON проводилось сравнение прасугреля с клопидогрелем, которые применялись в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными средствами в соответствии со стандартами лечения. TRITON — это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, включавшее 13 608 пациентов с ОАС со средним или высоким риском развития нестабильной стенокардии (НС)/инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМ БП ST) и инфаркта миокарда с подъёмом ST (ИМ СП ST), которым проводилось ЧКВ.

Пациенты с НС/ИМ БП ST в течение 72 часов после появления симптомов или ИМ СП ST в период от 12 часов до 14 дней после появления симптомов были отобраны в ходе слепого отбора после изучения анатомии коронарных артерий. Пациенты с ИМ СП ST в течение 12 часов после появления симптомов, для которых планировалось первичное ЧКВ, могли быть отобраны без изучения анатомии коронарных артерий. Всем пациентам нагрузочная доза вводилась в любой момент между рандомизацией и в течение 1 часа после того, как пациент покинул лабораторию, где проводилась катетеризация.

Пациенты, отобранные для приёма прасугреля (нагрузочная доза 60 мг, затем 10 мг один раз в сутки) или клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг один раз в сутки), получали лечение в среднем 14,5 месяца (максимум 15 месяцев, минимум 6 месяцев). Пациенты также получали АСК (от 75 мг до 325 мг один раз в сутки). Критерием исключения было применение любого тиенопиридина в течение 5 дней до включения в исследование. Другие виды терапии, такие как гепарин и ингибиторы GPIIb/IIIa, назначались по усмотрению врача. Около 40 % пациентов (в каждой из групп лечения) получали ингибиторы GPIIb/IIIa при ЧКВ (отсутствует информация о типе использованного ингибитора GP IIb/IIIa). Около 98 % пациентов (в каждой из групп лечения) получали антитромбины (гепарин, низкомолекулярный гепарин, бивалирудин или другие средства) непосредственно при ЧКВ.

Критерий эффективности — время до первого случая нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта или смерти вследствие сердечно-сосудистого события. Анализ комбинированной конечной точки у всей популяции пациентов с ОАС (объединённая популяция с НС/ИМ БП ST и ИМ СП ST) показал статистически значимое преимущество прасугреля по сравнению с клопидогрелем в группе пациентов с НС/ИМ БП ST (p < 0,05).

Вся популяция с ОАС

Прасугрель продемонстрировал большую эффективность по сравнению с клопидогрелем в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки, а также частоты наступления вторичных конечных точек, включая тромбоз стента (см. таблицу 1). Преимущества от применения прасугреля наблюдались в течение первых 3 дней и сохранялись до конца исследования. Повышенная эффективность сопровождалась увеличением частоты больших кровотечений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). 92 % популяции пациентов составляли представители европеоидной расы, 26 % — женщины и 39 % — лица в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность прасугреля не зависела от сопутствующей терапии, включая гепарин/низкомолекулярные гепарины, бивалирудин, внутривенные ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические лекарственные средства, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ. Эффективность прасугреля также не зависела от дозировки АСК (от 75 мг до 325 мг 1 раз в сутки). Применение пероральных антикоагулянтов, неисследованных антитромбоцитарных лекарственных средств и НПВС (длительное применение) в исследовании TRITON не допускалось. У всей популяции с ОАС прасугрель ассоциировался с более низкой частотой сердечно-сосудистой смерти, нелетального ИМ или нелетального инсульта по сравнению с клопидогрелем независимо от исходных характеристик, таких как возраст, пол или масса тела пациента, географический регион, применение ингибиторов GPIIb/IIIa и тип стента.

Преимущество было в первую очередь связано со значительным снижением случаев нелетального ИМ (см. таблицу 1). У пациентов с сахарным диабетом также отмечалось значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек.

Преимущества терапии прасугрелем менее выражены у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Пациенты в возрасте ≥ 75 лет имели повышенный риск развития кровотечений, включая летальные (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Для пациентов в возрасте ≥ 75 лет с сахарным диабетом, ИМ СП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания польза от применения прасугреля более очевидна.

У пациентов с преходящей ишемической атакой (ТИА) в анамнезе или ишемическим инсультом в анамнезе, произошедшим более 3 месяцев до начала терапии прасугрелем, снижения частоты первичной комбинированной конечной точки не наблюдалось.

Таблица 1

Пациенты с исходами в первичном анализе TRITON

Во всей популяции с ОАС анализ каждой из вторичных конечных точек показал значительные преимущества (p < 0,001) прасугрела по сравнению с клопидогрелом. К ним относятся статистика возникновения явного или вероятного тромбоза стента на конец исследования (0,9 % и 1,8 % соответственно; коэффициент риска 0,498; ДИ 0,364; 0,683); смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи нелетального ИМ или необходимости экстренной реваскуляризации целевой сосудистой артерии в течение 30 дней (5,9 % и 7,4 % соответственно; HR 0,784; ДИ 0,688; 0,894); все летальные случаи, нелетальный ИМ или нелетальный инсульт до конца исследования (10,2 % и 12,1 % соответственно; ОР 0,831; ДИ 0,751; 0,919); смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный ИМ, нелетальный инсульт или повторная госпитализация из-за сердечного ишемического приступа до конца исследования (11,7 % и 13,8 % соответственно; ОР 0,838; ДИ 0,762; 0,921). Анализ всех причин смерти не выявил существенных различий между прасугрелом и клопидогрелом во всей популяции пациентов с ОАС (2,76 % и 2,90 % соответственно), в популяции пациентов с НС/ИМ без подъёма сегмента ST (2,58 % и 2,41 % соответственно) и в популяции пациентов с ИМ с подъёмом сегмента ST (3,28 % и 4,31 % соответственно).

Приём прасугрела ассоциируется со снижением тромбоза стента на 50 % в течение 15-месячного периода наблюдения. Снижение частоты возникновения тромбоза стента наблюдалось как в начале приёма прасугрела, так и после 30 дней его применения, как для голых металлических стентов, так и для стентов с лекарственным покрытием.

При анализе пациентов, переживших ишемическое событие, приём прасугрела был связан со снижением частоты последующих событий первичных конечных точек (7,8 % при применении прасугрела и 11,9 % при применении клопидогрела).

Хотя при применении прасугрела кровотечения увеличивались, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти от любой причины, нелетального ИМ, нелетального инсульта и большой кровотечи, не связанной с АКШ, по шкале TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) свидетельствует в пользу прасугрела по сравнению с клопидогрелом (отношение рисков 0,87, 95 % ДИ 0,79–0,95, р = 0,004).

В ходе исследования TRITON на каждые 1000 пациентов, принимавших прасугрел, было на 22 пациента меньше с инфарктом миокарда и на 5 больше с большими кровотечениями по шкале TIMI, не связанными с АКШ, по сравнению с пациентами, принимавшими клопидогрел.

Результаты фармакодинамического/фармакогеномного исследования с участием 720 азиатских пациентов с ОАС, перенесших ЧКВ, продемонстрировали, что прасугрел достигает более высокого уровня ингибирования тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом и что режим дозирования прасугрела в нагрузочной дозе 60 мг/поддерживающей дозе 10 мг является подходящим для азиатских субъектов с массой тела менее 60 кг и возрастом менее 75 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе 30-месячного исследования (TRILOGY-ACS) у 9326 пациентов с ОАС НС/ИМ без подъёма сегмента ST, получавших медикаментозное лечение без реваскуляризации (незарегистрированное показание), прасугрел существенно не снижал частоту комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта по сравнению с клопидогрелом. Частота больших кровотеч по шкале TIMI (включая угрожающие жизни, смертельные и внутримозговые кровотечения) была одинаковой у пациентов, получавших прасугрел, и пациентов, применявших клопидогрел. В ходе исследования методом слепого отбора были отобраны пациенты в возрасте старше 75 лет или пациенты с массой тела менее 60 кг (N = 3022), которые принимали 5 мг прасугрела. Как и у пациентов в возрасте < 75 лет и с массой тела ≥ 60 кг, получавших 10 мг прасугрела, по частоте возникновения ССЗ не было никакой разницы между группой применения 5 мг прасугрела и группой применения 75 мг клопидогрела. Частота больших кровотеч была одинаковой у пациентов, получавших 5 мг прасугрела, и у пациентов, получавших 75 мг клопидогрела. Прасугрел 5 мг демонстрировал больший антиагрегантный эффект, чем клопидогрел 75 мг. Прасугрел следует применять с осторожностью пациентам в возрасте старше 75 лет и пациентам с массой тела менее 60 кг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

В 30-дневном исследовании (ACCOAST) с участием 4033 пациентов с ИМ без подъёма сегмента ST с повышенным уровнем тропонина, которым планировали провести коронарографию с последующим ЧКВ в течение 2–48 часов после слепого отбора, субъекты, получавшие прасугрел в нагрузочной дозе 30 мг в среднем за 4 часа до коронарографии с последующей нагрузочной дозой 30 мг во время ЧКВ (n = 2037), имели повышенный риск возникновения постпроцедурной кровотечи, не связанной с АКШ, и не имели дополнительных преимуществ по сравнению с пациентами, получавшими нагрузочную дозу 60 мг во время ЧКВ (n = 1996). В частности, прасугрел несущественно снижал частоту комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, экстренной реваскуляризации (urgent revascularization (UR)) или лечения ингибиторами гликопротеина (GP) IIb/IIIa в течение 7 дней после слепого отбора у субъектов, получавших прасугрел перед коронарографией, по сравнению с пациентами, получавшими полную нагрузочную дозу прасугрела во время ЧКВ. Степень достижения ключевой цели — безопасности при всех больших кровотечах по шкале TIMI (АКШ и события, не связанные с АКШ) в течение 7 дней с момента слепого отбора среди всех пациентов, получавших лечение, был значительно выше у субъектов, получавших прасугрел перед коронарографией, по сравнению с пациентами, получавшими полную нагрузочную дозу прасугрела во время ЧКВ. Поэтому у пациентов с НС/ИМ без подъёма сегмента ST, которым коронарография проводится в течение 48 часов после госпитализации, нагрузочную дозу следует назначать во время ЧКВ (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Педиатрическая популяция

В исследовании III фазы изучали применение прасугрела (n = 171) по сравнению с плацебо (n = 170) для уменьшения вазоокклюзионного криза у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с серповидноклеточной анемией. В результате исследования не было достигнуто ни одной из первичных или вторичных конечных точек. В целом новых данных о безопасности применения прасугрела не было выявлено (в виде монотерапии у данной группы пациентов).

Фармакокинетика

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27 %) и у отдельного пациента (19 %). Фармакокинетические параметры прасугрела схожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ.

Всасывание

При приёме внутрь прасугрел быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) активного метаболита в сыворотке крови достигается примерно через 0,5 часа после приёма. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата.

У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но Cmax уменьшается на 49 %, а Tmax увеличивается с 0,5 до 1,5 часа. Прасугрел в ходе исследования TRITON принимали независимо от приёма пищи. Таким образом, прасугрел можно принимать независимо от приёма пищи, однако приём нагрузочной дозы препарата натощак может обеспечивать более быстрое начало действия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание активного метаболита прасугрела с сывороточным альбумином человека составляет 98 %.

Метаболизм

Прасугрел не определяется в плазме крови после приёма внутрь. Прасугрел быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем превращается в активный метаболит в основном изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путём S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ, принимавших прасугрел, не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугрела или подавление агрегации тромбоцитов.

Выведение

Приблизительно 68 % прасугрела выводится с мочой и приблизительно 27 % с калом в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения (Т1/2) активного метаболита составляет приблизительно 7,4 часа (диапазон от 2 до 15 часов).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Проведённое исследование показывает, что у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугрела или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависят от возраста субъекта. AUC активного метаболита на 19 % выше у пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет. Прасугрел следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 75 лет из-за потенциального риска кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса AUC активного метаболита у лиц в возрасте от 75 лет при приёме 5 мг прасугрела примерно вдвое меньше, чем у лиц в возрасте от 65 лет, принимавших 10 мг прасугрела, при этом у пациентов, принимавших 5 мг прасугрела, снижалась его антиагрегантная активность.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (классы А и В по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов схожи у пациентов с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и у здоровых добровольцев. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью) не изучались. Приём прасугрела таким пациентам противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов схожи у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–50 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелом, также можно было сравнить у пациентов с ТПН, нуждающихся в проведении гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТПН Cmax и AUC активного метаболита уменьшались на 51 % и 42 % соответственно.

Масса тела. AUC активного метаболита прасугрела приблизительно на 30–40 % выше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 60 кг. С осторожностью следует применять прасугрел пациентам с массой тела менее 60 кг из-за потенциального риска возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании с участием пациентов со стабильным атеросклерозом средний показатель AUC активного метаболита у лиц с массой тела менее 60 кг, принимавших 5 мг прасугрела, был на 38 % ниже, чем у лиц с массой тела ≥ 60 кг, принимавших 10 мг прасугрела, при этом антиагрегантный эффект при дозе 5 мг прасугрела был аналогичен таковому при дозе 10 мг прасугрела.

Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учётом массы тела пациента) приблизительно на 19 % выше у лиц монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальностей выявлено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сопоставима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется.

Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугрела не отличаются у мужчин и женщин.

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет). Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у детей и подростков не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

Прасугрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ СП ST)), которым проводится первичное или отсроченное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Лекарственное средство Саграда®, 10 мг, применяется взрослым с массой тела более 60 кг и возрастом до 75 лет.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Активное кровотечение.

Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлду – Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Варфарин. Совместное применение прасугрела с производными кумарина, кроме варфарина, не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечения варфарин (или другие производные кумарина) и прасугрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Взаимодействие с НПВС (при длительном применении) не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечения НПВС (при длительном применении), включая ингибиторы ЦОГ-2 и прасугрел, следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Прасугрел может применяться одновременно с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (включая статины), а также с лекарственными средствами, являющимися индукторами или ингибиторами ферментов Р450. Прасугрел также можно применять одновременно с АСК, гепарином, дигоксином и лекарственными средствами, повышающими рН желудка, включая блокаторы протонной помпы и блокаторы Н2-рецепторов. Хотя прасугрел и не изучался в исследованиях специфических взаимодействий, в клинических испытаниях III фазы он применялся одновременно с низкомолекулярными гепаринами, бивалирудином и ингибиторами GP IIb/IIIa (информация о типе используемого ингибитора GP IIb/IIIa отсутствует) без признаков клинически значимых неблагоприятных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на прасугрел

АСК. Прасугрел следует принимать совместно с АСК. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК возможен повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность применения прасугрела продемонстрированы у пациентов, принимавших прасугрел совместно с АСК.

Гепарин. Однократное внутривенное введение болюсной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) не оказывает существенного влияния на опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов. Также прасугрел не оказывает существенного влияния на действие гепарина на коагуляцию. Таким образом, оба лекарственных средства можно применять совместно. Повышенный риск развития кровотечения возможен при одновременном применении прасугрела с гепарином.

Статины. Аторвастатин (80 мг/сут) не изменял фармакокинетику прасугрела и опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов. Следовательно, не ожидается влияния статинов, являющихся субстратами CYP3A, на фармакокинетику прасугрела или опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, повышающие рН желудка. Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатор Н2-рецепторов) или лансопразола (блокатор протонной помпы) не изменяло AUC и Tmax активного метаболита прасугрела, но снижало Cmax на 14 % и 29 % соответственно. В III фазе клинического исследования прасугрел применялся независимо от совместного применения блокатора протонной помпы или блокатора Н2-рецептора. Прием нагрузочной дозы прасугрела 60 мг без одновременного применения блокаторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Ингибиторы CYP3A. Кетоконазол (400 мг/сут), селективный и мощный ингибитор CYP3A4 и CYP3A5, не влиял на опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов или на AUC и Tmax активного метаболита прасугрела, но снижал Cmax на 34–46 %. Следовательно, ингибиторы CYP3A, такие как противогрибковые средства, производные азола, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и грейпфрутовый сок, не должны оказывать существенного влияния на фармакокинетику активного метаболита.

Индукторы цитохромов P450. Рифампицин (600 мг/сут), мощный индуктор CYP3A и CYP2B6, а также индуктор CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, существенно не изменяет фармакокинетику прасугрела. Следовательно, известные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин и другие индукторы цитохромов P450, как ожидается, не будут существенно влиять на фармакокинетику активного метаболита.

Морфин и другие опиоиды. Задержка и снижение действия пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрел и его активный метаболит, наблюдаются у пациентов с ОКС, получавших морфин. Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может быть характерным для других опиоидов. Клиническая значимость неизвестна, однако имеющиеся данные указывают на возможность снижения эффективности прасугрела при совместном применении с морфином. При необходимости назначения морфина пациентам с ОКС, у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается критически важным, следует рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние прасугрела на другие лекарственные средства

Дигоксин. Прасугрел не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9. Прасугрел не ингибирует CYP2C9, поскольку не влияет на фармакокинетику S-варфарина. Из-за потенциально повышенного риска кровотечения варфарин и прасугрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2B6. Прасугрел является слабым ингибитором CYP2B6. У здоровых добровольцев прасугрел снижал воздействие гидроксибупропиона, CYP2B6-опосредованного метаболита бупропиона, на 23 %. Этот эффект, вероятно, будет представлять клиническую проблему только при применении прасугрела совместно с лекарственными средствами, для которых CYP2B6 является единственным метаболическим путем и которые имеют узкое терапевтическое окно (например, циклофосфамид, эфавиренз).

Особенности применения

Риск кровотечения

В клинических исследованиях III фазы (TRITON) ключевыми критериями исключения были повышенный риск кровотечения, анемия, тромбоцитопения, патологические внутричерепные образования в анамнезе. У пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ и получавших прасугрель и АСК, наблюдалось повышенное риск больших и малых кровотечений по шкале TIMI. Таким образом, применение прасугреля у пациентов с повышенным риском кровотечения следует рассматривать только в том случае, когда польза от предотвращения ишемических событий превышает риск серьезных кровотечений. Это касается следующих групп пациентов:

• возрастом 75 лет и старше (см. ниже);
• с предрасположенностью к кровотечениям (например, вследствие недавней травмы, недавней операции, недавнего или рецидивирующего желудочно-кишечного кровотечения или активной язвенной болезни);
• с массой тела < 60 кг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Таким пациентам поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется; следует применять поддерживающую дозу 5 мг;
• одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут увеличить риск кровотечения, включая пероральные антикоагулянты, клопидогрель, НПВС и фибринолитики.

Пациентам с активным кровотечением, которым требуется реверсия фармакологического эффекта прасугреля, может быть показано переливание тромбоцитов.

Применение прасугреля пациентам в возрасте 75 лет и старше, как правило, не рекомендуется, и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы/риска, проведенной врачом, при условии, что преимущества профилактики ишемических событий превышают риск серьезных кровотечений. В клинических исследованиях III фазы у этой группы пациентов наблюдался повышенный риск кровотечений, включая летальные, по сравнению с пациентами моложе 75 лет. При необходимости следует применять более низкую поддерживающую дозу (5 мг); поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Терапевтический опыт применения прасугреля у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с ТПН, и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничен. У этих пациентов может быть повышен риск кровотечения. Поэтому прасугрель следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Пациентам следует сообщить, что при приеме прасугреля (в сочетании с АСК) может потребоваться больше времени, чем обычно, для остановки кровотечения, и что они должны информировать своего врача о любой необычной кровоточивости (место или продолжительность).

Риск кровотечения, связанный со временем введения нагрузочной дозы, у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST

В клиническом исследовании с участием пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (исследование ACCOAST), где пациентам планировалось проведение коронарной ангиографии в течение 2–48 часов после рандомизации, нагрузочная доза прасугреля, назначенная в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии, увеличивала риск развития больших и малых перипроцедурных кровотечений по сравнению с нагрузочной дозой прасугреля, назначенной во время ЧКВ. Следовательно, пациентам с ОС/ИМ с подъемом сегмента ST, у которых коронарная ангиография проводится в течение 48 часов после поступления, нагрузочную дозу следует вводить во время ЧКВ (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Хирургия

При планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных средств пациенты должны информировать своего врача, включая стоматолога, о применении прасугреля.

Если пациенту необходимо проведение плановой хирургической операции и антиагрегантный эффект нежелателен, прием прасугреля следует прекратить за 7 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, перенесших АКШ, возможно увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугреля.

Соотношение пользы и риска при применении прасугреля следует тщательно оценивать у пациентов, у которых не установлена коронарная анатомия и возможна экстренная АКШ.

Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек

Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрель, в том числе у пациентов с анамнезом реакции гиперчувствительности к другим тиенопиридинам.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Сообщалось о случаях развития ТТП на фоне лечения прасугрелем. ТТП — серьезное заболевание, которое может привести к летальному исходу и требует немедленного лечения.

Морфин и другие опиоиды

У пациентов, принимавших прасугрель одновременно с морфином, наблюдалось снижение эффективности прасугреля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Лактоза

Если у вас диагностирована непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Натрия кроскармеллоза

Этот лекарственный препарат содержит 30 мг натрия в 1 таблетке. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации

Клинические исследования у беременных женщин или кормящих грудью не проводились.

Беременность

Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное или постнатальное развитие. Прасугрель можно назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли прасугрель в грудное молоко человека. Исследования на животных показали выделение прасугреля с грудным молоком. В период грудного вскармливания применение препарата не рекомендуется.

Фертильность

Прасугрель не влияет на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе, превышающей рекомендованную суточную поддерживающую дозу для человека в 240 раз (пересчет на мг/м²).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Ожидается, что прасугрель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые

Лечение прасугрелем начинают с однократного приема нагрузочной дозы 60 мг. Далее ежедневно принимают поддерживающую дозу 10 мг. Пациенты с ОКС/ИМ с подъемом сегмента ST, которым проводится коронарная ангиография в течение 48 часов после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время проведения ЧКВ. Пациенты, принимающие прасугрель, также должны ежедневно принимать АСК (75–325 мг/сут).

У пациентов с ОКС, которым была проведена ЧКВ, преждевременное прекращение терапии любыми антиагрегантами, включая прасугрель, может привести к повышенной вероятности тромбоза, инфаркта миокарда или смерти от основного заболевания. Рекомендуется продолжать лечение до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены прасугрелю (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Лекарственное средство в такой дозировке не применяется пациентам в возрасте 75 лет и старше.

Лекарственное средство в такой дозировке не применяется пациентам с массой тела менее 60 кг.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется пациентам с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Опыт применения прасугрелю у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (классы А и В по Чайлду – Пью). Опыт применения у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Прасугрель противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду – Пью).

Способ применения

Лекарственное средство принимают перорально, независимо от приема пищи. Недопустимо делить таблетку перед приемом. Прием нагрузочной дозы прасугрелю 60 мг натощак может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Дети

Безопасность и эффективность применения прасугрелю у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка

Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения и связанные с этим осложнения.

Лечение: информация о способах обратимости фармакологического эффекта прасугрелю отсутствует, однако, если требуется срочное уменьшение времени кровотечения, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови.

Побочные реакции

Безопасность применения у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ, была оценена в одном контролируемом исследовании с участием клопидогрела (TRITON), в котором 6741 пациент получал прасугрель (нагрузочная доза 60 мг и поддерживающая доза 10 мг 1 раз в сутки) в среднем в течение 14,5 месяца (5802 пациента получали лечение более 6 месяцев, 4136 пациентов — более 1 года). Частота прекращения исследования из-за нежелательных явлений составила 7,2 % для прасугрела и 6,3 % для клопидогрела. Кровотечение было наиболее распространённой побочной реакцией для обоих препаратов, приведшей к прекращению приёма лекарственного средства (2,5 % при применении прасугрела и 1,4 % при применении клопидогрела).

Кровотечения

Кровотечения, не связанные с АКШ

Частота кровотечений, не связанных с АКШ, изучалась в исследовании TRITON (см. таблицу 2). Частота развития больших кровотечений по шкале TIMI, не связанных с АКШ, включая угрожающие жизни и летальные, а также малых кровотечений по шкале TIMI, была достоверно выше при лечении прасугрелом по сравнению с клопидогрелом у пациентов с НС/ИМ БП ST и во всех популяциях АСК. Существенной разницы не наблюдалось в популяции пациентов с ИМ ЗП ST. Наиболее часто встречались спонтанные кровотечения желудочно-кишечного тракта (1,7 % в группе прасугрела и 1,3 % в группе клопидогрела); наиболее частым местом спровоцированного кровотечения было место пункции артерии (показатель 1,3 % в группе прасугрела и 1,2 % в группе клопидогрела).

Таблица 2

Частота осложнений и кровотечений, не связанных с АКШ (% пациентов)

а Зафиксированные случаи, определенные по критериям классификации исследовательского комитета TIMI по тромболизису при инфаркте миокарда.

б При необходимости применяли другую стандартную терапию. В клинических исследованиях III фазы все пациенты по протоколу также принимали АСК.

в Любое внутримозговое кровоизлияние или кровотечение с клиническими проявлениями, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина ≥ 5 г/дл.

г Кровотечения, угрожающие жизни, — подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, в которую, в частности, включаются виды кровотечений, указанные ниже. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной группе.

д Внутримозговое кровоизлияние (ВМК).

е Кровотечения с клиническими проявлениями, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина на ≥ 3 г/дл, но < 5 г/дл.

Таблица 3

Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, у пациентов в возрасте старше 75 лет

* Исследование TRITON у пациентов с ОАС, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ:

а 10 мг прасугреля; 5 мг прасугреля, если масса тела < 60 кг.

Таблица 4

Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, в зависимости от массы тела пациента

* Исследование TRITON у пациентов с ОАС, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ:

10 мг прасугреля; 5 мг прасугреля, если ≥ 75 лет.

Пациенты с массой тела ≥ 60 кг и возрастом до 75 лет

У пациентов с массой тела ≥ 60 кг и возрастом до 75 лет частота больших или малых кровотечений по шкале TIMI, не связанных с АКШ, составляла 3,6 % при применении прасугреля и 2,8 % при применении клопидогрела; частота летальных кровотечений составляла соответственно 0,2 % и 0,1 %.

Кровотечения, связанные с АКШ

На этапе III фазы клинических исследований 437 пациентам было проведено АКШ. Частота больших или малых кровотечений по шкале TIMI, связанных с АКШ, у этих пациентов составила 14,1 % в группе прасугреля и 4,5 % в группе клопидогрела. Более высокий риск возникновения кровотечений у пациентов, получавших прасугрель, сохранялся до 7 дней после введения последней дозы исследуемого лекарственного средства. У пациентов, получавших тиенопиридины в течение 3 дней до АКШ, частота больших или малых кровотечений по шкале TIMI составила 26,7 % (12 из 45 пациентов) в группе прасугреля по сравнению с 5,0 % (3 из 60 пациентов) в группе клопидогрела. У пациентов, получавших последнюю дозу тиенопиридина за 4–7 дней до АКШ, частота снизилась до 11,3 % (9 из 80 пациентов) в группе прасугреля и 3,4 % (3 из 89 пациентов) в группе клопидогрела.

У пациентов, получавших последнюю дозу тиенопиридина более чем за 7 дней до АКШ, частота кровотечений, связанных с АКШ, была одинаковой в обеих группах лечения.

Кровотечения, временно связанные с нагрузочной дозой, у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST

В клиническом исследовании с участием пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (исследование ACCOAST), в котором коронарную ангиографию назначали через 2–48 часов после рандомизации, нагрузочную дозу 30 мг вводили в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии, с последующим введением нагрузочной дозы 30 мг во время ЧКВ. При такой схеме применения существует повышенный риск перипроцедурного кровотечения (не связанных с АКШ), и она не имеет никакой дополнительной пользы по сравнению со схемой, при которой нагрузочную дозу 60 мг применяют во время ЧКВ (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Таблица 5

Частота не связанных с АКШ кровотечений по шкале TIMI в течение 7 дней лечения

а При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях III фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

b Любое внутричерепное кровоизлияние или любое клинически явное кровотечение, связанное со снижением гемоглобина ≥ 5 г/дл.

c Кровотечения, угрожающие жизни, подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, в которую, в частности, входят виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной группе.

d ВЧК – внутричерепное кровоизлияние.

е Кровотечения с наличием клинических проявлений, сопровождающиеся снижением гемоглобина на ≥ 3 г/дл, но < 5 г/дл.

Сводная таблица побочных реакций

В таблице 6 приведена информация о геморрагических и негеморрагических побочных реакциях (исследование TRITON), а также о тех, которые были зарегистрированы спонтанно. Побочные реакции сгруппированы по частоте и классам систем органов. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 6

Геморрагические и негеморрагические побочные реакции

Таблица 7

Частота возникновения инсульта в фазе 3 клинического исследования у пациентов с НИА или инсультом в анамнезе и без него (см. раздел «Особенности применения»)

* ВЧК – внутричерепное кровоизлияние.

Сообщение о подозреваемых нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Неураксфарм Фармасьютикалс, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Авда. де Барселона, 69, Сант Жоан Деспи, Барселона, 08970, Испания