Sagrada®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Sagrada® (Sagrada)

Skład:

substancja czynna: prasugrel;

1 tabletka zawiera prasugrelu 10 mg;

substancje pomocnicze: crospovidon (typ A), laktoza monohydrat, sodowa croscarmeloza, celuloza mikrokryształowa (E 460), stearynian sacharozy.

Mieszanka do powlekania: Opadry II 32K230012 Orange*

* Sucha mieszanka do powlekania zawiera: hipomelozę (E 464) (hydroksypropylometylocelulozę), laktozę monohydrat, dwutlenek tytanu (E 171), triacetynę (E 1518), talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, o kształcie owalnym, z powierzchnią dwuwypukłą, z oznaczeniem „F2” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpłytkowe. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyłączeniem heparyny. Prasugrel.

Kod ATC B01A C22.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Prasugrel jest inhibitorem aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez nieodwracalne wiązanie jego aktywnego metabolitu z receptorami ADP klasy P2Y12 na płytkach krwi. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań zakrzepowych w przebiegu choroby miażdżycowej, hamowanie funkcji płytek krwi może prowadzić do zmniejszenia częstości powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia serca lub udar mózgu.

Po dawce załadunkowej prasugrelu 60 mg inhibicja ADP-indukowanej agregacji płytek krwi występuje po 15 minutach przy stężeniu ADP 5 μM i po 30 minutach przy stężeniu AD0 20 μM. Maksymalne hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi przez prasugrel wynosi 83% przy ADP 5 μM i 79% przy ADP 20 μM. W obu przypadkach u 89% zdrowych podmiotów i pacjentów ze stabilną miażdżycą osiągane jest co najmniej 50% inhibicji agregacji płytek krwi w ciągu 1 godziny. Opośrednione przez prasugrel hamowanie agregacji płytek krwi wykazuje niską zmienność międzypodmiotową (9%) i wewnątrzpodmiotową (12%) przy użyciu zarówno 5 μM, jak i 20 μM ADP. Średnie stacjonarne hamowanie agregacji płytek krwi wynosiło odpowiednio 74% i 69% dla 5 μM ADP i 20 μM ADP i osiągane było po 3–5 dniach od podania dawki utrzymania prasugrelu 10 mg po dawce załadunkowej 60 mg. Ponad 98% podmiotów miało ≥20% inhibicji agregacji płytek krwi w trakcie terapii utrzymania.

Agregacja płytek krwi po zakończeniu leczenia prasugrelem stopniowo powraca do wartości wyjściowych: w ciągu 7–9 dni po pojedynczym przyjęciu dawki załadunkowej prasugrelu 60 mg oraz w ciągu 5 dni po przerwaniu dawki utrzymania w stanie równowagi.

Dane dotyczące zmiany leku

Po przyjęciu 75 mg klopidogrelu raz dziennie przez 10 dni, 40 zdrowych pacjentów przestawiono na prasugrel 10 mg raz dziennie z dawką załadowczą 60 mg lub bez niej. Obserwowano podobne lub większe hamowanie agregacji płytek krwi przy stosowaniu prasugrelu. Taka zmiana z zastosowaniem dawki załadowczej prasugrelu 60 mg prowadzi do szybszego i silniejszego hamowania płytek krwi. Po podaniu dawki załadowczej klopidogrelu (z ASA) 900 mg, 56 pacjentów z zespołem wieńcowym ostrym (ZWO) przez 14 dni otrzymywało prasugrel 10 mg raz dziennie lub klopidogrel 150 mg raz dziennie, a następnie przestawiono na klopidogrel 150 mg lub prasugrel 10 mg przez kolejne 14 dni. Obserwowano silniejsze hamowanie agregacji płytek krwi u pacjentów przestawionych na prasugrel 10 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi klopidogrelem 150 mg. W badaniu z udziałem 276 pacjentów z ZWO (ostrym zespołem wieńcowym), u których wykonano przezskórne interwencje wieńcowe (PCI), zmiana z początkowej dawki załadowczej 600 mg klopidogrelu lub placebo podawanego przy zgłoszeniu do szpitala przed angiografią wieńcową na dawkę załadowczą prasugrelu 60 mg podawaną podczas przezskórnej interwencji wieńcowej, prowadziła do podobnego nasilenia hamowania agregacji płytek krwi w ciągu 72 godzin badania.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Ostry zespół wieńcowy (ZWO)

W trakcie trzeciej fazy badania TRITON porównywano prasugrel z klopidogrelem, stosowanymi w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi lekami zgodnie z zasadami standardowego leczenia. TRITON to wieloośrodkowe międzynarodowe randomizowane podwójnie ślepe badanie równoległe z udziałem 13 608 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ZWO) o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wystąpienia niestabilnej dławicy piersiowej (NDP)/zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZM bez uniesienia ST) oraz zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZM z uniesieniem ST), którym wykonano PCI.

Pacjenci z NDP/ZM bez uniesienia ST w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów lub ZM z uniesieniem ST w okresie od 12 godzin do 14 dni od wystąpienia objawów byli losowani po ocenie anatomii tętnic wieńcowych. Pacjenci z ZM z uniesieniem ST w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów, u których planowano pierwotne PCI, mogli zostać zakwalifikowani bez oceny anatomii tętnic wieńcowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali dawkę załadowczą w dowolnym czasie między randomizacją a 1 godziną po opuszczeniu laboratorium kardiologicznego.

Pacjenci zakwalifikowani do przyjmowania prasugrelu (dawka załadowcza 60 mg, następnie 10 mg raz dziennie) lub klopidogrelu (dawka załadowcza 300 mg, następnie 75 mg raz dziennie) leczowani byli średnio przez 14,5 miesiąca (maksymalnie 15 miesięcy, minimalnie 6 miesięcy). Pacjenci otrzymywali również ASA (75–325 mg raz dziennie). Kryterium wykluczenia była terapia jakimkolwiek tiopirydyną w ciągu 5 dni przed włączeniem do badania. Inne terapie, takie jak heparyna czy inhibitory GPIIb/IIIa, były stosowane według uznania lekarza. Około 40% pacjentów (w każdej z grup leczenia) otrzymywało inhibitory GPIIb/IIIa podczas PCI (brak informacji o typie zastosowanego inhibitora GP IIb/IIIa). Około 98% pacjentów (w każdej z grup leczenia) otrzymywało antytrombiny (heparyna, heparyna o niskiej cząsteczkowej masie, biwalirudyna lub inne środki) bezpośrednio podczas PCI.

Kryterium skuteczności – czas do pierwszego przypadku niezgonnego zawału mięśnia serca (ZM), niezgonnego udaru mózgu lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ZWO (łączonej populacji NDP/ZM bez uniesienia ST i ZM z uniesieniem ST) wykazała istotną statystycznie przewagę prasugrelu nad klopidogrelem w grupie pacjentów z NDP/ZM bez uniesienia ST (p < 0,05).

Cała populacja z ZWO

Prasugrel wykazał większą skuteczność w porównaniu z klopidogrelem w zmniejszaniu częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego, jak również częstości występowania punktów końcowych wtórnych, w tym trombozy stentu (patrz tabela 1). Korzyści z zastosowania prasugrelu obserwowano od pierwszych 3 dni i utrzymywały się do końca badania. Wyższa skuteczność wiązała się ze zwiększonym ryzykiem dużych krwawień (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Efekty niepożądane”). 92% populacji stanowili pacjenci rasy europejskiej, 26% stanowiły kobiety, a 39% to osoby w wieku ≥65 lat. Skuteczność prasugrelu nie zależała od terapii towarzyszącej, w tym heparyny/heparyn o niskiej cząsteczkowej masie, biwalirudyny, wewnątrzwennie podawanych inhibitorów GPIIb/IIIa, leków hipolipidemicznych, beta-blokerów i inhibitorów ACE. Skuteczność prasugrelu nie zależała również od dawki ASA (75–325 mg raz dziennie). W badaniu TRITON nie dopuszczano stosowania doustnych leków przeciwpłytkowych, niebadanych leków przeciwzakrzepowych i leków przeciwbólowych niesteroidowych (NSAID) w długotrwałym leczeniu. W całej populacji z ZWO prasugrel był skojarzony z niższą częstością zgonów sercowo-naczyniowych, niezgonnego ZM lub niezgonnego udaru mózgu w porównaniu z klopidogrelem niezależnie od cech wyjściowych, takich jak wiek, płeć, masa ciała pacjenta, region geograficzny, stosowanie inhibitorów GPIIb/IIIa oraz typ stentu.

Przewaga była przede wszystkim związana ze znacznym zmniejszeniem przypadków niezgonnego ZM (patrz tabela 1). U pacjentów z cukrzycą zaobserwowano również istotne zmniejszenie częstości występowania pierwotnego oraz wszystkich wtórnych złożonych punktów końcowych.

Korzyści z terapii prasugrelem są mniej wyrażone u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu z pacjentami <75 lat. Pacjenci w wieku ≥75 lat mieli zwiększone ryzyko krwawień, w tym śmiertelnych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Efekty niepożądane”).

Dla pacjentów w wieku ≥75 lat z cukrzycą, ZM z uniesieniem ST, zwiększonym ryzykiem trombozy stentu lub z nawrotami choroby koronarnej korzyści z zastosowania prasugrelu są bardziej oczywiste.

U pacjentów z wywiadem przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) lub z wywiadem udaru niedokrwiennego więcej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem terapii prasugrelem nie zaobserwowano zmniejszenia pierwotnego złożonego punktu końcowego.

Tabela 1

Pacjenci z wynikami w pierwotnej analizie TRITON

W całej populacji z ACS analiza każdej z wtórnych punktów końcowych wykazała istotne korzyści (p < 0,001) prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem. Obejmują one statystykę występowania jawnej lub prawdopodobnej trombozy stentu na końcu badania (0,9 % i 1,8 % odpowiednio; współczynnik ryzyka 0,498; CI 0,364, 0,683); zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, przypadki niemortalnego MI lub konieczności pilnej rewaskularyzacji naczynia docelowego w ciągu 30 dni (5,9 % i 7,4 % odpowiednio; HR 0,784; CI 0,688, 0,894); wszystkie przypadki zgonu, niemortalny MI lub niemortalny udar do końca badania (10,2 % i 12,1 % odpowiednio; OR 0,831; CI 0,751, 0,919); zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niemortalny MI, niemortalny udar lub ponowna hospitalizacja z powodu epizodu niedokrwienia serca do końca badania (11,7 % i 13,8 % odpowiednio; OR 0,838; CI 0,762, 0,921). Analiza zgonów z dowolnej przyczyny nie wykazała istotnych różnic między prasugrelem a klopidogrelem w całej populacji pacjentów z ACS (2,76 % i 2,90 % odpowiednio), w populacji pacjentów z NSTEMI (2,58 % i 2,41 % odpowiednio) oraz w populacji pacjentów z STEMI (3,28 % i 4,31 % odpowiednio).

Zażywanie prasugrelu wiąże się ze 50 % zmniejszeniem ryzyka trombozy stentu w ciągu 15-miesięcznego okresu obserwacji. Zmniejszenie częstości występowania trombozy stentu obserwowano zarówno na początku przyjmowania prasugrelu, jak i po 30 dniach jego stosowania, zarówno dla stentów metalowych, jak i dla stentów pokrytych lekiem.

W analizie pacjentów, którzy przeżyli zdarzenie niedokrwieniowe, przyjmowanie prasugrelu wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania kolejnych zdarzeń w punktach końcowych pierwotnych (7,8 % przy prasugrelu i 11,9 % przy klopidogrelu).

Chociaż przy stosowaniu prasugrelu obserwowano zwiększenie krwawień, analiza połączonego punktu końcowego w postaci zgonu z dowolnej przyczyny, niemortalnego MI, niemortalnego udaru i dużego krwawienia niezwiązanego z CABG według skali TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) wykazuje korzyści prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem (stosunek ryzyka 0,87, 95 % CI 0,79–0,95, p = 0,004).

W trakcie badania TRITON na każde 1000 pacjentów przyjmujących prasugrel obserwowano o 22 pacjentów mniej z infarktem mięśnia sercowego i o 5 więcej z dużymi krwawieniami według skali TIMI, niezwiązanymi z CABG, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel.

Wyniki farmakodynamicznego/farmakogenomicznego badania z udziałem 720 pacjentów azjatyckich z ACS, którzy przeszli PCI, wykazały, że prasugrel osiąga wyższy poziom inhibicji płytek krwi w porównaniu z klopidogrelem oraz że prasugrel w dawce załadunkowej 60 mg/dawce utrzymania 10 mg jest odpowiednim schematem dawkowania dla azjatyckich pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg i wieku poniżej 75 lat (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W trakcie 30-miesięcznego badania (TRILOGY-ACS) u 9326 pacjentów z NSTEMI/ACS, którzy otrzymywali leczenie farmakologiczne bez rewaskularyzacji (niezatwierdzony wskazanie), prasugrel nie znacząco zmniejszał częstość połączonego punktu końcowego zgonu sercowo-naczyniowego, MI lub udaru w porównaniu z klopidogrelem. Częstość dużych krwawień według skali TIMI (w tym krwawień zagrażających życiu, śmiertelnych i wewnątrzczaszkowych) była taka sama u pacjentów przyjmujących prasugrel i tych przyjmujących klopidogrel. W trakcie badania metodą losowej selekcji wybrano pacjentów w wieku powyżej 75 lat lub pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg (N = 3022), którzy przyjmowali 5 mg prasugrelu. Podobnie jak u pacjentów w wieku < 75 lat i o masie ciała ≥ 60 kg, którzy otrzymywali 10 mg prasugrelu, nie stwierdzono różnic w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych między grupą przyjmującą 5 mg prasugrelu a grupą przyjmującą 75 mg klopidogrelu. Częstość dużych krwawień była taka sama u pacjentów przyjmujących 5 mg prasugrelu i u pacjentów przyjmujących 75 mg klopidogrelu. Prasugrel 5 mg wykazywał większy efekt antyagregacyjny niż klopidogrel 75 mg. Prasugrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku powyżej 75 lat i u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Działania niepożądane”).

W 30-dniowym badaniu (ACCOAST) z udziałem 4033 pacjentów z NSTEMI z podwyższonym poziomem troponiny, u których planowano koronografię z kolejnym PCI w ciągu 2–48 godzin po losowej selekcji, osoby przyjmujące prasugrel w dawce załadunkowej 30 mg średnio 4 godziny przed koronografią z kolejną dawką załadunkową 30 mg podczas PCI (n = 2037), miały zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia po zabiegu, niezwiązanego z CABG, i nie miały dodatkowych korzyści w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali dawkę załadunkową 60 mg podczas PCI (n = 1996). W szczególności prasugrel nieznacząco zmniejszał częstość połączonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (CVD), infarktu mięśnia sercowego (MI), udaru, pilnej rewaskularyzacji (urgent revascularization (UR)) lub leczenia inhibitorami glikoproteiny (GP) IIb/IIIa w ciągu 7 dni po losowej selekcji u osób przyjmujących prasugrel przed koronografią, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali pełną dawkę załadunkową prasugrelu podczas PCI. Stopień osiągnięcia kluczowego celu – bezpieczeństwa w przypadku wszystkich dużych krwawień według skali TIMI (CABG i zdarzenia niezwiązane z CABG) w ciągu 7 dni od losowej selekcji wśród wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie, był istotnie wyższy u osób przyjmujących prasugrel przed koronografią, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali pełną dawkę załadunkową prasugrelu podczas PCI. Dlatego u pacjentów z NSTEMI/ACS, u których koronografia jest przeprowadzana w ciągu 48 godzin od hospitalizacji, dawkę załadunkową należy podawać podczas PCI (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Działania niepożądane”).

Populacja pediatryczna

W badaniu III fazy oceniano stosowanie prasugrelu (n = 171) w porównaniu z placebo (n = 170) w celu zmniejszenia ryzyka zawału u pacjentów w wieku od 2 do 18 lat z anemią sierpowatą. W wyniku badania nie osiągnięto żadnego z pierwotnych ani wtórnych punktów końcowych. Ogólnie nie stwierdzono nowych wyników dotyczących bezpieczeństwa stosowania prasugrelu (jako monoterapii u tej grupy pacjentów).

Farmakokinetyka

Prasugrel jest lekiem prolekowym i szybko metabolizuje się in vivo do metabolitów aktywnych i nieaktywnych. Pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC) charakteryzuje się średnią i niską zmiennością w populacji (27 %) i u pojedynczego pacjenta (19 %). Parametry farmakokinetyczne prasugrelu są podobne u zdrowych ochotników, pacjentów ze stabilnym przebiegiem procesu miażdżycowego i pacjentów, którzy przeszli PCI.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym prasugrel jest szybko wchłaniany i metabolizowany. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmaks) aktywnego metabolitu w osoczu krwi wynosi około 0,5 godziny po podaniu. AUC aktywnego metabolitu wzrasta wprost proporcjonalnie do dawki terapeutycznej leku.

U zdrowych ochotników tłuste i kaloryczne posiłki nie wpływają na AUC aktywnego metabolitu, ale Cmax zmniejsza się o 49 %, a Tmaks wydłuża się z 0,5 do 1,5 godziny. Prasugrel w badaniu TRITON podawano niezależnie od posiłku. W związku z tym prasugrel można przyjmować niezależnie od posiłku, jednak przyjmowanie dawki załadunkowej na czczo może zapewnić szybszy początek działania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Wiązanie aktywnego metabolitu prasugrelu z albuminą surowicy ludzkiej wynosi 98 %.

Metabolizm

Prasugrel nie jest wykrywany w osoczu krwi po podaniu doustnym. Prasugrel jest szybko hydrolizowany w jelitach do tiolaktonu, który następnie przekształca się w aktywny metabolit głównie przez izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP3A4 i CYP2B6, oraz w mniejszym stopniu przez izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit przekształca się w dwa nieaktywne metabolity poprzez S-metylację lub koniugację z cysteinem.

U zdrowych ochotników, pacjentów ze stabilnym przebiegiem procesu miażdżycowego i pacjentów, którzy przeszli PCI, przyjmujących prasugrel, nie stwierdzono wpływu wariantów genetycznych izoenzymów CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A5 na parametry farmakokinetyczne prasugrelu lub hamowanie agregacji płytek krwi.

Wydalanie

Około 68 % prasugrelu wydala się z moczem i około 27 % z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów. Okres półtrwania (T1/2) aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny (zakres od 2 do 15 godzin).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Przeprowadzone badanie wykazało, że u zdrowych ochotników w wieku od 20 do 80 lat farmakokinetyka prasugrelu lub hamowanie agregacji płytek krwi nie zależy od wieku pacjenta. AUC aktywnego metabolitu jest o 19 % wyższa u starszych pacjentów (w wieku ≥ 75 lat) w porównaniu z pacjentami poniżej 75 roku życia. Prasugrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ≥ 75 lat ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”). W badaniu z udziałem pacjentów ze stabilnym przebiegiem procesu miażdżycowego AUC aktywnego metabolitu u osób w wieku ≥ 75 lat przyjmujących 5 mg prasugrelu jest około dwa razy mniejsza niż u osób w wieku ≥ 65 lat przyjmujących 10 mg prasugrelu, przy czym u pacjentów przyjmujących 5 mg prasugrelu obniżał się jego efekt antyagregacyjny.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby (klasy A i B wg skali Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki. Farmakokinetyka prasugrelu i jego działanie hamujące agregację płytek krwi są podobne u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby i u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) nie były badane. Stosowanie prasugrelu tym pacjentom jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u pacjentów z terminalną niewydolnością nerek (ESRD), nie jest wymagana korekta dawki. Farmakokinetyka prasugrelu i jego działanie hamujące agregację płytek krwi są podobne u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR 30–50 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) i u zdrowych ochotników. Hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez prasugrel można również porównać u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy i u zdrowych ochotników, mimo że u pacjentów z ESRD Cmax i AUC aktywnego metabolitu zmniejszały się odpowiednio o 51 % i 42 %.

Masa ciała. AUC aktywnego metabolitu prasugrelu jest o około 30–40 % wyższa u zdrowych ochotników i pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥ 60 kg. Prasugrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). W badaniu z udziałem pacjentów ze stabilnym miażdżycą średni wskaźnik AUC aktywnego metabolitu u osób o masie ciała mniejszej niż 60 kg przyjmujących 5 mg prasugrelu był o 38 % niższy niż u osób o masie ciała ≥ 60 kg przyjmujących 10 mg prasugrelu, przy czym efekt antyagregacyjny przy dawce 5 mg prasugrelu był podobny do efektu przy dawce 10 mg prasugrelu.

Przynależność etniczna. W badaniach farmakologicznych klinicznych AUC aktywnego metabolitu (uwzględniając masę ciała pacjenta) jest o około 19 % wyższa u osób rasy mongolskiej w porównaniu z osobami rasy europejskiej. Nie stwierdzono różnic między osobami chińskiej, japońskiej i koreańskiej narodowości. U przedstawicieli rasy negroidalnej i osób pochodzenia latynoamerykańskiego ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u osób rasy europejskiej. Korekta dawki w zależności od przynależności etnicznej pacjenta nie jest wymagana.

Płeć. U zdrowych ochotników i pacjentów parametry farmakokinetyczne prasugrelu nie różnią się między mężczyznami i kobietami.

Dzieci i młodzież (do 18 roku życia). Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu u dzieci i młodzieży nie były badane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Prasugrel w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) jest wskazany w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (niestabilna dławica piersiowa (NDP), zawał mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZM BUST) lub zawał mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZM ZUST)), u których przeprowadza się pierwotne lub odroczone inwazyjne leczenie choroby wieńcowej (PCI).

Lek Sagrada®, 10 mg, stosuje się dorosłym o masie ciała powyżej 60 kg i w wieku do 75 lat.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz rozdział „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Aktywny krwotok.

Udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne (TIA) w wywiadzie.

Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Warfaryna. Jednoczesnego stosowania prasugrelu z pochodnymi kumaryny, z wyjątkiem warfaryny, nie badano. Ze względu na potencjalnie zwiększony ryzyko krwotoku warfarynę (lub inne pochodne kumaryny) i prasugrel należy stosować ostrożnie (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nieprzeciwwzapalne leki przeciwbólowe (NLPZ). Interakcji z NLPZ (długotrwałe stosowanie) nie badano. Ze względu na potencjalnie zwiększony ryzyko krwotoku NLPZ (długotrwałe stosowanie), w tym inhibitory COX-2 i prasugrel, należy stosować ostrożnie (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Prasugrel może być stosowany jednocześnie z lekami, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (w tym statyny), lub z lekami, które są induktorami lub inhibitorami enzymów P450. Prasugrel można również stosować jednocześnie z ASA, heparyną, dystalidem i lekami podnoszącymi pH żołądka, w tym inhibitorami pompy protonowej i blokerami receptorów H2. Chociaż interakcje specyficzne z prasugrelem nie były badane, w badaniach klinicznych III fazy podawano go jednocześnie z heparyną o niskiej masie cząsteczkowej, bivalirudyną i inhibitorami GP IIb/IIIa (brak informacji dotyczącej typu stosowanego inhibitora GP IIb/IIIa) bez dowodów na klinicznie istotne niekorzystne interakcje.

Wpływ innych leków na prasugrel

ASA. Prasugrel należy przyjmować łącznie z ASA. Choć farmakodynamiczna interakcja z ASA może zwiększyć ryzyko krwotoku, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prasugrelu zostały wykazane u pacjentów przyjmujących prasugrel w połączeniu z ASA.

Heparyna. Jednorazowe dożylne podanie bolusowe heparyny niepodzielonej (100 j./kg) nie istotnie wpływa na wywołane przez prasugrel hamowanie agregacji płytek. Również prasugrel nie istotnie zmienia wpływu heparyny na krzepnięcie. Dlatego oba leki można stosować łącznie. Jednoczesne stosowanie prasugrelu z heparyną może zwiększyć ryzyko krwotoku.

Statyny. Atorwastatyna (80 mg/dobę) nie zmieniała farmakokinetyki prasugrelu ani wywołanego przez prasugrel hamowania agregacji płytek. W związku z tym nie przewiduje się wpływu statyn, które są substratami CYP3A, na farmakokinetykę prasugrelu lub wywołane przez prasugrel hamowanie agregacji płytek.

Leki podnoszące pH żołądka. Codzienne jednoczesne stosowanie ranitydyny (bloker receptorów H2) lub lansoprazolu (inhibitor pompy protonowej) nie zmieniało AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszało Cmax odpowiednio o 14 % i 29 %. W badaniu klinicznym III fazy prasugrel podawano niezależnie od jednoczesnego podania inhibitora pompy protonowej lub blokera receptorów H2. Podanie dawki załadunkowej prasugrelu 60 mg bez jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej może zapewnić najszybsze rozpoczęcie działania.

Inhibitory CYP3A. Ketoconazol (400 mg/dobę), selektywny i silny inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nie wpływał na wywołane przez prasugrel hamowanie agregacji płytek ani na AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszał Cmax o 34–46 %. Dlatego inhibitory CYP3A, takie jak leki przeciwgrzybicze pochodne azolu, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna i sok grejpfrutowy, nie powinny istotnie wpływać na farmakokinetykę aktywnego metabolitu.

Induktory cytochromów P450. Ryfampicyna (600 mg/dobę), silny induktor CYP3A i CYP2B6 oraz induktor CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, nie istotnie zmienia farmakokinetyki prasugrelu. Dlatego znane induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina oraz inne induktory cytochromów P450, nie powinny istotnie wpływać na farmakokinetykę aktywnego metabolitu.

Morfina i inne opioidy. Opóźnienie i osłabienie działania doustnych inhibitorów P2Y12, w tym prasugrelu i jego aktywnego metabolitu, obserwowano u pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę. Ta interakcja może być związana ze zmniejszeniem motoryki przewodu pokarmowego i może być charakterystyczna dla innych opioidów. Znaczenie kliniczne jest nieznane, ale dostępne dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności prasugrelu przy jednoczesnym stosowaniu z morfiną. W przypadku konieczności podania morfiny pacjentom z OZW, u których szybkie hamowanie P2Y12 jest uznawane za krytyczne, należy rozważyć zastosowanie doustnego inhibitora P2Y12.

Wpływ prasugrelu na inne leki

Dygoxyna. Prasugrel nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dygoxyny.

Leki metabolizowane przez CYP2C9. Prasugrel nie hamuje CYP2C9, ponieważ nie wpływa na farmakokinetykę S-warfaryny. Ze względu na potencjalnie zwiększony ryzyko krwotoku warfarynę i prasugrel należy stosować ostrożnie (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki metabolizowane przez CYP2B6. Prasugrel jest słabym inhibitorem CYP2B6. U zdrowych ochotników prasugrel zmniejszał wpływ hydroksybutopionu, metabolitu butopionu zależnego od CYP2B6, o 23 %. Ten efekt będzie prawdopodobnie stanowił problem kliniczny tylko przy jednoczesnym stosowaniu prasugrelu z lekami, dla których CYP2B6 jest jedyną drogą metabolizmu i które mają wąskie okno terapeutyczne (np. cyklofosfamid, efawirenz).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zwiększone ryzyko krwawienia

W badaniach klinicznych III fazy (TRITON) kryteriami wykluczenia były: zwiększony ryzyko krwawienia, anemia, trombocytopenia, w wywiadzie patologiczne zmiany wewnątrzczaszkowe. U pacjentów z ACS, którzy przebyli PCI i stosowali prasugrel w połączeniu z ASA, stwierdzono zwiększone ryzyko krwawień dużych i małych według skali TIMI. W związku z tym stosowanie prasugrelu u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy korzyści wynikające z zapobiegania zdarzeniom ischemicznym przewyższają ryzyko poważnych krwawień. Obejmuje to następujące grupy pacjentów:

• w wieku ≥75 lat (patrz niżej);
• z predyspozycją do krwawień (np. niedawna uraz, niedawna operacja, niedawne lub nawrotowe krwawienie przewodu pokarmowego lub aktywna choroba wrzodowa);
• z masą ciała <60 kg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). U tych pacjentów nie zaleca się dawki utrzymującej 10 mg; należy stosować dawkę utrzymującą 5 mg;
• jednoczesne stosowanie leków, które mogą zwiększyć ryzyko krwawienia, w tym doustne leki przeciwkrzepliwe, klopidogrel, leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ) oraz leki fibrynolityczne.

Pacjentom z aktywnym krwawieniem, u których konieczne jest odwrócenie działania farmakologicznego prasugrelu, może być wskazane przetoczenie płytek krwi.

Stosowanie prasugrelu u pacjentów w wieku ≥75 lat nie jest ogólnie zalecane i należy je stosować z ostrożnością wyłącznie po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, przeprowadzonej przez lekarza, który uzna, że korzyści z zapobiegania zdarzeniom ischemicznym przewyższają ryzyko poważnych krwawień. W badaniach klinicznych III fazy u tej grupy pacjentów stwierdzono wyższe ryzyko krwawień, w tym krwawień śmiertelnych, w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 75 lat. W razie potrzeby należy stosować niższą dawkę utrzymującą (5 mg); dawka utrzymująca 10 mg nie jest zalecana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Doświadczenie terapeutyczne z zastosowania prasugrelu u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym pacjentów z przeszczepioną nerki, oraz u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego prasugrel należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Pacjentów należy poinformować, że przy stosowaniu prasugrelu (w połączeniu z ASA) może być potrzebny dłuższy czas niż zwykle, aby zatrzymać krwawienie, oraz że powinni powiadomić lekarza o każdym niezwykłym krwawieniu (miejsce lub czas trwania).

Związane z czasem podania dawki załadunkowej ryzyko krwawienia u pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (badanie ACCOAST), w którym planowano wykonanie koronarografii w ciągu 2–48 godzin od randomizacji, dawka załadunkowa prasugrelu podana średnio 4 godziny przed koronarografią zwiększyła ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień okołoproceduralnych w porównaniu z podaniem dawki załadunkowej prasugrelu podczas PCI. Dlatego u pacjentów z NSTEMI/STEMI, u których koronarografię wykonuje się w ciągu 48 godzin od przyjęcia, dawkę załadunkową należy podawać podczas PCI (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Chirurgia

Przy planowaniu zabiegów chirurgicznych lub przepisywaniu nowych leków pacjenci powinni poinformować lekarza, w tym stomatologa, o stosowaniu prasugrelu.

Jeśli u pacjenta konieczne jest przeprowadzenie zaplanowanego zabiegu chirurgicznego i działanie przeciwzakrzepowe jest niepożądane, należy przerwać stosowanie prasugrelu 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów poddawanych CABG możliwe jest trzykrotne zwiększenie częstości i nasilenia krwawień w ciągu 7 dni po odstawieniu prasugrelu.

Korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem prasugrelu należy dokładnie ocenić u pacjentów, u których nie ustalono anatomię wieńcową i istnieje możliwość nagłego CABG.

Wrażliwość nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego, u pacjentów przyjmujących prasugrel, w tym u pacjentów z wcześniejszą reakcją nadwrażliwości na inne tiopirydyny.

Zespół hemolityczo-uremiczny (TTP)

Zgłaszano przypadki wystąpienia TTP na tle leczenia prasugrelem. TTP to poważne, potencjalnie śmiertelne schorzenie, które wymaga natychmiastowego leczenia.

Morfina i inne opioidy

Obserwowano obniżoną skuteczność prasugrelu u pacjentów przyjmujących prasugrel w połączeniu z morfiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza

Jeśli stwierdzono u Ciebie nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed zażyciem tego leku.

Wodorowęglan sodu (crospovidon sodowy)

Ten lek zawiera 30 mg sodu w 1 tabletce. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Badania kliniczne z udziałem kobiet w ciąży lub karmiących piersią nie były prowadzone.

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego negatywnego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny lub powiłykowy. Prasugrel można stosować w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy prasugrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie prasugrelu z mlekiem. W okresie karmienia piersią stosowanie leku nie jest zalecane.

Plodność

Prasugrel nie wpływa na płodność samców i samic szczurów po doustnym podaniu w dawce 240-krotnie przekraczającej zalecaną dawkę utrzymującą dla człowieka (w przeliczeniu na mg/m²).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Oczekuje się, że prasugrel nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Odmiana dla dorosłych

Leczenie prasugrelem rozpoczyna się od jednorazowego przyjęcia dawki załadunkowej 60 mg. Następnie codziennie przyjmuje się dawkę utrzymującą 10 mg. Pacjenci z ACS/NSTEMI, u których w ciągu 48 godzin od hospitalizacji wykonywana jest koronarografia, powinni przyjąć dawkę załadunkową wyłącznie w trakcie wykonywania PTCA. Pacjenci przyjmujący prasugrel powinni również codziennie przyjmować ASA (75–325 mg/dobę).

U pacjentów z ACS, u których wykonano PTCA, przedwczesne zakończenie terapii jakimikolwiek lekami przeciwpłytkowymi, w tym prasugrelem, może prowadzić do zwiększonego ryzyka trombozy, zawału mięśnia serca lub śmierci z powodu choroby podstawowej. Zaleca się kontynuowanie leczenia do 12 miesięcy, chyba że wystąpią wskazania do odstawienia prasugrelu (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lek w tej dawce nie stosuje się pacjentom w wieku powyżej 75 lat.

Lek w tej dawce nie stosuje się pacjentom o masie ciała mniejszej niż 60 kg.

Niewydolność nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u pacjentów w terminalnym stadium niewydolności nerek. Doświadczenie w stosowaniu prasugrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone.

Niewydolność wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha). Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Prasugrel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Sposób stosowania

Lek przyjmuje się doustnie, niezależnie od przyjmowania posiłków. Nie wolno kruszyć tabletek przed przyjęciem. Przyjęcie dawki załadunkowej prasugrelu 60 mg na czczo może zapewnić najszybszy początek działania.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania prasugrelu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Objawy: możliwe wydłużenie czasu krwawienia i powikłania z tym związane.

Leczenie: brak informacji na temat odwracalności działania farmakologicznego prasugrelu; jednakże, jeśli konieczne jest pilne skrócenie czasu krwawienia, może być przeprowadzone przetaczanie masy płytkowej i/lub innych preparatów krwi.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy przeszli PZT, oceniono w jednym badaniu kontrolowanym klopidogrelem (TRITON), w którym 6741 pacjentów otrzymywało prasugrel (60 mg dawki załadunkowej i 10 mg 1 raz dziennie dawki utrzymującej) przez średnio 14,5 miesiąca (5802 pacjentów leczono ponad 6 miesięcy, 4136 pacjentów leczono ponad 1 rok). Częstość odstawienia badanego leku z powodu niepożądanych zjawisk wyniosła 7,2% dla prasugrelu i 6,3% dla klopidogrelu. Krwawienie było najczęstszym efektem ubocznym dla obu leków, prowadzącym do przerwania leczenia (2,5% przy stosowaniu prasugrelu i 1,4% przy stosowaniu klopidogrelu).

Krwawienia

Krwawienia niezwiązane z CABG

Częstość krwawień niezwiązanych z CABG badano w badaniu TRITON (patrz tabela 2). Częstość występowania dużych krwawień według skali TIMI, niezwiązanych z CABG, w tym krwawień zagrażających życiu i śmiertelnych, jak również małych krwawień według skali TIMI, była istotnie wyższa przy leczeniu prasugrelem niż klopidogrelem u pacjentów z NSTEMI/UA oraz w całej populacji OZW. Istotnej różnicy nie zaobserwowano w populacji pacjentów z STEMI. Najczęstsze były samoistne krwawienia przewodu pokarmowego (1,7% w grupie prasugrelu i 1,3% w grupie klopidogrelu); najczęściej miejscem wywołanego krwawienia było miejsce punkcji tętniczej (występowalność 1,3% w grupie prasugrelu i 1,2% w grupie klopidogrelu).

Tabela 2

Częstość powikłań i krwawień niezwiązanych z CABG (% pacjentów)

a Zarejestrowane przypadki określone zgodnie z kryteriami klasyfikacji komisji badawczej TIMI dotyczącej trombolizy w zawałach mięśnia sercowego.

b W razie potrzeby stosowano inną standardową terapię. W badaniach klinicznych fazy 3 wszyscy pacjenci zgodnie z protokołem przyjmowali również ASA.

c Jakiekolwiek wewnątrzczaszkowe krwawienie lub krwawienie z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi stężenia hemoglobiny ≥ 5 g/dl.

d Krwawienia zagrażające życiu – podgrupa dużych krwawień według klasyfikacji TIMI, która obejmuje m.in. typy krwawień wymienione poniżej. Pacjenci mogą być zaliczeni do więcej niż jednej grupy.

e Wewnątrzczaszkowe krwawienie (WCK).

f Krwawienia z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi stężenia hemoglobiny o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.

Tabela 3

Częstość dużych i małych krwawień według klasyfikacji TIMI, niezwiązanych z CABG, u pacjentów powyżej 75. roku życia

* Badanie TRITON u pacjentów z ACS, którzy przeszli PCI.

** Badanie TRILOGY-ACS u pacjentów, którzy nie przeszli PCI:

a 10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu, jeśli masa ciała < 60 kg.

Tabela 4

Częstość dużych i małych krwawień według klasyfikacji TIMI, niezwiązanych z CABG, w zależności od masy ciała pacjenta

* Badanie TRITON u pacjentów z ZWK, którzy zostali poddani PCI.

** Badanie TRILOGY-ACS u pacjentów, którzy nie zostali poddani PCI:

10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu, jeśli ≥ 75 lat.

Pacjenci z masą ciała ≥ 60 kg i w wieku do 75 lat

U pacjentów z masą ciała ≥ 60 kg i w wieku do 75 lat częstość dużych lub małych krwawień niezwiązanych z CABG według klasyfikacji TIMI wynosiła 3,6% przy stosowaniu prasugrelu i 2,8% przy stosowaniu klopidogrelu; częstość krwawień śmiertelnych wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%.

Krwawienia związane z CABG

W badaniach klinicznych fazy 3 u 437 pacjentów wykonano CABG. Częstość dużych lub małych krwawień związanych z CABG według skali TIMI u tych pacjentów wynosiła 14,1% w grupie prasugrelu i 4,5% w grupie klopidogrelu. Wyższe ryzyko wystąpienia krwawień u pacjentów otrzymujących prasugrel utrzymywało się do 7 dni po podaniu ostatniej dawki badanego leku. U pacjentów, którzy otrzymali tiopyrydyny w ciągu 3 dni przed CABG, częstość dużych lub małych krwawień według skali TIMI wynosiła 26,7% (12 na 45 pacjentów) w grupie prasugrelu w porównaniu do 5,0% (3 na 60 pacjentów) w grupie klopidogrelu. U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę tiopyrydyny 4–7 dni przed CABG, częstość spadła do 11,3% (9 na 80 pacjentów) w grupie prasugrelu i 3,4% (3 na 89 pacjentów) w grupie klopidogrelu.

U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę tiopyrydyny więcej niż 7 dni przed CABG, częstość krwawień związanych z CABG była taka sama w obu grupach leczenia.

\u003cKrwawienia związane czasowo z dawką załadowującą u pacjentów z OZW z uniesieniem odcinka ST\u003e

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z OZW z uniesieniem odcinka ST (badanie ACCOAST), w którym koronarografię przeprowadzano w ciągu 2–48 godzin od randomizacji, dawkę załadowującą 30 mg podawano średnio 4 godziny przed koronarografią, a następnie dawkę załadowującą 30 mg podczas PCI. Przy takim schemacie podawania istnieje zwiększone ryzyko krwawień okołoproceduralnych (niezwiązanych z CABG), a nie stwierdzono żadnej dodatkowej korzyści w porównaniu ze schematem, w którym dawkę załadowującą 60 mg stosuje się podczas PCI (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania» oraz «Sposób podania i dawki»).

Tabela 5

Częstość krwawień niezwiązanych z CABG według skali TIMI w ciągu 7 dni leczenia

a W razie potrzeby stosowano inną standardową terapię. We wszystkich badaniach klinicznych fazy 3 wszyscy pacjenci zgodnie z protokołem przyjmowali również ASA.

b Dowolne krwawienie wewnątrzczaszkowe lub dowolne klinicznie wyraźne krwawienie związane ze spadkiem hemoglobiny ≥ 5 g/dl.

c Krwawienia zagrażające życiu, podgrupa dużych krwawień według klasyfikacji TIMI, która obejmuje m.in. rodzaje krwawień wymienione poniżej. Pacjenci mogą być zaliczeni do więcej niż jednej grupy.

d KWC – krwawienie wewnątrzczaszkowe.

e Krwawienia z objawami klinicznymi towarzyszącymi obniżeniu hemoglobiny o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.

Tabela zsumowanych reakcji niepożądanych

W tabeli 6 przedstawiono informacje dotyczące krwawień i innych reakcji niepożądanych (badanie TRITON), a także tych, które zostały zgłoszone spontanicznie. Reakcje niepożądane pogrupowano według częstości występowania i klas układów narządów. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6

Reakcje niepożądane krwawieniowe i niekrwawieniowe

Tabela 7

Częstość występowania udaru w fazie 3 badania klinicznego u pacjentów z przemijającym niedokrwieniem ośrodkowym (TIA) lub udarem w wywiadzie lub bez niego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”)

* WCH – wewnątrzczaszkowe krwawienie.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań ubocznych

Zgłaszanie działań ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinny zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze, 2 blistery w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności

Avda. de Barcelona, 69, Sant Joan Despí, Barcelona, 08970, Hiszpania