Ритовир-л

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИТОВИР-Л (RITOVIR-L)

Состав:

действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 таблетка содержит лопинавира 200 мг и ритонавира 50 мг;

вспомогательные вещества: коповидон, сорбитанлаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, Opadry II Yellow 16C82767 (гипромеллоза (E 464), диоксид титана (E 171), полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза (E 463), оксид железа желтый (E 172), тальк (E 553b), кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), полисорбат 80 (E 433)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, овальной формы, с надписью «H» с одной стороны и «70» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антивирусные средства для системного применения. Антивирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций, комбинации. Код АТХ J05AR10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лопинавир — ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — предотвращает расщепление полипротеина gag-pol, приводя к образованию незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир — это пептидомиметический ингибитор аспартатпротеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для перорального применения. Ингибирование протеазы ВИЧ делает этот фермент неспособным к обработке предшественника полипротеина gag-pol, что приводит к образованию морфологически незрелых частиц ВИЧ, неспособных инициировать новые циклы инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и низкой ингибиторной активностью в отношении человеческих аспартатпротеаз.

Антисирусная активность in vitro

Антисирусную активность лопинавира in vitro в отношении лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50 % эффективная концентрация (EC₅₀) лопинавира в отношении пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В присутствии 50 % сыворотки крови человека средняя EC₅₀ лопинавира в отношении ВИЧ-1_IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ соответственно. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC₅₀ лопинавира составляла 6,5 нМ в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.

Резистентность

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 пассировали in vitro только с лопинавиром и с лопинавиром плюс ритонавиром при концентрациях, отражающих интервал плазменных концентраций, наблюдаемых при терапии лопинавиром/ритонавиром. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, выделенных в этих пассажах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не оказывает измеримого влияния на отбор лопинавир-резистентных вирусов. В целом характеристика in vitro фенотипической перекрёстной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно коррелирует со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, однако с ампренавиром, саквинавиром и нелфинавиром такая тесная корреляция отсутствует.

Перекрёстная резистентность

Оценивали активность других ингибиторов протеазы в отношении изолятов, проявлявших повышение резистентности к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы. Наличие перекрёстной резистентности к другим ингибиторам протеазы было проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы, которые продемонстрировали увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трёх исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования фазы III. В среднем EC₅₀ лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раза выше, чем EC₅₀ в отношении ВИЧ «дикий» тип соответственно. В целом изоляты, выделённые после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрёстную резистентность (если такая перекрёстная резистентность существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрёстную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением EC₅₀ изолятов, выделённых на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7–8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением EC₅₀ изолятов, выделённых на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раза по сравнению с EC₅₀ в отношении ВИЧ «дикий» тип соответственно.

Генотипические корреляты сниженной фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, появившихся под действием других ингибиторов протеазы

Оценивалась антивирусная активность лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделённых у пациентов, у которых, несмотря на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ превышало 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопинавиру обусловливали следующие мутации в протеазе ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Изменения на электрокардиограмме

Интервал QTcF оценивался в рандомизированном перекрёстном плацебо-контролируемом и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) на 39 здоровых взрослых добровольцах с 10 измерениями через 12 часов на 3-й день. Максимальная средняя (95 % верхний доверительный интервал) разница от плацебо в значениях QTcF составляла 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и надтерапевтической дозы 800/200 мг дважды в сутки для лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мс до 9,5 мс, индуцированное высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на 3-й день со значениями приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем те, что наблюдались при постоянной рекомендованной дозе лопинавира/ритонавира (1 или 2 раза в сутки). При этом не наблюдалось увеличения QTcF > 60 мс по сравнению с исходным уровнем или увеличения интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мс.

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в том же исследовании на 3-й день. Средние отклонения от исходного уровня для интервала PR составляли от 11,6 мс до 24,4 мс в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, и блокада сердца II или III степени не наблюдалась.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверных различий между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью метаболизируется под действием CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболический распад лопинавира и, таким образом, обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15–20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, наблюдаемой после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация EC₅₀ лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, противовирусная активность препарата обусловлена наличием лопинавира.

Всасывание

Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 2 недель без ограничения в еде приводило к C_max лопинавира в плазме крови 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) приблизительно через 4 часа после введения. Средняя концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг•ч/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении

Сравнивалось однократное применение дозы 400/100 мг лопинавира/ритонавира в форме таблеток после приёма жирной пищи (872 ккал, 56 % из них из жиров) и натощак. Значимых изменений в величинах C_max и AUC_inf не отмечено. Поэтому лопинавир/ритонавир в форме таблеток можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

В равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира связывается с белками плазмы крови. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и с альбумином, однако сродство лопинавира к альфа-1-кислому гликопротеину выше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии остаётся постоянным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путём окисления. Лопинавир интенсивно метаболизируется в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым ингибирует распад лопинавира и обеспечивает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченым ¹⁴C-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг, 89 % от общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнским веществом. У человека идентифицировано по меньшей мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы крови. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При повторном введении доз концентрация лопинавира перед следующим дозированием снижается, стабилизация концентрации достигается приблизительно от 10 дней до 2 недель.

Выведение

После введения ¹⁴C-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекалиями выводилось соответственно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % ¹⁴C-лопинавира от введённой дозы. В неизменённом виде находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавира соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизменённом виде с мочой выводилось менее 3 % лопинавира от введённой дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового интервала между введениями препарата в среднем составляет 5–6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6–7 л/ч.

Применение 1 раз в сутки: фармакокинетику приёма лопинавира/ритонавира 1 раз в сутки изучали у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения антиретровирусными средствами. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовира дизопроксилом фумаратом 300 мг по режиму дозирования 1 раз в сутки. Многократное применение лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель без ограничения в еде (n=16) приводило к средней C_max лопинавира 14,8 ± 3,5 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) приблизительно через 6 часов после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляли 5,5 ± 5,4 мкг/мл. Среднее значение AUC в течение 24 часов составляло 206,5 ± 89,7 мкг•ч/мл.

По сравнению со схемой применения 2 раза в сутки схема применения препарата 1 раз в сутки ассоциируется со снижением значений C_min/C_through приблизительно на 50 %.

Клинические характеристики

Показания

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к любому вспомогательному компоненту препарата.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Ритовир-Л содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Ритовир-Л нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A, и повышение концентрации которых в плазме крови может привести к возникновению серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К перечню таких лекарственных средств относятся:

повышение уровней сопутствующих лекарственных средств:

Антагонист альфа1-адренорецепторов

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангинальные средства

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Антиаритмические средства

Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, в результате чего возрастает риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики

Фузидовая кислота. Повышается концентрация фузидовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противоопухолевые средства

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира / ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, повышение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.

Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме крови может увеличить возникновение серьезных и/или угрожающих жизни реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по крайней мере на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Венкліксто).

Противоподагрические средства

Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени.

Антигистаминные средства

Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. В результате возрастает риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические / нейролептические средства

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. В результате возрастает риск серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этим веществом.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано.

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острое эрготоксическое состояние, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. В результате возрастает риск возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С

Элбасвир/гразапревир. Повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир с дасабувиром или без него. Повышается концентрация паритапревира в плазме крови; таким образом, повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Гиполипидемические средства

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Ловастатин, симвастатин. Повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. В результате возрастает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5)

Аванафил. Повышается концентрация аванафила в плазме крови.

Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышает концентрацию силденафила в плазме крови. Таким образом, повышен риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе.

Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.

Седативные/снотворные средства

Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. В результате возрастает риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предостережение относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Бета2-адреномиметики (длительного действия)

Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию.

Снижение уровня лекарственного средства лопинавир/ритонавир:

Растительные препараты

Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ритовир-Л содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира / ритонавира и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличению плазменных концентраций других лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Ритовир-Л не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.

Лопинавир / ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром / ритонавиром.

Лекарственные средства, которые противопоказаны именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, указаны в разделе «Противопоказания».

Известные и теоретические взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в приведенной ниже таблице.

Если не указано иное, исследования, указанные ниже, проводили с применением рекомендованной дозы лопинавира / ритонавира (т.е. 400/100 мг 2 раза в сутки).

Антиретровирусные препараты

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавира / ритонавира и ставудина или ламивудина. Коррекция дозы не требуется.

Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавир / ритонавир необходимо принимать натощак.

Зидовудин и абакавир. Лопинавир / ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он снижает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Тенофовир. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к росту уровня тенофовира на 32 % без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.

Сообщали о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20 % при совместном применении лопинавира / ритонавира (500/125 мг 2 раза в сутки) с эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). Доза таблеток лопинавира / ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом эфавиренз. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27 % при совместном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Доза таблеток лопинавира / ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом невирапин. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Этравирин. Одновременное применение лопинавира / ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина может уменьшать концентрацию этравирина в плазме крови на 35 %, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Рилпивирин. Одновременное применение лопинавира / ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирина может увеличивать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52 %, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Делавирдин. Делавирдин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Антагонист CCR5-рецепторов

Марафирок. Одновременное применение марафирока и лопинавира / ритонавира увеличивает уровни марафирока в плазме крови на 295 %. Доза марафирока должна быть уменьшена до 150 мг 2 раза в сутки во время сопутствующего применения с лопинавиром / ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир. Клинические исследования показали, что нет клинически значимого взаимодействия между лопинавиром / ритонавиром и ралтегравиром. Коррекция дозы не требуется.

Сопутствующее применение с другими ингибиторами протеазы ВИЧ

Согласно действующим протоколам лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется.

Ампренавир. Ожидается, что лопинавир / ритонавир будет повышать концентрации ампренавира (ампренавир 750 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира / ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира / ритонавира необходимо будет повысить во время сопутствующего применения с ампренавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Сопутствующее применение лопинавира / ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавиром / ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) вызывает значительное снижение концентраций ампренавира. Сопутствующее применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) с лопинавиром / ритонавиром (533/133 мг 2 раза в сутки) у пациентов, имеющих опыт применения ингибиторов протеазы, приводило к большей частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира / ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Лопинавир / ритонавир не следует принимать 1 раз в сутки в комбинации с препаратом ампренавир.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопинавира / ритонавира отсутствуют изменения площади под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, его минимальная концентрация увеличивается в 3,5 раза, а максимальная концентрация снижается по сравнению с приемом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Оптимальные дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не установлены.

Саквинавир. При сопутствующем применении саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавиром / ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется, поскольку снижается концентрация лопинавира в плазме крови на 55 %.

Нельфинавир. Ожидается, что лопинавир / ритонавир будет повышать концентрации нельфинавира (нельфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира / ритонавира и нельфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира / ритонавира необходимо будет повысить во время сопутствующего применения с нельфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нельфинавиром.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавиром / ритонавиром AUC и Cmin лопинавира увеличивались на 33 % и 64 % соответственно.

Средства, снижающие кислотность желудка

Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопинавира / ритонавира не требуется.

Антагонисты альфа1-адренорецепторов

Альфузозин. В связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и альфузозина противопоказано в связи с возможным увеличением токсичности, связанной с альфузозином, включая артериальную гипотензию.

Анальгетики

Фентанил. Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира / ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седацию.

Антиангинальные средства

Ранолазин. В связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение лопинавира / ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические препараты

Амиодарон, дронедарон

Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A4 лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с подавлением
P-гликопротеина лопинавиром / ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может иногда уменьшаться с ростом индукции P-гликопротеина. В случае одновременного применения лопинавира / ритонавира и дигоксина следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательными, назначая лопинавир / ритонавир пациентам, которые принимают дигоксин, поскольку предполагается, что острая ингибирующая активность ритонавира на P-гликопротеин существенно повысит уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир / ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина.

Бепридила, лидокаин при системном применении и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром. Следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики

Кларитромицин. Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром. У пациентов с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина. Следует быть осторожными при назначении кларитромицина одновременно с лопинавиром / ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек.

Антинеопластические средства

Абемациклиб. Концентрация абемациклиба в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лопинавира / ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Необходимо тщательное наблюдение за возникновением возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира / ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A лопинавиром / ритонавиром, что может вызывать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и апалутамида противопоказано.

Афатиниб. Ожидается увеличение AUC концентрации афатиниба в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Это связано с подавлением BCRP (белка резистентности рака молочной железы / ABCG2) и острым подавлением P-гликопротеина лопинавиром / ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с лопинавиром / ритонавиром. Перед применением следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению афатиниба. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром / ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с лопинавиром / ритонавиром. Перед применением следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению церитиниба. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиниб.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дазатиниб, нилотиниб, винбластина, винкристина. При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Следует осуществлять тщательное наблюдение за переносимостью этих противоопухолевых средств.

Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация
QT-интервала.

Ибрутиниб. Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение ибрутиниба и лопинавира / ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может повысить риск возникновения токсичности, включая риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лопинавира / ритонавира.

Если польза от одновременного применения превышает риск, дозу ибрутиниба необходимо уменьшить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента на предмет появления признаков токсичности.

Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и лопинавира / ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Венетоклакс. Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A. Сопутствующее назначение венетоклакса и лопинавира / ритонавира может увеличивать показатели экспозиции венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по крайней мере на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов необходимо тщательно контролировать на проявления любой токсичности, связанной с венетоклаксом.

Для получения рекомендаций по дозировке венетоклакса, нилотиниба и дазатиниба следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Антикоагулянты

Варфарин. Одновременное применение с лопинавиром / ритонавиром может изменять концентрации в связи с индукцией CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за МНО (международным нормализованным отношением).

Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром / ритонавиром.

Дабигатрана этексилат, эдоксабан. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в связи с подавлением P-гликопротеина лопинавиром / ритонавиром. При одновременном применении лекарственного средства Ритовир-Л и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), которые транспортируются Р-гликопротеином, но не метаболизируются CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга и/или уменьшения дозы ПОАК.

Ворапаксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться на 153 % в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с лопинавиром / ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты

Фенилтоин. Концентрация фенилтоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индукцией CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром / ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается в связи с индукцией CYP3A фенилтоином. Следует быть осторожными при назначении фенилтоина в комбинации с лопинавиром / ритонавиром. При сопутствующем применении с лопинавиром / ритонавиром необходимо следить за уровнями фенилтоина. При одновременном применении с фенилтоином возможно предсказать увеличение дозы лопинавира / ритонавира. В клинической практике увеличение дозы не оценивалось.

Лопинавир / ритонавир не следует принимать 1 раз в сутки в комбинации с фенилтоином.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует быть осторожными при назначении карбамазепина или фенобарбитала в комбинации с лопинавиром / ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала необходимо мониторить при одновременном приеме препарата с лопинавиром / ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предсказать увеличение дозы лопинавира / ритонавира. В клинической практике увеличение дозы не оценивалось. Лопинавир / ритонавир не следует принимать 1 раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением AUC ламотриджина на 50 %, в связи с индукцией глюкуронизации ламотриджина. За пациентами необходимо вести пильный надзор на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира / ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопинавира / ритонавира во время приема поддерживающей дозы ламотриджина: может потребоваться повышение дозы ламотриджина, когда лопинавир / ритонавир добавляется, или снижение дозы ламотриджина, когда прием лопинавира / ритонавира прекращается. Следовательно, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно до начала совместного применения лопинавира / ритонавира и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира / ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир / ритонавир и начинают принимать ламотриджин, не должно возникнуть необходимости в корректировке рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина.

Антидепрессанты и анксиолитики

Тразодон. Одновременное однократное применение ритонавира (200 мг 2 раза в сутки) и тразодона приводило к увеличению концентрации тразодона в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира / ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и необходимо рассмотреть возможность снижения дозы тразодона.

Противогрибковые средства

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир / ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет подавления CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащейся в препарате Ритовир-Л, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазола пациентом.

Средства для лечения подагры

Колхицин. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при применении вместе с лопинавиром / ритонавиром в связи с подавлением P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с колхицином у пациентов с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендована терапия лопинавиром / ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращение его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства

Астемизол, терфенадин. Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку возможен риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства

Фузидовая кислота. Концентрация фузидовой кислоты может увеличиваться в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с фузидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, особенно рабдомиолизом. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда одновременного применения этих препаратов избежать нельзя, рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц.

Противотуберкулезные препараты

Бедаквилин. При одновременном применении бедаквилина 400 мг однократно и лопинавира / ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки в течение 24 суток концентрация бедаквилина в плазме крови (AUC) увеличивалась на 22 % за счет подавления CYP3A4 лопинавиром / ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только в случае, когда польза от одновременного применения превышает риск. Рекомендуется чаще осуществлять мониторинг электрокардиограммы и мониторинг уровня трансаминаз.

Деламанид. При одновременном применении деламанида (100 мг 2 раза в сутки) с лопинавиром / ритонавиром (400/100 мг 2 раза в сутки) концентрация деламанида и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22 % и 30 % соответственно. В связи с риском пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром / ритонавиром необходимо, рекомендовано проводить мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавиром / ритонавиром в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При сопутствующем применении с лопинавиром / ритонавиром рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг 3 раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы рифабутина до 150 мг 2 раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг 2 раза в неделю может не обеспечивать оптимальной AUC рифабутина, приводя, таким образом, к риску возникновения резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективного лечения. Корректировать дозу лопинавира / ритонавира не нужно.

Рифампицин. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с рифампицином не рекомендуется, поскольку наблюдается существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индукцией CYP3A рифампицином. Корректировка дозы лопинавира / ритонавира до 400 мг/400 мг (т.е. лопинавир / ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволила устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP 3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ/АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если избежать такого одновременного применения препаратов невозможно, увеличенные до 400 мг/400 мг 2 раза в сутки дозы лопинавира / ритонавира можно назначать в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира / ритонавира необходимо повышать постепенно только после начала приема рифампицина.

Антипсихотические средства

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона в результате подавления CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопинавир / ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Кветиапин. В связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином.

Бензодиазепины

Мидазолам. Лопинавир / ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, который следует принимать перорально, или назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. В случае назначения лопинавира / ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения применение такой комбинации должно происходить в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, обеспечивающем возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Необходимо рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама, особенно в случае назначения более чем одной дозы мидазолама.

Бета2-адреномиметики (длительного действия)

Сальметерол. Одновременное применение с лопинавиром / ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов

Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир / ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с подавлением CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавиром / ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.

Кортикостероиды

Дексаметазон. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира / ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг противовирусного эффекта.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавиром / ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86 %. Больший эффект ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщали о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию, у пациентов, которые получали ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерным и для других кортикостероидов, которые метаболизируются путем СYP3A4, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное применение лопинавира / ритонавира и глюкокортикостероидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не превышает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикостероидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикостероидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Аванафил. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафила в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Сопутствующее применение аванафила с лопинавиром / ритонавиром противопоказано.

Тадалафил. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раза в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Силденафил. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, которые применяют лопинавир / ритонавир, с тщательным мониторингом на предмет возникновения побочных явлений, включая такие как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с варденафилом противопоказано, поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз в связи с подавлением CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с лопинавиром / ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса в результате ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные намерения и увеличение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым / умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции лопинавира / ритонавира. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства элаголикс относительно дозирования в случае применения с сильными CYP3A4-ингибиторами.

Ингибиторы киназы (также см. «Антинеопластические средства» выше)

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с лопинавиром / ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Плазменные концентрации могут увеличиваться через подавление CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой токсичности спорыньи, в том числе вазоспазму и ишемии.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться в результате подавления CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С

Элбасвир/гразапревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться в результате подавления CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Глекапревир/пирбентрасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B лопинавиром / ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира / пирбентрасвира и лопинавира / ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cmin в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение не рекомендовано.

Софосбувир/велтасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велтасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 лопинавиром / ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендовано одновременно применять лопинавир / ритонавир и софосбувир / велтасвир / воксилапревир.

Ингибитор протеазы вируса гепатита С

Боцепревир. Одновременное применение боцепревира (800 мг 3 раза в сутки) и лопинавира / ритонавира привело к снижению AUC босепревира на 45 % и AUC лопинавира на 34 %. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира / ритонавира и боцепревира.

Симепревир. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и симепревира может увеличивать концентрацию симепревира в плазме крови (AUC) в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира / ритонавира и симепревира.

Телапревир. Одновременное применение телапревира 750 мг 3 раза в сутки и лопинавира / ритонавира приводит к снижению AUC телапревира на 54 %, максимальная и минимальная концентрация в плазме крови снижается на 53 % и 52 % соответственно, в то время как показатели концентрации лопинавира не изменяются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир / ритонавир и телапревир.

Растительные препараты

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, которые получают терапию лопинавиром / ритонавиром, не следует применять растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеазы в результате индукции CYP3A препаратами зверобоя, что в свою очередь, может привести к снижению клинической эффективности и развитию резистентности к лопинавиру или к классу ингибиторов протеазы. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, его необходимо отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены зверобоя продырявленного уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться корректировка дозы лопинавира / ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с использованием зверобоя продырявленного. Следовательно, можно безопасно начинать прием лопинавира / ритонавира через 2 недели после отмены зверобоя продырявленного.

Иммуносупрессанты

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием с лопинавиром / ритонавиром может повысить их концентрации в крови в результате индукции CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гиполипидемические средства

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавиром / ритонавиром противопоказана, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови в результате индукции CYP3A лопинавиром / ритонавиром, что может вызывать миопатию, включая рабдомиолиз.

Ломитапид. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию ломитапида примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование CYP3A4 лопинавиром / ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапида. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с ломитапидом противопоказано.

Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение Сmax и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавира / ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует бесспорная необходимость в применении аторвастатина, следует принимать наименьшую возможную дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности.

Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение Сmax и AUC розувастатина в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться подавлением транспортных белков. При сопутствующем применении лопинавира / ритонавира и розувастатина необходимо быть осторож

Особливости применения

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов со значительными нарушениями функции печени не установлена. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинацию антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. При одновременной противовирусной терапии гепатитов В или С необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

У пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота нарушений функции печени; за такими пациентами следует вести тщательное наблюдение в соответствии со стандартной практикой. При наличии симптомов ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Сообщалось о повышении активности трансаминаз с одновременным повышением уровней билирубина или без него у ВИЧ-1 моноинфицированных пациентов или у пациентов, получавших постконтактную профилактику, уже на 7-й день после начала применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными.

Перед началом применения лопинавира/ритонавира следует провести соответствующие лабораторные анализы и осуществлять тщательный контроль за пациентами в процессе лечения.

Нарушения функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, повышение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что они будут удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы у пациентов с гемофилией типа А и B, получавших ингибиторы протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжали или возобновляли, если оно было прервано. Предполагалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев пациенты ранее страдали панкреатитом и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Необходимо рассматривать возможность развития панкреатита при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатита терапию лопинавиром/ритонавиром необходимо прекратить.

Синдром восстановления иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, вызывающая тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystisjiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости — назначать соответствующее лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунитета, однако время их появления было различным, и они могли проявляться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза возникали чаще у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он ощущает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении.

Удлинение интервала PR

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у некоторых пациентов. На фоне приема лопинавира/ритонавира были единичные сообщения о развитии атриовентрикулярной блокады II или III степени у пациентов с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости, или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир). Лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Масса тела и метаболические параметры

При антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, что связывают увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет/гипергликемия

Впервые диагностированные случаи сахарного диабета, гипергликемии или обострение существующего сахарного диабета отмечены у пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие пациенты имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов сопровождалась перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопление дорсоцервикального жира (буйволиный горб). Механизм такого влияния полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Резистентность/перекрестная резистентность

Были выявлены различные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы. Эффективность применения лопинавира/ритонавира пациентам, которые ранее принимали ингибиторы протеазы в составе антиретровирусной терапии, исследуется.

Повышение уровня липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к повышению, иногда существенному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Применение пациентам пожилого возраста

Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включали достаточного количества пациентов в возрасте от 65 лет для определения различий между ними и молодыми пациентами. В целом необходимо быть осторожным при применении лопинавира/ритонавира пациентам пожилого возраста, у которых чаще наблюдаются снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление другой лекарственной взаимодействия.

Применение в педиатрической практике

Детям следует применять лопинавир/ритонавир в форме раствора для перорального применения. У ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 14 дней до 12 лет профиль побочных реакций в ходе клинических исследований был таким же, как у взрослых пациентов. Оценка противовирусного действия лопинавира/ритонавира у детей продолжается в клинических испытаниях. Лопинавир/ритонавир нельзя применять детям 1 раз в сутки.

Другое

Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира/ритонавира одновременно с лекарственными средствами, которые вызывают удлинение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавира/ритонавира может увеличивать концентрацию средств, принимаемых одновременно, и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца.

Препарат Ритовир-Л не является лекарственным средством для окончательного излечения от ВИЧ-инфекции или СПИДа. Хотя было доказано, что эффективное вирусное подавление при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Чтобы избежать передачи инфекции, необходимо принимать профилактические меры в соответствии с национальными инструкциями. У лиц, принимающих лопинавир/ритонавир, все еще возможен риск развития инфекций, ассоциирующихся с ВИЧ и СПИДом.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Принимая решение о назначении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует учитывать данные исследований на животных, а также данные клинической практики у беременных женщин, чтобы охарактеризовать безопасность для плода.

Лопинавир/ритонавир был оценен более чем у 3000 беременных женщин, включая более 1000 женщин в I триместре беременности. В пострегистрационном регистре «Antiretroviral Pregnancy Registry», основанном в 1989 году, не было сообщений о врожденных дефектах у детей, рожденных от более 1000 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в I триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов после приема лопинавира в любом триместре сопоставима с распространенностью в общей популяции. Не было выявлено никаких типичных врожденных дефектов, имевших общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей маловероятен. При клинических показаниях лопинавир/ритонавир можно применять в период беременности.

Кормление грудью

Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли этот лекарственный препарат в грудное молоко человека. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не разрешается кормить грудью детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность

Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмечались случаи возникновения тошноты, сонливости и головокружения.

Способ применения и дозы

Лопинавир/ритонавир должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывать, не делить и не измельчать.

Взрослые

• 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки независимо от приёма пищи или
• 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки независимо от приёма пищи пациентам с менее чем тремя мутациями, ассоциированными с лопинавиром. Недостаточно данных для рекомендаций по применению препарата 1 раз в сутки у взрослых пациентов с тремя и более мутациями, ассоциированными с лопинавиром.

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия

Омепразол и ранитидин. Ритовир-Л можно применять в комбинации с препаратами, снижающими кислотность желудка (омепразол и ранитидин), без коррекции дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. Следует рассмотреть необходимость увеличения дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг 2 раза в сутки (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка по 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов, ранее получавших лечение и у которых можно ожидать снижение чувствительности к лопинавиру (данные о предыдущем лечении или лабораторные данные). Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети от 2 лет

Лопинавир/ритонавир нельзя применять детям 1 раз в сутки.

Детям с массой тела 40 кг или с площадью поверхности тела (ППТ)* от 1,4 м² применять взрослую дозу — 400/100 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемые дозы для детей с массой тела менее 40 кг или с ППТ от 0,5 до 1,4 м², которые могут проглотить таблетку целиком, см. в таблице 1 и 2 ниже. Детям, которые не могут проглотить таблетки, следует применять лопинавир/ритонавир в форме раствора для перорального применения.

Таблица 1

Дозировка в зависимости от массы тела и ППТ

(без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Масса тела (кг)	ППТ (м2)	Рекомендуемая доза (мг) 2 раза в сутки
от 15 до 25 кг	≥ 0,5 до < 0,9	200/50 мг
свыше 25 до 35 кг	≥ 0,9 до < 1,4	300/75 мг**
свыше 35 кг	≥ 1,4	400/100 мг

* Площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м2) = √

(рост (см) × масса тела (кг) / 3600)

.

Совместное применение с эфавирензом, невирапином, нелфинавиром или ампренавиром

Таблица 2

Дозировка в зависимости от ППТ

(при совместном применении с эфавирензом, невирапином, нелфинавиром или ампренавиром)

ППТ (м2)	Рекомендуемая доза (мг) 2 раза в сутки
≥ 0,5 до < 0,8	200/50 мг
≥ 0,8 до < 1,2	300/75 мг**
≥ 1,2 до < 1,4	400/100 мг
≥ 1,4	500/125 мг**

** Применять лекарственное средство с действующим веществом лопинавир / ритонавир в соответствующей дозировке.

Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови повышается примерно на 30 %, что не имеет клинического значения. Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют — применение лопинавира / ритонавира таким пациентам не следует.

Пациенты с нарушением функции почек: поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Беременность и послеродовой период: коррекция дозы не требуется. Прием лопинавира / ритонавира 1 раз в сутки не показан беременным женщинам из-за отсутствия фармакокинетических и клинических данных.

Дети

Безопасность и эффективность применения лопинавира / ритонавира детям в возрасте до 2 лет не установлена. Существуют ограниченные данные о фармакокинетике лопинавира / ритонавира в данной популяции, однако невозможно дать рекомендации по дозировке, поэтому применение данной формы препарата детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.

Передозировка

На настоящий момент клинический опыт острого передозировки лопинавиром / ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота при передозировке лопинавиром / ритонавиром не существует. Лечение передозировки препарата Ритовир-Л должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием пациента. При наличии показаний следует проводить промывание желудка для выведения неабсорбированного активного вещества. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения неабсорбированного активного вещества. Поскольку лопинавир / ритонавир активно связываются с белками плазмы крови, проведение диализа не приведет к значительному удалению активных веществ из организма.

Побочные реакции

Безопасность лопинавира/ритонавира изучали более чем у 2600 пациентов в клинических исследованиях, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки. В сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применяли в комбинации с эфавирензом или невирапином. В ходе клинических испытаний часто сообщали о следующих побочных реакциях, связанных с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть выше при приеме лопинавира/ритонавира по схеме 1 раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия — позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочному прекращению участия в исследовании в 7 % случаев.

Важно отметить, что у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развивалась гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об удлинении интервала PR во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период у взрослых пациентов и детей

Побочные реакции, о которых сообщали, были от умеренной до тяжелой степени тяжести независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Побочные реакции, приведенные ниже, распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (более 10 %), часто (1–10 %), нечасто (0,1–1 %), редко (0,01–0,1 %).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункул.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко — спленомегалия.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто — синдром иммунной реактивации.

Эндокринные нарушения: нечасто — мужской гипогонадизм.

Нарушения обмена веществ и питания: часто — нарушения уровня глюкозы в крови, включая диабеты; гипертриглицеридемия, гипохолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто — увеличение массы тела, повышение аппетита, лактоацидоз.

Психические расстройства: часто — тревожное состояние; нечасто — снижение либидо, необычные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, бессонница; нечасто — судороги, потеря или изменение вкусовой чувствительности, тремор, церебральный инфаркт.

Со стороны органов зрения: нечасто — нарушения зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах, гиперакузия, головокружение.

Со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда вследствие атеросклероза, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия, нечасто — тромбоз глубоких вен.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота; часто — панкреатиты, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхней и нижней областях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, включая язвенное поражение желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, недержание кала, запор, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатиты, включая повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто — жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; частота неизвестна — желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, включая макулопапулезную сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто — алопеция, капилляропатия, васкулит; частота неизвестна — синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгию и боль в спине, нарушения со стороны мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия, почечная недостаточность; частота неизвестна — нефролитиаз.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто — эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла — аменорея, меноррагия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — утомляемость, включая астению.

Описание отдельных побочных реакций

Сообщали о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказон пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем P450 3A, например, будесонида.

Сообщали о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела, а также уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также фиксировались, однако время их возникновения было разным, и они могли проявляться через много месяцев после начала лечения.

Также возникали случаи остеонекроза, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 120 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, India.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдарабад, 500 055, Телангана, Индия /

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.