Ritovir-L: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RITOVIR-L (RITOVIR-L)

Composición:

Principios activos: lopinavir, ritonavir;

Cada tableta contiene 200 mg de lopinavir y 50 mg de ritonavir;

Excipientes: copovidona, laurato de sorbitán, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearilfumarato sódico, Opadry II Yellow 16C82767 (hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa (E 463), óxido de hierro amarillo (E 172), talco (E 553b), dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), polisorbato 80 (E 433)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color amarillo, forma ovalada, con la inscripción «H» en un lado y «70» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH, combinaciones. Código ATC J05A R10.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

El lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2 que evita la escisión del poliproteína gag-pol, provocando la producción de virus inmaduros no infecciosos.

El ritonavir es un inhibidor peptidomimético de las proteasas aspartil del VIH-1 y VIH-2 para administración oral. La inhibición de la proteasa del VIH impide que esta enzima procese el precursor de la poliproteína gag-pol, lo que conduce a la formación de partículas del VIH morfológicamente inmaduras, incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. El ritonavir presenta afinidad selectiva por la proteasa del VIH y una baja actividad inhibitoria frente a las proteasas aspartil humanas.

Actividad antiviral in vitro

La actividad antiviral del lopinavir in vitro frente a cepas de laboratorio del VIH, así como frente a aislados clínicos del VIH, se evaluó en células linfoblastoides y linfocitos de sangre periférica recientemente infectados. En ausencia de suero humano, la concentración efectiva media del 50 % (CE50) del lopinavir frente a cinco cepas diferentes de laboratorio del VIH-1 fue de 19 nM. En presencia del 50 % de suero humano, la CE50 media del lopinavir frente al VIH-1IIIB en células MT4 osciló entre 17 y 102 nM. En ausencia de suero humano, la CE50 media del lopinavir frente a varios aislados clínicos del VIH-1 fue de 6,5 nM.

Resistencia

En experimentos in vitro, se han aislado cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida al lopinavir. El VIH-1 fue cultivado in vitro solo con lopinavir y con lopinavir más ritonavir con concentraciones que reflejan el intervalo de concentraciones plasmáticas observadas durante la terapia con lopinavir/ritonavir. El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos cultivos sugiere que la presencia de ritonavir en tales concentraciones no tiene un efecto medible sobre la selección de virus resistentes al lopinavir. En general, la caracterización in vitro de la resistencia cruzada fenotípica entre el lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de sensibilidad al lopinavir se correlaciona estrechamente con una disminución de sensibilidad al ritonavir e indinavir, pero no existe una correlación estrecha con la disminución de sensibilidad al amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Resistencia cruzada

Se evaluó la actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados que mostraron aumento de resistencia al lopinavir tras la terapia con lopinavir/ritonavir en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa. La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa fue analizada en 18 aislados obtenidos tras un marcado aumento de la carga viral en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa, que mostraron un aumento de resistencia al lopinavir en tres estudios de fase II y un estudio de fase III con lopinavir/ritonavir. En promedio, la CE50 del lopinavir para estos 18 aislados, obtenidos al inicio y tras el marcado aumento de la carga viral, fue de 6,9 a 63 veces mayor que la CE50 frente al VIH de tipo "salvaje", respectivamente. En general, los aislados obtenidos tras el marcado aumento de la carga viral mostraron la misma resistencia cruzada (si existía resistencia cruzada al inicio) o desarrollaron una nueva resistencia cruzada significativa frente al indinavir, saquinavir y atazanavir. Se observó una disminución moderada de la actividad del amprenavir, con un aumento medio de la CE50 de los aislados obtenidos al inicio y tras el marcado aumento de la carga viral de 3,7 a 8 veces, respectivamente. Los aislados mantuvieron sensibilidad al tipranavir, con un aumento medio de la CE50 de los aislados obtenidos al inicio y tras el marcado aumento de la carga viral de 1,9 a 1,8 veces en comparación con la CE50 frente al VIH de tipo "salvaje", respectivamente.

Correlatos genotípicos de la disminución de sensibilidad fenotípica al lopinavir en virus emergentes tras el uso de otros inhibidores de la proteasa

Se evaluó la actividad antiviral del lopinavir in vitro frente a 112 aislados clínicos obtenidos de pacientes que, a pesar del tratamiento previo con uno o varios inhibidores de la proteasa, tenían una carga de ARN del VIH superior a 1000 copias/ml. En este grupo, las mutaciones en la proteasa del VIH que provocaron la disminución de sensibilidad in vitro al lopinavir fueron: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M.

Cambios en el electrocardiograma

El intervalo QTcF fue evaluado en un estudio aleatorizado, cruzado, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 voluntarios adultos sanos, con 10 mediciones a las 12 horas del tercer día. La diferencia máxima media (95 % del intervalo de confianza superior) respecto al placebo en los valores de QTcF fue de 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para la dosis de 400/100 mg dos veces al día y para la dosis supraterapéutica de 800/200 mg dos veces al día de lopinavir/ritonavir, respectivamente. La prolongación del intervalo QRS inducida por altas dosis de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día), de 6 ms a 9,5 ms, contribuye a la prolongación del QT. Ambos regímenes produjeron exposición el tercer día con valores aproximadamente 1,5 y 3 veces superiores a los observados con la dosis recomendada habitual de lopinavir/ritonavir (una o dos veces al día). No se observó un aumento del QTcF > 60 ms en comparación con el valor basal ni un aumento del intervalo QTcF que superara el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms.

También se observó una ligera prolongación del intervalo PR en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir en este mismo estudio el tercer día. Las desviaciones medias respecto al valor basal para el intervalo PR oscilaron entre 11,6 ms y 24,4 ms en el intervalo de 12 horas. El intervalo PR máximo fue de 286 ms, y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.

Farmacocinética

Las propiedades farmacocinéticas del lopinavir al administrarse junto con ritonavir se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en personas infectadas por el VIH, sin diferencias significativas entre los parámetros en estos dos grupos. El lopinavir se metaboliza casi por completo por la CYP3A. El ritonavir inhibe el metabolismo del lopinavir, aumentando así su concentración plasmática. Al comparar resultados de diferentes estudios, se ha demostrado que al administrar lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día a pacientes infectados por el VIH, la concentración media de lopinavir en estado de equilibrio es 15-20 veces mayor que la concentración de ritonavir. La concentración plasmática de ritonavir es inferior al 7 % de la observada tras la administración de ritonavir a una dosis de 600 mg dos veces al día. En experimentos in vitro, se ha demostrado que la concentración efectiva antiviral EC50 del lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la concentración de ritonavir. Por lo tanto, la actividad antiviral del fármaco se debe a la presencia de lopinavir.

Absorción

La administración repetida de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día durante 2 semanas sin restricciones dietéticas produjo una Cmax de lopinavir en plasma de 12,3 ± 5,4 µg/ml (media ± desviación estándar) aproximadamente 4 horas después de la administración. La concentración media en estado de equilibrio antes de la dosis matutina fue de 8,1 ± 5,7 µg/ml. El valor de AUC para el lopinavir a las 12 horas después de la administración fue en promedio de 113,2 ± 60,5 µg•h/ml. No se ha establecido el valor de la biodisponibilidad absoluta del lopinavir al administrarse junto con ritonavir en humanos.

Efecto de la comida sobre la absorción tras la administración oral

Se comparó la administración única de una dosis de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en forma de tabletas tras una comida grasa (872 kcal, 56 % de las cuales procedían de grasas) y en ayunas. No se observaron cambios significativos en los valores de Cmax y AUCinf. Por lo tanto, las tabletas de lopinavir/ritonavir pueden administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Reparto

En estado de equilibrio, aproximadamente el 98-99 % del lopinavir se une a las proteínas plasmáticas. El lopinavir puede unirse tanto al alfa-1-glicoproteína ácida como a la albúmina, aunque su afinidad por la alfa-1-glicoproteína ácida es mayor. Tras la administración de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día, la unión del lopinavir a las proteínas en estado de equilibrio permanece constante en un amplio rango de concentraciones y no difiere entre voluntarios sanos y pacientes infectados por el VIH.

Biocatransformación

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que el lopinavir se metaboliza principalmente por oxidación. El lopinavir se degrada intensamente en el hígado por el sistema del citocromo P450, especialmente por la isoenzima CYP3A. El ritonavir es un potente inhibidor de la actividad de la CYP3A y, por lo tanto, inhibe la degradación del lopinavir y aumenta su concentración plasmática. Experimentos con lopinavir marcado con 14C mostraron que tras la administración única de una dosis de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg a humanos, el 89 % de la radioactividad total en plasma se debió a la sustancia madre. En humanos se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos del lopinavir. Los metabolitos 4-oxo y 4-hidroxi, en pares isómeros, son los principales metabolitos con actividad antiviral, aunque representan solo cantidades insignificantes de la radioactividad total en plasma. Se ha demostrado que el ritonavir estimula la actividad de los enzimas metabólicos y, por lo tanto, acelera su propio metabolismo y posiblemente también el del lopinavir. Tras la administración repetida de dosis, la concentración de lopinavir antes de la siguiente dosis disminuye, alcanzándose la estabilización de la concentración aproximadamente entre los 10 días y 2 semanas.

Eliminación

Tras la administración de 14C-lópinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg, se eliminó por orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de 14C-lópinavir, respectivamente. En forma inalterada, se encontró el 2,2 % y el 19,8 % del lopinavir en orina y heces, respectivamente. Tras la administración repetida del fármaco, se eliminó menos del 3 % del lopinavir en forma inalterada por orina. El período de semivida (de la concentración máxima a la mínima en estado de equilibrio) del lopinavir durante el intervalo de 12 horas entre dosis es en promedio de 5-6 horas, y el aclaramiento total aparente (CL/F) del lopinavir es de 6-7 l/h.

Administración una vez al día: La farmacocinética del lopinavir/ritonavir administrado una vez al día se estudió en pacientes infectados por el VIH que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral. Se administró lopinavir/ritonavir a una dosis de 800/200 mg en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg en un régimen de dosificación de una vez al día. La administración repetida de lopinavir/ritonavir a una dosis de 800/200 mg una vez al día durante 2 semanas sin restricciones dietéticas (n=16) produjo una Cmax media de lopinavir de 14,8 ± 3,5 µg/ml (media ± desviación estándar) aproximadamente 6 horas después de la administración. Las concentraciones medias en equilibrio de lopinavir antes de la dosis matutina fueron de 5,5 ± 5,4 µg/ml. El valor medio de AUC durante 24 horas fue de 206,5 ± 89,7 µg•h/ml.

En comparación con el régimen de dos veces al día, el régimen de una vez al día se asocia con una reducción de aproximadamente el 50 % en los valores de Cmin/Ctrough.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento de pacientes infectados por VIH en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al lopinavir o al ritonavir o a cualquier componente inactivo del medicamento.
Insuficiencia hepática grave.
Ritorvir-L contiene lopinavir y ritonavir, que son inhibidores del isoenzima CYP3A del citocromo P450. No debe administrarse Ritorvir-L simultáneamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida de la actividad de CYP3A, ya que el aumento de sus concentraciones plasmáticas puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales. Entre estos medicamentos se incluyen:

Aumento de los niveles de medicamentos concomitantes:

Antagonista de los receptores alfa1-adrenérgicos

Alfuzosina. Aumenta la concentración plasmática de alfuzosina, lo que puede provocar hipotensión arterial grave.

Medicamentos antianginosos

Ranolacina. Aumenta la concentración plasmática de ranolacina, lo que puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales.

Antiarrítmicos

Amiodarona, dronedarona. Aumenta la concentración plasmática de amiodarona y dronedarona, con el consiguiente riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves.

Antibióticos

Ácido fusídico. Aumenta la concentración plasmática del ácido fusídico. La administración simultánea con ácido fusídico está contraindicada en infecciones dermatológicas.

Medicamentos antineoplásicos

Apalutamida. La apalutamida es un inductor de CYP3A4 de moderado a fuerte y puede provocar una disminución en la exposición al lopinavir/ritonavir y una posible pérdida de respuesta virológica. Además, el aumento de la concentración plasmática de apalutamida puede provocar reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones.

Neratinib. El aumento de la concentración plasmática de neratinib puede incrementar la aparición de reacciones graves y/o potencialmente mortales.

Venetoclax. Aumenta la concentración plasmática de venetoclax. Se incrementa el riesgo de síndrome de lisis tumoral durante la dosis inicial y la fase de saturación. En pacientes que hayan completado la fase de saturación y estén en dosis de mantenimiento diaria de venetoclax, se debe reducir la dosis de venetoclax al menos en un 75 % cuando se administre con inhibidores potentes de CYP3A (véase el prospecto del medicamento Venetoclax).

Medicamentos antigotosos

Colchicina. Aumenta la concentración plasmática de colchicina, lo que puede provocar el desarrollo de reacciones graves y/o potencialmente mortales en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática.

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina. Aumentan las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Como consecuencia, aumenta el riesgo de arritmias graves provocadas por estas sustancias.

Antipsicóticos / neurolépticos

Lurasidona. Aumenta la concentración plasmática de lurasidona, lo que puede provocar reacciones graves y/o potencialmente mortales.

Pimozida. Aumenta la concentración plasmática de pimozida. Como consecuencia, aumenta el riesgo de alteraciones graves del sistema hematopoyético u otras reacciones adversas graves provocadas por esta sustancia.

Quetiapina. El aumento de la concentración plasmática de quetiapina puede provocar coma.

Blonanserina. La administración simultánea con blonanserina está contraindicada.

Alcaloides del cornezuelo del centeno

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. El aumento de la concentración plasmática de derivados del cornezuelo del centeno puede provocar toxicidad ergotácea aguda, incluyendo espasmo vascular e isquemia.

Medicamentos que actúan sobre la motilidad del tracto gastrointestinal (TGI)

Cisaprida. Aumenta la concentración plasmática de cisaprida. Como consecuencia, aumenta el riesgo de arritmias graves provocadas por esta sustancia.

Antivirales directos contra el virus de la hepatitis C

Elbasvir/grazoprevir. Aumenta el riesgo de elevación de ALT.

Obitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir. Aumenta la concentración plasmática de paritaprevir; por lo tanto, aumenta el riesgo de elevación de ALT.

Medicamentos hipolipidémicos

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Lovastatina, simvastatina. Aumentan las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina. Como consecuencia, aumenta el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis.

Inhibidor de la proteína transportadora microsómica de triglicéridos

Lomitapida. Aumenta la concentración plasmática de lomitapida.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE5)

Avanafil. Aumenta la concentración plasmática de avanafil.

Sildenafil. Está contraindicado únicamente para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumenta la concentración plasmática de sildenafil. Por lo tanto, aumenta el riesgo de reacciones adversas con sildenafil, incluyendo hipotensión arterial y síncope.

Vardenafil. Aumenta la concentración plasmática de vardenafil.

Sedantes/hipnóticos

Midazolam oral, triazolam. Aumentan las concentraciones plasmáticas de midazolam oral y triazolam. Como consecuencia, aumenta el riesgo de efecto sedante excesivo e insuficiencia respiratoria provocados por estas sustancias. Para advertencias sobre la administración parenteral de midazolam, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Beta2-agonistas (de acción prolongada)

Salbutamol. Se espera un aumento de las concentraciones debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. Esta combinación puede provocar un aumento del riesgo de reacciones adversas cardiovasculares relacionadas con salbutamol, incluyendo prolongación del QT, taquicardia acelerada y taquicardia sinusal.

Disminución del nivel del medicamento lopinavir/ritonavir:

Productos herbales

Hipérico perforado. Existe riesgo de que productos herbales que contengan hipérico perforado (Hypericum perforatum) disminuyan las concentraciones y el efecto clínico del lopinavir y ritonavir.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ritorvir-L contiene lopinavir y ritonavir, que son inhibidores del isoenzima CYP3A del citocromo P450 in vitro. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con medicamentos que se metabolizan principalmente por el sistema CYP3A puede provocar concentraciones plasmáticas elevadas de otros medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Ritorvir-L no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 en las concentraciones utilizadas en condiciones clínicas.

Lopinavir/ritonavir in vivo induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos medicamentos que se metabolizan mediante el sistema enzimático del citocromo P450 (incluyendo CYP2C9 y CYP2C19), así como mediante glucuronidación. Esto puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos y una posible reducción de su eficacia cuando se administren simultáneamente con lopinavir/ritonavir.

Los medicamentos contraindicados específicamente debido al grado esperado de interacción y al riesgo de reacciones adversas graves se indican en la sección «Contraindicaciones».

Las interacciones conocidas y teóricas con antirretrovirales seleccionados y otros medicamentos se indican en la siguiente tabla.

Salvo que se indique lo contrario, los estudios indicados a continuación se realizaron con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (es decir, 400/100 mg dos veces al día).

Medicamentos antirretrovirales

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (ITN)

Estavudina y lamivudina. La concentración plasmática de lopinavir no cambia al administrar simultáneamente lopinavir/ritonavir con estavudina o lamivudina. No se requiere ajuste de dosis.

Didanosina. La didanosina debe tomarse en ayunas junto con las tabletas de lopinavir/ritonavir.

Zidovudina y abacavir. Lopinavir/ritonavir induce la glucuronidación, por lo que disminuye la concentración plasmática de zidovudina y abacavir. La relevancia clínica de esta posible interacción es desconocida.

Tenofovir. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con tenofovir (300 mg una vez al día) provoca un aumento del nivel de tenofovir en un 32 % sin cambios en la concentración de lopinavir y ritonavir, pero concentraciones elevadas de tenofovir pueden potenciar la aparición de reacciones adversas relacionadas con tenofovir, incluyendo alteración de la función renal.

Se han notificado aumentos en los niveles de creatinfosfocinasa, mialgia, miositis y rara vez rabdomiólisis con el uso de inhibidores de proteasa, especialmente en combinación con ITN.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa

Efavirenz. La concentración plasmática de lopinavir disminuye en un 20 % al administrar conjuntamente lopinavir/ritonavir (500/125 mg dos veces al día) con efavirenz (600 mg una vez al día). La dosis de tabletas de lopinavir/ritonavir debe aumentarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se administre simultáneamente con efavirenz. No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con efavirenz.

Nevirapina. La concentración plasmática de lopinavir disminuye en un 27 % al administrar conjuntamente con nevirapina (200 mg dos veces al día). La dosis de tabletas de lopinavir/ritonavir debe aumentarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se administre simultáneamente con nevirapina. No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con nevirapina.

Etravirina. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) y etravirina puede disminuir la concentración plasmática de etravirina en un 35 %, sin cambios en la concentración plasmática de lopinavir. No se requiere ajuste de dosis.

Rilpivirina. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) y rilpivirina puede aumentar la concentración plasmática de rilpivirina en un 52 %, sin cambios en la concentración plasmática de lopinavir. No se requiere ajuste de dosis.

Delavirdina. La delavirdina puede aumentar la concentración plasmática de lopinavir.

Antagonista de los receptores CCR5

Maraviroc. La administración simultánea de maraviroc y lopinavir/ritonavir aumenta los niveles plasmáticos de maraviroc en un 295 %. La dosis de maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día durante la administración concomitante con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Inhibidores de la integrasa

Raltegravir. Estudios clínicos han demostrado que no existe interacción clínicamente significativa entre lopinavir/ritonavir y raltegravir. No se requiere ajuste de dosis.

Administración concomitante con otros inhibidores de proteasa del VIH

De acuerdo con los protocolos actuales de tratamiento, la terapia doble con inhibidores de proteasa generalmente no se recomienda.

Amprinavir. Se espera que lopinavir/ritonavir aumente las concentraciones de amprinavir (amprinavir 750 mg dos veces al día). La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y amprinavir provoca una disminución de la concentración de lopinavir. Posiblemente sea necesario aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir durante la administración concomitante con amprinavir, especialmente en pacientes con experiencia prolongada en el uso de inhibidores de proteasa o con sensibilidad viral reducida al lopinavir. No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con amprinavir.

Fosamprinavir. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) con fosamprinavir/ritonavir (700/100 mg dos veces al día) provoca una disminución significativa de las concentraciones de amprinavir. La administración concomitante de dosis aumentadas de fosamprinavir (1400 mg dos veces al día) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg dos veces al día) en pacientes con experiencia en el uso de inhibidores de proteasa provocó una mayor frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales y aumento de los niveles de triglicéridos en el régimen combinado sin un aumento en la eficacia virológica, en comparación con las dosis estándar de fosamprinavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de estos medicamentos. No se debe tomar lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con amprinavir.

Indinavir. Al administrar simultáneamente indinavir en dosis de 600 mg dos veces al día con lopinavir/ritonavir no hay cambios en el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de indinavir, su concentración mínima aumenta 3,5 veces y su concentración máxima disminuye en comparación con la administración de indinavir solo en dosis de 800 mg tres veces al día. Las dosis adecuadas para esta combinación en términos de eficacia y seguridad no se han establecido.

Sacquinavir. Al administrar conjuntamente sacquinavir en dosis de 1000 mg dos veces al día con lopinavir/ritonavir no se observa un aumento adicional de las concentraciones plasmáticas de sacquinavir. No se requiere ajuste de dosis.

Tipranavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de estos medicamentos, ya que disminuye la concentración plasmática de lopinavir en un 55 %.

Nelfinavir. Se espera que lopinavir/ritonavir aumente las concentraciones de nelfinavir (nelfinavir 1000 mg dos veces al día). La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y nelfinavir provoca una disminución de la concentración de lopinavir. Posiblemente sea necesario aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir durante la administración concomitante con nelfinavir, especialmente en pacientes con experiencia prolongada en el uso de inhibidores de proteasa o con sensibilidad viral reducida al lopinavir. No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con nelfinavir.

Ritonavir. Al administrar simultáneamente 100 mg adicionales de ritonavir dos veces al día con lopinavir/ritonavir, el AUC y la Cmin de lopinavir aumentan en un 33 % y 64 %, respectivamente.

Medicamentos que reducen la acidez gástrica

Omeprazol, ranitidina. No se requiere cambio en la dosis de lopinavir/ritonavir.

Antagonistas de los receptores alfa1-adrenérgicos

Alfuzosina. Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de alfuzosina. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y alfuzosina está contraindicada debido al posible aumento de la toxicidad relacionada con alfuzosina, incluyendo hipotensión arterial.

Analgésicos

Fentanilo. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A4, por lo que se puede esperar un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Al administrar fentanilo y lopinavir/ritonavir simultáneamente, se recomienda monitorear cuidadosamente los efectos terapéuticos y adversos, incluyendo depresión respiratoria y sedación.

Medicamentos antianginosos

Ranolacina. Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de ranolacina. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con ranolacina está contraindicada.

Medicamentos antiarrítmicos

Amiodarona, dronedarona

Las concentraciones de amiodarona y dronedarona pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con amiodarona o dronedarona está contraindicada, ya que puede aumentar el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves.

Digoxina. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. El nivel elevado de digoxina puede disminuir ocasionalmente con el aumento de la inducción de la glucoproteína P. En caso de administración simultánea de lopinavir/ritonavir y digoxina, se debe tener precaución y, si es posible, realizar monitoreo de las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se debe tener cuidado al prescribir lopinavir/ritonavir a pacientes que toman digoxina, ya que se espera que la acción inhibidora aguda de ritonavir sobre la glucoproteína P aumente significativamente los niveles de digoxina. La prescripción de digoxina a pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir probablemente resultará en un aumento menor de lo esperado en las concentraciones de digoxina.

Bepredil, lidocaína por vía sistémica y quinidina. Las concentraciones de estos medicamentos aumentan al administrarlos simultáneamente con lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución y, si es posible, realizar monitoreo terapéutico de las concentraciones de los medicamentos.

Antibióticos

Claritromicina. Se espera un aumento moderado del AUC de claritromicina debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de claritromicina. Se debe tener precaución al prescribir claritromicina simultáneamente con lopinavir/ritonavir en pacientes con alteración de la función hepática o renal.

Medicamentos antineoplásicos

Abemaciclib. La concentración sérica de abemaciclib puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. Se debe evitar la administración simultánea de abemaciclib y lopinavir/ritonavir. Si no es posible evitar la administración simultánea, se debe consultar el prospecto de abemaciclib. Se requiere una observación cuidadosa para detectar posibles reacciones adversas relacionadas con abemaciclib.

Apalutamida. La apalutamida es un inductor de CYP3A4 de moderado a fuerte y puede provocar una disminución en la exposición al lopinavir/ritonavir y una posible pérdida de respuesta virológica. La concentración sérica de apalutamida puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, lo que puede provocar reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y apalutamida está contraindicada.

Afatinib. Se espera un aumento del AUC de la concentración de afatinib en plasma. El grado de aumento depende del momento de administración de ritonavir. Esto se debe a la inhibición de BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama / ABCG2) y a la inhibición aguda de la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución al prescribir afatinib en combinación con lopinavir/ritonavir. Antes de la administración, se debe consultar el prospecto de afatinib. Se debe observar cuidadosamente las posibles reacciones adversas del medicamento afatinib.

Ceritinib. Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y de la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución al prescribir ceritinib en combinación con lopinavir/ritonavir. Antes de la administración, se debe consultar el prospecto de ceritinib. Se debe observar cuidadosamente las posibles reacciones adversas del medicamento ceritinib.

La mayoría de los inhibidores de tirosina quinasa, como dasatinib, nilotinib, vinblastina, vincristina. Al administrarlos simultáneamente, sus concentraciones séricas aumentan debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. Se debe realizar una observación cuidadosa de la tolerancia a estos medicamentos antineoplásicos.

Encorafenib e ivosidenib. La concentración sérica de estos medicamentos puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante potencialmente aumenta el riesgo de reacciones adversas, como la prolongación del intervalo QT.

Ibrutinib. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A. La administración concomitante de ibrutinib y lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición a ibrutinib, lo que potencialmente puede aumentar el riesgo de toxicidad, incluyendo el riesgo de síndrome de lisis tumoral. Se debe evitar la administración simultánea de ibrutinib y lopinavir/ritonavir.

Si el beneficio de la administración concomitante supera el riesgo, la dosis de ibrutinib debe reducirse a 140 mg y se debe observar cuidadosamente al paciente en busca de signos de toxicidad.

Neratinib. La concentración sérica de neratinib puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración simultánea de neratinib y lopinavir/ritonavir está contraindicada debido al riesgo de reacciones graves y/o potencialmente mortales, incluyendo hepatotoxicidad.

Venetoclax. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A. La administración concomitante de venetoclax y lopinavir/ritonavir puede aumentar los parámetros de exposición a venetoclax. Aumenta el riesgo de síndrome de lisis tumoral durante la dosis inicial y la fase de saturación. En pacientes que hayan completado la fase de saturación y estén en dosis de mantenimiento diaria de venetoclax, se debe reducir la dosis de venetoclax al menos en un 75 % cuando se administre con inhibidores potentes de CYP3A. Los pacientes deben controlarse cuidadosamente en busca de signos de toxicidad relacionada con venetoclax.

Para obtener recomendaciones sobre la dosificación de venetoclax, nilotinib y dasatinib, consulte los prospectos de estos medicamentos.

Anticoagulantes

Warfarina. La administración simultánea con lopinavir/ritonavir puede alterar las concentraciones debido a la inducción de CYP2C9. Se recomienda monitorear la relación internacional normalizada (INR).

Rivaroxaban. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y rivaroxaban puede aumentar la exposición a rivaroxaban, lo que provoca un aumento del riesgo de hemorragia. No se recomienda el uso de rivaroxaban en pacientes que reciben terapia concomitante con lopinavir/ritonavir.

Dabigatrán etexilato, edoxaban. La concentración sérica puede aumentar debido a la inhibición de la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. Al administrar concomitantemente Ritorvir-L y anticoagulantes orales directos (AOD) que son transportados por la glucoproteína P, pero no metabolizados por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxaban, se debe considerar la necesidad de monitoreo clínico y/o reducción de la dosis de AOD.

Vorapaxar. La concentración sérica puede aumentar en un 153 % debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de vorapaxar con lopinavir/ritonavir.

Medicamentos antiepilépticos

Fenitoína. La concentración de fenitoína en estado de equilibrio disminuye moderadamente debido a la inducción de CYP2C9 y CYP2C19 por lopinavir/ritonavir. La concentración de lopinavir disminuye debido a la inducción de CYP3A por fenitoína. Se debe tener precaución al prescribir fenitoína en combinación con lopinavir/ritonavir. Al administrar concomitantemente con lopinavir/ritonavir, se debe monitorear los niveles de fenitoína. Al administrar concomitantemente con fenitoína, posiblemente se deba aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir. En la práctica clínica, no se ha evaluado el aumento de dosis. No se debe tomar lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con fenitoína.

Carbamazepina y fenobarbital. La concentración sérica de carbamazepina puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La concentración de lopinavir puede disminuir debido a la inducción de CYP3A por carbamazepina y fenobarbital. Se debe tener precaución al prescribir carbamazepina o fenobarbital en combinación con lopinavir/ritonavir. Se deben monitorear los niveles de carbamazepina y fenobarbital al administrar concomitantemente con lopinavir/ritonavir. Al administrar concomitantemente con carbamazepina o fenobarbital, posiblemente se deba aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir. En la práctica clínica, no se ha evaluado el aumento de dosis. No se debe tomar lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con carbamazepina y fenobarbital.

Lamotrigina y valproato. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y lamotrigina se ha asociado con una reducción del AUC de lamotrigina en un 50 %, debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes en busca de disminución del efecto del ácido valproico al administrar concomitantemente lopinavir/ritonavir y ácido valproico. Para pacientes que comienzan o dejan de tomar lopinavir/ritonavir durante la dosis de mantenimiento de lamotrigina: puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina cuando se agrega lopinavir/ritonavir, o disminuir la dosis de lamotrigina cuando se deja de tomar lopinavir/ritonavir. Por lo tanto, se debe realizar monitoreo de la concentración plasmática de lamotrigina, especialmente antes del inicio de la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y durante las primeras 2 semanas después del inicio o la suspensión de lopinavir/ritonavir, para determinar la necesidad de cambiar la dosis de lamotrigina. Para pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir y comienzan a tomar lamotrigina, no debería surgir la necesidad de ajustar el esquema recomendado de aumento de dosis de lamotrigina.

Antidepresivos y ansiolíticos

Triciclásicos. La administración simultánea de ritonavir (200 mg dos veces al día) y trazodona provoca un aumento de la concentración plasmática de trazodona (AUC aumenta 2,4 veces). Tras la administración simultánea de trazodona y ritonavir, se observaron reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión arterial y síncope. No se sabe si la combinación de lopinavir/ritonavir provoca un aumento similar en la exposición a trazodona. Esta combinación debe usarse con precaución y se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de trazodona.

Medicamentos antifúngicos

Ketoconazol e itraconazol. Lopinavir/ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ketoconazol e itraconazol debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día).

Voriconazol. La concentración de voriconazol puede disminuir. Se debe evitar la administración simultánea de voriconazol y la dosis baja de ritonavir (100 mg dos veces al día) presente en Ritorvir-L, a menos que la evaluación del balance beneficio-riesgo indique a favor del uso de voriconazol.

Medicamentos para el tratamiento de la gota

Colchicina. Se espera un aumento de la concentración de colchicina en 3 veces al administrarla con lopinavir/ritonavir debido a la inhibición de la glucoproteína P y/o CYP3A4 por ritonavir. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con colchicina en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática está contraindicada debido al posible desarrollo de reacciones graves y/o potencialmente mortales relacionadas con colchicina, como toxicidad neuromuscular (incluyendo rabdomiólisis). Si se recomienda la terapia con lopinavir/ritonavir a pacientes con función renal y hepática normales, se recomienda reducir la dosis de colchicina o suspender su uso. Consulte el prospecto de colchicina.

Medicamentos antihistamínicos

Astemizol, terfenadina. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A, por lo que se puede esperar un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. La administración simultánea de estos medicamentos está contraindicada, ya que existe riesgo de arritmia grave.

Medicamentos antibacterianos

Ácido fusídico. La concentración de ácido fusídico puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con ácido fusídico está contraindicada en la práctica dermatológica debido al aumento del riesgo de reacciones adversas relacionadas con ácido fusídico, especialmente rabdomiólisis. Al administrar para tratar infecciones óseas y articulares, cuando no se puede evitar la administración simultánea de estos medicamentos, se recomienda observar cuidadosamente al paciente en busca de posibles reacciones adversas musculares.

Medicamentos antituberculosos

Bedaquilina. Al administrar bedaquilina 400 mg una vez y lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día durante 24 días, la concentración plasmática de bedaquilina (AUC) aumenta en un 22 % debido a la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir. Se debe usar bedaquilina con precaución simultáneamente con ritonavir y solo si el beneficio supera el riesgo. Se recomienda monitoreo más frecuente del electrocardiograma y de las transaminasas.

Delamanida. Al administrar delamanida (100 mg dos veces al día) con lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día), la concentración de delamanida y su metabolito activo DM-6705 aumenta en un 22 % y 30 %, respectivamente. Debido al riesgo de prolongación del QTc asociado con DM-6705, si la administración concomitante de delamanida con lopinavir/ritonavir es necesaria, se recomienda realizar monitoreo de ECG durante todo el período de tratamiento con delamanida.

Rifabutina. Al administrar rifabutina (150 mg una vez al día) con lopinavir/ritonavir durante 10 días, la Cmax y el AUC de rifabutina aumentan 3,5 y 5,7 veces, respectivamente. Al administrar concomitantemente con lopinavir/ritonavir, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg tres veces por semana (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes). Se requiere monitoreo intensificado para detectar reacciones adversas relacionadas con rifabutina, incluyendo neutropenia y uveítis, debido al aumento esperado del AUC de rifabutina. En pacientes que no toleran la dosis de 150 mg tres veces por semana, se recomienda una reducción adicional de la dosis de rifabutina a 150 mg dos veces por semana. Se debe tener en cuenta que la dosis de 150 mg dos veces por semana puede no proporcionar un AUC óptimo de rifabutina, provocando así riesgo de resistencia a rifabutina y, como consecuencia, tratamiento ineficaz. No se requiere ajuste de la dosis de lopinavir/ritonavir.

Rifampicina. No se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir con rifampicina, ya que se observa una disminución significativa de las concentraciones de lopinavir debido a la inducción de CYP3A por rifampicina. El ajuste de la dosis de lopinavir/ritonavir a 400 mg/400 mg (es decir, lopinavir/ritonavir 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dos veces al día permite eliminar el efecto inductor de rifampicina sobre CYP3A4. Sin embargo, este ajuste de dosis puede asociarse con un aumento de los niveles de ALT/AST y con un aumento de la frecuencia de trastornos gastrointestinales. Por lo tanto, se debe evitar esta combinación, a menos que sea absolutamente necesaria. Si no se puede evitar la administración simultánea de estos medicamentos, las dosis aumentadas de lopinavir/ritonavir de 400 mg/400 mg dos veces al día pueden administrarse en combinación con rifampicina bajo estricta vigilancia de seguridad y concentración plasmática del medicamento. La dosis de lopinavir/ritonavir debe aumentarse progresivamente solo después del inicio de la administración de rifampicina.

Medicamentos antipsicóticos

Lurasidona. Se espera un aumento de las concentraciones de lurasidona debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante con lurasidona está contraindicada.

Pimozida. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A, por lo que se espera un aumento de la concentración de pimozida en sangre. La administración simultánea de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de alteraciones hematológicas graves y otras reacciones adversas graves.

Quetiapina. Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de quetiapina. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con quetiapina está contraindicada, ya que puede provocar un aumento de la toxicidad relacionada con quetiapina.

Benzodiazepinas

Midazolam. Lopinavir/ritonavir no debe administrarse en combinación con midazolam oral, o debe administrarse con precaución con midazolam para administración parenteral debido al aumento del AUC de midazolam en 13 veces al administrarlo por vía oral y en 4 veces al administrarlo por vía parenteral. En caso de administrar lopinavir/ritonavir en combinación con midazolam para administración parenteral, esta combinación debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos o en un centro similar que permita un monitoreo clínico cuidadoso y tratamiento en caso de depresión respiratoria y/o efecto sedante prolongado. Se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de midazolam, especialmente al administrar más de una dosis de midazolam.

Beta2-agonistas (de acción prolongada)

Salbutamol. La administración simultánea con lopinavir/ritonavir está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Bloqueadores de canales de calcio

Felodipino, nifedipino, nicardipino. Lopinavir/ritonavir puede aumentar sus concentraciones plasmáticas debido a la inhibición de CYP3A. Al administrar estos medicamentos simultáneamente con lopinavir/ritonavir, se recomienda monitoreo clínico del efecto terapéutico y reacciones adversas.

Corticosteroides

Dexametasona. La concentración de lopinavir puede disminuir debido a la inducción de CYP3A por dexametasona. Al administrar lopinavir/ritonavir con dexametasona, se recomienda monitoreo clínico del efecto antiviral.

Propionato de fluticasona (por inhalación, vía intranasal o inyección), budesonida, triamcinolona. Al administrar propionato de fluticasona intranasal en dosis de 50 mcg cuatro veces al día con lopinavir/ritonavir, se observó un aumento de la concentración plasmática de propionato de fluticasona y una disminución del 86 % del nivel de cortisol. Se espera un efecto mayor con la administración por inhalación de propionato de fluticasona. Se han notificado efectos relacionados con la acción sistémica de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona en forma de inhalación o intranasal. Esto también puede ser característico de otros corticosteroides que se metabolizan por CYP3A4, como budesonida y triamcinolona. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir y glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos de aparición de efectos relacionados con la acción sistémica de corticosteroides. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de glucocorticoides con monitoreo cuidadoso de efectos locales y sistémicos o cambiar a glucocorticoides que no sean sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, beclometasona). Además, al suspender glucocorticoides, puede ser necesario un periodo de reducción de dosis más prolongado de lo habitual.

Inhibidores de la fosfodiesterasa

Avanafil. La administración simultánea de ritonavir 600 mg dos veces al día con avanafil provoca un aumento de la concentración plasmática de avanafil (AUC) en 13 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante de avanafil con lopinavir/ritonavir está contraindicada.

Tadalafilo. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada, ya que la concentración de tadalafilo en sangre aumenta en 2 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Sildenafil. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada, ya que la concentración de tadalafilo en sangre aumenta en 11 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Se debe usar con precaución sildenafil y tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que toman lopinavir/ritonavir, con monitoreo cuidadoso de la aparición de reacciones adversas, incluyendo hipotensión arterial, síncope, alteraciones visuales y erección prolongada. Al administrar concomitantemente con lopinavir/ritonavir, las dosis de sildenafil no deben exceder los 25 mg cada 48 horas, y las dosis de tadalafilo no deben exceder los 10 mg cada 72 horas.

Vardenafil. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con vardenafil está contraindicada, ya que la concentración de vardenafil en sangre aumenta en 49 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina

Elagolix. La administración simultánea de elagolix con lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición a elagolix debido a la inhibición de OATP, CYP3A y P-gp. Se conocen reacciones adversas graves con el uso de elagolix, como ideas suicidas y aumento de las transaminasas hepáticas. Además, elagolix es un inductor débil/moderado de CYP3A, lo que puede provocar una disminución de la exposición a lopinavir/ritonavir. Consulte el prospecto de elagolix para la dosificación al usarlo con inhibidores potentes de CYP3A4.

Inhibidores de quinasas (véase también «Medicamentos antineoplásicos» anteriormente)

Fostamatinib. La administración simultánea de fostamatinib con lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición al metabolito R406 de fostamatinib, provocando reacciones adversas dependientes de la dosis, como hepatotoxicidad y neutropenia.

Alcaloides del cornezuelo del centeno

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de estos medicamentos está contraindicada, ya que puede provocar toxicidad aguda por cornezuelo del centeno, incluyendo vasoespasmo e isquemia.

Medicamentos que actúan sobre la motilidad del tracto gastrointestinal (TGI)

Cisaprida. La concentración plasmática de cisaprida puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de estos medicamentos está contraindicada, ya que puede aumentar el riesgo de arritmia grave.

Antivirales directos contra el virus de la hepatitis C

Elbasvir/grazoprevir. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración simultánea de estos medicamentos está contraindicada.

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentración sérica puede aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B por lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de glecaprevir/pibrentasvir y lopinavir/ritonavir debido al riesgo de aumento de ALT relacionado con el aumento de la concentración plasmática de glecaprevir.

Obitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir. Para paritaprevir, el AUC aumenta 2,17 veces, la Cmax 2,04 veces y la Cmin 2,36 veces. La exposición a paritaprevir puede aumentar al administrar simultáneamente con lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentración sérica de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir puede aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B1/3 por lopinavir/ritonavir. Sin embargo, solo se considera clínicamente significativo el aumento de la exposición a voxilaprevir. No se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C

Boceprevir. La administración simultánea de boceprevir (800 mg tres veces al día) y lopinavir/ritonavir provocó una disminución del AUC de boceprevir en un 45 % y del AUC de lopinavir en un 34 %. No se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir y boceprevir.

Simprevir. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y simprevir puede aumentar la concentración plasmática de simprevir (AUC) en 7,2 veces. No se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir y simprevir.

Telaprevir. La administración simultánea de telaprevir 750 mg tres veces al día y lopinavir/ritonavir provoca una disminución del AUC de telaprevir en un 54 %, la concentración máxima y mínima en plasma disminuye en un 53 % y 52 %, respectivamente, mientras que los parámetros de concentración de lopinavir no cambian. No se recomienda la administración simultánea de lopinavir/ritonavir y telaprevir.

Productos herbales

Hipérico perforado (Hypericum perforatum). Los pacientes que reciben tratamiento con lopinavir/ritonavir no deben usar productos herbales que contengan hipérico perforado (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas de inhibidores de proteasa debido a la inducción de CYP3A por productos de hipérico, lo que a su vez puede provocar una disminución de la eficacia clínica y el desarrollo de resistencia a lopinavir o a la clase de inhibidores de proteasa. Si un paciente ya toma hipérico perforado, debe suspenderlo y, si es posible, verificar los niveles de carga viral. Tras la suspensión de hipérico perforado, los niveles de lopinavir y ritonavir pueden aumentar. Puede ser necesario ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir. El efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas tras la suspensión del tratamiento con hipérico perforado. Por lo tanto, se puede comenzar a tomar lopinavir/ritonavir de forma segura 2 semanas tras la suspensión de hipérico perforado.

Inmunosupresores

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) y tacrolimus. La administración simultánea con lopinavir/ritonavir puede aumentar sus concentraciones en sangre debido a la inducción de CYP3A por lopinavir/ritonavir. Se recomienda determinar con mayor frecuencia la concentración terapéutica de estos medicamentos hasta la estabilización de los niveles plasmáticos.

Medicamentos hipolipidémicos

Lovastatina y simvastatina. La combinación de estas sustancias con lopinavir/ritonavir está contraindicada, ya que al administrarlas simultáneamente aumentan significativamente las concentraciones de lovastatina y simvastatina en sangre debido a la inducción de CYP3A por lopinavir/ritonavir, lo que puede provocar miopatía, incluyendo rabdomiólisis.

Lomitapida. Los inhibidores potentes de CYP3A4 aumentan la exposición a lomitapida aproximadamente 27 veces. Se espera que la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir aumente la concentración de lomitapida. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir con lomitapida está contraindicada.

Atorvastatina se metaboliza menos por CYP3A. Al administrarla simultáneamente con atorvastatina, se observó un aumento de la Cmax y el AUC de atorvastatina en promedio 4,7 y 5,9 veces, respectivamente. No se recomienda la combinación de lopinavir/ritonavir con atorvastatina. Si existe una necesidad imperiosa de usar atorvastatina, se debe tomar la dosis más baja posible de atorvastatina con monitoreo cuidadoso de la seguridad.

Rosuvastatina. Al administrarla simultáneamente con rosuvastatina en dosis de 20 mg una vez al día, se observó un aumento de la Cmax y el AUC de rosuvastatina en promedio 5 y 2 veces, respectivamente. Aunque rosuvastatina se metaboliza débilmente por CYP3A4, se observó un aumento de sus concentraciones plasmáticas. El mecanismo de esta interacción puede explicarse por la inhibición de proteínas transportadoras. Al administrar concomitantemente lopinavir/ritonavir y rosuvastatina, se debe tener precaución y considerar la posibilidad de usar dosis reducidas.

Fluvastatina o pravastatina. No se espera interacción clínicamente significativa. Pravastatina no se metaboliza por el isoenzima CYP450. Fluvastatina se metaboliza parcialmente por CYP2C9. En casos en que se indique tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda usar pravastatina o fluvastatina.

Opioides

Buprenorfina. 16 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis.

Metadona. Lopinavir/ritonavir disminuye la concentración plasmática de metadona. Se recomienda monitorear la concentración de metadona en plasma.

Anticonceptivos orales

Ethinilestradiol. Al administrar lopinavir/ritonavir simultáneamente con anticonceptivos que contienen etinilestradiol (independientemente de la forma farmacéutica del anticonceptivo, por ejemplo, anticonceptivo oral o parche), pueden ser necesarias medidas anticonceptivas adicionales, ya que la concentración de etinilestradiol puede disminuir.

Medicamentos para dejar de fumar

Bupropión. En voluntarios sanos, el AUC y la Cmax de bupropión y su metabolito activo hidroxibupropión disminuyeron aproximadamente en un 50 % al administrarlos conjuntamente con lopinavir/ritonavir. Este efecto es posible debido a la inducción del metabolismo de bupropión. Por lo tanto, si es necesario administrar lopinavir/ritonavir junto con bupropión, debe hacerse bajo estricto control clínico de la eficacia de bupropión sin exceder la dosis recomendada, a pesar de la inducción observada.

Terapia sustitutiva con hormonas tiroideas

Levotiroxina. Se han notificado interacciones entre medicamentos que contienen ritonavir y levotiroxina. En pacientes que reciben levotiroxina, se debe controlar el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) al menos durante un mes tras el inicio y/o finalización del tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Vasodilatadores

Boceprevir. Al administrar boceprevir y lopinavir/ritonavir simultáneamente, la Cmax y el AUC de boceprevir aumentaron 6 y 5 veces, respectivamente, y la Cmin aumentó 48 veces al inicio de la administración concomitante debido a la inducción de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir/ritonavir pueden disminuir debido a la inducción de CYP3A4 por boceprevir. Se debe tener precaución al prescribir lopinavir/ritonavir con boceprevir. Al administrar estos medicamentos simultáneamente, se debe monitorear la eficacia del tratamiento contra el VIH y observar cuidadosamente a los pacientes en busca de toxicidad por boceprevir, especialmente durante la primera semana de administración concomitante.

Riociguat. Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y de la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración simultánea de estos medicamentos.

Medicamentos antiparasitarios

Atovaquona. Al administrar lopinavir/ritonavir y atovaquona simultáneamente, puede disminuir la concentración terapéutica de atovaquona, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de atovaquona.

Otros medicamentos

Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones clínicamente significativas entre lopinavir/ritonavir y fluvastatina, dapsona, trimetoprima/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol (en pacientes con función renal y hepática normales).

Características de uso

Pacientes con enfermedades concomitantes

Alteraciones de la función hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de lopinavir/ritonavir en pacientes con alteración hepática significativa. Lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave.

Existe un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales en pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben una combinación de fármacos antirretrovirales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar la información de uso médico de los medicamentos correspondientes.

En pacientes con alteración hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica, puede aumentar la frecuencia de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada; dichos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente según la práctica habitual. Si aparecen síntomas de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Se han notificado aumentos de la actividad de las transaminasas, con o sin elevación simultánea de los niveles de bilirrubina, en pacientes monoinfectados por VIH-1 o en pacientes que recibieron profilaxis postexposición, ya desde el día 7 tras iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros antirretrovirales. En algunos casos, las alteraciones hepáticas fueron graves.

Antes de iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir, se deben realizar los análisis de laboratorio adecuados y mantener una vigilancia estrecha durante el tratamiento.

Alteraciones de la función renal

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con alteración de la función renal. Como lopinavir y ritonavir tienen un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sean eliminados mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia

Se han notificado casos de sangrado aumentado, incluyendo equimosis espontáneas y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B que recibieron inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos descritos, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o se reinició tras una interrupción. Se sospecha una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha explicado. Por tanto, los pacientes con hemofilia deben estar informados sobre la posibilidad de sangrado aumentado.

Pancreatitis

Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir, incluyendo pacientes que desarrollaron hiperglucemia. En la mayoría de los casos, los pacientes tenían antecedentes previos de pancreatitis y/o estaban tomando otros medicamentos que podrían favorecer su desarrollo. El aumento marcado de los niveles de triglicéridos es un factor de riesgo para la pancreatitis. En pacientes con infección por VIH en progresión, el riesgo de aumento de la concentración de triglicéridos y de desarrollo de pancreatitis puede incrementarse.

Debe considerarse la posibilidad de pancreatitis ante síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o cambios en los parámetros de laboratorio (aumento de la lipasa o amilasa en suero). Los pacientes con estos signos o síntomas deben ser evaluados y, si se confirma el diagnóstico de pancreatitis, el tratamiento con lopinavir/ritonavir debe suspenderse.

Síndrome de recuperación inmune

En pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, durante la terapia antirretroviral combinada (TAR) pueden aparecer reacciones inflamatorias a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TAR. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, administrar el tratamiento adecuado.

También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves, hepatitis autoinmune) que ocurren en el contexto de recuperación inmune, aunque el momento de aparición es variable y pueden manifestarse varios meses tras el inicio del tratamiento.

Necrosis ósea

Aunque la etiología es multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodeficiencia grave e índice de masa corporal elevado), los casos de necrosis ósea han sido más frecuentes en pacientes con infección por VIH en estadios avanzados y/o con terapia antirretroviral combinada (TAR) prolongada. Al paciente debe recomendársele que consulte a su médico si experimenta dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Lopinavir/ritonavir ha provocado una prolongación asintomática leve del intervalo PR en algunos pacientes. Durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir se han notificado casos aislados de bloqueo auriculoventricular de grado II o III en pacientes con cardiopatía orgánica concomitante y alteraciones de conducción preexistentes, o en pacientes que recibían medicamentos conocidos por prolongar el intervalo PR (por ejemplo, verapamilo o atazanavir). Lopinavir/ritonavir debe usarse con precaución en estos pacientes.

Masa corporal y parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, hay evidencia de que en algunos casos este efecto es resultado del tratamiento, mientras que no hay pruebas concluyentes que relacionen el aumento de peso con un tratamiento específico. El control de los niveles de lípidos y glucosa debe realizarse según las normas establecidas para el tratamiento de la infección por VIH. Las alteraciones de los lípidos deben tratarse según la práctica clínica habitual.

Diabetes/hiperglucemia

Se han notificado casos de diabetes recién diagnosticada, hiperglucemia o empeoramiento de diabetes preexistente en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos casos, la hiperglucemia fue grave y, ocasionalmente, se asoció con cetoacidosis. Muchos pacientes tenían enfermedades concomitantes, algunas de las cuales requerían tratamiento con fármacos que podrían provocar diabetes o hiperglucemia. Es necesario monitorear los niveles de glucosa en sangre.

Redistribución de la grasa y alteraciones metabólicas

La terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH se ha asociado con redistribución de la grasa (lipodistrofia), incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia de las glándulas mamarias y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo). El mecanismo de este efecto no está completamente establecido. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha relacionado con factores individuales, como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, como una terapia antirretroviral más prolongada y alteraciones metabólicas asociadas. La evaluación clínica debe incluir la valoración de signos físicos de redistribución de grasa, así como la determinación de lípidos y glucosa en plasma durante el tratamiento.

Resistencia/resistencia cruzada

Se han observado diferentes grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. La eficacia del uso de lopinavir/ritonavir en pacientes que previamente han recibido inhibidores de la proteasa como parte de la terapia antirretroviral está en estudio.

Aumento de los niveles de lípidos

El tratamiento con lopinavir/ritonavir provoca un aumento, a veces significativo, de los niveles plasmáticos de colesterol total y triglicéridos, cuyos valores deben determinarse antes de iniciar y a intervalos regulares durante el tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes con valores iniciales elevados o antecedentes de alteraciones del metabolismo lipídico.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los estudios clínicos de lopinavir/ritonavir no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar diferencias respecto a los pacientes más jóvenes. En general, debe tenerse precaución al administrar lopinavir/ritonavir a pacientes de edad avanzada, en quienes es más frecuente la disminución de la función hepática, renal y cardiaca, la presencia de enfermedades concomitantes o la aparición de interacciones medicamentosas.

Uso en la práctica pediátrica

Lopinavir/ritonavir debe administrarse a los niños en forma de solución oral. En pacientes infectados por VIH de 14 días a 12 años de edad, el perfil de reacciones adversas durante los estudios clínicos fue similar al de los adultos. La evaluación del efecto antiviral de lopinavir/ritonavir en niños continúa en ensayos clínicos. No se debe administrar lopinavir/ritonavir a niños una vez al día.

Otro

Debe tenerse especial precaución al prescribir lopinavir/ritonavir junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, como clorfeniramina, quinidina, eritromicina o claritromicina. El uso de lopinavir/ritonavir puede aumentar la concentración de estos fármacos y provocar reacciones adversas cardiovasculares.

El medicamento Ritorvir-L no es un fármaco para la cura definitiva de la infección por VIH o el SIDA. Aunque se ha demostrado que la supresión viral efectiva mediante terapia antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse un riesgo residual. Para evitar la transmisión, deben adoptarse medidas preventivas según las directrices nacionales. Las personas que toman lopinavir/ritonavir aún pueden desarrollar infecciones asociadas con el VIH y el SIDA.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

Al tomar decisiones sobre la prescripción de fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH en mujeres embarazadas, y por tanto para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, deben considerarse los datos de estudios en animales y la experiencia clínica en mujeres embarazadas para caracterizar la seguridad para el feto.

Lopinavir/ritonavir ha sido evaluado en más de 3000 mujeres embarazadas, incluyendo más de 1000 en el primer trimestre de embarazo. En el registro poscomercialización «Antiretroviral Pregnancy Registry», fundado en 1989, no se han notificado malformaciones congénitas en niños nacidos de más de 1000 mujeres que tomaron lopinavir/ritonavir durante el primer trimestre. La prevalencia de malformaciones congénitas tras la exposición a lopinavir en cualquier trimestre es comparable a la de la población general. No se han identificado malformaciones congénitas típicas con una etiología común. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Con base en estos datos, puede concluirse que el riesgo de malformaciones en humanos es poco probable. Lopinavir/ritonavir puede usarse durante el embarazo si las indicaciones clínicas lo justifican.

Lactancia

Estudios en ratas han demostrado que lopinavir se excreta en la leche materna. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. A las mujeres infectadas por VIH no se les permite amamantar bajo ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto sobre la fertilidad. No hay datos sobre el efecto de lopinavir/ritonavir en la fertilidad humana.

Capacidad para conducir y usar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben advertirse de que durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir se han notificado casos de náuseas, somnolencia y mareo.

Vía de administración y dosis

Lopinavir/ritonavir debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, partir ni triturar.

Adultos

400/100 mg (2 tabletas de 200/50 mg) 2 veces al día, independientemente de la ingestión de alimentos o
800/200 mg (4 tabletas de 200/50 mg) 1 vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos, en pacientes con menos de tres mutaciones asociadas a lopinavir. No existen datos suficientes para recomendar la administración una vez al día de este medicamento en adultos con tres o más mutaciones asociadas a lopinavir.

No se debe utilizar lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con fenobarbital, fenitoína o carbamazepina.

Tratamiento concomitante

Omeprazol y ranitidina. Ritonavir-L puede administrarse en combinación con medicamentos que reducen la acidez gástrica (omeprazol y ranitidina) sin necesidad de ajuste de dosis.

Efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir. Debe considerarse el aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir a 500/125 mg 2 veces al día (2 tabletas de 200/50 mg y 1 tableta de 100/25 mg) cuando se utiliza en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir en pacientes previamente tratados y en quienes pueda preverse una disminución de la sensibilidad a lopinavir (antecedentes de tratamiento o datos de laboratorio). No debe administrarse lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Niños a partir de 2 años

No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día a niños.

A los niños con un peso corporal igual o superior a 40 kg o con un área de superficie corporal (ASC)* igual o superior a 1,4 m² se debe administrar la dosis para adultos: 400/100 mg 2 veces al día. Las dosis recomendadas para niños con peso corporal inferior a 40 kg o con ASC entre 0,5 y 1,4 m² que puedan tragar la tableta entera se indican en las Tablas 1 y 2 a continuación. A los niños que no puedan tragar tabletas se debe administrar lopinavir/ritonavir en forma de solución oral.

Tabla 1

Dosificación según peso corporal y ASC

(sin tratamiento concomitante con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir)

Masa corporal (kg)	Superficie corporal (m2)	Dosis recomendada (mg) 2 veces al día
De 15 a 25 kg	≥ 0,5 a < 0,9	200/50 mg
De más de 25 a 35 kg	≥ 0,9 a < 1,4	300/75 mg**
De más de 35 kg	≥ 1,4	400/100 mg

* La superficie corporal (SC) puede calcularse mediante la siguiente fórmula:

PPM (m²) = √

(altura (cm) × masa corporal (kg) / 3600)

Uso concomitante con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir

Tabla 2

Dosificación según TAR

(al usar conjuntamente con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir)

PTT (m²)	Dosis recomendada (mg) 2 veces al día
≥ 0,5 hasta < 0,8	200/50 mg
≥ 0,8 hasta < 1,2	300/75 mg**
≥ 1,2 hasta < 1,4	400/100 mg
≥ 1,4	500/125 mg**

** Administración del medicamento con el principio activo lopinavir/ritonavir en la dosis adecuada.

Pacientes con alteración de la función hepática: en pacientes infectados por VIH con alteración hepática leve o moderada, la concentración plasmática de lopinavir aumenta aproximadamente un 30 %, lo cual no tiene relevancia clínica. No existen datos en pacientes con alteración hepática grave; por lo tanto, no se debe utilizar lopinavir/ritonavir en estos pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal: dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con alteración de la función renal. Debido a que lopinavir y ritonavir presentan un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sean eliminados mediante diálisis hemática o diálisis peritoneal.

Embarazo y período posparto: no se requiere ajuste de dosis. No se recomienda la administración de lopinavir/ritonavir una vez al día en mujeres embarazadas debido a la falta de datos farmacocinéticos y clínicos.

Niños

La seguridad y eficacia de lopinavir/ritonavir en niños menores de 2 años no han sido establecidas. Existen datos limitados sobre la farmacocinética de lopinavir/ritonavir en esta población, pero no es posible formular recomendaciones de dosificación; por lo tanto, no se recomienda el uso de esta forma farmacéutica en niños menores de 2 años.

Sobredosis

Hasta la fecha, la experiencia clínica con sobredosis aguda de lopinavir/ritonavir en humanos es limitada. No existe un antídoto específico para la sobredosis de lopinavir/ritonavir. El tratamiento de la sobredosis con el medicamento Ritorvir-L debe incluir terapia de soporte general bajo vigilancia de las funciones vitales y del estado clínico del paciente. Si está indicado, debe realizarse lavado gástrico para eliminar el principio activo no absorbido. La administración de carbón activado también puede ser un recurso auxiliar para eliminar el principio activo no absorbido. Debido a que lopinavir/ritonavir se une intensamente a las proteínas plasmáticas, la realización de diálisis no conducirá a una eliminación significativa de los principios activos del organismo.

Reacciones adversas

La seguridad de lopinavir/ritonavir ha sido evaluada en más de 2600 pacientes en estudios clínicos, de los cuales más de 700 pacientes recibieron la dosis de 800/200 mg (4 comprimidos) una vez al día. En combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), en algunos estudios lopinavir/ritonavir se utilizó junto con efavirenz o nevirapina. Durante los ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con lopinavir/ritonavir se notificaron con frecuencia: diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. El riesgo de diarrea puede ser mayor con la administración de lopinavir/ritonavir una vez al día. La diarrea, las náuseas y los vómitos pueden presentarse al inicio del tratamiento, mientras que la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia pueden aparecer más tarde. Los eventos adversos que ocurrieron durante el tratamiento llevaron a la interrupción prematura del estudio en un 7 % de los casos.

Es importante señalar que en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir se han registrado casos de pancreatitis, incluyendo en aquellos pacientes que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han recibido informes aislados sobre prolongación del intervalo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir.

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y en el período poscomercialización en adultos y niños

Las reacciones adversas notificadas fueron de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación de la relación causal en cada caso individual. Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (más del 10 %), frecuentes (1-10 %), poco frecuentes (0,1-1 %), raras (0,01-0,1 %).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infección de las vías respiratorias superiores; frecuentes – infección de las vías respiratorias inferiores, infecciones de la piel, incluyendo flegmón, foliculitis y forúnculos.

Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes – anemia, leucopenia, neutropenia, linfadenopatía; raras – esplenomegalia.

Sistema inmunitario: frecuentes – hipersensibilidad, incluyendo urticaria y angioedema; poco frecuentes – síndrome de reactivación inmune.

Alteraciones endocrinas: poco frecuentes – hipogonadismo masculino.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: frecuentes – alteraciones en los niveles de glucosa en sangre, incluyendo diabetes; hipertrigliceridemia, hipocholesterolemia, pérdida de peso, disminución del apetito; poco frecuentes – aumento de peso, aumento del apetito, acidosis láctica.

Alteraciones psiquiátricas: frecuentes – ansiedad; poco frecuentes – disminución del libido, sueños inusuales.

Sistema nervioso: frecuentes – cefalea (incluyendo migraña), neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareo, insomnio; poco frecuentes – convulsiones, pérdida o alteración del gusto, temblor, infarto cerebral.

Órganos de la visión: poco frecuentes – alteraciones visuales.

Órganos del oído y del laberinto: poco frecuentes – acúfenos, hiperacusia, mareo.

Corazón: poco frecuentes – infarto de miocardio debido a aterosclerosis, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la válvula tricúspide, palpitaciones, aleteo auricular, hipotensión ortostática, vasodilatación, angina de pecho.

Vasos sanguíneos: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – trombosis de venas profundas.

Aparato gastrointestinal: muy frecuentes – diarrea, náuseas; frecuentes – pancreatitis, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis y colitis, vómitos, dolor abdominal (en las zonas superior e inferior), distensión abdominal, dispepsia, hemorroides, meteorismo, trastornos gastrointestinales; poco frecuentes – hemorragias gastrointestinales, incluyendo úlceras gástricas e intestinales, duodenitis, gastritis y hemorragia rectal, estomatitis y úlceras en la mucosa oral, incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad bucal.

Hígado y vías biliares: frecuentes – hepatitis, incluyendo elevación de AST, ALT y GGT; poco frecuentes – esteatosis hepática, hepatomegalia, colangitis, hiperbilirrubinemia; frecuencia desconocida – ictericia.

Piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea, incluyendo erupción maculopapular, erupción/dermatitis, incluyendo eccema y dermatitis seborreica, sudoración nocturna, prurito; poco frecuentes – alopecia, capilaritis, vasculitis; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – mialgia, dolor musculoesquelético, incluyendo artralgia y dolor de espalda, trastornos musculares como debilidad y espasmos; poco frecuentes – rabdomiólisis, osteonecrosis.

Riñones y vías urinarias: poco frecuentes – disminución del aclaramiento de creatinina, nefritis, hematuria, insuficiencia renal; frecuencia desconocida – litiasis renal.

Órganos genitales y glándulas mamarias: frecuentes – disfunción eréctil, alteraciones del ciclo menstrual – amenorrea, menorragia.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: frecuentes – fatiga, incluyendo astenia.

Descripción de reacciones adversas específicas

Se han notificado casos de síndrome de Cushing en pacientes que recibieron ritonavir y fluticasona propionato en forma inhalada o intranasal. Esto también es característico de otros corticosteroides que se metabolizan por el sistema P450 3A, como por ejemplo el budesonida.

Se han notificado aumentos en los niveles de creatinfosfocinasa (CPK), mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con el uso de inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI).

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre.

En pacientes infectados por el VIH con un déficit inmunitario grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV) puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han registrado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque el momento de aparición fue variable, y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

También se han presentado casos de osteonecrosis, particularmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, en etapas avanzadas de la infección por VIH o con tratamiento prolongado con combinaciones de fármacos antirretrovirales (TARV). La frecuencia de estos eventos es desconocida.

Pediátricos

En niños, el perfil de reacciones adversas y la tolerabilidad del medicamento fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

120 comprimidos por recipiente, 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Hetero Labs Limited, India / Hetero Labs Limited, India.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Unidad III, Formulación, Parcela N° 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India /
Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.