Sagrada®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SAGRADA® (SAGRADA)

Composizione:

principio attivo: prasugrel;

1 compressa contiene prasugrel 10 mg;

eccipienti: crospovidone (tipo A), lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina (E 460), stearato di saccarosio.

Miscela per rivestimento: Opadry II 32K230012 Orange*

* Miscela secca per rivestimento contenente: ipromellosa (E 464) (idrossipropilmetilcellulosa), lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), triacetina (E 1518), talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma ovale, con superficie biconvessa e incisa con la scritta «F2» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Prasugrel.

Codice ATC B01A C22.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Prasugrel è un inibitore dell'attivazione e dell'aggregazione piastrinica mediante legame irreversibile del suo metabolita attivo ai recettori P2Y12 per l'ADP presenti sulle piastrine. Poiché le piastrine partecipano all'insorgenza e/o allo sviluppo di complicanze trombotiche nella malattia aterosclerotica, l'inibizione della funzione piastrinica può portare a una riduzione dell'incidenza di eventi cardiovascolari come morte, infarto miocardico o ictus.

Dopo una dose di carico di prasugrel da 60 mg, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP si verifica entro 15 minuti con ADP 5 µM e entro 30 minuti con ADP 20 µM. L'inibizione massima dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP da parte di prasugrel è pari all'83% con ADP 5 µM e al 79% con ADP 20 µM. In entrambi i casi, nell'89% dei soggetti sani e dei pazienti con aterosclerosi stabile si raggiunge almeno il 50% di inibizione dell'aggregazione piastrinica entro 1 ora. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata da prasugrel mostra una bassa variabilità intersoggetto (9%) e intrasoggetto (12%) sia con ADP 5 µM che con ADP 20 µM. L'inibizione media allo stato stazionario dell'aggregazione piastrinica è risultata pari rispettivamente al 74% e al 69% per ADP 5 µM e ADP 20 µM, raggiunta dopo 3–5 giorni dall'assunzione della dose di mantenimento di prasugrel da 10 mg, preceduta da una dose di carico di 60 mg. Più del 98% dei soggetti ha mostrato un'inibizione dell'aggregazione piastrinica ≥ 20% durante la terapia di mantenimento.

L'aggregazione piastrinica ritorna gradualmente ai livelli basali dopo la sospensione del trattamento con prasugrel: entro 7–9 giorni dopo una singola dose di carico di prasugrel da 60 mg e entro 5 giorni dopo l'interruzione della dose di mantenimento in condizioni di equilibrio.

Dati sul passaggio da un farmaco all'altro

Dopo l'assunzione di 75 mg di clopidogrel una volta al giorno per 10 giorni, 40 soggetti sani sono stati passati a prasugrel 10 mg una volta al giorno con o senza dose di attacco da 60 mg. È stata osservata un'inibizione dell'aggregazione piastrinica simile o maggiore con prasugrel. Tale passaggio con l'uso di una dose di attacco di prasugrel da 60 mg determina un'inibizione piastrinica più rapida e più intensa. Dopo la somministrazione di una dose di attacco di clopidogrel (con ASA) da 900 mg, 56 pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) hanno ricevuto prasugrel 10 mg una volta al giorno o clopidogrel 150 mg una volta al giorno per 14 giorni, per poi passare rispettivamente a clopidogrel 150 mg o prasugrel 10 mg per ulteriori 14 giorni. Un'inibizione più intensa dell'aggregazione piastrinica è stata osservata nei pazienti passati a prasugrel 10 mg rispetto a quelli trattati con clopidogrel 150 mg. In uno studio su 276 pazienti con SCA sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI), il passaggio da una dose di carico iniziale di 600 mg di clopidogrel o placebo, somministrata all'ammissione ospedaliera prima dell'angiografia coronarica, a una dose di carico di prasugrel da 60 mg somministrata durante l'intervento coronarico percutaneo, ha determinato un analogo potenziamento dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica entro le 72 ore dello studio.

Efficacia clinica e sicurezza

Sindrome coronarica acuta (SCA)

Nella fase III dello studio TRITON è stato effettuato un confronto tra prasugrel e clopidogrel, somministrati in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) e ad altri farmaci secondo le pratiche standard di trattamento. TRITON è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, che ha coinvolto 13.608 pazienti con SCA a rischio moderato o elevato di sviluppare angina instabile (AI)/infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (IM senza ST-elevato) e infarto miocardico con elevazione del segmento ST (IM con ST-elevato), sottoposti a PCI.

I pazienti con AI/IM senza ST-elevato sono stati arruolati entro 72 ore dall'insorgenza dei sintomi o con IM con ST-elevato entro un periodo compreso tra 12 ore e 14 giorni dall'insorgenza dei sintomi, mediante randomizzazione cieca dopo la valutazione dell'anatomia coronarica. I pazienti con IM con ST-elevato entro 12 ore dall'insorgenza dei sintomi, per i quali era previsto un PCI primario, potevano essere arruolati senza valutazione anatomica coronarica. A tutti i pazienti la dose di carico è stata somministrata in qualsiasi momento tra la randomizzazione e entro 1 ora dal termine della procedura di cateterizzazione.

I pazienti, randomizzati all'assunzione di prasugrel (dose di carico 60 mg, seguita da 10 mg una volta al giorno) o clopidogrel (dose di carico 300 mg, seguita da 75 mg una volta al giorno), hanno ricevuto il trattamento per una media di 14,5 mesi (massimo 15 mesi, minimo 6 mesi). Tutti i pazienti hanno ricevuto anche ASA (da 75 mg a 325 mg una volta al giorno). L'uso di qualsiasi tienopiridina nei 5 giorni precedenti l'inclusione nello studio costituiva criterio di esclusione. Altre terapie, come eparina e inibitori GPIIb/IIIa, sono state somministrate a discrezione del medico. Circa il 40% dei pazienti (in ciascun gruppo di trattamento) ha ricevuto inibitori GPIIb/IIIa durante il PCI (non è disponibile informazione sul tipo di inibitore GPIIb/IIIa utilizzato). Circa il 98% dei pazienti (in ciascun gruppo di trattamento) ha ricevuto antitrombinici (eparina, eparina a basso peso molecolare, bivalirudina o altri agenti) direttamente durante il PCI.

Il criterio di efficacia è stato il tempo fino al primo evento di infarto miocardico non fatale (IM), ictus non fatale o morte per cause cardiovascolari. L'analisi del punto finale combinato nell'intera popolazione di pazienti con SCA (popolazione combinata di AI/IM senza ST-elevato e IM con ST-elevato) ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo di prasugrel rispetto a clopidogrel nel gruppo di pazienti con AI/IM senza ST-elevato (p < 0,05).

Popolazione totale con SCA

Prasugrel ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto a clopidogrel nella riduzione dell'incidenza del punto finale primario combinato, così come dell'incidenza dei punti finali secondari, inclusa la trombosi dello stent (vedi tabella 1). Il vantaggio dell'uso di prasugrel si è manifestato nei primi 3 giorni ed è stato mantenuto fino alla fine dello studio. Questa maggiore efficacia è stata accompagnata da un aumento delle emorragie maggiori (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»). Il 92% della popolazione dei pazienti era di razza caucasica, il 26% erano donne e il 39% aveva un'età ≥ 65 anni. L'efficacia di prasugrel non è risultata influenzata dalla terapia concomitante, inclusa eparina/eparine a basso peso molecolare, bivalirudina, inibitori endovenosi GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'ACE. L'efficacia di prasugrel non è risultata dipendente dalla dose di ASA (da 75 mg a 325 mg una volta al giorno). L'uso di anticoagulanti orali, farmaci antiaggreganti non studiati e FANS (uso cronico) non era consentito nello studio TRITON. Nell'intera popolazione con SCA, prasugrel è stato associato a una minore incidenza di morte cardiovascolare, IM non fatale o ictus non fatale rispetto a clopidogrel, indipendentemente dalle caratteristiche basali come età, sesso o peso corporeo del paziente, area geografica, uso di inibitori GPIIb/IIIa e tipo di stent.

Il vantaggio è stato principalmente attribuibile a una significativa riduzione degli episodi di IM non fatale (vedi tabella 1). Nei pazienti con diabete mellito è stata osservata anche una riduzione significativa dell'incidenza del punto finale primario e di tutti i punti finali secondari combinati.

Il vantaggio della terapia con prasugrel è meno evidente nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto a quelli di età < 75 anni. I pazienti di età ≥ 75 anni avevano un rischio aumentato di emorragie, incluse quelle fatali (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Per i pazienti di età ≥ 75 anni con diabete mellito, IM con ST-elevato, elevato rischio di trombosi dello stent o recidive della malattia, il beneficio dell'uso di prasugrel è più evidente.

Nei pazienti con anamnesi di attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus ischemico risalente a oltre 3 mesi prima dell'inizio del trattamento con prasugrel, non è stata osservata una riduzione del punto finale primario combinato.

Tabella 1

Pazienti con esiti nell'analisi primaria di TRITON

Nell'intera popolazione con SCAC, l'analisi di ciascun endpoint secondario ha mostrato significativi vantaggi (p < 0,001) del prasugrel rispetto al clopidogrel. Tra questi vi sono l'incidenza di trombosi dello stent definita o probabile al termine dello studio (0,9 % e 1,8 % rispettivamente; hazard ratio 0,498; IC 0,364–0,683); morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o necessità di rivascolarizzazione urgente del vaso obiettivo entro 30 giorni (5,9 % e 7,4 % rispettivamente; HR 0,784; IC 0,688–0,894); tutti i decessi, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale fino alla fine dello studio (10,2 % e 12,1 % rispettivamente; OR 0,831; IC 0,751–0,919); morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o reospedalizzazione per ischemia cardiaca fino alla fine dello studio (11,7 % e 13,8 % rispettivamente; OR 0,838; IC 0,762–0,921). L'analisi di mortalità per tutte le cause non ha rilevato differenze significative tra prasugrel e clopidogrel nell'intera popolazione di pazienti con SCAC (2,76 % e 2,90 % rispettivamente), nella popolazione di pazienti con SCAC senza elevazione del tratto ST (2,58 % e 2,41 % rispettivamente) e nella popolazione di pazienti con infarto miocardico con elevazione del tratto ST (3,28 % e 4,31 % rispettivamente).

L'assunzione di prasugrel è associata a una riduzione del 50 % della trombosi dello stent durante il periodo di osservazione di 15 mesi. La riduzione dell'incidenza di trombosi dello stent è stata osservata sia all'inizio del trattamento con prasugrel sia dopo 30 giorni di terapia, sia per stent metallici nudi che per stent farmaco-ricoperti.

Nell'analisi dei pazienti che hanno subito un evento ischemico, l'assunzione di prasugrel è stata associata a una riduzione della frequenza di eventi successivi relativi agli endpoint primari (7,8 % con prasugrel e 11,9 % con clopidogrel).

Sebbene con l'uso di prasugrel si osservi un aumento delle emorragie, l'analisi dell'endpoint combinato di morte per qualsiasi causa, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e emorragia maggiore non correlata a CABG secondo la scala TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) favorisce il prasugrel rispetto al clopidogrel (rapporto di rischio 0,87, IC 95 % 0,79–0,95, p = 0,004).

Nello studio TRITON, per ogni 1000 pazienti trattati con prasugrel si sono verificati 22 pazienti in meno con infarto miocardico e 5 in più con emorragie maggiori secondo la scala TIMI non correlate a CABG, rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel.

I risultati di uno studio farmacodinamico/farmacogenomico condotto su 720 pazienti asiatici con SCAC sottoposti a PCI hanno dimostrato che il prasugrel determina un'inibizione piastrinica più elevata rispetto al clopidogrel e che il regime di dosaggio con dose di carico di 60 mg/dose di mantenimento di 0,1 mg è appropriato per soggetti asiatici con peso corporeo inferiore a 60 kg ed età inferiore a 75 anni (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nello studio di 30 mesi (TRILOGY-ACS) su 9326 pazienti con SCAC senza elevazione del tratto ST trattati con terapia medica senza rivascolarizzazione (indicazione non approvata), il prasugrel non ha ridotto significativamente l'incidenza dell'endpoint combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus rispetto al clopidogrel. La frequenza di emorragie maggiori secondo la scala TIMI (inclusi eventi emorragici pericolosi per la vita, fatali e intracranici) è risultata simile nei pazienti trattati con prasugrel e in quelli trattati con clopidogrel. In uno studio a randomizzazione cieca sono stati arruolati pazienti di età superiore a 75 anni o con peso corporeo inferiore a 60 kg (N = 3022) che assumevano 5 mg di prasugrel. Come nei pazienti di età < 75 anni e con peso corporeo ≥ 60 kg che assumevano 10 mg di prasugrel, non si è osservata alcuna differenza nell'incidenza di eventi CV tra il gruppo trattato con 5 mg di prasugrel e il gruppo trattato con 75 mg di clopidogrel. La frequenza di emorragie maggiori è risultata simile nei pazienti che assumevano 5 mg di prasugrel e in quelli che assumevano 75 mg di clopidogrel. Il prasugrel 5 mg ha dimostrato un effetto antiaggregante maggiore rispetto al clopidogrel 75 mg. Il prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti di età superiore a 75 anni e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Nello studio di 30 giorni (ACCOAST) su 4033 pazienti con infarto senza elevazione del tratto ST e livello elevato di troponina, sottoposti a coronarografia seguita da PCI entro 2-48 ore dalla randomizzazione, i soggetti che hanno ricevuto prasugrel con dose di carico di 30 mg in media 4 ore prima della coronarografia e una successiva dose di carico di 30 mg durante il PCI (n = 2037) hanno mostrato un rischio aumentato di emorragia post-procedurale non correlata a CABG e non hanno ottenuto vantaggi aggiuntivi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una dose di carico di 60 mg durante il PCI (n = 1996). In particolare, il prasugrel non ha ridotto in modo significativo l'incidenza dell'endpoint combinato di morte per malattia cardiovascolare (CV), infarto miocardico (MI), ictus, rivascolarizzazione urgente (UR) o trattamento con inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa entro 7 giorni dalla randomizzazione nei soggetti che hanno ricevuto prasugrel prima della coronarografia, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la dose di carico completa di prasugrel durante il PCI. Il tasso di raggiungimento dell'endpoint chiave di sicurezza relativo a tutte le emorragie maggiori secondo la scala TIMI (CABG ed eventi non correlati a CABG) entro 7 giorni dalla randomizzazione in tutti i pazienti trattati è risultato significativamente più elevato nei soggetti che hanno ricevuto prasugrel prima della coronarografia rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la dose di carico completa di prasugrel durante il PCI. Pertanto, nei pazienti con SCAC senza elevazione del tratto ST sottoposti a coronarografia entro 48 ore dal ricovero, la dose di carico deve essere somministrata durante il PCI (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase III è stato valutato l'uso di prasugrel (n = 171) rispetto a placebo (n = 170) per ridurre le crisi vasocclusive in pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con anemia falciforme. Lo studio non ha raggiunto nessuno degli endpoint primari o secondari. Nel complesso, non sono stati identificati nuovi dati di sicurezza per l'uso di prasugrel (come monoterapia in questo gruppo di pazienti).

Farmacocinetica

Il prasugrel è un profarmaco e viene rapidamente metabolizzato in vivo in metaboliti attivi e inattivi. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) mostra una variabilità interindividuale e intra-individuale moderata (27 %) e bassa (19 %). I parametri farmacocinetici del prasugrel sono simili in volontari sani, pazienti con malattia aterosclerotica stabile e pazienti sottoposti a PCI.

Assorbimento

Per via orale, il prasugrel viene rapidamente assorbito e metabolizzato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del metabolita attivo nel plasma è di circa 0,5 ore dopo l'assunzione. L'AUC del metabolita attivo aumenta in modo proporzionale alla dose terapeutica del farmaco.

In volontari sani, un pasto ricco di grassi e calorie non influenza l'AUC del metabolita attivo, ma riduce la Cmax del 49 % e aumenta il Tmax da 0,5 a 1,5 ore. Nel corso dello studio TRITON, il prasugrel è stato assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Pertanto, il prasugrel può essere assunto indipendentemente dai pasti, anche se l'assunzione della dose di carico a digiuno può garantire un inizio d'azione più rapido (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Distribuzione

Il legame del metabolita attivo del prasugrel all'albumina plasmatica umana è del 98 %.

Metabolismo

Il prasugrel non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale. Il prasugrel viene rapidamente idrolizzato nell'intestino a un tiolattone, che viene poi convertito nel metabolita attivo principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450, come CYP3A4 e CYP2B6, e in misura minore dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19. Il metabolita attivo viene convertito in due metaboliti inattivi tramite S-metilazione o coniugazione con cisteina.

In volontari sani, pazienti con malattia aterosclerotica stabile e pazienti sottoposti a PCI che assumevano prasugrel, non è stato osservato alcun effetto delle variazioni genetiche degli isoenzimi CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A5 sui parametri farmacocinetici del prasugrel o sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica.

Eliminazione

Circa il 68 % del prasugrel viene eliminato nelle urine e circa il 27 % nelle feci sotto forma di metaboliti inattivi. L'emivita (T1/2) del metabolita attivo è di circa 7,4 ore (intervallo da 2 a 15 ore).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Uno studio condotto su volontari sani di età compresa tra 20 e 80 anni ha dimostrato che la farmacocinetica del prasugrel o l'inibizione dell'aggregazione piastrinica non dipendono dall'età del soggetto. L'AUC del metabolita attivo è del 19 % più elevata negli anziani (età ≥ 75 anni) rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni. Il prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti di età ≥ 75 anni a causa del rischio potenziale di emorragia (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosi»). In uno studio su pazienti con malattia aterosclerotica stabile, l'AUC del metabolita attivo in soggetti di età ≥ 75 anni che assumevano 5 mg di prasugrel era circa la metà di quella in soggetti di età ≥ 65 anni che assumevano 10 mg di prasugrel, con conseguente riduzione dell'effetto antiaggregante nei pazienti che assumevano 5 mg di prasugrel.

Insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la scala Child-Pugh). La farmacocinetica del prasugrel e il suo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata e nei volontari sani. La farmacocinetica e la farmacodinamica del prasugrel non sono state studiate nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh). L'assunzione di prasugrel è controindicata in questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale, compresi quelli con insufficienza renale terminale (ERT). La farmacocinetica del prasugrel e il suo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con insufficienza renale moderata (GFR 30–50 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) e nei volontari sani. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dal prasugrel era paragonabile anche nei pazienti con ERT sottoposti a emodialisi e nei volontari sani, nonostante nei pazienti con ERT la Cmax e l'AUC del metabolita attivo fossero ridotte rispettivamente del 51 % e del 42 %.

Peso corporeo. L'AUC del metabolita attivo del prasugrel è circa del 30–40 % più elevata nei volontari sani e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg. Il prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg a causa del rischio potenziale di emorragia (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»). In uno studio su pazienti con aterosclerosi stabile, il valore medio di AUC del metabolita attivo in soggetti con peso corporeo inferiore a 60 kg che assumevano 5 mg di prasugrel era del 38 % inferiore rispetto a soggetti con peso corporeo ≥ 60 kg che assumevano 10 mg di prasugrel, ma l'effetto antiaggregante alla dose di 5 mg di prasugrel era simile a quello alla dose di 10 mg.

Appartenenza etnica. Negli studi clinici di farmacologia, l'AUC del metabolita attivo (aggiustata per il peso corporeo del paziente) era circa il 19 % più elevata nei soggetti di razza mongoloide rispetto ai soggetti di razza caucasica. Non sono state osservate differenze tra soggetti di nazionalità cinese, giapponese e coreana. Nei soggetti di razza nera e di origine latinoamericana, l'esposizione era paragonabile a quella dei soggetti di razza caucasica. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all'appartenenza etnica del paziente.

Sesso. Nei volontari sani e nei pazienti, i parametri farmacocinetici del prasugrel non differiscono tra uomini e donne.

Bambini e adolescenti (età fino a 18 anni). La farmacocinetica e la farmacodinamica del prasugrel nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Prasugrel, in associazione con acido acetilsalicilico (AAS), è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con sindrome coronarica acuta (angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza ST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM con ST)), sottoposti a intervento coronarico percutaneo primario o differito (ICP).

Il medicinale Sagrada®, 10 mg, è indicato negli adulti con peso corporeo superiore a 60 kg e di età inferiore a 75 anni.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Emorragia attiva.

Ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) in anamnesi.

Insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Warfarin. L’associazione di prasugrel con derivati cumarinici diversi dalla warfarin non è stata studiata. A causa del potenziale rischio aumentato di emorragia, warfarin (o altri derivati cumarinici) e prasugrel devono essere somministrati con cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’interazione con i FANS (trattamento a lungo termine) non è stata studiata. A causa del potenziale rischio aumentato di emorragia, i FANS (trattamento a lungo termine), compresi gli inibitori della COX-2, e prasugrel devono essere somministrati con cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Prasugrel può essere somministrato contemporaneamente a medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi gli statini), o a medicinali che sono induttori o inibitori degli enzimi P450. Prasugrel può essere somministrato anche contemporaneamente ad AAS, eparina, digossina e medicinali che aumentano il pH gastrico, inclusi inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2. Sebbene prasugrel non sia stato studiato in studi specifici di interazione, nella fase 3 degli studi clinici è stato somministrato in concomitanza con eparine a basso peso molecolare, bivalirudina e inibitori GP IIb/IIIa (non è disponibile informazione sul tipo di inibitore GP IIb/IIIa utilizzato), senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative.

Effetto di altri medicinali su prasugrel

AAS. Prasugrel deve essere assunto in associazione con AAS. Sebbene una possibile interazione farmacodinamica con AAS possa aumentare il rischio di emorragia, l’efficacia e la sicurezza di prasugrel sono state dimostrate nei pazienti che assumevano prasugrel in associazione con AAS.

Eparina. Una singola dose endovenosa in bolo di eparina non frazionata (100 UI/kg) non modifica in modo significativo l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta da prasugrel. Inoltre, prasugrel non altera in modo significativo l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. Pertanto, entrambi i medicinali possono essere utilizzati in associazione. Il rischio di emorragia può aumentare con l’associazione di prasugrel ed eparina.

Statine. Atorvastatina (80 mg/giorno) non ha modificato la farmacocinetica di prasugrel né l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel. Di conseguenza, non si prevede un effetto delle statine, substrati del CYP3A, sulla farmacocinetica di prasugrel o sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel.

Farmaci che aumentano il pH gastrico. L’assunzione giornaliera concomitante di ranitidina (antagonista H2) o lansoprazolo (inibitore della pompa protonica) non ha modificato l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto il Cmax rispettivamente del 14% e del 29%. Nella fase 3 degli studi clinici, prasugrel è stato somministrato indipendentemente dall’associazione con inibitori della pompa protonica o antagonisti H2. La somministrazione della dose di carico di prasugrel di 60 mg senza contemporanea assunzione di inibitori della pompa protonica può garantire un inizio d’azione più rapido.

Inibitori del CYP3A. Ketoconazolo (400 mg/giorno), inibitore selettivo e potente del CYP3A4 e del CYP3A5, non ha influenzato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel né l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto il Cmax dal 34% al 46%. Pertanto, inibitori del CYP3A come farmaci antifungini derivati dall’azolo, inibitori della proteasi dell’HIV, claritromicina, telitromicina, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina e succo di pompelmo non dovrebbero avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Induttori del citocromo P450. La rifampicina (600 mg/giorno), potente induttore del CYP3A e del CYP2B6 e induttore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP2C8, non modifica in modo significativo la farmacocinetica di prasugrel. Pertanto, noti induttori del CYP3A, come rifampicina, carbamazepina e altri induttori del citocromo P450, non dovrebbero influenzare in modo significativo la farmacocinetica del metabolita attivo.

Morfina e altri oppioidi. Si osserva un ritardo e una riduzione dell’effetto degli inibitori orali del P2Y12, inclusi prasugrel e il suo metabolita attivo, nei pazienti con SCA che ricevono morfina. Questa interazione potrebbe essere legata alla riduzione della motilità gastrointestinale ed essere comune ad altri oppioidi. L’importanza clinica non è nota, ma i dati disponibili indicano una possibile riduzione dell’efficacia di prasugrel in caso di associazione con morfina. Se necessario somministrare morfina a pazienti con SCA in cui un’inibizione rapida del P2Y12 è considerata critica, si deve considerare l’uso di un inibitore del P2Y12 parenterale.

Effetto di prasugrel su altri medicinali

Digossina. Prasugrel non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9. Prasugrel non inibisce il CYP2C9, poiché non influenza la farmacocinetica della S-warfarina. A causa del potenziale rischio aumentato di emorragia, warfarina e prasugrel devono essere somministrati con cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci metabolizzati dal CYP2B6. Prasugrel è un debole inibitore del CYP2B6. In volontari sani, prasugrel ha ridotto l’effetto dell’idrossibupropione, metabolita del bupropione mediato dal CYP2B6, del 23%. Questo effetto potrebbe rappresentare un problema clinico solo in caso di associazione di prasugrel con medicinali per i quali il CYP2B6 è l’unico percorso metabolico e che hanno una finestra terapeutica stretta (ad esempio, ciclofosfamide, efavirenz).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Rischio di emorragia

Negli studi clinici di Fase 3 (TRITON), i criteri principali di esclusione comprendevano un aumentato rischio di emorragia, anemia, trombocitopenia e lesioni intracraniche patologiche in anamnesi. Nei pazienti con SCAC che hanno subito un PCI e che assumevano prasugrel e ASA, si è osservato un aumento del rischio di emorragie maggiori e minori secondo la scala TIMI. Pertanto, l'uso di prasugrel nei pazienti con aumentato rischio di emorragia deve essere considerato solo quando il beneficio derivante dalla prevenzione degli eventi ischemici supera il rischio di emorragie gravi. Ciò riguarda i seguenti gruppi di pazienti:

• di età pari o superiore a 75 anni (vedi sotto);
• con tendenza all’emorragia (ad esempio, a causa di un trauma recente, un intervento chirurgico recente, emorragia gastrointestinale recente o ricorrente o ulcera attiva);
• con peso corporeo < 60 kg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). In questi pazienti non è raccomandata la dose di mantenimento da 10 mg; si raccomanda una dose di mantenimento da 5 mg;
• che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di emorragia, inclusi anticoagulanti orali, clopidogrel, FANS e fibrinolitici.

Nei pazienti con emorragia attiva, nei quali è necessario il ripristino dell’effetto farmacologico di prasugrel, può essere indicata la trasfusione di piastrine.

L’uso di prasugrel nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni generalmente non è raccomandato e deve essere utilizzato con cautela e solo dopo un’attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, qualora il medico ritenga che i vantaggi nella prevenzione degli eventi ischemici superino il rischio di emorragie gravi. Negli studi clinici di Fase 3, in questo gruppo di pazienti si è osservato un rischio maggiore di emorragia, inclusa quella fatale, rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni. Se necessario, deve essere utilizzata una dose di mantenimento più bassa (5 mg); non è raccomandata la dose di mantenimento da 10 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

L’esperienza terapeutica con prasugrel nei pazienti con insufficienza renale, compresi quelli in emodialisi, e nei pazienti con insufficienza epatica moderata è limitata. In questi pazienti il rischio di emorragia può essere aumentato. Pertanto, prasugrel deve essere usato con cautela in questi pazienti.

I pazienti devono essere informati che, quando assumono prasugrel (in associazione con ASA), potrebbe essere necessario più tempo del solito per arrestare un’emorragia e che devono informare il proprio medico di qualsiasi emorragia insolita (localizzazione o durata).

Rischio di emorragia in relazione al momento della dose di carico nei pazienti con STEMI

In uno studio clinico condotto su pazienti con STEMI (studio ACCOAST), nei quali era prevista una coronarografia entro 2-48 ore dalla randomizzazione, la dose di carico di prasugrel somministrata in media 4 ore prima della coronarografia ha aumentato il rischio di emorragie maggiori e minori peri-procedurali rispetto alla dose di carico di prasugrel somministrata durante il PCI. Pertanto, nei pazienti con SCAC/STEMI nei quali la coronarografia viene eseguita entro 48 ore dall’arrivo, la dose di carico deve essere somministrata durante il PCI (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Chirurgia

Quando si pianifica un intervento chirurgico o si prescrivono nuovi farmaci, i pazienti devono informare il medico, compreso il dentista, dell’assunzione di prasugrel.

Se un paziente deve sottoporsi a un intervento chirurgico programmato e l’effetto antiaggregante non è desiderabile, il trattamento con prasugrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento chirurgico. Nei pazienti sottoposti a CABG, è possibile un aumento della frequenza (fino a 3 volte) e della gravità delle emorragie nei 7 giorni successivi all’interruzione di prasugrel.

Il beneficio e il rischio dell’uso di prasugrel devono essere attentamente valutati nei pazienti nei quali non è stata ancora definita l’anatomia coronarica e nei quali potrebbe rendersi necessario un intervento di CABG d’urgenza.

Ipersensibilità, inclusa angioedema

Sono stati riportati casi di ipersensibilità, inclusi angioedema, in pazienti che assumevano prasugrel, compresi pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità ad altri tienopiridinici.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Sono stati riportati casi di PTT in seguito al trattamento con prasugrel. La PTT è una malattia grave che può essere fatale e richiede un trattamento immediato.

Morfina e altri oppioidi

È stata osservata una riduzione dell’efficacia di prasugrel nei pazienti che assumevano prasugrel in associazione con morfina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Lattosio

Se è stata diagnosticata un’intolleranza ad alcuni zuccheri, consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Carbossimetilamido sodico (sodio croscarmellosio)

Questo medicinale contiene 30 mg di sodio per compressa. È necessario prestare cautela nell’utilizzo in pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Non sono stati condotti studi clinici su donne in gravidanza o in allattamento.

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti negativi sul corso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale o postnatale. Prasugrel può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se prasugrel sia escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di prasugrel nel latte materno. L’uso di questo medicinale durante l’allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Prasugrel non ha effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine alla dose orale di 240 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata per l’uomo (espressa in mg/m²).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Si prevede che prasugrel non abbia alcun effetto oppure abbia un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Adulti

Il trattamento con prasugrel inizia con una dose di carico singola da 60 mg. Successivamente, si assume una dose di mantenimento giornaliera da 10 mg. I pazienti con SCA/NSTEMI o STEMI sottoposti ad angiografia coronarica entro 48 ore dal ricovero devono assumere la dose di carico solo al momento della PCI. I pazienti che assumono prasugrel devono inoltre assumere quotidianamente ASA (75–325 mg/giorno).

Nei pazienti con SCA sottoposti a PCI, l’interruzione prematura di qualsiasi terapia antiaggregante, inclusa prasugrel, può comportare un aumentato rischio di trombosi, infarto del miocardio o morte a causa della patologia di base. Si raccomanda di continuare il trattamento fino a 12 mesi, salvo che non sorgano motivi per interrompere prasugrel (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali»).

Il medicinale in questa posologia non è indicato per pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Il medicinale in questa posologia non è indicato per pazienti con un peso corporeo inferiore a 60 kg.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale, compresi quelli con insufficienza renale allo stadio terminale. L’esperienza nell’uso di prasugrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classi A e B secondo Child-Pugh). L’esperienza nell’uso di prasugrel nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata è limitata (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Prasugrel è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto per via orale, indipendentemente dall’assunzione di cibo. Non è consentito frantumare la compressa prima dell’assunzione. L’assunzione della dose di carico di prasugrel da 60 mg a digiuno può garantire un inizio d’azione più rapido.

Popolazione pediatrica

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia di prasugrel nei bambini (età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio

Sintomi: possibile allungamento del tempo di sanguinamento e complicanze correlate.

Trattamento: non vi è informazione riguardo alla reversibilità dell’effetto farmacologico di prasugrel; tuttavia, se è necessario ridurre urgentemente il tempo di sanguinamento, può essere effettuata una trasfusione di emoderivati piastrinici e/o di altri emocomponenti.

Effetti indesiderati

La sicurezza d'uso nei pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a PCI è stata valutata in uno studio controllato con clopidogrel (TRITON), in cui 6741 pazienti hanno ricevuto prasugrel (dose di carico di 60 mg e dose di mantenimento di 10 mg una volta al giorno) per un periodo medio di 14,5 mesi (5802 pazienti sono stati trattati per oltre 6 mesi, 4136 pazienti per oltre 1 anno). La frequenza di interruzione del farmaco sperimentale a causa di eventi avversi è stata del 7,2% per prasugrel e del 6,3% per clopidogrel. L'emorragia è stata l'effetto indesiderato più comune per entrambi i farmaci, che ha portato all'interruzione del trattamento (2,5% con prasugrel e 1,4% con clopidogrel).

Emorragie

Emorragie non correlate al CABG

La frequenza di emorragie non correlate al CABG è stata valutata nello studio TRITON (vedi tabella 2). La frequenza di emorragie maggiori secondo la scala TIMI, non correlate al CABG, comprese quelle minacciose per la vita e quelle letali, nonché di emorragie minori secondo la scala TIMI, è risultata significativamente più alta con prasugrel rispetto a clopidogrel nei pazienti con SC/IM senza elevazione del segmento ST e in tutte le popolazioni con SCA. Nessuna differenza significativa è stata osservata nella popolazione di pazienti con IM con elevazione del segmento ST. Le emorragie gastrointestinali spontanee sono state le più comuni (1,7% nel gruppo prasugrel e 1,3% nel gruppo clopidogrel); il sito più frequente di emorragia indotta è stato il sito di puntura arteriosa (incidenza dell'1,3% nel gruppo prasugrel e dell'1,2% nel gruppo clopidogrel).

Tabella 2

Frequenza di complicanze ed emorragie non correlate al CABG (% di pazienti)

a Casi osservati definiti secondo i criteri di classificazione del gruppo di studio TIMI per la trombolisi nell'infarto miocardico.

b In caso di necessità, è stata utilizzata un’altra terapia standard. Negli studi clinici di fase 3, tutti i pazienti hanno assunto ASA secondo il protocollo.

c Qualsiasi emorragia intracerebrale o emorragia con manifestazioni cliniche associate a una riduzione dell'emoglobina ≥ 5 g/dl.

d Emorragie minacciose per la vita – sottogruppo delle emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI, che comprende tra l'altro i tipi di emorragia indicati di seguito. I pazienti possono essere inclusi in più di un gruppo.

e Emorragia intracerebrale (ICH).

f Emorragie con manifestazioni cliniche associate a una riduzione dell'emoglobina di ≥ 3 g/dl, ma < 5 g/dl.

Tabella 3

Frequenza di emorragie maggiori e minori secondo la classificazione TIMI, non correlate a CAG, nei pazienti di età superiore a 75 anni

* Studio TRITON in pazienti con SCA sottoposti a PCI.

** Studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI:

a 10 mg di prasugrel; 5 mg di prasugrel se peso corporeo < 60 kg.

Tabella 4

Frequenza di emorragie maggiori e minori secondo la classificazione TIMI, non correlate a CABG, in base al peso corporeo del paziente

* Studio TRITON in pazienti con SCA sottoposti a PCI.

** Studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI:

10 mg di prasugrel; 5 mg di prasugrel se ≥ 75 anni.

Pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg ed età inferiore a 75 anni

Nei pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg ed età inferiore a 75 anni, le emorragie maggiori o minori non correlate a CABG secondo la classificazione TIMI sono state pari al 3,6% con prasugrel e al 2,8% con clopidogrel; la frequenza di emorragie fatali è stata rispettivamente dello 0,2% e dello 0,1%.

Emorragie correlate a CABG

Nella fase 3 degli studi clinici, 437 pazienti sono stati sottoposti a CABG. La frequenza di emorragie maggiori o minori correlate a CABG secondo la scala TIMI in questi pazienti è stata del 14,1% nel gruppo prasugrel e del 4,5% nel gruppo clopidogrel. Il rischio più elevato di emorragie nei pazienti trattati con prasugrel è persistito fino a 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco in studio. Nei pazienti che avevano assunto tienopiridini entro 3 giorni prima del CABG, la frequenza di emorragie maggiori o minori secondo la scala TIMI è stata del 26,7% (12 su 45 pazienti) nel gruppo prasugrel rispetto al 5,0% (3 su 60 pazienti) nel gruppo clopidogrel. Nei pazienti che avevano assunto l’ultima dose di tienopiridina da 4 a 7 giorni prima del CABG, la frequenza è diminuita rispettivamente all’11,3% (9 su 80 pazienti) nel gruppo prasugrel e al 3,4% (3 su 89 pazienti) nel gruppo clopidogrel.

Nei pazienti che avevano assunto l’ultima dose di tienopiridina più di 7 giorni prima del CABG, la frequenza di emorragie correlate a CABG è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento.

Emorragie correlate temporalmente alla dose di carico in pazienti con IAM con ST elevato

In uno studio clinico condotto su pazienti con IAM con ST elevato (studio ACCOAST), in cui l’angiografia coronarica era programmata tra 2 e 48 ore dopo la randomizzazione, una dose di carico da 30 mg era stata somministrata in media 4 ore prima dell’angiografia coronarica, seguita da un’ulteriore dose di carico da 30 mg durante la PCI. Con questo schema di trattamento, si osserva un rischio aumentato di emorragia peri-procedurale (non correlata a CABG), senza alcun beneficio aggiuntivo rispetto allo schema in cui la dose di carico da 60 mg viene somministrata durante la PCI (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Tabella 5

Frequenza di emorragie non correlate a CABG secondo la scala TIMI durante i primi 7 giorni di trattamento

a Terapia standard aggiuntiva è stata utilizzata se necessario. Negli studi clinici di Fase 3, tutti i pazienti assumevano aspirina (acido acetilsalicilico) in conformità al protocollo.

b Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione dell'emoglobina ≥ 5 g/dl.

c Emorragie minaccianti la vita, sottogruppo delle emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI, che comprende tra l'altro i tipi di emorragia riportati di seguito. Un paziente può essere incluso in più di un gruppo.

d EIC – emorragia intracranica.

e Emorragie con manifestazioni cliniche associate a una riduzione dell'emoglobina di ≥ 3 g/dl ma < 5 g/dl.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La Tabella 6 riporta informazioni riguardo alle reazioni avverse emorragiche e non emorragiche (studio TRITON), nonché quelle segnalate spontaneamente. Le reazioni avverse sono raggruppate per frequenza e per classi di sistemi e organi. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6

Reazioni avverse emorragiche e non emorragiche

Tabella 7

Frequenza di insorgenza di ictus nella fase 3 dello studio clinico nei pazienti con AIT o ictus anamnestici o senza di essi (vedere sezione «Avvertenze speciali e modalità d’uso»)

* ICH – emorragia intracranica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. Neuraxpharm Farmacéutica, S.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Avda. de Barcelona, 69, Sant Joan Despí, Barcellona, 08970, Spagna