Sagrada®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento SAGRADE® (SAGRADA)

Composición:

principio activo: prasugrel;

1 tableta contiene 10 mg de prasugrel;

excipientes: crospovidona (tipo A), lactosa monohidrato, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina (E 460), estearato de sacarosa.

Mezcla para recubrimiento: Opadry II 32K230012 Orange*

* La mezcla seca para recubrimiento contiene: hipromelosa (E 464) (hidroxipropilmetilcelulosa), lactosa monohidrato, dióxido de titanio (E 171), triacetina (E 1518), talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de forma ovalada, con superficie biconvexa y con la inscripción «F2» en uno de los lados.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiembólicos. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Prasugrel.

Código ATC B01A C22.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Prasugrel es un inhibidor de la activación y agregación plaquetaria mediante la unión irreversible de su metabolito activo a los receptores de ADP clase P2Y12 en las plaquetas. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o progresión de complicaciones trombóticas en la enfermedad aterosclerótica, la supresión de la función plaquetaria puede reducir la frecuencia de eventos cardiovasculares como la muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Después de una dosis de carga de prasugrel de 60 mg, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP ocurre a los 15 minutos con 5 µM de ADP y a los 30 minutos con 20 µM de AD0. La inhibición máxima de la agregación plaquetaria inducida por ADP con prasugrel es del 83 % con 5 µM de ADP y del 79 % con 20 µM de ADP. En ambos casos, en el 89 % de los sujetos sanos y pacientes con aterosclerosis estable, se alcanza al menos un 50 % de inhibición de la agregación plaquetaria en el transcurso de 1 hora. La inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel muestra una baja variabilidad interindividual (9 %) e intraindividual (12 %), tanto con 5 µM como con 20 µM de ADP. La inhibición media en estado estacionario de la agregación plaquetaria fue del 74 % y del 69 %, respectivamente, para 5 µM y 20 µM de ADP, alcanzándose entre los días 3 y 5 después de la administración de la dosis de mantenimiento de 10 mg de prasugrel tras una dosis de carga previa de 60 mg. Más del 98 % de los sujetos mostraron ≥ 20 % de inhibición de la agregación plaquetaria durante el tratamiento de mantenimiento.

La agregación plaquetaria tras la finalización del tratamiento con prasugrel vuelve gradualmente a los valores basales: entre 7 y 9 días después de una dosis única de carga de prasugrel de 60 mg, y en un plazo de 5 días tras la interrupción de la dosis de mantenimiento en estado de equilibrio.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro

Después de la administración de 75 mg de clopidogrel una vez al día durante 10 días, 40 sujetos sanos fueron cambiados a prasugrel 10 mg una vez al día, con o sin dosis de carga de 60 mg. Se observó una inhibición de la agregación plaquetaria similar o mayor con prasugrel. Este cambio con una dosis de carga de prasugrel de 60 mg conduce a una inhibición plaquetaria más rápida y potente. Tras la administración de una dosis de carga de clopidogrel (con AAS) de 900 mg, 56 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) recibieron prasugrel 10 mg una vez al día o clopidogrel 150 mg una vez al día durante 14 días, y posteriormente cambiaron al tratamiento con clopidogrel 150 mg o prasugrel 10 mg durante otros 14 días. Se observó una inhibición más potente de la agregación plaquetaria en los pacientes que cambiaron a prasugrel 10 mg en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel 150 mg. En un estudio con 276 pacientes con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), el cambio desde una dosis de carga inicial de 600 mg de clopidogrel o placebo administrado al ingreso hospitalario antes de la angiografía coronaria a una dosis de carga de prasugrel de 60 mg administrada durante la intervención coronaria percutánea, condujo a un aumento similar en la inhibición de la agregación plaquetaria durante las 72 horas del estudio.

Eficacia y seguridad clínicas

Síndrome coronario agudo (SCA)

En la fase III del estudio TRITON se comparó prasugrel con clopidogrel, administrados junto con ácido acetilsalicílico (AAS) y otros medicamentos según las pautas estándar de tratamiento. TRITON es un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos, que incluyó a 13.608 pacientes con SCA de riesgo moderado o alto de desarrollar angina inestable (AI)/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IM sin ST) e infarto de miocardio con elevación del ST (IM con ST), a quienes se realizó una intervención coronaria percutánea (ICP).

Los pacientes con AI/IM sin ST fueron reclutados dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los síntomas, o IM con ST entre 12 horas y 14 días después del inicio de los síntomas, mediante selección aleatoria tras la evaluación de la anatomía coronaria. Los pacientes con IM con ST dentro de las 12 horas posteriores al inicio de los síntomas, para quienes se planificó una ICP primaria, pudieron ser reclutados sin evaluación previa de la anatomía coronaria. A todos los pacientes se administró la dosis de carga en cualquier momento entre la aleatorización y hasta 1 hora después de que el paciente abandonara el laboratorio de cateterismo.

Los pacientes asignados aleatoriamente para recibir prasugrel (dosis de carga de 60 mg, seguida de 10 mg una vez al día) o clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg una vez al día), recibieron tratamiento durante un promedio de 14,5 meses (máximo 15 meses, mínimo 6 meses). Todos los pacientes también recibieron AAS (entre 75 mg y 325 mg una vez al día). El criterio de exclusión fue el uso de cualquier tiopiridina en los 5 días previos a la inclusión en el estudio. Otros tratamientos, como heparina e inhibidores GPIIb/IIIa, se administraron según criterio médico. Aproximadamente el 40 % de los pacientes (en cada grupo de tratamiento) recibieron inhibidores GPIIb/IIIa durante la ICP (sin información disponible sobre el tipo específico de inhibidor GPIIb/IIIa utilizado). Aproximadamente el 98 % de los pacientes (en cada grupo de tratamiento) recibieron antitrombóticos (heparina, heparina de bajo peso molecular, bivalirudina u otros agentes) directamente durante la ICP.

El criterio principal de eficacia fue el tiempo hasta el primer evento de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte por causa cardiovascular. El análisis del punto final combinado en toda la población de pacientes con SCA (población combinada de AI/IM sin ST e IM con ST) mostró una ventaja estadísticamente significativa de prasugrel frente a clopidogrel en el grupo de pacientes con AI/IM sin ST (p < 0,05).

Población total con SCA

Prasugrel demostró mayor eficacia que clopidogrel en la reducción de la frecuencia del punto final combinado primario, así como en la frecuencia de los puntos finales secundarios, incluyendo el trombosis del stent (ver Tabla 1). La ventaja con prasugrel se observó durante los primeros 3 días y se mantuvo hasta el final del estudio. Esta mayor eficacia se asoció con un aumento en las hemorragias mayores (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). El 92 % de la población de pacientes eran de raza caucásica, el 26 % eran mujeres y el 39 % tenían ≥ 65 años. La eficacia de prasugrel no dependió del tratamiento concomitante, incluyendo heparina/heparinas de bajo peso molecular, bivalirudina, inhibidores intravenosos GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueantes e inhibidores de la ECA. La eficacia de prasugrel tampoco dependió de la dosis de AAS (entre 75 mg y 325 mg una vez al día). En el estudio TRITON no se permitió el uso de anticoagulantes orales, antiagregantes plaquetarios no investigados ni AINEs (uso prolongado). En toda la población con SCA, prasugrel se asoció con una menor frecuencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal en comparación con clopidogrel, independientemente de las características basales como edad, sexo, peso corporal, región geográfica, uso de inhibidores GPIIb/IIIa o tipo de stent.

La ventaja se debió principalmente a una reducción significativa en los casos de infarto de miocardio no fatal (ver Tabla 1). En pacientes con diabetes mellitus también se observó una reducción significativa en la frecuencia del punto final primario y de todos los puntos finales secundarios combinados.

La ventaja del tratamiento con prasugrel es menos pronunciada en pacientes ≥ 75 años en comparación con pacientes < 75 años. Los pacientes ≥ 75 años presentaron un mayor riesgo de hemorragias, incluyendo hemorragias fatales (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

En pacientes ≥ 75 años con diabetes mellitus, IM con ST, alto riesgo de trombosis de stent o recurrencia de enfermedad, el beneficio del tratamiento con prasugrel es más evidente.

En pacientes con antecedentes de AIT o accidente cerebrovascular isquémico más de 3 meses antes del inicio del tratamiento con prasugrel, no se observó una reducción del punto final combinado primario.

Tabla 1

Pacientes con resultados en el análisis primario de TRITON

En toda la población con SCA, el análisis de cada uno de los puntos finales secundarios mostró ventajas significativas (p < 0,001) del prasugrel frente al clopidogrel. Entre ellos se incluyen la incidencia de trombosis de stent definida como clara o probable al final del estudio (0,9 % y 1,8 %, respectivamente; razón de riesgo 0,498; IC 0,364–0,683); muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal o necesidad de revascularización de urgencia de la arteria diana durante los 30 días siguientes (5,9 % y 7,4 %, respectivamente; HR 0,784; IC 0,688–0,894); todos los casos de muerte, IM no mortal o accidente cerebrovascular (ACV) no mortal hasta el final del estudio (10,2 % y 12,1 %, respectivamente; OR 0,831; IC 0,751–0,919); muerte cardiovascular, IM no mortal, ACV no mortal o rehospitalización por episodio isquémico cardiaco hasta el final del estudio (11,7 % y 13,8 %, respectivamente; OR 0,838; IC 0,762–0,921). El análisis de mortalidad por todas las causas no mostró diferencias significativas entre prasugrel y clopidogrel en toda la población de pacientes con SCA (2,76 % y 2,90 %, respectivamente), en la población de pacientes con SCA sin elevación del segmento ST (2,58 % y 2,41 %, respectivamente) ni en la población de pacientes con IM con elevación del segmento ST (3,28 % y 4,31 %, respectivamente).

El tratamiento con prasugrel se asoció con una reducción del 50 % en la trombosis de stent durante el período de observación de 15 meses. La reducción en la frecuencia de trombosis de stent se observó tanto al inicio del tratamiento con prasugrel como después de 30 días de su uso, tanto para stents metálicos desnudos como para stents recubiertos con fármacos.

En el análisis de pacientes que sobrevivieron a un evento isquémico, el tratamiento con prasugrel se asoció con una reducción en la frecuencia de eventos posteriores del punto final primario (7,8 % con prasugrel frente a 11,9 % con clopidogrel).

Aunque el uso de prasugrel aumentó el riesgo de hemorragias, el análisis del punto final combinado de mortalidad por cualquier causa, IM no mortal, ACV no mortal y hemorragia mayor no relacionada con la cirugía de revascularización coronaria (CABG), según la escala TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), favorece al prasugrel frente al clopidogrel (razón de riesgos 0,87, IC del 95 % 0,79–0,95, p = 0,004).

En el estudio TRITON, por cada 1000 pacientes que recibieron prasugrel hubo 22 pacientes menos con infarto de miocardio y 5 más con hemorragias mayores según la escala TIMI no relacionadas con CABG, en comparación con los pacientes que recibieron clopidogrel.

Los resultados de un estudio farmacodinámico/farmacogenómico con 720 pacientes asiáticos con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) demostraron que el prasugrel logra un mayor grado de inhibición plaquetaria en comparación con el clopidogrel, y que el régimen de dosis de carga de 60 mg/dosis de mantenimiento de 10 mg es adecuado para sujetos asiáticos con peso corporal inferior a 60 kg y edad inferior a 75 años (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En un estudio de 30 meses (TRILOGY-ACS) con 9326 pacientes con SCA sin elevación del segmento ST tratados con terapia médica sin revascularización (una indicación no aprobada), el prasugrel no redujo significativamente la frecuencia del punto final combinado de muerte cardiovascular, IM o ACV en comparación con el clopidogrel. La frecuencia de hemorragias mayores según la escala TIMI (incluyendo hemorragias amenazantes para la vida, fatales e intracraneales) fue similar en los pacientes que recibieron prasugrel y en los que recibieron clopidogrel. En el estudio, mediante asignación aleatoria ciega, se incluyeron pacientes mayores de 75 años o con peso corporal inferior a 60 kg (N = 3022), que recibieron 5 mg de prasugrel. Al igual que en los pacientes menores de 75 años y con peso corporal ≥ 60 kg que recibieron 10 mg de prasugrel, no hubo diferencias en la frecuencia de eventos cardiovasculares entre el grupo que recibió 5 mg de prasugrel y el grupo que recibió 75 mg de clopidogrel. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en los pacientes que recibieron 5 mg de prasugrel y en los que recibieron 75 mg de clopidogrel. El prasugrel de 5 mg mostró un efecto antiagregante mayor que el clopidogrel de 75 mg. El prasugrel debe usarse con precaución en pacientes mayores de 75 años y en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

En un estudio de 30 días (ACCOAST) con 4033 pacientes con IM sin elevación del segmento ST y niveles elevados de troponina, a quienes se planeaba realizar coronariografía seguida de ICP entre 2 y 48 horas después de la aleatorización, los sujetos que recibieron prasugrel en dosis de carga de 30 mg aproximadamente 4 horas antes de la coronariografía y una dosis adicional de carga de 30 mg durante la ICP (n = 2037) tuvieron un mayor riesgo de hemorragia postprocedimiento no relacionada con CABG, sin beneficios adicionales en comparación con los pacientes que recibieron una dosis de carga de 60 mg durante la ICP (n = 1996). En concreto, el prasugrel no redujo significativamente la frecuencia del punto final combinado de muerte cardiovascular (CV), IM, ACV, revascularización de urgencia (UR) o tratamiento con inhibidores del complejo GP IIb/IIIa durante los 7 días posteriores a la aleatorización en los sujetos que recibieron prasugrel antes de la coronariografía, en comparación con aquellos que recibieron la dosis completa de carga durante la ICP. El grado de cumplimiento del objetivo principal de seguridad respecto a todas las hemorragias mayores según la escala TIMI (relacionadas y no relacionadas con CABG) durante los 7 días posteriores a la aleatorización fue significativamente mayor en los sujetos que recibieron prasugrel antes de la coronariografía en comparación con aquellos que recibieron la dosis completa de carga durante la ICP. Por lo tanto, en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST en quienes la coronariografía se realiza dentro de las 48 horas posteriores al ingreso hospitalario, la dosis de carga debe administrarse durante la ICP (véase las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Población pediátrica

En un estudio de fase III se evaluó el uso de prasugrel (n = 171) frente a placebo (n = 170) para reducir las crisis de oclusión vascular en pacientes de 2 a 18 años con anemia de células falciformes. El estudio no alcanzó ninguno de los puntos finales primarios ni secundarios. En general, no se identificaron nuevos hallazgos sobre la seguridad del prasugrel (como monoterapia en este grupo de pacientes).

Farmacocinética

El prasugrel es un profármaco que se metaboliza rápidamente in vivo en metabolitos activos e inactivos. El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) presenta una variabilidad interindividual (27 %) y intra-individual (19 %) moderada a baja. Los parámetros farmacocinéticos del prasugrel son similares en voluntarios sanos, pacientes con enfermedad aterosclerótica estable y pacientes sometidos a ICP.

Absorción

Tras la administración oral, el prasugrel se absorbe y se metaboliza rápidamente. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) del metabolito activo en suero es de aproximadamente 0,5 horas tras la dosis. La AUC del metabolito activo aumenta de forma directamente proporcional a la dosis terapéutica del fármaco.

En voluntarios sanos, una comida rica en grasas y calorías no afecta a la AUC del metabolito activo, pero reduce la Cmáx en un 49 % y aumenta el Tmáx de 0,5 a 1,5 horas. En el estudio TRITON, el prasugrel se administró sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Por lo tanto, el prasugrel puede administrarse independientemente de las comidas, aunque la administración de la dosis de carga en ayunas puede proporcionar un inicio de acción más rápido (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Distribución

La unión del metabolito activo del prasugrel a la albúmina sérica humana es del 98 %.

Metabolismo

El prasugrel no se detecta en plasma tras la administración oral. El prasugrel se hidroliza rápidamente en el intestino a un tiolactona, que luego se convierte en el metabolito activo principalmente por isoformas del citocromo P450, como CYP3A4 y CYP2B6, y en menor medida por CYP2C9 y CYP2C19. El metabolito activo se transforma en dos metabolitos inactivos mediante S-metilación o conjugación con cisteína.

En voluntarios sanos, pacientes con enfermedad aterosclerótica estable y pacientes sometidos a ICP que recibieron prasugrel, no se observó influencia de las variaciones genéticas de las isoformas CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A5 sobre los parámetros farmacocinéticos del prasugrel ni sobre la inhibición de la agregación plaquetaria.

Eliminación

Aproximadamente el 68 % del prasugrel se elimina por orina y aproximadamente el 27 % por heces en forma de metabolitos inactivos. El periodo de semivida (T1/2) del metabolito activo es de aproximadamente 7,4 horas (rango de 2 a 15 horas).

Grupos poblacionales especiales

Pacientes de edad avanzada. Un estudio realizado muestra que en voluntarios sanos de 20 a 80 años, la farmacocinética del prasugrel o la inhibición de la agregación plaquetaria no dependen de la edad del sujeto. La AUC del metabolito activo es un 19 % mayor en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) en comparación con pacientes menores de 75 años. El prasugrel debe usarse con precaución en pacientes de 75 años o más debido al riesgo potencial de hemorragia (véase las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»). En un estudio con pacientes con enfermedad aterosclerótica estable, la AUC del metabolito activo en personas de 75 años o más que recibieron 5 mg de prasugrel fue aproximadamente la mitad que en personas de 65 años que recibieron 10 mg de prasugrel, y en los pacientes que recibieron 5 mg de prasugrel se observó una reducción de su efecto antiagregante.

Insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh). La farmacocinética del prasugrel y su efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria son similares en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada y en voluntarios sanos. La farmacocinética y farmacodinámica del prasugrel no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh). El uso de prasugrel está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos con enfermedad renal terminal (ERT). La farmacocinética del prasugrel y su efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria son similares en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFG 30–50 ml/min/1,73 m² de superficie corporal) y en voluntarios sanos. La inhibición de la agregación plaquetaria inducida por prasugrel fue comparable en pacientes con ERT que requieren hemodiálisis y en voluntarios sanos, a pesar de que en los pacientes con ERT la Cmáx y la AUC del metabolito activo se redujeron en un 51 % y un 42 %, respectivamente.

Peso corporal. La AUC del metabolito activo del prasugrel es aproximadamente un 30–40 % mayor en voluntarios sanos y pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes con peso corporal ≥ 60 kg. El prasugrel debe usarse con precaución en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg debido al riesgo potencial de hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). En un estudio con pacientes con aterosclerosis estable, el valor medio de AUC del metabolito activo en personas con peso corporal inferior a 60 kg que recibieron 5 mg de prasugrel fue un 38 % menor que en personas con peso corporal ≥ 60 kg que recibieron 10 mg de prasugrel, aunque el efecto antiagregante con la dosis de 5 mg de prasugrel fue similar al de la dosis de 10 mg.

Ascendencia étnica. En estudios farmacológicos clínicos, la AUC del metabolito activo (ajustada por peso corporal del paciente) es aproximadamente un 19 % mayor en individuos de raza mongoloide en comparación con individuos de raza caucásica. No se observaron diferencias entre individuos de nacionalidad china, japonesa o coreana. La exposición en individuos de raza negra y de origen latinoamericano fue comparable a la de individuos caucásicos. No se requiere ajuste de dosis según la ascendencia étnica del paciente.

Sexo. En voluntarios sanos y pacientes, los parámetros farmacocinéticos del prasugrel no difieren entre hombres y mujeres.

Niños y adolescentes (menores de 18 años). La farmacocinética y farmacodinámica del prasugrel no se han estudiado en niños y adolescentes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas

Indicaciones

Prasugrel en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con síndrome coronario agudo (angina inestable [AI], infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSINST] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [IMCST]), a quienes se realiza intervención coronaria percutánea primaria o diferida.

El medicamento Sagrada®, 10 mg, se utiliza en adultos con un peso corporal superior a 60 kg y edad inferior a 75 años.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Hemorragia activa.

Antecedente de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT).

Insuficiencia hepática grave (Clase C según Child-Pugh).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Warfarina. No se ha estudiado la administración concomitante de prasugrel con derivados cumarínicos, excepto warfarina. Debido al riesgo potencialmente aumentado de hemorragia, warfarina (u otros derivados cumarínicos) y prasugrel deben administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINE). No se ha estudiado la interacción con AINE (uso prolongado). Debido al riesgo potencialmente aumentado de hemorragia, los AINE (uso prolongado), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, y prasugrel deben administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Prasugrel puede administrarse simultáneamente con medicamentos que son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (incluyendo estatinas), o con medicamentos que son inductores o inhibidores de las enzimas P450. Prasugrel también puede administrarse simultáneamente con AAS, heparina, digoxina y medicamentos que aumentan el pH gástrico, incluyendo inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores H2. Aunque prasugrel no ha sido estudiado en ensayos específicos de interacción, en estudios clínicos de Fase III se administró conjuntamente con heparinas de bajo peso molecular, bivalirudina e inhibidores GP IIb/IIIa (no se dispone de información sobre el tipo de inhibidor GP IIb/IIIa utilizado), sin evidencia de interacciones adversas clínicamente relevantes.

Efecto de otros medicamentos sobre prasugrel

AAS. Prasugrel debe tomarse junto con AAS. Aunque la interacción farmacodinámica con AAS puede aumentar el riesgo de hemorragia, la eficacia y seguridad del uso de prasugrel se han demostrado en pacientes que recibieron prasugrel junto con AAS.

Heparina. La administración intravenosa única en bolo de heparina no fraccionada (100 UI/kg) no altera significativamente la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel. Asimismo, prasugrel no modifica significativamente el efecto de la heparina sobre la coagulación. Por lo tanto, ambos medicamentos pueden administrarse conjuntamente. Sin embargo, existe un riesgo aumentado de hemorragia con la administración concomitante de prasugrel y heparina.

Estatinas. La atorvastatina (80 mg/día) no alteró la farmacocinética de prasugrel ni la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel. Por lo tanto, no se espera que las estatinas, que son sustratos del CYP3A, afecten la farmacocinética de prasugrel o la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico. La administración diaria conjunta de ranitidina (antagonista de los receptores H2) o lansoprazol (inhibidor de la bomba de protones) no alteró el AUC ni el Tmax del metabolito activo de prasugrel, pero redujo el Cmax en un 14 % y un 29 %, respectivamente. En el estudio clínico de Fase III, prasugrel se administró independientemente de la administración concomitante de un inhibidor de la bomba de protones o un antagonista de los receptores H2. La administración de la dosis de carga de prasugrel de 60 mg sin inhibidores de la bomba de protones puede proporcionar el inicio de acción más rápido.

Inhibidores del CYP3A. La ketoconazol (400 mg/día), un inhibidor selectivo y potente del CYP3A4 y CYP3A5, no afectó la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel ni el AUC y Tmax del metabolito activo de prasugrel, pero redujo el Cmax entre un 34 % y un 46 %. Por lo tanto, los inhibidores del CYP3A, como los antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, verapamilo, diltiazem, indinavir, ciprofloxacino y zumo de pomelo, no deberían tener un efecto significativo sobre la farmacocinética del metabolito activo.

Inductores del citocromo P450. La rifampicina (600 mg/día), un potente inductor del CYP3A y CYP2B6 y un inductor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP2C8, no altera significativamente la farmacocinética de prasugrel. Por lo tanto, los inductores conocidos del CYP3A, como la rifampicina, la carbamazepina y otros inductores del citocromo P450, no se espera que afecten significativamente la farmacocinética del metabolito activo.

Morfina y otros opioides. Se observa un retraso y una reducción del efecto de los inhibidores orales P2Y12, incluyendo prasugrel y su metabolito activo, en pacientes con SCA que recibieron morfina. Esta interacción puede estar relacionada con la reducción de la motilidad gastrointestinal y podría ser característica de otros opioides. La relevancia clínica es desconocida, pero los datos disponibles sugieren la posibilidad de una reducción de la eficacia de prasugrel cuando se administra junto con morfina. Cuando sea necesario administrar morfina a pacientes con SCA, en quienes la inhibición rápida de P2Y12 se considera crítica, debe considerarse el uso de un inhibidor P2Y12 por vía parenteral.

Efecto de prasugrel sobre otros medicamentos

Digoxina. Prasugrel no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de la digoxina.

Medicamentos metabolizados por CYP2C9. Prasugrel no inhibe el CYP2C9, ya que no afecta la farmacocinética de la S-warfarina. Debido al riesgo potencialmente aumentado de hemorragia, warfarina y prasugrel deben administrarse con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos metabolizados por CYP2B6. Prasugrel es un inhibidor débil del CYP2B6. En voluntarios sanos, prasugrel redujo el efecto de la hidroxibupropiona, metabolito del bupropión mediado por CYP2B6, en un 23 %. Este efecto probablemente represente un problema clínico solo cuando prasugrel se administra junto con medicamentos cuyo único camino metabólico es CYP2B6 y que tienen una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, ciclofosfamida, efavirenz).

Características de uso

Riesgo de hemorragia

En los estudios clínicos de fase 3 (TRITON), los criterios clave de exclusión incluían riesgo elevado de hemorragia, anemia, trombocitopenia y antecedentes de lesiones intracraneales patológicas. En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que habían sufrido angioplastia coronaria percutánea (ACP) y que recibieron prasugrel junto con AAS, se observó un mayor riesgo de hemorragias mayores y menores según la escala TIMI. Por tanto, el uso de prasugrel en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debe considerarse únicamente cuando el beneficio en la prevención de eventos isquémicos supere el riesgo de hemorragias graves. Esto incluye los siguientes grupos de pacientes:

• con edad ≥ 75 años (ver más abajo);
• con tendencia a hemorragias (por ejemplo, debido a trauma reciente, cirugía reciente, hemorragia gastrointestinal reciente o recurrente, o úlcera activa);
• con peso corporal < 60 kg (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»). En estos pacientes no se recomienda la dosis de mantenimiento de 10 mg; debe utilizarse una dosis de mantenimiento de 5 mg;
• que toman simultáneamente medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia, incluyendo anticoagulantes orales, clopidogrel, AINEs y fármacos fibrinolíticos.

En pacientes con hemorragia activa que requieran reversión del efecto farmacológico de prasugrel, puede ser adecuada la transfusión de plaquetas.

El uso de prasugrel en pacientes de 75 años o más generalmente no se recomienda y debe emplearse con precaución y solo tras una evaluación individual cuidadosa del balance beneficio/riesgo, en la que el médico responsable determine que los beneficios en la prevención de eventos isquémicos superan el riesgo de hemorragias graves. En estudios clínicos de fase 3, este grupo de pacientes presentó un riesgo mayor de hemorragia, incluyendo hemorragias fatales, en comparación con pacientes menores de 75 años. Si su uso es necesario, debe considerarse una dosis de mantenimiento más baja (5 mg); no se recomienda la dosis de mantenimiento de 10 mg (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

La experiencia terapéutica con prasugrel en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos en diálisis, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitada. En estos pacientes puede haber un riesgo aumentado de hemorragia. Por tanto, prasugrel debe usarse con precaución en tales pacientes.

Los pacientes deben ser informados de que, al tomar prasugrel (en combinación con AAS), puede requerirse más tiempo de lo habitual para detener una hemorragia, y de que deben informar a su médico sobre cualquier hemorragia inusual (lugar o duración).

Riesgo de hemorragia relacionado con el momento de la dosis de carga en pacientes con IAM con elevación del segmento ST

En un estudio clínico realizado en pacientes con IAM con elevación del segmento ST (estudio ACCOAST), en los que se planificó realizar angiografía coronaria entre 2 y 48 horas tras la aleatorización, la dosis de carga de prasugrel administrada aproximadamente 4 horas antes de la angiografía coronaria aumentó el riesgo de hemorragias mayores y menores periprocedimentales en comparación con la dosis de carga administrada durante la ACP. Por lo tanto, en pacientes con SCA/IAM con elevación del segmento ST en los que la angiografía coronaria se realiza dentro de las 48 horas del ingreso, la dosis de carga debe administrarse durante la ACP (ver secciones «Farmacodinamia», «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Cirugía

Los pacientes deben informar a su médico, incluido el dentista, sobre el uso de prasugrel antes de planificar intervenciones quirúrgicas o al recibir nuevos medicamentos.

Si se requiere una intervención quirúrgica programada y el efecto antiagregante no es deseable, debe suspenderse prasugrel 7 días antes del procedimiento quirúrgico. En pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), puede aumentar la frecuencia (hasta 3 veces) y la gravedad de las hemorragias durante los 7 días posteriores a la suspensión de prasugrel.

Debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del uso de prasugrel en pacientes en los que no se ha definido la anatomía coronaria y en los que podría realizarse CABG de urgencia.

Hipersensibilidad, incluyendo angioedema

Se han notificado casos de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, en pacientes que recibieron prasugrel, incluso en aquellos con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a otras tienopiridinas.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTP)

Se han notificado casos de TTP asociada al tratamiento con prasugrel. La TTP es una enfermedad grave que puede conducir a consecuencias fatales y requiere tratamiento urgente.

Morfina y otros opioides

Se ha observado una reducción de la eficacia de prasugrel en pacientes que recibieron prasugrel junto con morfina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Información importante sobre excipientes

Lactosa

Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Carboximetilcelulosa sódica

Este medicamento contiene 30 mg de sodio por comprimido. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

No se han realizado estudios clínicos en mujeres embarazadas o en mujeres que amamantan.

Embarazo

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos sobre el curso del embarazo, ni sobre el desarrollo embrionario o posnatal. Prasugrel puede administrarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si prasugrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado excreción de prasugrel en la leche materna. El uso de este medicamento durante la lactancia no se recomienda.

Fertilidad

Prasugrel no afecta la fertilidad en ratas macho ni hembra cuando se administra por vía oral a una dosis 240 veces superior a la dosis diaria recomendada para mantenimiento en humanos (ajustada por mg/m²).

Capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se espera que prasugrel no tenga efecto o tenga un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Adultos

El tratamiento con prasugrel comienza con una dosis de carga única de 60 mg. Posteriormente, se administra una dosis de mantenimiento diaria de 10 mg. Los pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST (SCASEST), a quienes se realiza angiografía coronaria dentro de las 48 horas posteriores al ingreso hospitalario, deben recibir la dosis de carga únicamente durante la realización de la angioplastia coronaria percutánea (ACP). Los pacientes que toman prasugrel también deben recibir ácido acetilsalicílico (AAS) diariamente (75–325 mg/día).

En pacientes con enfermedad coronaria que han sido sometidos a ACP, la interrupción prematura de cualquier antiagregante, incluido prasugrel, puede aumentar el riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte debida a la enfermedad de base. Se recomienda continuar el tratamiento hasta por 12 meses, salvo que existan razones para suspender prasugrel (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

El medicamento en esta presentación no debe administrarse a pacientes de 75 años o más.

El medicamento en esta presentación no debe administrarse a pacientes con un peso corporal inferior a 60 kg.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos aquellos con insuficiencia renal en estadio terminal. La experiencia con prasugrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh). La experiencia con prasugrel en pacientes con alteración hepática leve o moderada es limitada (véase la sección «Precauciones de uso»). Prasugrel está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh).

Vía de administración

El medicamento se administra por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. No se debe partir la tableta antes de su administración. La administración de la dosis de carga de prasugrel de 60 mg en ayunas puede proporcionar el inicio de acción más rápido.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de prasugrel en niños (menores de 18 años).

Sobredosis

Síntomas: puede producirse un aumento del tiempo de sangrado y complicaciones relacionadas con ello.

Tratamiento: no existe información sobre la reversión del efecto farmacológico de prasugrel; sin embargo, si se requiere una reducción urgente del tiempo de sangrado, puede realizarse transfusión de concentrado de plaquetas y/o de otros productos sanguíneos.

Reacciones adversas

La seguridad en pacientes con síndrome coronario agudo que habían sido sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) fue evaluada en un estudio controlado con clopidogrel (TRITON), en el que 6741 pacientes recibieron prasugrel (dosis de carga de 60 mg y dosis de mantenimiento de 10 mg una vez al día) durante un período medio de 14,5 meses (5802 pacientes fueron tratados durante más de 6 meses, 4136 pacientes durante más de 1 año). La frecuencia de interrupción del medicamento investigado debido a eventos adversos fue del 7,2 % con prasugrel y del 6,3 % con clopidogrel. La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente para ambos fármacos, que condujo a la interrupción del tratamiento (2,5 % con prasugrel y 1,4 % con clopidogrel).

Hemorragias

Hemorragias no relacionadas con la cirugía de revascularización coronaria (CABG)

La frecuencia de hemorragias no relacionadas con la CABG se evaluó en el estudio TRITON (ver tabla 2). La frecuencia de hemorragias mayores según la escala TIMI, no relacionadas con la CABG, incluyendo hemorragias amenazantes para la vida y fatales, así como las hemorragias menores según la escala TIMI, fue significativamente mayor con el tratamiento con prasugrel en comparación con clopidogrel en pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (UA/NSTEMI) y en todas las poblaciones con síndrome coronario agudo (SCA). No se observó una diferencia significativa en la población de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). Las hemorragias espontáneas gastrointestinales fueron las más frecuentes (1,7 % en el grupo de prasugrel frente a 1,3 % en el grupo de clopidogrel); el sitio más común de hemorragia provocada fue el lugar de punción arterial (tasa del 1,3 % en el grupo de prasugrel y 1,2 % en el grupo de clopidogrel).

Tabla 2

Frecuencia de complicaciones y hemorragias no relacionadas con la CABG (% de pacientes)

a Casos documentados definidos según los criterios de la clasificación del estudio TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction).

b En caso necesario, se utilizó otra terapia estándar. En los estudios clínicos de fase 3, todos los pacientes también recibieron AAS según el protocolo.

c Cualquier hemorragia intracraneal o hemorragia con manifestaciones clínicas asociadas a una disminución de la hemoglobina ≥ 5 g/dl.

d Hemorragias amenazantes para la vida: subcategoría de hemorragias mayores según la clasificación TIMI, que incluye, entre otros, los tipos de hemorragia indicados a continuación. Un paciente puede incluirse en más de una categoría.

e Hemorragia intracraneal (HIC).

f Hemorragias con manifestaciones clínicas asociadas a una disminución de la hemoglobina ≥ 3 g/dl, pero < 5 g/dl.

Tabla 3

Frecuencia de hemorragias mayores y menores según la clasificación TIMI, no relacionadas con la cirugía de revascularización miocárdica (CABG), en pacientes mayores de 75 años

* Estudio TRITON en pacientes con SCA que se sometieron a ICP.

** Estudio TRILOGY-ACS en pacientes que no se sometieron a ICP:

a 10 mg de prasugrel; 5 mg de prasugrel si el peso corporal < 60 kg.

Tabla 4

Frecuencia de sangrados mayores y menores según la clasificación TIMI, no relacionados con la CAC, según el peso del paciente

* Estudio TRITON en pacientes con SCA que se sometieron a ICP.

** Estudio TRILOGY-ACS en pacientes que no se sometieron a ICP:

10 mg de prasugrel; 5 mg de prasugrel si ≥ 75 años.

Pacientes con peso corporal ≥ 60 kg y edad inferior a 75 años

En pacientes con peso corporal ≥ 60 kg y edad inferior a 75 años, los casos de sangrado mayor o menor no relacionados con CABG según la clasificación TIMI fueron del 3,6 % con prasugrel y del 2,8 % con clopidogrel; la frecuencia de sangrado fatal fue del 0,2 % y del 0,1 %, respectivamente.

Sangrados relacionados con CABG

En los ensayos clínicos de fase 3, se realizó CABG en 437 pacientes. La frecuencia de sangrado mayor o menor relacionado con CABG según la escala TIMI en estos pacientes fue del 14,1 % en el grupo de prasugrel y del 4,5 % en el grupo de clopidogrel. El riesgo más elevado de sangrado en los pacientes que recibieron prasugrel persistió hasta 7 días después de la administración de la última dosis del medicamento en estudio. En los pacientes que recibieron tienopiridinas durante los 3 días previos a CABG, la frecuencia de sangrado mayor o menor según la escala TIMI fue del 26,7 % (12 de 45 pacientes) en el grupo de prasugrel frente al 5,0 % (3 de 60 pacientes) en el grupo de clopidogrel. En los pacientes que recibieron la última dosis de tienopiridina entre 4 y 7 días antes de CABG, la frecuencia descendió al 11,3 % (9 de 80 pacientes) en el grupo de prasugrel y al 3,4 % (3 de 89 pacientes) en el grupo de clopidogrel.

En los pacientes que recibieron la última dosis de tienopiridina más de 7 días antes de CABG, la frecuencia de sangrado relacionado con CABG fue similar en ambos grupos de tratamiento.

Sangrados relacionados temporalmente con la dosis de carga en pacientes con IAM con elevación del segmento ST

En un estudio clínico realizado en pacientes con IAM con elevación del segmento ST (estudio ACCOAST), en el que la angiografía coronaria se programó entre 2 y 48 horas después de la aleatorización, la dosis de carga de 30 mg se administró de media 4 horas antes de la angiografía coronaria, seguida de otra dosis de carga de 30 mg durante la ICP. Con este esquema de administración, existe un riesgo aumentado de sangrado periprocedimental (no relacionado con CABG), sin que se observe ningún beneficio adicional en comparación con el esquema en el que se administra una dosis de carga de 60 mg durante la ICP (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Tabla 5

Frecuencia de sangrado no relacionado con CABG según la escala TIMI durante los 7 días de tratamiento

a Se administró terapia estándar adicional según necesidad. En los estudios clínicos de Fase 3, todos los pacientes también recibieron AAS según el protocolo.

b Cualquier hemorragia intracraneal o cualquier hemorragia clínicamente evidente asociada con una caída de la hemoglobina ≥ 5 g/dl.

c Hemorragias amenazantes para la vida, subgrupo de hemorragias mayores según la clasificación TIMI, que incluye entre otros los tipos de hemorragia indicados a continuación. Los pacientes pueden incluirse en más de un grupo.

d HIC: hemorragia intracraneal.

e Hemorragias con manifestaciones clínicas acompañadas de una disminución de la hemoglobina ≥ 3 g/dl, pero < 5 g/dl.

Tabla resumida de reacciones adversas

En la Tabla 6 se presenta información sobre reacciones adversas hemorrágicas y no hemorrágicas (estudio TRITON), así como aquellas notificadas espontáneamente. Las reacciones adversas se agrupan por frecuencia y por clases de sistemas orgánicos. La frecuencia se define como sigue: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 – < 1/100); rara (≥ 1/10000 – < 1/1000); muy rara (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 6

Reacciones adversas hemorrágicas y no hemorrágicas

Tabla 7

Frecuencia de aparición de ictus en la fase 3 del ensayo clínico en pacientes con AIT o ictus en anamnesis o sin ellos (véase la sección «Precauciones de uso»)

* HAC – hemorragia intracraneal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Neuropsychfarm Pharmaceuticals, S.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad

Avda. de Barcelona, 69, Sant Joan Despí, Barcelona, 08970, España