Ritovir-L

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku RITOVIR-L

Skład:

substancje czynne: lopinawir, rytonawir;

1 tabletka zawiera 200 mg lopinawiru i 50 mg rytonawiru;

substancje pomocnicze: kopowidon, sorbitan laurat, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearylofumaran sodu, Opadry II Yellow 16C82767 (hydroksypropylometyloceluloza (E 464), dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol, hydroksypropyloceluloza (E 463), tlenek żelaza żółty (E 172), talk (E 553b), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny (E 551), polisorbat 80 (E 433)).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Podstawowe właściwości fizyko-chemiczne: żółte, powlekane tabletki o kształcie owalnym, z napisem „H” po jednej stronie i „70” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Środki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Kod ATC J05A R10.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Lopinawir – inhibitor proteazy HIV-1 i HIV-2 – zapobiega cięciu poliproteiny gag-pol, prowadząc do powstawania niedojrzałego, nieinfekcyjnego wirusa.

Ritonawir to doustnie stosowany peptydomimetyczny inhibitor asparylproteazy HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV powoduje, że enzym ten nie jest w stanie przetwarzać prekursora poliproteiny gag-pol, co prowadzi do powstawania morfologicznie niedojrzałych cząstek HIV, które nie są zdolne do inicjowania nowych cykli infekcji. Ritonawir charakteryzuje się selektywnym powinowactwem do proteazy HIV oraz niską aktywnością hamującą wobec ludzkich asparylproteaz.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro

Aktywność przeciwwirusową lopinawiru in vitro wobec laboratoryjnych szczepów HIV oraz klinicznych izolatów HIV oceniano odpowiednio w limfoblastach i limfocytach krwi obwodowej zakażonych wirusem. W przypadku braku surowicy ludzkiej średnia 50% efektywna stężenie (EC50) lopinawiru wobec pięciu różnych laboratoryjnych szczepów HIV-1 wynosiło 19 nM. W obecności 50% surowicy ludzkiej średnie EC50 lopinawiru wobec HIV-1IIIB w komórkach MT4 wynosiło od 17 do 102 nM. W przypadku braku surowicy ludzkiej średnie EC50 lopinawiru wynosiło 6,5 nM wobec kilku klinicznych izolatów HIV-1.

Odporność

W eksperymentach in vitro wyizolowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na lopinawir. HIV-1 był pasożytowany in vitro wyłącznie z lopinawirem oraz z lopinawirem plus rytonawirem przy stężeniach odzwierciedlających zakres stężeń osocza obserwowanych podczas terapii lopinawir/rytonawir. Analiza genotypu i fenotypu wirusów wyizolowanych w tych pasażach sugeruje, że obecność rytonawiru w takich stężeniach nie ma mierzalnego wpływu na selekcję wirusów opornych na lopinawir. Ogólnie charakteryzacja in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem a innymi inhibitorami proteazy sugeruje, że obniżona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje z obniżoną wrażliwością na rytonawir i indynawir, natomiast nie obserwuje się takiej ścisłej korelacji z obniżoną wrażliwością na amprenawir, sakinawir i nelfinawir.

Odporność krzyżowa

Oceniano aktywność innych inhibitorów proteazy wobec izolatów, które wykazywały wzrost oporności na lopinawir po leczeniu lopinawir/rytonawir u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy. Obecność oporności krzyżowej wobec innych inhibitorów proteazy analizowano w 18 izolatach wyizolowanych po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy, którzy wykazali zwiększoną oporność na lopinawir w ramach trzech badań fazy II i jednego badania fazy III lopinawir/rytonawir. Średnio EC50 lopinawiru tych 18 izolatów, wyizolowanych na poziomie wyjściowym oraz po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem, było 6,9–63 razy wyższe niż EC50 wobec wirusa HIV typu „dzikiego” odpowiednio. Ogólnie rzecz biorąc, izolaty wyizolowane po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem wykazywały taką samą oporność krzyżową (jeśli taka oporność krzyżowa istniała na poziomie wyjściowym) lub rozwijały nową istotną oporność krzyżową na indynawir, sakinawir i atazanawir. Zanotowano umiarkowane zmniejszenie aktywności amprenawiru ze średniym wzrostem EC50 izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym oraz po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem o 3,7–8 razy odpowiednio. Izolaty zachowały wrażliwość na tipranawir ze średniym wzrostem EC50 izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym oraz po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem o 1,9–1,8 razy w porównaniu z EC50 wobec wirusa HIV typu „dzikiego” odpowiednio.

Korelacje genotypowe obniżonej fenotypowej wrażliwości na lopinawir w wirusach pojawiających się pod wpływem innych inhibitorów proteazy

Oceniano aktywność przeciwwirusową lopinawiru in vitro wobec 112 klinicznych izolatów wyizolowanych u pacjentów, u których mimo wcześniejszego leczenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy liczba RNA HIV wynosiła więcej niż 1000 kopii/ml. W tej grupie obniżoną wrażliwość in vitro na lopinawir powodowały następujące mutacje w proteazie HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M.

Zmiany na elektrokardiogramie

Interwał QTcF był oceniany w randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu krzyżowym z kontrolą aktywną (moksifloksacyna 400 mg 1 raz dziennie) u 39 zdrowych ochotników dorosłych, z 10 pomiarami po 12 godzinach w 3. dniu. Maksymalna średnia (95% górny przedział ufności) różnica w stosunku do placebo w wartościach QTcF wynosiła 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) dla dawki 400/100 mg 2 razy dziennie i nadterapeutycznej dawki 800/200 mg 2 razy dziennie dla lopinawir/rytonawir odpowiednio. Przedłużenie interwału QRS od 6 ms do 9,5 ms, indukowane przez wysokie dawki lopinawir/rytonawir (800/200 mg 2 razy dziennie), sprzyja przedłużeniu QT. Dwa reżimy doprowadziły do ekspozycji w 3. dniu o wartości około 1,5 i 3 razy wyższej niż te obserwowane przy stałej zalecanej dawce lopinawir/rytonawir (1 lub 2 razy dziennie). Nie zaobserwowano przyrostu QTcF > 60 ms w porównaniu z wartością wyjściową ani przyrostu interwału QTcF przekraczającego potencjalnie klinicznie istotny próg 500 ms.

Umiarkowane przedłużenie interwału PR również odnotowano u pacjentów przyjmujących lopinawir/rytonawir w tym samym badaniu w 3. dniu. Średnie odchylenia od wartości wyjściowej dla interwału PR wynosiły od 11,6 ms do 24,4 ms w ciągu 12-godzinnego okresu. Maksymalny interwał PR wynosił 286 ms, blokada serca II lub III stopnia nie była obserwowana.

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru po podaniu razem z rytonawirem badano u zdrowych ochotników dorosłych oraz u osób zakażonych HIV; nie stwierdzono istotnej różnicy w parametrach między tymi dwiema grupami. Lopinawir jest prawie całkowicie rozkładany przez CYP3A. Ritonawir hamuje metabolizm lopinawiru, powodując w ten sposób zwiększenie stężenia lopinawiru w osoczu. Porównanie wyników różnych badań wykazało, że przy stosowaniu lopinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg 2 razy dziennie u pacjentów zakażonych HIV średnie stężenie lopinawiru w stanie stacjonarnym jest wyższe o 15–20 razy w porównaniu ze stężeniem rytonawiru. Stężenie rytonawiru w osoczu krwi stanowi mniej niż 7% stężenia obserwowanego po podaniu rytonawiru w dawce 600 mg 2 razy dziennie. Badania in vitro wykazały, że efektywne stężenie przeciwwirusowe EC50 lopinawiru jest około 10 razy niższe niż stężenie rytonawiru. W związku z tym aktywność przeciwwirusowa leku wynika z obecności lopinawiru.

Wchłanianie

Wielokrotne stosowanie lopinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg 2 razy dziennie przez 2 tygodnie bez ograniczeń w diecie prowadziło do Cmax lopinawiru w osoczu krwi wynoszącego 12,3 ± 5,4 μg/ml (średnia wartość ± odchylenie standardowe) około 4 godziny po podaniu. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym przed podaniem porannej dawki wynosiło 8,1 ± 5,7 μg/ml. Wartość AUC dla lopinawiru po 12 godzinach po podaniu wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg•godz/ml. Wartość absolutnej dostępności biologicznej lopinawiru po podaniu razem z rytonawirem u człowieka nie została ustalona.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym

Porównywano jednorazowe podanie dawki 400/100 mg lopinawir/rytonawir w postaci tabletek po spożyciu tłustej diety (872 kcal, 56% tłuszczu) oraz na czczo. Nie zaobserwowano istotnych zmian w wartościach Cmax i AUCinf. Dlatego lopinawir/rytonawir w postaci tabletek można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku.

Rozkład

W stanie stacjonarnym około 98–99% lopinawiru wiąże się z białkami osocza krwi. Lopinawir może wiązać się zarówno z alfa-1-kwasoglikoproteiną, jak i albuminą, ale powinowactwo lopinawiru do alfa-1-kwasoglikoproteiny jest większe. Przy stosowaniu lopinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg 2 razy dziennie wiązanie lopinawiru z białkami w stanie stacjonarnym pozostaje stałe w szerokim zakresie stężeń i nie różni się u zdrowych ochotników oraz u pacjentów zakażonych HIV.

Biortransformacja

Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że lopinawir jest metabolizowany głównie przez utlenienie. Lopinawir jest intensywnie rozkładany w wątrobie przez układ cytochromu P450, w szczególności izoenzym CYP3A. Ritonawir jest silnym inhibitorem aktywności CYP3A i tym samym hamuje rozkład lopinawiru, powodując zwiększenie jego stężenia w osoczu krwi. Badania z użyciem znakowanego 14C-lupinawiru wykazały, że po podaniu ludziom pojedynczej dawki lopinawir/rytonawir 400/100 mg, 89% całkowitej radioaktywności w osoczu krwi było spowodowane substancją matką. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 utlenionych metabolitów lopinawiru. Pary izomerów 4-oksowy i 4-hydroksymetabolit są głównymi metabolitami o aktywności przeciwwirusowej, jednak stanowią jedynie nieznaczne ilości całkowitej radioaktywności osocza krwi. Wykazano, że rytonawir stymuluje aktywność enzymów metabolicznych i tym samym przyspiesza własny metabolizm oraz prawdopodobnie przyspiesza metabolizm lopinawiru. Po podaniu dawek powtarzanych stężenie lopinawiru przed kolejnym dawkowaniem maleje, stabilizacja stężenia osiągana jest po około 10 dniach do 2 tygodni.

Wydalanie

Po podaniu 14C-lupinawir/rytonawir w dawce 400/100 mg z moczem i kałem wydalone zostało odpowiednio 10,4 ± 2,3% i 82,6 ± 2,5% 14C-lupinawiru z podanej dawki. W niezmienionej postaci stwierdzono 2,2% i 19,8% lopinawiru odpowiednio w moczu i kałach. Po wielokrotnym podaniu leku w niezmienionej postaci z moczem wydzielano mniej niż 3% lopinawiru z podanej dawki. Okres półtrwania (zmniejszenie od maksymalnego do minimalnego stężenia leku w stanie stacjonarnym) lopinawiru w ciągu 12-godzinnego okresu między podawaniem leku wynosi średnio 5–6 godzin, a pozorny całkowity klirens (CL/F) lopinawiru wynosi 6–7 l/h.

Stosowanie raz dziennie: Farmakokinetykę przyjmowania lopinawir/rytonawir raz dziennie badano u pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia lekami przeciwwirusowymi. Lopinawir/rytonawir w dawce 800/200 mg stosowano w połączeniu z emtrycytabiną 200 mg oraz tenofowirem disoproksylu fumaratem 300 mg w reżimie dawkowania raz dziennie. Wielokrotne stosowanie lopinawir/rytonawir w dawce 800/200 mg raz dziennie przez 2 tygodnie bez ograniczeń w diecie (n=16) prowadziło do średniego Cmax lopinawiru wynoszącego 14,8 ± 3,5 μg/ml (średnia wartość ± odchylenie standardowe) około 6 godzin po podaniu. Średnie stężenia równowagowe lopinawiru przed poranną dawką wynosiły 5,5 ± 5,4 μg/ml. Średnia wartość AUC w ciągu 24 godzin wynosiła 206,5 ± 89,7 μg•godz/ml.

W porównaniu ze schematem stosowania 2 razy dziennie schemat stosowania leku raz dziennie wiąże się ze zmniejszeniem wartości Cmin/Cthrough o około 50%.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Leczenie pacjentów zakażonych HIV w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na lopinawir lub rytonawir lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Ritovir-L zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Ritovir-L nie może być stosowany jednocześnie z lekami, których klirens zależy w znacznym stopniu od aktywności CYP3A, a zwiększenie stężenia których we krwi może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji. Do tej grupy leków należą:

zwiększenie poziomów współadministracyjnych leków:

Antagonista alfa1-adrenoreceptorów

Alfuzozyna. Zwiększa się stężenie alfuzozyny we krwi, co może prowadzić do ciężkiego niskiego ciśnienia tętniczego.

Leki przeciwwstrząsowe

Ranolazyna. Zwiększa się stężenie ranolazyny we krwi, co może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.

Przeciwarhythmiczne

Amiodaron, dronedaron. Zwiększa się stężenie amiodaronu i dronedaronu we krwi, co zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca lub innych poważnych niepożądanych reakcji.

Antybiotyki

Kwas fusydowy. Zwiększa się stężenie kwasu fusydowego we krwi. Jednoczesne stosowanie z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w leczeniu infekcji skórnych.

Przeciwnowotworowe

Apalutamid. Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4 i może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lopinawir/rytonawir oraz potencjalnej utraty wirusologicznej odpowiedzi. Ponadto, zwiększenie stężenia apalutamidu we krwi może prowadzić do poważnych niepożądanych zjawisk, w tym drgawek.

Neratynib. Zwiększenie stężenia neratynibu we krwi może zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.

Wenetoklaks. Zwiększa się stężenie wenetoklaksu we krwi. Zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworu w początkowej dawce i w fazie nasycenia. U pacjentów, którzy ukończyli fazę nasycenia i są w dawce podtrzymującej dziennie, należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 75% przy stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A (patrz instrukcja do leku Venclixto).

Przeciwpodagryczne

Kolchicyna. Zwiększa się stężenie kolchicyny we krwi, co może prowadzić do rozwoju poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby.

Antyhistaminowe

Astemizol, terfenadyna. Zwiększają się stężenia astemizolu i terfenadyny we krwi. W konsekwencji zwiększa się ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca wywołanych przez te substancje.

Antypsychotyczne / neuroleptyczne

Lurasidon. Zwiększa się stężenie lurasidonu we krwi, co może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.

Pimozyd. Zwiększa się stężenie pimozydu we krwi. W konsekwencji zwiększa się ryzyko poważnych zaburzeń układu krwiotwórczego lub innych poważnych niepożądanych zjawisk wywołanych przez tę substancję.

Kwetiapina. Zwiększenie stężenia kwetiapiny we krwi może prowadzić do śpiączki.

Blonanseryna. Jednoczesne stosowanie z blonanseryną jest przeciwwskazane.

Alkaloidy sporyszu

Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylergonowina. Zwiększenie stężenia pochodnych sporyszu we krwi może prowadzić do ostrych objawów toksycznych sporyszu, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia.

Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (GI)

Cyzapryd. Zwiększa się stężenie cyzaprydu we krwi. W konsekwencji zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca wywołanych przez tę substancję.

Bezpośrednie przeciwwirusowe leki przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C

Elbaswir/grazoprewir. Zwiększa się ryzyko podwyższenia poziomu ALT.

Ombitaswir / paritaprewir / rytonawir z dasabuwirem lub bez niego. Zwiększa się stężenie paritaprewiru we krwi; w związku z tym zwiększa się ryzyko podwyższenia poziomu ALT.

Leki obniżające poziom lipidów

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy

Lowastatyna, symwastatyna. Zwiększają się stężenia lowastatyny i symwastatyny we krwi. W konsekwencji zwiększa się ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy.

Inhibitor mikrosomalnego białka przenoszącego triacyloglicerole

Lomitapid. Zwiększa się stężenie lomitapidu we krwi.

Inhibitory fosfodiesterazy (PDE5)

Awanafil. Zwiększa się stężenie awanafila we krwi.

Syldenafil. Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku stosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego (PHT). Zwiększa stężenie syldenafila we krwi. W związku z tym zwiększone ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony syldenafila, w tym niskiego ciśnienia tętniczego i omdleń.

Wardenafil. Zwiększa się stężenie wardenafila we krwi.

Środki uspokajające/senotwórcze

Diazepam doustny, triazolam. Zwiększają się stężenia diazepamu doustnego i triazolamu we krwi. W konsekwencji zwiększa się ryzyko nadmiernego działania uspokajającego i niewydolności oddechowej wywołanych przez te substancje. Ostrzeżenie dotyczące podania dożylnego diazepamu patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Beta2-adrenomimetyki (długodziałające)

Salmeterol. Oczekuje się zwiększenia stężenia w związku z hamowaniem CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Ta kombinacja może prowadzić do zwiększenia ryzyka niepożądanych zjawisk ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych z salmeterolem, w tym wydłużenia QT, przyspieszenia tętna i tachykardii zatokowej.

Obniżenie poziomu leku lopinawir/rytonawir:

Leki roślinne

Zwierzobój przebójcze. Istnieje ryzyko, że leki roślinne zawierające zwierzobój przebójcze (Hypericum perforatum) obniżają stężenia i działanie kliniczne lopinawiru i rytonawiru.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Ritovir-L zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450 in vitro. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i leków, które są głównie metabolizowane przez system CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężeń w osoczu innych leków, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i niepożądane reakcje. Ritovir-L nie hamuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 w stężeniach stosowanych w warunkach klinicznych.

Lopinawir/rytonawir in vivo indukuje własny metabolizm i zwiększa biotransformację niektórych leków, które są metabolizowane przez system enzymów cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19), a także przez glukuronidację. Może to prowadzić do obniżenia stężenia leków we krwi i możliwego zmniejszenia ich skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem.

Leki, które są przeciwwskazane ze względu na oczekiwany stopień interakcji i możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych zjawisk, wymieniono w sekcji „Przeciwwskazania”.

Znane i teoretyczne interakcje z wybranymi lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami podano w poniższej tabeli.

Jeśli nie podano inaczej, badania wymienione poniżej przeprowadzono z zastosowaniem zalecanej dawki lopinawiru/rytonawiru (czyli 400/100 mg 2 razy dziennie).

Leki przeciwwirusowe

Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowej (NRTI)

Stawudyna i lamiwudyna. Stężenie lopinawiru we krwi nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru z stawudyną lub lamiwudyną. Korekta dawki nie jest wymagana.

Didanowina. Didanowinę należy przyjmować na czczo razem z tabletkami lopinawir/rytonawir.

Zydowudyna i abakawir. Lopinawir/rytonawir indukuje glukuronidację, dlatego zmniejsza stężenie zydowudyny i abakawiru we krwi. Kliniczne znaczenie tej możliwej interakcji jest nieznane.

Tenofovir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z tenofowirem (300 mg 1 raz dziennie) prowadzi do wzrostu poziomu tenofowiru o 32% bez zmiany stężenia lopinawiru i rytonawiru, ale wysokie stężenia tenofowiru mogą potencjować wystąpienie powiązanych z tenofowirem niepożądanych reakcji, w tym zaburzeń funkcji nerek.

Zgłaszano zwiększenie poziomu kreatynofosfokinazy, mialgii, miopatii i rzadko rabdomiolizy przy stosowaniu inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z NRTI.

Inhibitory odwrotnej transkryptazy nienukleozydowej

Efawirenz. Stężenie lopinawiru we krwi zmniejszało się o 20% przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru (500/125 mg 2 razy dziennie) z efawirenzem (600 mg 1 raz dziennie). Dawka tabletek lopinawir/rytonawir powinna być zwiększona do 500/125 mg 2 razy dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z efawirenzem. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru 1 raz dziennie w terapii skojarzonej z efawirenzem.

Nevirapin. Stężenie lopinawiru we krwi zmniejszało się o 27% przy jednoczesnym stosowaniu z nevirapinem (200 mg 2 razy dziennie). Dawka tabletek lopinawir/rytonawir powinna być zwiększona do 500/125 mg 2 razy dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z nevirapinem. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru 1 raz dziennie w terapii skojarzonej z nevirapinem.

Etrawiryna. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg 2 razy dziennie) i etrawiryny może zmniejszać stężenie etrawiryny we krwi o 35%, stężenie lopinawiru we krwi nie zmienia się. Korekta dawki nie jest wymagana.

Rylpiviryna. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg 2 razy dziennie) i rylpiviryny może zwiększać stężenie rylpiviryny we krwi o 52%, stężenie lopinawiru we krwi nie zmienia się. Korekta dawki nie jest wymagana.

Delawirdyna. Delawirdyna może zwiększać stężenie lopinawiru we krwi.

Antagonista receptora CCR5

Marawirok. Jednoczesne stosowanie marawiroku i lopinawiru/rytonawiru zwiększa poziom marawiroku we krwi o 295%. Dawka marawiroku powinna być zmniejszona do 150 mg 2 razy dziennie podczas jednoczesnego stosowania z lopinawirem/rytonawirem 400/100 mg 2 razy dziennie.

Inhibitory integrazy

Raltegrawir. Badania kliniczne wykazały brak klinicznie istotnej interakcji między lopinawirem/rytonawirem a raltegrawirem. Korekta dawki nie jest wymagana.

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami proteazy HIV

Zgodnie z obowiązującymi protokołami leczenia, podwójna terapia inhibitorami proteazy zazwyczaj nie jest zalecana.

Amprinawir. Oczekuje się, że lopinawir/rytonawir będzie zwiększał stężenia amprinawiru (amprinawir 750 mg 2 razy dziennie). Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i amprinawiru prowadzi do zmniejszenia stężenia lopinawiru. Możliwe, że dawkę lopinawiru/rytonawiru będzie trzeba zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z amprinawirem, szczególnie u pacjentów z długotrwałym doświadczeniem stosowania inhibitorów proteazy lub ze zmniejszoną wrażliwością wirusa na lopinawir. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru 1 raz dziennie w terapii skojarzonej z amprinawirem.

Fosamprinawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg 2 razy dziennie) z fosamprinawirem/rytonawirem (700/100 mg 2 razy dziennie) powoduje znaczne zmniejszenie stężeń amprinawiru. Jednoczesne stosowanie zwiększonych dawek fosamprinawiru (1400 mg 2 razy dziennie) z lopinawirem/rytonawirem (533/133 mg 2 razy dziennie) u pacjentów z doświadczeniem stosowania inhibitorów proteazy prowadziło do większej częstości niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego i podwyższenia poziomu trójglicerydów w trybie leczenia skojarzonego bez zwiększenia skuteczności wirusologicznej w porównaniu ze standardowymi dawkami fosamprinawiru/rytonawiru. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. Lopinawir/rytonawir nie powinien być przyjmowany 1 raz dziennie w połączeniu z amprinawirem.

Indynawir. Przy jednoczesnym przyjmowaniu indynawiru w dawce 600 mg 2 razy dziennie i lopinawiru/rytonawiru nie ma zmian w polu pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) indynawiru, minimalna stężenie zwiększa się 3,5-krotnie, a maksymalne stężenie zmniejsza się w porównaniu z przyjmowaniem samego indynawiru w dawce 800 mg 3 razy dziennie. Odpowiednie dawki dla tej kombinacji pod względem skuteczności i bezpieczeństwa nie zostały ustalone.

Sakwinawir. Przy jednoczesnym stosowaniu sakwinawiru w dawce 1000 mg 2 razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem nie obserwuje się dalszego zwiększenia stężeń sakwinawiru we krwi. Korekta dawki nie jest wymagana.

Tipranawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane, ponieważ stężenie lopinawiru we krwi zmniejsza się o 55%.

Nelfinawir. Oczekuje się, że lopinawir/rytonawir będzie zwiększał stężenia nelfinawiru (nelfinawir 1000 mg 2 razy dziennie). Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i nelfinawiru prowadzi do zmniejszenia stężenia lopinawiru. Możliwe, że dawkę lopinawiru/rytonawiru będzie trzeba zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z nelfinawirem, szczególnie u pacjentów z długotrwałym doświadczeniem stosowania inhibitorów proteazy lub ze zmniejszoną wrażliwością wirusa na lopinawir. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru 1 raz dziennie w terapii skojarzonej z nelfinawirem.

Rytonawir. Przy jednoczesnym przyjmowaniu dodatkowych 100 mg rytonawiru 2 razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem AUC i Cmin lopinawiru zwiększały się o 33% i 64% odpowiednio.

Leki obniżające kwasowość żołądka

Omeprazol, ranitydyna. Zmiana dawki lopinawiru/rytonawiru nie jest wymagana.

Antagonisty receptora alfa1-adrenergicznego

Alfuzozyna. W związku z hamowaniem CYP3A przez lopinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężeń alfuzozyny. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i alfuzozyny jest przeciwwskazane ze względu na możliwe zwiększenie toksyczności związanej z alfuzozyną, w tym niskiego ciśnienia tętniczego.

Środki przeciwbólowe

Fentanylowe. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A4, w wyniku czego można oczekiwać zwiększenia stężeń fentanylu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu fentanylu i lopinawiru/rytonawiru zaleca się dokładne monitorowanie działania terapeutycznego i niepożądanych efektów, w tym hamowania oddychania i uspokojenia.

Leki przeciwwstrząsowe

Ranolazyna. W związku z hamowaniem CYP3A przez lopinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężeń ranolazyny. Jednoczesne przepisywanie lopinawiru/rytonawiru z ranolazyną jest przeciwwskazane.

Leki przeciwarhythmiczne

Amiodaron, dronedaron

Stężenia amiodaronu i dronedaronu mogą zwiększać się w związku z hamowaniem CYP3A4 przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać się ryzyko zaburzeń rytmu serca lub innych poważnych niepożądanych reakcji.

Dygoxyna. Stężenia we krwi mogą zwiększać się w związku z hamowaniem
P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Podwyższony poziom dygoxyny może czasem zmniejszać się wraz ze wzrostem indukcji P-glikoproteiny. W przypadku jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i dygoxyny należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, monitorować stężenia dygoxyny we krwi. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu lopinawiru/rytonawiru pacjentom przyjmującym dygoxynę, ponieważ przewiduje się, że ostra działanie hamujące rytonawiru na P-glikoproteinę istotnie zwiększy poziom dygoxyny. Przepisanie dygoxyny pacjentom, którzy już przyjmują lopinawir/rytonawir, prawdopodobnie doprowadzi do mniejszego niż oczekiwane zwiększenia stężeń dygoxyny.

Beprydydyna, lidokaina przy stosowaniu systemowym i chinidyna. Stężenia tych leków zwiększają się przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, przeprowadzać terapeutyczny monitoring leków.

Antybiotyki

Klaritromycyna. Oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC klaritromycyny w związku z hamowaniem CYP3A przez lopinawir/rytonawir. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (przy klirensie kreatyniny < 30 ml/min) należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki klaritromycyny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klaritromycyny jednoczesnie z lopinawirem/rytonawirem pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Leki przeciwnowotworowe

Abemacyklina. Stężenie abemacykliny w surowicy może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego stosowania abemacykliny i lopinawiru/rytonawiru. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zapoznać się z instrukcją do leku abemacyklina. Wymagane jest dokładne obserwowanie pod kątem możliwych niepożądanych reakcji związanych z abemacykliną.

Apalutamid. Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4 i może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lopinawir/rytonawir oraz potencjalnej utraty wirusologicznej odpowiedzi. Stężenie apalutamidu w surowicy może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir, co może powodować poważne niepożądane zjawiska, w tym drgawki. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i apalutamidu jest przeciwwskazane.

Afatynib. Oczekuje się zwiększenia AUC stężenia afatynibu we krwi. Stopień zwiększenia zależy od czasu przyjmowania rytonawiru. Jest to związane z hamowaniem BCRP (białka oporności raka piersi / ABCG2) i ostrym hamowaniem P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu afatynibu w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Przed zastosowaniem należy zapoznać się z instrukcją do leku afatynib. Należy obserwować pod kątem możliwych niepożądanych reakcji na afatynib.

Cerytynib. Stężenia w surowicy mogą zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A i P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu cerytynibu w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Przed zastosowaniem należy zapoznać się z instrukcją do leku cerytynib. Należy obserwować pod kątem możliwych niepożądanych reakcji na cerytynib.

Większość inhibitorów tyrozynokinazy, takich jak dasatynib, nilotynib, winblastyna, winkerystyna Przy jednoczesnym przepisywaniu zwiększają się ich stężenia w surowicy w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Należy dokładnie monitorować tolerancję tych leków przeciwnowotworowych.

Enkorafenib i iwasidenib. Stężenie tych leków w surowicy może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, takich jak przedłużenie
interwału QT.

Ibrutynib. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A. Jednoczesne przepisywanie ibrutynibu i lopinawiru/rytonawiru może zwiększać ekspozycję na ibrutynib, co potencjalnie może zwiększyć ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu lizy nowotworu. Należy unikać jednoczesnego stosowania ibrutynibu i lopinawiru/rytonawiru.

Jeśli korzyść z jednoczesnego stosowania przewyższa ryzyko, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności.

Neratynib. Stężenie neratynibu w surowicy może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu i lopinawiru/rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności.

Wenetoklaks. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A. Jednoczesne przepisywanie wenetoklaksu i lopinawiru/rytonawiru może zwiększać ekspozycję na wenetoklaks. Zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworu w początkowej dawce i w fazie nasycenia. U pacjentów, którzy ukończyli fazę nasycenia i są w dawce podtrzymującej dziennie, należy zmniejszyć dawkę wenetoklaksu o co najmniej 75% przy stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności związanej z wenetoklaksem.

Aby uzyskać zalecenia dotyczące dawkowania wenetoklaksu, nilotynibu i dasatynibu, należy skorzystać z instrukcji do tych leków.

Antykoagulancy

Warczyn. Jednoczesne stosowanie z lopinawirem/rytonawirem może zmieniać stężenia w wyniku indukcji CYP2C9. Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowego znormalizowanego stosunku).

Rywaroksaban. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i rywaroksabanu może zwiększać ekspozycję na rywaroksaban, co prowadzi do zwiększenia ryzyka krwawienia. Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane pacjentom otrzymującym terapię wspomagającą lopinawirem/rytonawirem.

Dabigatran eteksylat, edoksaban. Stężenie w surowicy może zwiększać się w wyniku hamowania P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Ritovir-L i bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAK), które są transportowane przez P-glikoproteinę, ale nie są metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatran eteksylat i edoksaban, należy rozważyć konieczność monitorowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki DOAK.

Warapaksar. Stężenie w surowicy może zwiększać się o 153% w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie warapaksaru z lopinawirem/rytonawirem nie jest zalecane.

Leki przeciwpadaczkowe

Fenytoina. Stężenie fenytoiny w stanie równowagi umiarkowanie zmniejsza się w wyniku indukcji CYP2C9 i CYP2C19 przez lopinawir/rytonawir. Stężenie lopinawiru zmniejsza się w wyniku indukcji CYP3A przez fenytoinę. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fenytoiny w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem należy monitorować poziom fenytoiny. Przy jednoczesnym stosowaniu z fenytoiną możliwe jest przewidywanie zwiększenia dawki lopinawiru/rytonawiru. W praktyce klinicznej zwiększenie dawki nie było oceniane.

Lopinawir/rytonawir nie powinien być przyjmowany 1 raz dziennie w połączeniu z fenytoiną.

Karbamazepina i fenobarbital. Stężenie karbamazepiny w surowicy może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir.

Stężenie lopinawiru może zmniejszać się w wyniku indukcji CYP3A przez karbamazepinę i fenobarbital. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu karbamazepiny lub fenobarbitalu w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Poziom karbamazepiny i fenobarbitalu należy monitorować przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną lub fenobarbitalu możliwe jest przewidywanie zwiększenia dawki lopinawiru/rytonawiru. W praktyce klinicznej zwiększenie dawki nie było oceniane. Lopinawir/rytonawir nie powinien być przyjmowany 1 raz dziennie w połączeniu z karbamazepiną i fenobarbital.

Lamotrygina i kwas walproinowy. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i lamotryginy było związane ze skróceniem AUC lamotryginy o 50%, w wyniku indukcji glukuronidacji lamotryginy. Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem zmniejszenia działania kwasu walproinowego przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru i kwasu walproinowego. U pacjentów rozpoczynających lub kończących przyjmowanie lopinawiru/rytonawiru podczas przyjmowania dawki podtrzymującej lamotryginy: może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, gdy lopinawir/rytonawir jest dodawany, lub zmniejszenie dawki lamotryginy, gdy przyjmowanie lopinawiru/rytonawiru jest przerywane. Należy więc monitorować stężenie lamotryginy we krwi, szczególnie przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i w ciągu pierwszych 2 tygodni po rozpoczęciu lub odstawieniu lopinawiru/rytonawiru, aby określić potrzebę zmiany dawki lamotryginy. U pacjentów, którzy już przyjmują lopinawir/rytonawir i rozpoczynają przyjmowanie lamotryginy, nie powinna wystąpić konieczność korekty zalecanej schematu zwiększania dawki lamotryginy.

Antydepresanty i anxiolityki

Trazodon. Jednoczesne jednorazowe stosowanie rytonawiru (200 mg 2 razy dziennie) i trazodonu prowadziło do zwiększenia stężenia trazodonu we krwi (AUC zwiększa się 2,4-krotnie). Po jednoczesnym stosowaniu trazodonu i rytonawiru obserwowano niepożądane zjawiska, takie jak nudności, zawroty głowy, niskie ciśnienie tętnicze i omdlenia. Nie wiadomo, czy kombinacja lopinawiru/rytonawiru powoduje podobne zwiększenie ekspozycji na trazodon. Taką kombinację należy stosować z ostrożnością i należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki trazodonu.

Przeciwgrzybicze

Ketonazol i itrakonazol. Lopinawir/rytonawir może zwiększać stężenia ketonazolu i itrakonazolu we krwi poprzez hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Nie zaleca się stosowania wysokich dawek ketonazolu i itrakonazolu (> 200 mg/dzień).

Worykonazol. Stężenie worykonazolu może zmniejszać się. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i niskiej dawki rytonawiru (100 mg 2 razy dziennie), zawartej w leku Ritovir-L, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka wskazuje na korzyść stosowania worykonazolu przez pacjenta.

Leki stosowane w leczeniu podagry

Kolchicyna. Oczekuje się zwiększenia stężenia kolchicyny 3-krotnie przy stosowaniu razem z lopinawirem/rytonawirem w wyniku hamowania P-glikoproteiny i/lub CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kolchicyną u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby jest przeciwwskazane ze względu na możliwe rozwinięcie się poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji związanych z kolchicyną, takich jak toksyczność neuro-mięśniowa (w tym rabdomioliza). Jeśli pacjentom z normalną funkcją nerek i wątroby zalecana jest terapia lopinawirem/rytonawirem, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie jej stosowania. Należy zapoznać się z instrukcją do leku kolchicyna.

Antyhistaminowe leki

Astemizol, terfenadyna. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A, w wyniku czego można oczekiwać zwiększenia stężeń astemizolu i terfenadyny we krwi. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca.

Środki przeciwbakteryjne

Kwas fusydowy. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w praktyce dermatologicznej ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się dokładne obserwowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwbakteryjne

Fusidowa kwas. Stężenie kwasu fusydowego może zwiększać się w wyniku hamowania CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoc

Особliwości stosowania

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Naruszenie funkcji wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność lopinawiru/rytonawiru u pacjentów z istotnym uszkodzeniem funkcji wątroby nie zostały ustalone. Lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C leczonych kombinacją leków przeciwwirusowych istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z instrukcjami stosowania odpowiednich leków.

U pacjentów z wcześniejszym uszkodzeniem funkcji wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej może występować częstsze zaburzenie funkcji wątroby; tych pacjentów należy dokładnie monitorować zgodnie z uznaniem standardowej praktyki medycznej. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia choroby wątroby u takich pacjentów należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Zgłaszano podwyższenie aktywności transaminaz, z jednoczesnym podwyższeniem stężenia bilirubiny lub bez niego, u pacjentów zakażonych HIV-1 (monoinfekcja) lub u pacjentów, którzy otrzymywali profilaktykę powszytną, już w 7. dniu po rozpoczęciu stosowania lopinawiru/rytonawiru w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. W niektórych przypadkach zaburzenia funkcji wątroby były poważne.

Przed rozpoczęciem stosowania lopinawiru/rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne i dokładnie monitorować pacjentów podczas leczenia.

Naruszenie funkcji nerek

Ponieważ klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest niewielki, nie przewiduje się zwiększenia stężenia w osoczu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Ponieważ lopinawir i rytonawir charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest ich usuwanie przez hemodializę lub dializę otrzewnową.

Hemofilia

Zgłaszano przypadki zwiększonego krwawienia, w tym samoistnych siniaków i hemartrozów, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowy czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub ponownie rozpoczynano po jego przerwaniu. Zakładano związek przyczynowo-skutkowy, choć mechanizm działania nie został wyjaśniony. Dlatego pacjenci z hemofilią powinni być poinformowani o możliwym zwiększeniu krwawienia.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów otrzymujących lopinawir/rytonawir, w tym u pacjentów, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. W większości przypadków pacjenci wcześniej chorowali na zapalenie trzustki i/lub przyjmowali inne leki, które mogły sprzyjać rozwojowi zapalenia trzustki. Silne podwyższenie stężenia trójglicerydów jest czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. U pacjentów z postępującą infekcją HIV ryzyko zwiększenia stężenia trójglicerydów i rozwoju zapalenia trzustki może wzrosnąć.

Należy rozważyć możliwość rozwoju zapalenia trzustki w przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, ból brzucha) lub zmian w badaniach laboratoryjnych (zwiększenie lipazy lub amylazy w surowicy krwi). Pacjentów, u których występują te objawy lub oznaki, należy przebadać, a w przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać leczenie lopinawirem/rytonawirem.

Zespół odbudowy układu odpornościowego

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności podczas prowadzenia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub utrzymujące się mikroorganizmy oportunistyczne, prowadząca do ciężkich stanów klinicznych lub pogorszenia objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Przykładami mogą być zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii (cytomegalovirus retinitis), ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystisjiroveci. Należy ocenić wszystkie objawy zapalenia i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie.

Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa, autoimmunologicznego zapalenia wątroby), które występowały w warunkach odbudowy odporności; czas ich wystąpienia był różny, a objawy mogły się pojawić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Nekroza kości

Pomimo że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożycie alkoholu, ciężki niedobór odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki martwicy kości występowały częściej u pacjentów w późnych stadiach choroby HIV i/lub po długotrwałej kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART). Pacjentom należy zalecić skonsultowanie się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odcinka PR

Lopinawir/rytonawir powodował nieznaczne, bezobjawowe wydłużenie odcinka PR u niektórych pacjentów. Podczas stosowania lopinawiru/rytonawiru pojedynczo zgłaszano przypadki blokady przedsionkowo-komorowej II lub III stopnia u pacjentów z współistniejącymi organicznymi uszkodzeniami serca i istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa lub u pacjentów przyjmujących leki, które znane są z wydłużania odcinka PR (np. werapamil lub atazanawir). Lopinawir/rytonawir należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów.

Waga ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do zwiększenia masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli choroby i trybu życia. Co do lipidów, istnieją dowody, że w niektórych przypadkach jest to efekt leczenia, podczas gdy nie uzyskano przekonujących dowodów łączących zwiększenie masy ciała z konkretną metodą leczenia. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi odbywa się zgodnie z ustalonymi zasadami leczenia infekcji HIV. Zaburzenia poziomu lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

Cukrzyca/hiper glikemia

Zgłaszano przypadki nowo zdiagnozowanej cukrzycy, hiper glikemii lub nasilenia istniejącej cukrzycy u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach hiper glikemia występowała w ciężkiej formie i czasem towarzyszył jej kwasica ketonowa. Wielu pacjentów miało choroby współistniejące, niektóre z nich wymagały leczenia lekami, które mogły prowadzić do rozwoju cukrzycy lub hiper glikemii. Należy monitorować poziom glukozy we krwi.

Przeredistribucja tkanki tłuszczowej i zaburzenia metaboliczne

Kombinowana terapia przeciwwirusowa u pacjentów zakażonych HIV wiązana była z przeredistribucją tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej kończyn i twarzy, zwiększeniem tłuszczu wewnątrzbrzusznego i wisceralnego, nadżądzeniem gruczołów piersiowych i nagromadzeniem tłuszczu w okolicy szyjno-kręgowej (garb bawoli). Mechanizm tego działania nie został w pełni wyjaśniony. Wyższe ryzyko lipodystrofii wiązano z czynnikami indywidualnymi, takimi jak wiek, oraz czynnikami związanymi z lekiem, takimi jak dłuższa terapia przeciwwirusowa i związane z nią zaburzenia metabolizmu. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę objawów fizykalnych przeredistribucji tkanki tłuszczowej oraz oznaczenie stężenia lipidów i glukozy w osoczu krwi w trakcie leczenia.

Odporność/odporność krzyżowa

Stwierdzono różne stopnie odporności krzyżowej między inhibitorami proteazy. Skuteczność stosowania lopinawiru/rytonawiru u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory proteazy w ramach terapii przeciwwirusowej, jest badana.

Podwyższenie poziomu lipidów

Leczenie lopinawirem/rytonawirem prowadziło do podwyższenia, czasem istotnego, stężenia całkowitego cholesterolu i trójglicerydów w osoczu krwi, których poziom należy oznaczać przed rozpoczęciem i w regularnych odstępach czasu podczas terapii lopinawirem/rytonawirem. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wysokimi wartościami wyjściowymi i z wywiadem zaburzeń lipidowych.

Stosowanie u pacjentów starszych

Badania kliniczne lopinawiru/rytonawiru nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat, aby można było określić różnicę w porównaniu z młodszy pacjentami. Ogólnie należy zachować ostrożność przy stosowaniu lopinawiru/rytonawiru u pacjentów starszych, u których częściej występuje obniżenie funkcji wątroby, nerek, funkcji serca, rozwój chorób współistniejących lub inne interakcje lekowe.

Stosowanie w praktyce pediatrycznej

Dzieciom należy stosować lopinawir/rytonawir w postaci roztworu do doustnego stosowania. U pacjentów zakażonych HIV w wieku od 14 dni do 12 lat profil działań niepożądanych w badaniach klinicznych był taki sam jak u dorosłych. Ocena działania przeciwwirusowego lopinawiru/rytonawiru u dzieci trwa nadal w badaniach klinicznych. Lopinawir/rytonawir nie może być stosowany u dzieci 1 raz dziennie.

Inne

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu lopinawiru/rytonawiru jednocześnie z lekami powodującymi wydłużenie odcinka QT, takimi jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klaritromycyna. Stosowanie lopinawiru/rytonawiru może zwiększać stężenie współpodawanych leków i powodować odpowiednie niepożądane reakcje ze strony serca.

Lek Ritovir-L nie jest środkiem leczniczym do ostatecznego wyleczenia infekcji HIV lub AIDS. Choć wykazano, że skuteczne podostrzeżenie wirusa w terapii przeciwwirusowej znacząco zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Aby zapobiec przeniesieniu infekcji, należy podejmować środki zapobiegawcze zgodnie z krajowymi wytycznymi. U osób przyjmujących lopinawir/rytonawir nadal możliwe jest rozwijanie się infekcji związanych z HIV i AIDS.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Przy podejmowaniu decyzji o przepisaniu leków przeciwwirusowych w leczeniu infekcji HIV u kobiet w ciąży i tym samym zmniejszeniu ryzyka pionowego przeniesienia HIV na noworodka, należy uwzględnić dane badań na zwierzętach oraz dane z praktyki klinicznej u kobiet w ciąży, aby scharakteryzować bezpieczeństwo dla płodu.

Lopinawir/rytonawir oceniano u ponad 3000 kobiet w ciąży, w tym u ponad 1000 kobiet w I trymestrze ciąży. W rejestrze „Antiretroviral Pregnancy Registry” założonym w 1989 roku nie było zgłoszeń wad wrodzonych u dzieci urodzonych przez ponad 1000 kobiet, które przyjmowały lopinawir/rytonawir w I trymestrze ciąży. Częstość występowania wad wrodzonych po przyjmowaniu lopinawiru w dowolnym trymestrze jest porównywalna z częstością występowania w populacji ogólnej. Nie wykryto charakterystycznych wad wrodzonych mających wspólną etiologię. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. W przypadku wskazań klinicznych lopinawir/rytonawir można stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydzielany jest w mleku matki. Nie wiadomo, czy ten lek wydzielany jest w mleko ludzkie. Kobiety zakażone HIV nie mogą karmić piersią pod żadnym pozorem, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru/rytonawiru na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i pracę z maszynami

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność kierowania pojazdami i pracę z maszynami. Pacjentów należy ostrzec, że podczas leczenia lopinawirem/rytonawirem obserwowano przypadki wystąpienia nudności, senności i zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki

Lopinawir/rytonawir należy przepisywać lekarzom mającym doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Tabletki należy połykać w całości, nie żuć, nie łamać ani nie rozdrabniać.

Dorośli

• 400/100 mg (2 tabletki po 200/50 mg) 2 razy dziennie, niezależnie od posiłków lub
• 800/200 mg (4 tabletki po 200/50 mg) 1 raz dziennie, niezależnie od posiłków u pacjentów z mniej niż trzema mutacjami związanymi z lopinawirem. Brakuje wystarczających danych, aby zalecić stosowanie leku 1 raz dziennie u dorosłych pacjentów z trzema lub więcej mutacjami związanymi z lopinawirem.

Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru 1 raz dziennie w połączeniu z fenylobutyrobarytalolem, fenytoiną lub karbamazepinem.

Leczenie towarzyszące

Omeprazol i ranitydyna. Ritovir-L można stosować w połączeniu z lekami obniżającymi kwasowość żołądka (omeprazol i ranitydyna) bez konieczności korygowania dawki.

Efawi renz, ne wi rapin, ampre nawir lub nel fi nawir. Należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki lopinawiru/rytonawiru do 500/125 mg 2 razy dziennie (2 tabletki po 200/50 mg i 1 tabletka po 100/25 mg) przy stosowaniu w połączeniu z efawi renzem, ne wi rapinem, ampre nawirem lub nel fi nawirem u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie i u których można przewidzieć obniżoną wrażliwość na lopinawir (dane leczenia w wywiadzie lub dane laboratoryjne). Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru 1 raz dziennie w połączeniu z efawi renzem, ne wi rapinem, ampre nawirem lub nel fi nawirem.

Dzieci od 2. roku życia

Nie można stosować lopinawiru/rytonawiru dzieciom 1 raz dziennie.

Dzieciom o masie ciała od 40 kg lub o powierzchni ciała (PPT)* od 1,4 m² stosuje się dawkę dorosłych: 400/100 mg 2 razy dziennie. Zalecane dawki dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o PPT od 0,5 do 1,4 m², które potrafią połknąć tabletę w całości, przedstawiono w tabeli 1 i 2 poniżej. Dzieciom, które nie potrafią połknąć tabletek, należy stosować lopinawir/rytonawir w postaci roztworu do doustnego stosowania.

Tabela 1

Dawkowanie zależne od masy ciała i PPT

(bez współbieżnego stosowania efawi renzu, ne wi rapinu, nel fi nawiru lub ampre nawiru)

* Powierzchnia powierzchni ciała (PPC) może być obliczona według następującego wzoru:

Stosowanie współbieżne z efawirenzem, nevirapinem, nelfinawirem lub amprenawirem

Tabela 2

Dawkowanie w zależności od terapii PPT

(przy współbieżnym stosowaniu efawirenzu, nevirapinu, nelfinawiru lub amprenawiru)

** Stosować lek z substancją czynną lopinawir / rytonawir w odpowiedniej dawce.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby: u chorych zakażonych HIV z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby stężenie lopinawiru w osoczu wzrasta o około 30%, co nie ma znaczenia klinicznego. Brak danych dotyczących chorych z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby – lopinawir / rytonawir nie powinien być stosowany u tych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek: ponieważ klirens nerek lopinawiru i rytonawiru jest niewielki, nie przewiduje się wzrostu stężenia w osoczu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Ponieważ lopinawir i rytonawir charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usuwanie za pomocą dializy hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Ciąża i okres poporodowy: korekta dawki nie jest wymagana. Stosowanie lopinawiru / rytonawiru 1 raz na dobę nie jest zalecane u kobiet w ciąży ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania lopinawiru / rytonawiru u dzieci poniżej 2. roku życia. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki lopinawiru / rytonawiru w tej populacji, jednak nie można sformułować rekomendacji dotyczących dawkowania, dlatego nie zaleca się stosowania tej postaci leku u dzieci poniżej 2. roku życia.

Przedawkowanie

Do chwili obecnej doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego przedawkowania lopinawiru / rytonawiru u ludzi jest ograniczone. Nie istnieje specyficzny antydotum na przedawkowanie lopinawiru / rytonawiru. Leczenie przedawkowania lekiem Ritovir-L powinno obejmować ogólną terapię wspierającą w połączeniu z obserwacją funkcji życiowych organizmu i stanu klinicznego pacjenta. W razie wskazań należy przeprowadzić przemywanie żołądka w celu usunięcia substancji czynnej, która nie została zaabsorbowana. Stosowanie węgla aktywnego może również stanowić pomocnicze środki wspomagające eliminację niezaabsorbowanej substancji czynnej. Ponieważ lopinawir / rytonawir silnie wiążą się z białkami osocza krwi, przeprowadzenie dializy nie spowoduje istotnego usunięcia substancji czynnych z organizmu.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo stosowania lopinawiru/rytonawiru oceniano u ponad 2600 pacjentów w badaniach klinicznych, z których ponad 700 pacjentów otrzymywało dawkę 800/200 mg (4 tabletki) raz dziennie. W połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI), lopinawir/rytonawir stosowano w niektórych badaniach razem z efawirenzem lub nevirapinem. W trakcie badań klinicznych często zgłaszano następujące efekty uboczne związane z terapią lopinawirem/rytonawirem: biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko wystąpienia biegunki może być większe przy stosowaniu lopinawiru/rytonawiru w schemacie raz dziennie. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować na początku leczenia, natomiast hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą pojawić się później. Niepożądane zdarzenia, które wystąpiły w trakcie leczenia, doprowadziły do przedwczesnego wycofania się z badania w 7% przypadków.

Ważne jest, aby zauważyć, że u pacjentów przyjmujących lopinawir/rytonawir odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym u tych, u których rozwinęła się hipertriglicerydemia. Ponadto pojawiły się pojedyncze doniesienia o wydłużeniu się odcinka PR podczas terapii lopinawirem/rytonawirem.

Efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pozarejestracyjnym u dorosłych pacjentów i dzieci

Zgłaszane efekty uboczne miały charakter od umiarkowanego do ciężkiego, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego w poszczególnych przypadkach. Efekty uboczne wymienione poniżej zostały sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (ponad 10%), często (1–10%), rzadko (0,1–1%), bardzo rzadko (0,01–0,1%).

Zakażenia i inwazje: bardzo często – zakażenia górnych dróg oddechowych; często – zakażenia dolnych dróg oddechowych, zakażenia skóry, w tym flegmona, owrzodzenie mieszków włosowych, furunkulizacja.

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego: często – anemia, leukopenia, neutropenia, limfadenopatia; bardzo rzadko – splenomegalia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy; rzadko – zespół reaktywacji immunologicznej.

Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko – hipogonadyzm u mężczyzn.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często – zaburzenia poziomu glukozy we krwi, w tym cukrzyca; hipertriglicerydemia, hipocholosterolemia, spadek masy ciała, utrata apetytu; rzadko – przyrost masy ciała, zwiększenie apetytu, kwasica mleczanowa.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój; rzadko – obniżenie libidum, nietypowe sny.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy (w tym migrenowy), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, bezsenność; rzadko – drgawki, utrata lub zmiana wrażliwości smakowej, drżenie, udar mózgu.

Zaburzenia oka: rzadko – zaburzenia wzroku.

Zaburzenia ucha i labiryntu: rzadko – szumy w uszach, nadwrażliwość na dźwięk, zawroty głowy.

Zaburzenia serca: rzadko – zawał mięśnia sercowego spowodowany miażdżycą, blok przedsionkowo-komorowy, niewydolność zastawki trójdzielnej serca, kołatanie serca, migotanie przedsionków, hipotensja ortostatyczna, rozszerzenie naczyń, dławica piersiowa.

Zaburzenia naczyń: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – zatorowość żył głębokich.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności; często – zapalenia trzustki, refluks żołądkowo-pokarmowy, zapalenia żołądka i jelit, wymioty, ból brzucha (w górnej i dolnej części), wzdęcia, niestrawność, hemoroidy, wzdęcia, zaburzenia przewodu pokarmowego; rzadko – krwawienia przewodu pokarmowego, w tym wrzodziejące zmiany żołądka i jelit, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka i krwawienie z odbytu, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, nietrzymanie stolca, zaparcia, suchość w jamie ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zapalenia wątroby, w tym podwyższenie aktywności AST, ALT i GGTP; rzadko – stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dróg żółciowych, hiperbilirubinemia; częstość nieznana – żółtaczka.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, w tym wysypka makularna i plamisto-plamkowa, wysypka/dermatyt, w tym egzema i seboreiczny dermatyt, nocne pocenia się, swędzenie; rzadko – łysienie, zapalenie naczyń włosowatych, zapalenie naczyń; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, zakaźna rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – mialgia, ból układu mięśniowo-szkieletowego, w tym artre, ból pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie i skurcze; rzadko – rabdomioliza, martwica kości.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko – zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, krwiomocz, niewydolność nerek; częstość nieznana – kamica nerkowa.

Zaburzenia narządów płciowych i gruczołów mlekowych: często – zaburzenia erekcji, zaburzenia cyklu menstruacyjnego – amenorrea, menorygia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często – zmęczenie, w tym osłabienie.

Opis wybranych efektów ubocznych

Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga u pacjentów przyjmujących rytonawir i propionian flunizolonu w postaci inhalacji lub w formie do nosa. Zjawisko to dotyczy również innych kortykosteroidów metabolizowanych przez enzym CYP450 3A, np. budezonidu.

Zgłaszano podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy (CK), mialgię, mięsienie i rzadko – rabdomiolizę podczas stosowania inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI).

Parametry metaboliczne

Podczas antyretrowirusowego leczenia może dochodzić do przyrostu masy ciała oraz wzrostu stężenia lipidów i glukozy we krwi.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią antyretrowirusową (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub oportunistyczne infekcje. Zarejestrowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (np. choroba Gravesa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas ich wystąpienia był różny i mogły one pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Zgłaszano również przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z uznawanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium HIV lub po długotrwałym leczeniu kombinowanymi lekami antyretrowirusowymi (KAART). Częstość takich zdarzeń jest nieznana.

Dzieci

Profil efektów ubocznych i tolerancja leku u dzieci był taki sam jak u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, jak również pacjenci lub ich upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

120 tabletek w pojemniku, 1 pojemnik w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

Hetero Labs Limited, Indie / Hetero Labs Limited, India.

Miejsce produkcji i adres działalności

Jednostka III, Plac budowy formułek nr 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie /
Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.