Ritovir-L

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RITOVIR-L (RITOVIR-L)

Composizione:

principi attivi: lopinavir, ritonavir;

ogni compressa contiene 200 mg di lopinavir e 50 mg di ritonavir;

eccipienti: copovidone, sorbitan laurato, biossido di silicio colloidale anidro, stearilfumarato di sodio, Opadry II Yellow 16C82767 (idrossipropilmetilcellulosa (E 464), biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, idrossipropilcellulosa (E 463), ossido di ferro giallo (E 172), talco (E 553b), biossido di silicio colloidale anidro (E 551), polisorbato 80 (E 433).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore giallo, forma ovale, con la stampigliatura «H» su un lato e «70» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni. Codice ATC J05A R10.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Lopinavir, un inibitore delle proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2, impedisce lo scissione del poliproteina gag-pol, portando alla produzione di virus immaturi non infettivi.

Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartilproteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 per somministrazione orale. L'inibizione della proteasi dell'HIV rende questo enzima incapace di elaborare il precursore della poliproteina gag-pol, portando alla formazione di particelle di HIV morfologicamente immature, incapaci di avviare nuovi cicli di infezione. Ritonavir presenta una specifica affinità per la proteasi dell'HIV e una bassa attività inibitoria nei confronti delle aspartilproteasi umane.

Attività antivirale in vitro

L'attività antivirale del lopinavir in vitro contro ceppi di laboratorio di HIV, nonché isolati clinici di HIV, è stata valutata in linfoblasti acutamente infettati e in linfociti del sangue periferico. In assenza di siero umano, la concentrazione efficace media del 50% (EC50) del lopinavir contro cinque diversi ceppi di laboratorio di HIV-1 è stata di 19 nM. In presenza di 50% di siero umano, la EC50 media del lopinavir contro HIV-1IIIB in cellule MT4 è risultata compresa tra 17 e 102 nM. In assenza di siero umano, la EC50 media del lopinavir contro diversi isolati clinici di HIV-1 è stata di 6,5 nM.

Resistenza

Negli esperimenti in vitro sono stati isolati ceppi di HIV-1 con ridotta sensibilità al lopinavir. L'HIV-1 è stato coltivato in vitro solo con lopinavir e con lopinavir più ritonavir a concentrazioni che riflettono l'intervallo delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con lopinavir/ritonavir. L'analisi genotipica e fenotipica dei virus selezionati in questi passaggi suggerisce che la presenza di ritonavir a tali concentrazioni non ha un effetto misurabile sulla selezione di virus resistenti al lopinavir. Nel complesso, la caratterizzazione in vitro della resistenza crociata fenotipica tra lopinavir e altri inibitori della proteasi suggerisce che la ridotta sensibilità al lopinavir è strettamente correlata alla ridotta sensibilità a ritonavir e indinavir, mentre non si osserva una correlazione altrettanto stretta con la ridotta sensibilità ad amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Resistenza crociata

È stata valutata l'attività di altri inibitori della proteasi contro isolati che hanno mostrato un aumento della resistenza al lopinavir dopo terapia con lopinavir/ritonavir in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi. La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati ottenuti dopo un brusco aumento del carico virale in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, che hanno mostrato un aumento della resistenza al lopinavir in tre studi di fase II e uno studio di fase III con lopinavir/ritonavir. In media, la EC50 del lopinavir per questi 18 isolati, ottenuti al basale e dopo un brusco aumento del carico virale, era da 6,9 a 63 volte superiore rispetto alla EC50 contro l'HIV di tipo selvaggio. Nel complesso, gli isolati ottenuti dopo un brusco aumento del carico virale mostravano la stessa resistenza crociata (se presente al basale) o sviluppavano una nuova resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. È stata osservata una riduzione moderata dell'attività di amprenavir, con un aumento medio della EC50 degli isolati ottenuti al basale e dopo un brusco aumento del carico virale compreso tra 3,7 e 8 volte. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir, con un aumento medio della EC50 degli isolati ottenuti al basale e dopo un brusco aumento del carico virale rispettivamente di 1,9 e 1,8 volte rispetto alla EC50 contro l'HIV di tipo selvaggio.

Correlati genotipici della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus emergenti sotto l'effetto di altri inibitori della proteasi

È stata valutata l'attività antivirale del lopinavir in vitro contro 112 isolati clinici ottenuti da pazienti con carica di RNA HIV superiore a 1000 copie/ml nonostante un precedente trattamento con uno o più inibitori della proteasi. In questo gruppo, la riduzione della sensibilità in vitro al lopinavir era associata alle seguenti mutazioni nella proteasi dell'HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M.

Modifiche nell'elettrocardiogramma

L'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato con placebo e con controllo attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) su 39 volontari sani adulti, con 10 misurazioni effettuate a 12 ore dal trattamento al terzo giorno. La differenza media massima (intervallo di confidenza al 95%) rispetto al placebo nei valori di QTcF è stata di 3,6 (6,3) e 13,1 (15,8) per la dose di 400/100 mg due volte al giorno e per la dose sopra-terapeutica di 800/200 mg due volte al giorno di lopinavir/ritonavir, rispettivamente. Il prolungamento dell'intervallo QRS da 6 msec a 9,5 msec indotto da alte dosi di lopinavir/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento del QT. I due regimi hanno portato a un'esposizione al terzo giorno rispettivamente di circa 1,5 e 3 volte superiore a quella osservata con la dose raccomandata costante di lopinavir/ritonavir (una o due volte al giorno). Non è stato osservato un aumento del QTcF > 60 msec rispetto al basale né un aumento dell'intervallo QTcF superiore alla soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 msec.

Un lieve prolungamento dell'intervallo PR è stato anche osservato nei pazienti che assumevano lopinavir/ritonavir nello stesso studio al terzo giorno. Le deviazioni medie dal basale per l'intervallo PR sono state comprese tra 11,6 msec e 24,4 msec nell'intervallo di 12 ore. L'intervallo PR massimo è stato di 286 msec e non è stata osservata blocco atrioventricolare di II o III grado.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche del lopinavir somministrato insieme al ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in soggetti infetti da HIV; non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i parametri in questi due gruppi. Il lopinavir è quasi completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir, determinando così un aumento della concentrazione plasmatica di lopinavir. Confrontando i risultati di diversi studi, si è dimostrato che con l'assunzione di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno, la concentrazione media di lopinavir allo stato stazionario nei pazienti infetti da HIV è 15-20 volte superiore rispetto a quella di ritonavir. La concentrazione plasmatica di ritonavir è inferiore al 7% rispetto a quella osservata dopo somministrazione di ritonavir alla dose di 600 mg due volte al giorno. Negli esperimenti in vitro si è dimostrato che la concentrazione efficace antivirale EC50 del lopinavir è circa 10 volte inferiore rispetto alla concentrazione di ritonavir. Pertanto, l'attività antivirale del farmaco è determinata dalla presenza di lopinavir.

Assorbimento

L'assunzione ripetuta di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno per due settimane senza restrizioni alimentari ha determinato una Cmax di lopinavir nel plasma di 12,3 ± 5,4 µg/ml (media ± deviazione standard) circa 4 ore dopo l'assunzione. La concentrazione media allo stato stazionario prima dell'assunzione della dose mattutina è stata di 8,1 ± 5,7 µg/ml. L'area sotto la curva (AUC) per il lopinavir a 12 ore dall'assunzione è stata mediamente di 113,2 ± 60,5 µg•h/ml. Il valore della biodisponibilità assoluta del lopinavir somministrato insieme al ritonavir nell'uomo non è stato stabilito.

Effetto del cibo sull'assorbimento per via orale

È stato confrontato un singolo dosaggio di 400/100 mg di lopinavir/ritonavir in compresse assunto dopo un pasto ricco di grassi (872 kcal, 56% di grassi) e a digiuno. Non sono state osservate variazioni significative nei valori di Cmax e AUCinf. Pertanto, lopinavir/ritonavir in compresse può essere assunto indipendentemente dal pasto.

Distribuzione

Allo stato stazionario, circa il 98-99% del lopinavir è legato alle proteine plasmatiche. Il lopinavir è in grado di legarsi sia all'alfa-1-acidoglicoproteina che all'albumina, ma presenta una maggiore affinità per l'alfa-1-acidoglicoproteina. Con l'assunzione di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno, il legame del lopinavir alle proteine allo stato stazionario rimane costante su un ampio intervallo di concentrazioni e non differisce tra volontari sani e pazienti infetti da HIV.

Biocinetica

Esperimenti in vitro su microsomi epatici umani hanno mostrato che il lopinavir è metabolizzato principalmente attraverso ossidazione. Il lopinavir è ampiamente metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo P450, in particolare dall'isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore dell'attività di CYP3A e pertanto inibisce il metabolismo del lopinavir, determinandone un aumento della concentrazione plasmatica. Esperimenti con lopinavir marcato con 14C hanno mostrato che dopo somministrazione orale di una dose singola di lopinavir/ritonavir 400/100 mg, l'89% della radioattività totale nel plasma era attribuibile alla sostanza madre. Nell'uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi del lopinavir. Le coppie isomeriche 4-oxo e 4-idrossi sono i principali metaboliti con attività antivirale, ma rappresentano solo quantità trascurabili della radioattività totale nel plasma. Si è dimostrato che il ritonavir stimola l'attività degli enzimi metabolici, accelerando così il proprio metabolismo e probabilmente accelerando anche quello del lopinavir. Con dosi ripetute, la concentrazione di lopinavir prima della successiva somministrazione diminuisce, raggiungendo la stabilizzazione dopo circa 10 giorni a 2 settimane.

Eliminazione

Dopo somministrazione di 14C-lonavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg, il 10,4 ± 2,3% e l'82,6 ± 2,5% della dose somministrata di 14C-lonavir sono stati eliminati rispettivamente nelle urine e nelle feci. La forma invariata rappresentava il 2,2% e il 19,8% del lonavir rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione ripetuta, meno del 3% del lonavir somministrato è stato eliminato in forma invariata nelle urine. Il tempo di dimezzamento (riduzione dalla concentrazione massima alla minima allo stato stazionario) del lonavir durante l'intervallo di 12 ore tra le somministrazioni è mediamente di 5-6 ore, mentre la clearance totale apparente (CL/F) del lonavir è di 6-7 l/ora.

Somministrazione una volta al giorno: La farmacocinetica del lonavir/ritonavir somministrato una volta al giorno è stata studiata in pazienti infetti da HIV che non avevano precedentemente ricevuto terapia antiretrovirale. Il lonavir/ritonavir alla dose di 800/200 mg è stato somministrato in combinazione con emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg in regime di somministrazione una volta al giorno. L'assunzione ripetuta di lonavir/ritonavir alla dose di 800/200 mg una volta al giorno per due settimane senza restrizioni alimentari (n=16) ha determinato una Cmax media di lonavir di 14,8 ± 3,5 µg/ml (media ± deviazione standard) circa 6 ore dopo l'assunzione. Le concentrazioni medie allo stato stazionario di lonavir prima della dose mattutina sono state di 5,5 ± 5,4 µg/ml. Il valore medio dell'AUC nelle 24 ore è stato di 206,5 ± 89,7 µg•h/ml.

Rispetto allo schema di somministrazione due volte al giorno, lo schema di somministrazione una volta al giorno è associato a una riduzione dei valori di Cmin/Cthrough di circa il 50%.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento di pazienti infetti da HIV in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al lopinavir o al ritonavir o a qualsiasi componente inattivo del medicinale.
• Grave compromissione della funzionalità epatica.
• Ritovir-L contiene lopinavir e ritonavir, inibitori dell'isoenzima CYP3A del citocromo P450. Ritovir-L non deve essere utilizzato contemporaneamente a farmaci il cui clearance dipende in larga misura dall'attività del CYP3A e il cui aumento della concentrazione plasmatica può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali. Tra questi farmaci vi sono:

aumento dei livelli di farmaci concomitanti:

Antagonista dei recettori α1-adrenergici

Alfuzosina. Aumenta la concentrazione di alfuzosina nel plasma, che può causare grave ipotensione arteriosa.

Farmaci antianginosi

Ranolazina. Aumenta la concentrazione di ranolazina nel plasma, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali.

Farmaci antiaritmici

Amiodarone, dronedarone. Aumenta la concentrazione di amiodarone e dronedarone nel plasma, con conseguente aumento del rischio di aritmie o altre reazioni avverse gravi.

Antibiotici

Acido fusidico. Aumenta la concentrazione di acido fusidico nel plasma. L'associazione con acido fusidico è controindicata nel trattamento delle infezioni dermatologiche.

Farmaci antitumorali

Apalutamide. L'apalutamide è un induttore da moderato a forte del CYP3A4 e può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir e una potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, l'aumento della concentrazione di apalutamide nel plasma può causare effetti indesiderati gravi, inclusi crampi.

Neratinib. L'aumento della concentrazione di neratinib nel plasma può aumentare il rischio di reazioni gravi e/o potenzialmente letali.

Venetoclax. Aumenta la concentrazione plasmatica di venetoclax. Aumenta il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale durante la dose iniziale e nella fase di saturazione. Per i pazienti che hanno completato la fase di saturazione e sono in trattamento con dose giornaliera di mantenimento di venetoclax, è necessario ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando somministrato con inibitori forti del CYP3A (vedere il foglio illustrativo del medicinale Venclixto).

Farmaci antigottosi

Colchicina. Aumenta la concentrazione di colchicina nel plasma, che può causare lo sviluppo di reazioni gravi e/o potenzialmente letali in pazienti con compromissione renale e/o epatica.

Antistaminici

Astemizolo, terfenadina. Aumentano le concentrazioni di astemizolo e terfenadina nel plasma. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie gravi causate da queste sostanze.

Farmaci antipsicotici/neurolettici

Lurasidone. Aumenta la concentrazione di lurasidone nel plasma, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali.

Pimozide. Aumenta la concentrazione di pimozide nel plasma. Di conseguenza, aumenta il rischio di gravi alterazioni ematologiche o altre reazioni avverse gravi causate da questa sostanza.

Quetiapina. L'aumento della concentrazione di quetiapina nel plasma può causare coma.

Blonanserina. L'associazione con blonanserina è controindicata.

Alcaloidi dell'ergot

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. L'aumento della concentrazione di derivati dell'ergotamina nel plasma può causare tossicità acuta da ergotamina, inclusi spasmi vascolari e ischemia.

Farmaci che agiscono sulla motilità del tratto gastrointestinale (TGI)

Cisapride. Aumenta la concentrazione di cisapride nel plasma. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie gravi causate da questa sostanza.

Farmaci antivirali diretti contro il virus dell'epatite C

Elbasvir/grazoprevir. Aumenta il rischio di aumento dei livelli di ALT.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. Aumenta la concentrazione di paritaprevir nel plasma; di conseguenza, aumenta il rischio di aumento dei livelli di ALT.

Agenti ipolipidemici

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi

Lo vastatina, simvastatina. Aumentano le concentrazioni di lo vastatina e simvastatina nel plasma. Di conseguenza, aumenta il rischio di sviluppare miopatia, inclusa rabdomiolisi.

Inibitore della proteina trasportatrice microsomiale dei trigliceridi

Lomitapide. Aumenta la concentrazione di lomitapide nel plasma.

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)

Avanafil. Aumenta la concentrazione di avanafil nel plasma.

Sildenafil. È controindicato solo nel caso di utilizzo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP). Aumenta la concentrazione di sildenafil nel plasma. Di conseguenza, aumenta il rischio di reazioni avverse da sildenafil, inclusa ipotensione arteriosa e sincope.

Var denafil. Aumenta la concentrazione di var denafil nel plasma.

Sedativi/ipnotici

Midazolam orale, triazolam. Aumentano le concentrazioni di midazolam orale e triazolam nel plasma. Di conseguenza, aumenta il rischio di effetto sedativo eccessivo e insufficienza respiratoria causati da queste sostanze. Per le precauzioni relative all'uso parenterale di midazolam, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Beta2-agonisti (a lunga durata d'azione)

Sal met erolo. Si prevede un aumento delle concentrazioni a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Questa combinazione può aumentare il rischio di effetti indesiderati cardiovascolari legati al sal met erolo, inclusa la prolungazione dell'intervallo QT, tachicardia accelerata e tachicardia sinusale.

Riduzione del livello del farmaco lopinavir/ritonavir:

Farmaci vegetali

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Esiste il rischio che preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) riducano le concentrazioni e l'effetto clinico di lopinavir e ritonavir.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Ritovir-L contiene lopinavir e ritonavir, inibitori dell'isoenzima CYP3A del citocromo P450 in vitro. La somministrazione contemporanea di lopinavir/ritonavir e farmaci metabolizzati principalmente dal sistema CYP3A può causare concentrazioni plasmatiche elevate di altri farmaci, aumentandone o prolungandone l'effetto terapeutico e le reazioni avverse. Ritovir-L non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 alle concentrazioni utilizzate in condizioni cliniche.

Lopinavir/ritonavir in vivo induce il proprio metabolismo e aumenta la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19), nonché mediante glucuronidazione. Ciò può portare a una riduzione della concentrazione dei farmaci nel plasma e a una possibile riduzione della loro efficacia quando somministrati contemporaneamente a lopinavir/ritonavir.

I farmaci controindicati a causa del previsto grado di interazione e della possibile insorgenza di effetti indesiderati gravi sono indicati nella sezione «Controindicazioni».

Le interazioni note e teoriche con antiretrovirali selezionati e altri farmaci sono riportate nella tabella seguente.

Se non diversamente specificato, gli studi riportati di seguito sono stati condotti con la dose raccomandata di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg 2 volte al giorno).

Antiretrovirali

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)

Stavudina e lamivudina. La concentrazione di lopinavir nel plasma non cambia con l'assunzione contemporanea di lopinavir/ritonavir e stavudina o lamivudina. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Didanosina. La didanosina deve essere assunta a digiuno insieme alle compresse di lopinavir/ritonavir.

Zidovudina e abacavir. Lopinavir/ritonavir induce la glucuronidazione, quindi riduce la concentrazione di zidovudina e abacavir nel plasma. L'importanza clinica di questa possibile interazione è sconosciuta.

Tenofovir. L'assunzione contemporanea di lopinavir/ritonavir con tenofovir (300 mg 1 volta al giorno) determina un aumento del livello di tenofovir del 32% senza variazione della concentrazione di lopinavir e ritonavir, ma concentrazioni elevate di tenofovir possono potenziare l'insorgenza di reazioni avverse correlate al tenofovir, inclusi disturbi renali.

Sono stati riportati aumento della creatinfosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con l'uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con NRTI.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa

Efavirenz. La concentrazione di lopinavir nel plasma diminuisce del 20% con l'uso combinato di lopinavir/ritonavir (500/125 mg 2 volte al giorno) con efavirenz (600 mg 1 volta al giorno). La dose delle compresse di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata a 500/125 mg 2 volte al giorno quando somministrata contemporaneamente a efavirenz. Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir 1 volta al giorno in terapia combinata con efavirenz.

Nevirapina. La concentrazione di lopinavir nel plasma diminuisce del 27% con l'uso combinato con nevirapina (200 mg 2 volte al giorno). La dose delle compresse di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata a 500/125 mg 2 volte al giorno quando somministrata contemporaneamente a nevirapina. Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir 1 volta al giorno in terapia combinata con nevirapina.

Etravirina. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) ed etravirina può ridurre la concentrazione di etravirina nel plasma del 35%, mentre la concentrazione di lopinavir nel plasma non cambia. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Rilpivirina. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) e rilpivirina può aumentare la concentrazione di rilpivirina nel plasma del 52%, mentre la concentrazione di lopinavir nel plasma non cambia. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Delavirdina. La delavirdina può aumentare la concentrazione plasmatica di lopinavir.

Antagonista dei recettori CCR5

Maraviroc. L'uso contemporaneo di maraviroc e lopinavir/ritonavir aumenta i livelli di maraviroc nel plasma del 295%. La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg 2 volte al giorno durante l'uso concomitante con lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno.

Inibitori dell'integrasi

Raltegravir. Studi clinici hanno dimostrato che non vi è interazione clinicamente significativa tra lopinavir/ritonavir e raltegravir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Uso concomitante con altri inibitori della proteasi dell'HIV

Secondo i protocolli di trattamento vigenti, la terapia doppia con inibitori della proteasi generalmente non è raccomandata.

Amprinavir. Si prevede che lopinavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di amprinavir (amprinavir 750 mg 2 volte al giorno). L'uso concomitante di lopinavir/ritonavir e amprinavir determina una riduzione della concentrazione di lopinavir. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di lopinavir/ritonavir durante l'uso concomitante con amprinavir, specialmente nei pazienti con lunga esperienza di inibitori della proteasi o con ridotta sensibilità virale al lopinavir. Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir 1 volta al giorno in terapia combinata con amprinavir.

Fosamprinavir. L'uso concomitante di lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno) con fosamprinavir/ritonavir (700/100 mg 2 volte al giorno) determina una significativa riduzione delle concentrazioni di amprinavir. L'uso concomitante di dosi aumentate di fosamprinavir (1400 mg 2 volte al giorno) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg 2 volte al giorno) in pazienti con esperienza di inibitori della proteasi ha determinato una maggiore frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali e aumento dei livelli di trigliceridi nel regime combinato senza aumento dell'efficacia virologica rispetto alle dosi standard di fosamprinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo di questi farmaci non è raccomandato. Lopinavir/ritonavir non deve essere assunto 1 volta al giorno in combinazione con amprinavir.

Indinavir. Con l'assunzione contemporanea di indinavir a 600 mg 2 volte al giorno e lopinavir/ritonavir non si osservano variazioni dell'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) di indinavir, la concentrazione minima aumenta di 3,5 volte e la concentrazione massima diminuisce rispetto all'assunzione di indinavir da solo a 800 mg 3 volte al giorno. Le dosi appropriate per questa combinazione in termini di efficacia e sicurezza non sono state stabilite.

Saqinavir. Con l'uso concomitante di saqinavir a 1000 mg 2 volte al giorno con lopinavir/ritonavir non si osserva un ulteriore aumento delle concentrazioni di saqinavir nel plasma. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Tipranavir/ritonavir. L'uso contemporaneo di questi farmaci non è raccomandato, poiché la concentrazione di lopinavir nel plasma diminuisce del 55%.

Nelfinavir. Si prevede che lopinavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di nelfinavir (nelfinavir 1000 mg 2 volte al giorno). L'uso concomitante di lopinavir/ritonavir e nelfinavir determina una riduzione della concentrazione di lopinavir. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di lopinavir/ritonavir durante l'uso concomitante con nelfinavir, specialmente nei pazienti con lunga esperienza di inibitori della proteasi o con ridotta sensibilità virale al lopinavir. Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir 1 volta al giorno in terapia combinata con nelfinavir.

Ritonavir. Con l'assunzione contemporanea di ulteriori 100 mg di ritonavir 2 volte al giorno con lopinavir/ritonavir, l'AUC e la Cmin di lopinavir aumentano rispettivamente del 33% e del 64%.

Farmaci che riducono l'acidità gastrica

Omeprazolo, ranitidina. Non è necessaria alcuna modifica della dose di lopinavir/ritonavir.

Antagonisti dei recettori α1-adrenergici

Alfuzosina. A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di alfuzosina. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e alfuzosina è controindicato a causa del possibile aumento della tossicità legata all'alfuzosina, inclusa ipotensione arteriosa.

Analgesici

Fentanil. Lopinavir/ritonavir inibisce il CYP3A4, di conseguenza si può prevedere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Con l'uso contemporaneo di fentanil e lopinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio dell'effetto terapeutico e degli effetti indesiderati, inclusa la depressione respiratoria e la sedazione.

Agenti antianginosi

Ranolazina. A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di ranolazina. L'uso concomitante di lopinavir/ritonavir con ranolazina è controindicato.

Farmaci antiaritmici

Amiodarone, dronedarone

Le concentrazioni di amiodarone e dronedarone possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e amiodarone o dronedarone è controindicato, poiché in questi casi può aumentare il rischio di aritmie o altre reazioni avverse gravi.

Digossina. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina-P da parte di lopinavir/ritonavir. L'aumento del livello di digossina può occasionalmente diminuire con l'aumento dell'induzione della glicoproteina-P. In caso di uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e digossina, si deve procedere con cautela e, se possibile, monitorare le concentrazioni di digossina nel sangue. Si deve prestare attenzione quando si prescrive lopinavir/ritonavir a pazienti che assumono digossina, poiché si prevede che l'effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla glicoproteina-P aumenti notevolmente i livelli di digossina. La prescrizione di digossina a pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir probabilmente porterà a un aumento inferiore al previsto delle concentrazioni di digossina.

Bepridil, lidocaina per uso sistemico e chinidina. Le concentrazioni di questi farmaci aumentano con l'uso contemporaneo con lopinavir/ritonavir. Si deve procedere con cautela e, se possibile, effettuare un monitoraggio terapeutico delle concentrazioni dei farmaci.

Antibiotici

Claritromicina. Si prevede un aumento moderato dell'AUC di claritromicina a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di claritromicina. Si deve procedere con cautela quando si prescrive claritromicina contemporaneamente a lopinavir/ritonavir a pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Agenti antineoplastici

Abemaciclib. La concentrazione di abemaciclib nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. Si deve evitare l'uso contemporaneo di abemaciclib e lopinavir/ritonavir. Se non è possibile evitare l'uso contemporaneo, è necessario consultare il foglio illustrativo di abemaciclib. È necessario un attento monitoraggio per possibili reazioni avverse legate ad abemaciclib.

Apalutamide. L'apalutamide è un induttore da moderato a forte del CYP3A4 e può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir e una potenziale perdita di risposta virologica. La concentrazione di apalutamide nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, il che può causare effetti indesiderati gravi, inclusi crampi. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e apalutamide è controindicato.

Afatinib. Si prevede un aumento dell'AUC della concentrazione di afatinib nel plasma. Il grado di aumento dipende dal momento dell'assunzione di ritonavir. Ciò è legato all'inibizione del BCRP (proteina di resistenza al cancro del seno/ABCG2) e all'inibizione acuta della glicoproteina-P da parte di lopinavir/ritonavir. Si deve procedere con cautela quando si prescrive afatinib in combinazione con lopinavir/ritonavir. Prima dell'uso si deve consultare il foglio illustrativo di afatinib. È necessario monitorare possibili reazioni avverse al farmaco afatinib.

Ceritinib. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della glicoproteina-P da parte di lopinavir/ritonavir. Si deve procedere con cautela quando si prescrive ceritinib in combinazione con lopinavir/ritonavir. Prima dell'uso si deve consultare il foglio illustrativo di ceritinib. È necessario monitorare possibili reazioni avverse al farmaco ceritinib.

La maggior parte degli inibitori tirosin chinasi, come dasatinib, nilotinib, vinblastina, vincristina Con la prescrizione contemporanea aumentano le loro concentrazioni sieriche a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Si deve effettuare un attento monitoraggio della tollerabilità di questi farmaci antitumorali.

Encorafenib e ivosidenib. La concentrazione di questi farmaci nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo potenzialmente aumenta il rischio di reazioni avverse, come la prolungazione dell'intervallo QT.

Ibrutinib. Lopinavir/ritonavir inibisce il CYP3A. La prescrizione concomitante di ibrutinib e lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione a ibrutinib, potenzialmente aumentando il rischio di tossicità, inclusa il rischio di sindrome da lisi tumorale. Si deve evitare l'uso contemporaneo di ibrutinib e lopinavir/ritonavir.

Se il beneficio dell'uso contemporaneo supera il rischio, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg e si deve monitorare attentamente il paziente per segni di tossicità.

Neratinib. La concentrazione di neratinib nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. L'uso contemporaneo di neratinib e lopinavir/ritonavir è controindicato a causa della possibile insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità.

Venetoclax. Lopinavir/ritonavir inibisce il CYP3A. La prescrizione concomitante di venetoclax e lopinavir/ritonavir può aumentare i parametri di esposizione a venetoclax. Aumenta il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale durante la dose iniziale e nella fase di saturazione. Per i pazienti che hanno completato la fase di saturazione e sono in trattamento con dose giornaliera di mantenimento di venetoclax, è necessario ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando somministrato con inibitori forti del CYP3A. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità legata a venetoclax.

Per ottenere raccomandazioni sul dosaggio di venetoclax, nilotinib e dasatinib, si deve consultare il foglio illustrativo di questi farmaci.

Anticoagulanti

Warfarin. L'uso contemporaneo con lopinavir/ritonavir può alterare le concentrazioni a causa dell'induzione del CYP2C9. Si raccomanda il monitoraggio dell'INR (rapporto normalizzato internazionale).

Rivaroxaban. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e rivaroxaban può aumentare l'esposizione a rivaroxaban, causando un aumento del rischio di emorragia. L'uso di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia concomitante con lopinavir/ritonavir.

Dabigatran etexilato, edoxaban. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina-P da parte di lopinavir/ritonavir. Con l'uso contemporaneo del medicinale Ritovir-L e anticoagulanti orali diretti (AOD) trasportati dalla glicoproteina-P ma non metabolizzati dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, si deve considerare la necessità di monitoraggio clinico e/o riduzione della dose di AOD.

Vorapaxar. La concentrazione nel siero può aumentare del 153% a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo di vorapaxar con lopinavir/ritonavir non è raccomandato.

Antiepilettici

Fenitoina. La concentrazione di fenitoina allo stato stazionario diminuisce moderatamente a causa dell'induzione del CYP2C9 e CYP2C19 da parte di lopinavir/ritonavir. La concentrazione di lopinavir diminuisce a causa dell'induzione del CYP3A da parte della fenitoina. Si deve procedere con cautela quando si prescrive fenitoina in combinazione con lopinavir/ritonavir. Con l'uso concomitante con lopinavir/ritonavir è necessario monitorare i livelli di fenitoina. Con l'uso contemporaneo con fenitoina si può prevedere un aumento della dose di lopinavir/ritonavir. In pratica clinica, l'aumento della dose non è stato valutato.

Lopinavir/ritonavir non deve essere assunto 1 volta al giorno in combinazione con fenitoina.

Carbamazepina e fenobarbital. La concentrazione di carbamazepina nel siero può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

La concentrazione di lopinavir può diminuire a causa dell'induzione del CYP3A da parte di carbamazepina e fenobarbital. Si deve procedere con cautela quando si prescrive carbamazepina o fenobarbital in combinazione con lopinavir/ritonavir. I livelli di carbamazepina e fenobarbital devono essere monitorati con l'assunzione contemporanea del medicinale con lopinavir/ritonavir. Con l'uso contemporaneo con carbamazepina o fenobarbital si può prevedere un aumento della dose di lopinavir/ritonavir. In pratica clinica, l'aumento della dose non è stato valutato. Lopinavir/ritonavir non deve essere assunto 1 volta al giorno in combinazione con carbamazepina e fenobarbital.

Lamotrigina e valproato. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e lamotrigina è stato associato a una riduzione dell'AUC di lamotrigina del 50%, a causa dell'induzione della glucuronidazione di lamotrigina. I pazienti devono essere attentamente monitorati per una riduzione dell'effetto dell'acido valproico con l'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e acido valproico. Per i pazienti che iniziano o interrompono l'assunzione di lopinavir/ritonavir durante l'assunzione di dose di mantenimento di lamotrigina: potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina quando si aggiunge lopinavir/ritonavir, o ridurre la dose di lamotrigina quando si interrompe l'assunzione di lopinavir/ritonavir. Pertanto, si deve effettuare il monitoraggio della concentrazione di lamotrigina nel plasma, specialmente prima dell'inizio dell'uso concomitante di lopinavir/ritonavir e durante le prime 2 settimane dopo l'inizio o l'interruzione di lopinavir/ritonavir, per determinare la necessità di modificare la dose di lamotrigina. Per i pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir e che iniziano a prendere lamotrigina, non dovrebbe essere necessario modificare lo schema raccomandato di aumento della dose di lamotrigina.

Antidepressivi e ansiolitici

Trasidone. L'uso contemporaneo singolo di ritonavir (200 mg 2 volte al giorno) e trasidone ha portato a un aumento della concentrazione di trasidone nel plasma (AUC aumenta di 2,4 volte). Dopo l'uso contemporaneo di trasidone e ritonavir sono stati osservati effetti indesiderati come nausea, vertigini, ipotensione arteriosa e sincope. Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir causi un aumento analogo dell'esposizione a trasidone. Tale combinazione deve essere utilizzata con cautela e si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di trasidone.

Agenti antimicotici

Chetoconazolo e itraconazolo. Lopinavir/ritonavir può aumentare le concentrazioni di chetoconazolo e itraconazolo nel plasma a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Non sono raccomandate dosi elevate di chetoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/giorno).

Voriconazolo. La concentrazione di voriconazolo può diminuire. Si deve evitare l'uso contemporaneo di voriconazolo e bassa dose di ritonavir (100 mg 2 volte al giorno), contenuta nel medicinale Ritovir-L, a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio non indichi a favore dell'uso di voriconazolo.

Agenti per il trattamento della gotta

Colchicina. Si prevede un aumento della concentrazione di colchicina di 3 volte con l'uso contemporaneo con lopinavir/ritonavir a causa dell'inibizione della glicoproteina-P e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir con colchicina in pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica è controindicato a causa del possibile sviluppo di reazioni gravi e/o potenzialmente letali legate alla colchicina, come tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi). Se ai pazienti con funzionalità renale ed epatica normale è raccomandata la terapia con lopinavir/ritonavir, si raccomanda di ridurre la dose di colchicina o interromperne l'uso. Si deve consultare il foglio illustrativo di colchicina.

Antistaminici

Astemizolo, terfenadina. Lopinavir/ritonavir inibisce il CYP3A, di conseguenza si può prevedere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. L'uso contemporaneo di questi farmaci è controindicato, poiché è possibile il rischio di aritmia grave.

Agenti antibatterici

Acido fusidico. La concentrazione di acido fusidico può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir con acido fusidico è controindicato per uso dermatologico a causa dell'aumentato rischio di effetti indesiderati legati all'acido fusidico, specialmente rabdomiolisi. Per il trattamento di infezioni ossee e articolari, quando non è possibile evitare l'uso contemporaneo di questi farmaci, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per possibili effetti indesiderati muscolari.

Agenti antitubercolari

Bedaquilina. Con l'uso contemporaneo di bedaquilina 400 mg singola dose e lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 volte al giorno per 24 giorni, la concentrazione di bedaquilina nel plasma (AUC) aumenta del 22% a causa dell'inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. Si deve usare bedaquilina con cautela contemporaneamente a ritonavir e solo se il beneficio supera il rischio. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'elettrocardiogramma e delle transaminasi.

Delamanide. Con l'uso contemporaneo di delamanide (100 mg 2 volte al giorno) con lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 volte al giorno), la concentrazione di delamanide e del suo metabolita attivo DM-6705 aumenta rispettivamente del 22% e del 30%. A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se l'uso contemporaneo di delamanide con lopinavir/ritonavir è necessario, si raccomanda di effettuare il monitoraggio dell'ECG per tutta la durata del trattamento con delamanide.

Rifabutina. Con l'uso contemporaneo di rifabutina (150 mg 1 volta al giorno) con lopinavir/ritonavir per 10 giorni, la Cmax e l'AUC di rifabutina aumentano rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte. Con l'uso concomitante con lopinavir/ritonavir, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana (ad esempio, lunedì, mercoledì e venerdì). È necessario un monitoraggio intensificato per reazioni avverse legate a rifabutina, inclusa neutropenia e uveite, a causa dell'aumento previsto dell'AUC di rifabutina. Ai pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte alla settimana, si raccomanda un'ulteriore riduzione della dose di rifabutina a 150 mg 2 volte alla settimana. Si deve ricordare che la dose di 150 mg 2 volte alla settimana potrebbe non garantire un'AUC ottimale di rifabutina, portando quindi al rischio di sviluppare resistenza a rifabutina e, di conseguenza, trattamento inefficace. Non è necessario correggere la dose di lopinavir/ritonavir.

Rifampicina. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir con rifampicina non è raccomandato, poiché si osserva una significativa riduzione delle concentrazioni di lopinavir a causa dell'induzione del CYP3A da parte di rifampicina. La correzione della dose di lopinavir/ritonavir a 400 mg/400 mg (cioè lopinavir/ritonavir 400/100 mg + ritonavir 300 mg) 2 volte al giorno ha permesso di eliminare l'effetto induttivo di rifampicina sul CYP3A4. Tuttavia, tale correzione della dose può essere associata a un aumento dei livelli di ALT/AST e a un aumento della frequenza di disturbi gastrointestinali. Pertanto, si deve evitare tale combinazione, a meno che non sia strettamente necessaria. Se non è possibile evitare l'uso contemporaneo di questi farmaci, le dosi aumentate a 400 mg/400 mg 2 volte al giorno di lopinavir/ritonavir possono essere prescritte in combinazione con rifampicina a condizione di un attento monitoraggio della sicurezza e della concentrazione del farmaco nel sangue. La dose di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata gradualmente solo dopo l'inizio dell'assunzione di rifampicina.

Agenti antipsicotici

Lurasidone. Si prevede un aumento delle concentrazioni di lurasidone a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La prescrizione concomitante con lurasidone è controindicata.

Pimozide. Lopinavir/ritonavir inibisce il CYP3A, di conseguenza si prevede un aumento della concentrazione di pimozide nel sangue. L'uso contemporaneo di questi farmaci può aumentare il rischio di gravi alterazioni ematologiche e altre gravi reazioni avverse.

Quetiapina. A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di quetiapina. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e quetiapina è controindicato, poiché può portare a un aumento della tossicità legata alla quetiapina.

Benzodiazepine

Midazolam. Lopinavir/ritonavir non deve essere prescritto in combinazione con midazolam orale, o deve essere prescritto con cautela con midazolam per somministrazione parenterale a causa dell'aumento dell'AUC di midazolam di 13 volte con l'assunzione orale e di 4 volte con la somministrazione parenterale. Nel caso di prescrizione di lopinavir/ritonavir in combinazione con midazolam per somministrazione parenterale, tale combinazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva o in una struttura analoga che garantisca la possibilità di un attento monitoraggio clinico e trattamento in caso di depressione respiratoria e/o effetto sedativo prolungato. Si deve considerare la possibilità di correggere la dose di midazolam, specialmente in caso di prescrizione di più di una dose di midazolam.

Beta2-agonisti (a lunga durata d'azione)

Sal met erolo. L'uso contemporaneo con lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Bloccanti dei canali del calcio

Felodipina, nifedipina, nicardipina. Lopinavir/ritonavir può aumentare le loro concentrazioni nel plasma a causa dell'inibizione del CYP3A. Con l'uso contemporaneo di questi farmaci con lopinavir/ritonavir si raccomanda un monitoraggio clinico dell'effetto terapeutico e delle reazioni avverse.

Corticosteroidi

Desametasone. La concentrazione di lopinavir può diminuire a causa dell'induzione del CYP3A da parte del desametasone. Con l'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir con desametasone si raccomanda un monitoraggio clinico dell'effetto antivirale.

Propionato di fluticasone (inalatorio, intranasale o in forma di iniezione), budesonide, triamcinolone. Con l'uso contemporaneo di propionato di fluticasone intranasale a 50 mcg 4 volte al giorno con lopinavir/ritonavir è stata osservata un aumento della concentrazione di propionato di fluticasone nel plasma e una riduzione del livello di cortisolo dell'86%. Un effetto maggiore è previsto con l'uso inalatorio di propionato di fluticasone. Sono stati riportati effetti legati all'azione sistemica dei corticosteroidi, inclusi sindrome di Cushing e soppressione surrenalica, in pazienti che assumevano ritonavir e propionato di fluticasone in forma inalatoria o intranasale. Ciò può essere caratteristico anche per altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il CYP3A4, come budesonide e triamcinolone. Pertanto, l'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e glucocorticoidi non è raccomandato, a meno che il beneficio potenziale del trattamento non superi i rischi di effetti legati all'azione sistemica dei corticosteroidi. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di glucocorticoidi con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o passare a glucocorticoidi che non sono substrati del CYP3A4 (ad esempio, beclometasone). Inoltre, in caso di interruzione dei glucocorticoidi, potrebbe essere necessaria una riduzione graduale della dose più lunga del solito.

Inibitori della fosfodiesterasi

Avanafil. L'uso contemporaneo di ritonavir 600 mg 2 volte al giorno con avanafil ha portato a un aumento della concentrazione di avanafil nel plasma (AUC) di 13 volte a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'uso concomitante di avanafil con lopinavir/ritonavir è controindicato.

Tadalafil. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir con tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicato, poiché la concentrazione di tadalafil nel sangue aumenta di 2 volte a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Sildenafil. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir con sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicato, poiché la concentrazione di tadalafil nel sangue aumenta di 11 volte a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Si deve usare sildenafil con cautela, tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che assumono lopinavir/ritonavir, con un attento monitoraggio per l'insorgenza di effetti indesiderati, inclusi ipotensione arteriosa, sincope, alterazioni della vista e erezione prolungata. Con l'uso contemporaneo con lopinavir/ritonavir, la dose di sildenafil non deve superare 25 mg ogni 48 ore e la dose di tadalafil non deve superare 10 mg ogni 72 ore.

Var denafil. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir con var denafil è controindicato, poiché la concentrazione di var denafil nel sangue aumenta di 49 volte a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Antagonisti dei recettori dell'ormone liberatore di gonadotropina

Elagolix. L'uso contemporaneo di elagolix con lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione a elagolix a causa dell'inibizione di OATP, CYP3A e P-gp. Sono noti effetti indesiderati gravi con l'uso di elagolix, come ideazione suicida e aumento dei livelli di transaminasi epatiche. Inoltre, elagolix è un induttore debole/moderato del CYP3A, che può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir. Si deve consultare il foglio illustrativo del medicinale elagolix per il dosaggio in caso di uso con inibitori forti del CYP3A4.

Inibitori della chinasi (vedi anche «Agenti antineoplastici» sopra)

Fostamatinib. L'uso contemporaneo di fostamatinib con lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione al metabolita R406 di fostamatinib, causando reazioni avverse dose-dipendenti, come epatotossicità e neutropenia.

Alcaloidi dell'ergot

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo di questi farmaci è controindicato, poiché può portare a tossicità acuta da ergotamina, inclusi vasospasmo e ischemia.

Agenti che agiscono sulla motilità del tratto gastrointestinale (TGI)

Cisapride. La concentrazione plasmatica di cisapride può aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo di questi farmaci è controindicato, poiché può aumentare il rischio di aritmia grave.

Agenti antivirali diretti contro il virus dell'epatite C

Elbasvir/grazoprevir. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo di questi farmaci è controindicato.

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B da parte di lopinavir/ritonavir. Non è raccomandato l'uso contemporaneo di glecaprevir/pibrentasvir e lopinavir/ritonavir a causa del rischio di aumento di ALT legato all'aumento della concentrazione di glecaprevir nel plasma.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. Per paritaprevir, l'AUC aumenta di 2,17 volte, la Cmax di 2,04 volte, la Cmin di 2,36 volte. L'esposizione a paritaprevir può aumentare con l'uso contemporaneo con lopinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo non è raccomandato.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentrazione di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B1/3 da parte di lopinavir/ritonavir. Tuttavia, solo l'aumento dell'esposizione a voxilaprevir è considerato clinicamente significativo. Non è raccomandato l'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Inibitore della proteasi del virus dell'epatite C

Boceprevir. L'uso contemporaneo di boceprevir (800 mg 3 volte al giorno) e lopinavir/ritonavir ha portato a una riduzione dell'AUC di boceprevir del 45% e dell'AUC di lopinavir del 34%. Non è raccomandato l'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e boceprevir.

Simprevir. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e simprevir può aumentare la concentrazione di simprevir nel plasma (AUC) di 7,2 volte. Non è raccomandato l'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e simprevir.

Telaprevir. L'uso contemporaneo di telaprevir 750 mg 3 volte al giorno e lopinavir/ritonavir porta a una riduzione dell'AUC di telaprevir del 54%, la concentrazione massima e minima nel plasma diminuisce rispettivamente del 53% e del 52%, mentre i parametri di concentrazione di lopinavir non cambiano. Non è raccomandato l'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir e telaprevir.

Preparati vegetali

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ai pazienti in trattamento con lopinavir/ritonavir non si devono somministrare preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della proteasi a causa dell'induzione del CYP3A da parte dei preparati di erba di San Giovanni, che a sua volta può causare una riduzione dell'efficacia clinica e lo sviluppo di resistenza a lopinavir o alla classe degli inibitori della proteasi. Se il paziente assume già erba di San Giovanni, si deve interrompere il trattamento e, se possibile, controllare i livelli di carica virale. Dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni, i livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di lopinavir/ritonavir. L'effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con erba di San Giovanni. Pertanto, si può iniziare in sicurezza l'assunzione di lopinavir/ritonavir 2 settimane dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni.

Immunosoppressori

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus. L'assunzione contemporanea con lopinavir/ritonavir può aumentare le loro concentrazioni nel sangue a causa dell'induzione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Si raccomanda di determinare più frequentemente la concentrazione terapeutica di questi farmaci fino alla stabilizzazione dei livelli plasmatici di questi medicinali.

Agenti ipolipidemici

Lo vastatina e simvastatina. La combinazione di queste sostanze con lopinavir/ritonavir è controindicata, poiché con l'uso contemporaneo aumentano notevolmente le concentrazioni di lo vastatina e simvastatina nel sangue a causa dell'induzione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, il che può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi.

Lomitapide. Gli inibitori forti del CYP3A4 aumentano l'esposizione a lomitapide di circa 27 volte. Si prevede che l'inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir aumenti la concentrazione di lomitapide. L'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir con lomitapide è controindicato.

Atorvastatina è meno metabolizzata dal CYP3A. Con l'uso contemporaneo con atorvastatina è stato osservato un aumento della Cmax e dell'AUC di atorvastatina in media di 4,7 e 5,9 volte rispettivamente. La combinazione di lopinavir/ritonavir con atorvastatina non è raccomandata. Se c'è un'assoluta necessità di utilizzare atorvastatina, si deve assumere la dose minima possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza.

Rosuvastatina. Con l'uso contemporaneo con rosuvastatina a 20 mg 1 volta al giorno è stato osservato un aumento della Cmax e dell'AUC di rosuvastatina in media di 5 e 2 volte rispettivamente. Sebbene la rosuvastatina sia debolmente metabolizzata dal CYP3A4, è stata osservata un'aumento delle sue concentrazioni plasmatiche. Il meccanismo di questa interazione può essere spiegato dall'inibizione delle proteine trasportatrici. Con l'uso concomitante di lopinavir/ritonavir e rosuvastatina si deve procedere con cautela e si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi ridotte.

Fluvastatina o pravastatina. Non si prevede un'interazione clinicamente significativa. La pravastatina non è metabolizzata dall'isoenzima CYP450. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9. Nei casi in cui è indicato il trattamento con un inibitore dell'HMG-CoA-reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.

Oppioidi

Buprenorfina. 16 mg 1 volta al giorno. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Metadone. Lopinavir/ritonavir riduce la concentrazione di metadone nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di metadone nel plasma.

Contraccettivi orali

Etinilestradiolo. Con l'uso contemporaneo di lopinavir/ritonavir con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (indipendentemente dalla forma farmaceutica del contraccettivo, ad esempio contraccettivo orale o cerotto), potrebbero essere necessarie misure contraccettive aggiuntive, poiché la concentrazione di etinilestradiolo può diminuire.

Agenti per smettere di fumare

Bupropione. In volontari sani, l'AUC e la Cmax di bupropione e del suo metabolita attivo, idrossibupropione, diminuiscono di circa il 50% con l'uso combinato con lopinavir/ritonavir. Questo effetto è possibile grazie all'induzione del metabolismo di bupropione. Pertanto, se l'uso combinato di lopinavir/ritonavir con bupropione è necessario, deve essere sotto stretto controllo clinico dell'efficacia di bupropione senza superare la dose raccomandata, nonostante l'induzione osservata.

Terapia sostitutiva con ormoni tiroidei

Levotiroxina. Sono stati riportati interazioni tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Ai pazienti che assumono levotiroxina è necessario monitorare il livello di ormone tireotropo (TSH) almeno per un mese dopo l'inizio e/o la fine del trattamento con lopinavir/ritonavir.

Vasodilatatori

Bo sentan. Con l'uso contemporaneo di bo sentan e lopinavir/ritonavir, la Cmax e l'AUC di bo sentan aumentano rispettivamente di 6 e 5 volte, e la Cmin aumenta di 48 volte all'inizio dell'uso combinato a causa dell'induzione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell'induzione del CYP3A4 da parte di bo sentan. Si deve procedere con cautela quando si prescrive lopinavir/ritonavir con bo sentan. Con l'uso contemporaneo di questi farmaci è necessario monitorare l'efficacia del trattamento contro l'HIV e si deve attentamente osservare il paziente per la tossicità di bo sentan, specialmente durante la prima settimana di uso concomitante dei farmaci.

Riociguat. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A e della glicoproteina-P da parte di lopinavir/ritonavir. L'uso contemporaneo di questi farmaci non è raccomandato.

Agenti antiparassitari

Atovaquone. Con l'assunzione contemporanea di lopinavir/ritonavir e atovaquone è possibile una riduzione della concentrazione terapeutica di atovaquone, quindi potrebbe essere necessario aumentare la dose di atovaquone.

Altri medicinali

Sulla base dei profili metabolici noti, non si prevedono interazioni clinicamente significative tra lopinavir/ritonavir e fluvastatina, dapsone, trimetoprim/sulfametoxazolo, azitromicina o fluconazolo (in pazienti con funzionalità renale ed epatica normale).

Caratteristiche particolari di utilizzo

Pazienti con patologie concomitanti

Alterazioni della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di lopinavir/ritonavir in pazienti con compromissione epatica significativa non sono state stabilite. Lopinavir/ritonavir è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con epatite cronica B o C in trattamento con una combinazione di farmaci antiretrovirali, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, è necessario fare riferimento alle istruzioni per l'uso dei farmaci specifici.

Nei pazienti con preesistente compromissione della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica, durante la terapia antiretrovirale combinata può verificarsi un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica; tali pazienti devono essere attentamente monitorati secondo la pratica standard. In caso di sintomi di peggioramento della malattia epatica, si dovrà valutare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Sono stati riportati aumenti dell'attività delle transaminasi, con o senza contemporaneo aumento dei livelli di bilirubina, in pazienti monoinfetti da HIV-1 o in pazienti sottoposti a profilassi post-esposizione, già dal 7° giorno dopo l'inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione con altri farmaci antiretrovirali. In alcuni casi, le alterazioni epatiche sono state gravi.

Prima di iniziare il trattamento con lopinavir/ritonavir, devono essere effettuati gli opportuni esami ematochimici e i pazienti devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché il clearance renale di lopinavir e ritonavir è trascurabile, non si prevede un aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Emofilia

Sono stati riportati casi di aumentata emorragia, inclusi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi, in pazienti con emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stato somministrato fattore VIII aggiuntivo. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso dopo un'interruzione. È stato ipotizzato un rapporto di causa-effetto, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati della possibile aumentata tendenza all'emorragia.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con lopinavir/ritonavir, inclusi pazienti con ipertrigliceridemia. Nella maggior parte dei casi, i pazienti avevano avuto pancreatite in precedenza e/o assumevano altri farmaci che potevano favorire lo sviluppo di pancreatite. Un marcato aumento dei livelli di trigliceridi è un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatite. Nei pazienti con infezione da HIV in fase avanzata, il rischio di aumento dei trigliceridi e di sviluppo di pancreatite può aumentare.

La possibilità di pancreatite deve essere considerata in presenza di sintomi clinici (nausea, vomito, dolore addominale) o alterazioni dei parametri di laboratorio (aumento della lipasi o dell'amilasi sierica). I pazienti che presentano tali segni o sintomi devono essere sottoposti a valutazione e, in caso di diagnosi di pancreatite, il trattamento con lopinavir/ritonavir deve essere interrotto.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, durante il trattamento antiretrovirale combinato (TARCC) può insorgere una reazione infiammatoria nei confronti di microrganismi opportunisti asintomatici o residui, che può causare condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi dopo l'inizio del TARCC. Esempi includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e pneumocistosi (Pneumocystis jirovecii). È necessario valutare tutti i segni di infiammazione e, se necessario, iniziare un trattamento adeguato.

Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves e epatite autoimmune) che si verificano in seguito alla ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza è variabile e questi disturbi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Necrosi ossea

Nonostante l'eziologia sia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunodeficienza, elevato indice di massa corporea), casi di necrosi ossea si sono verificati più frequentemente in pazienti con infezione da HIV in fase avanzata e/o in trattamento a lungo termine con TARCC. Ai pazienti deve essere consigliato di consultare un medico in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Prolungamento dell'intervallo PR

Lopinavir/ritonavir ha causato un lieve prolungamento asintomatico dell'intervallo PR in alcuni pazienti. Sono stati riportati singoli casi di blocco atrioventricolare di II o III grado in pazienti con patologia cardiaca organica concomitante e alterazioni della conduzione preesistenti, o in pazienti che assumevano farmaci noti per prolungare l'intervallo PR (ad esempio verapamil o atazanavir). Lopinavir/ritonavir deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali modifiche possono essere in parte correlate al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, ci sono evidenze che in alcuni casi ciò sia un effetto del trattamento, mentre non sono stati ottenuti dati convincenti che colleghino l'aumento del peso corporeo a un particolare regime terapeutico. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato secondo le linee guida stabilite per il trattamento dell'infezione da HIV. Le alterazioni dei livelli lipidici devono essere trattate in base alla pratica clinica.

Diabete mellito/iperglicemia

Sono stati osservati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia o peggioramento di un diabete preesistente in pazienti trattati con inibitori della proteasi. In alcuni casi, l'iperglicemia si è manifestata in forma grave e, talvolta, con chetoacidosi. Molti pazienti avevano patologie concomitanti, alcune delle quali richiedevano terapie che potevano indurre diabete o iperglicemia. È necessario monitorare i livelli di glucosio nel sangue.

Ridistribuzione del tessuto adiposo e alterazioni metaboliche

La terapia antiretrovirale combinata nei pazienti con infezione da HIV è stata associata a ridistribuzione del tessuto adiposo (lipoatrofia), inclusa perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo di grasso dorso-cervicale (cifosi dorsale). Il meccanismo di questo effetto non è completamente chiaro. Un rischio maggiore di lipoatrofia è stato associato a fattori individuali, come l'età avanzata, e a fattori legati al farmaco, come una terapia antiretrovirale più prolungata e alterazioni metaboliche correlate. La valutazione clinica deve includere l'analisi dei segni fisici di ridistribuzione del tessuto adiposo e la determinazione dei livelli plasmatici di lipidi e glucosio durante il trattamento.

Resistenza/resistenza crociata

Sono state osservate diverse entità di resistenza crociata tra gli inibitori della proteasi. L'efficacia di lopinavir/ritonavir in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi come parte della terapia antiretrovirale è in fase di studio.

Aumento dei livelli lipidici

Il trattamento con lopinavir/ritonavir ha determinato un aumento, talvolta significativo, dei livelli plasmatici di colesterolo totale e trigliceridi, la cui concentrazione deve essere misurata prima dell'inizio e a intervalli regolari durante la terapia. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con valori iniziali elevati e con anamnesi di alterazioni del metabolismo lipidico.

Utilizzo nei pazienti di età avanzata

Gli studi clinici su lopinavir/ritonavir non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare differenze rispetto ai pazienti più giovani. In generale, si raccomanda cautela nell'uso di lopinavir/ritonavir nei pazienti anziani, nei quali è più frequente il riscontro di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca, patologie concomitanti o interazioni farmacologiche.

Uso in pediatria

Lopinavir/ritonavir deve essere somministrato ai bambini sotto forma di soluzione orale. Nei pazienti con infezione da HIV di età compresa tra 14 giorni e 12 anni, il profilo di reazioni avverse osservato negli studi clinici è stato simile a quello dei pazienti adulti. La valutazione dell'effetto antivirale di lopinavir/ritonavir nei bambini è ancora in corso negli studi clinici. Lopinavir/ritonavir non deve essere somministrato ai bambini una volta al giorno.

Altro

È necessario prestare particolare cautela quando si prescrive lopinavir/ritonavir contemporaneamente a farmaci che prolungano l'intervallo QT, come clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. L'uso di lopinavir/ritonavir può aumentare la concentrazione di tali farmaci concomitanti e indurre corrispondenti reazioni avverse cardiache.

Il medicinale Ritovir-L non è un farmaco per la guarigione definitiva dall'infezione da HIV o dall'AIDS. Sebbene sia stato dimostrato che una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale, non si può escludere un rischio residuo. Per prevenire la trasmissione dell'infezione, devono essere adottate misure preventive conformemente alle linee guida nazionali. Nei soggetti che assumono lopinavir/ritonavir, è ancora possibile lo sviluppo di infezioni associate all'HIV e all'AIDS.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Nel decidere se prescrivere farmaci antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV in donne in gravidanza e quindi per ridurre il rischio di trasmissione verticale al neonato, si devono considerare i dati degli studi sugli animali e quelli della pratica clinica in donne in gravidanza, al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne in gravidanza, comprese più di 1000 nel primo trimestre. Nel registro post-commercializzazione «Antiretroviral Pregnancy Registry», istituito nel 1989, non sono stati riportati difetti congeniti nei figli di oltre 1000 donne che hanno assunto lopinavir/ritonavir nel primo trimestre di gravidanza. L'incidenza di difetti congeniti dopo assunzione di lopinavir in qualsiasi trimestre è paragonabile a quella della popolazione generale. Non sono stati identificati difetti congeniti tipici con una comune eziologia. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Sulla base di questi dati, si può concludere che il rischio di difetti dello sviluppo nell'uomo è improbabile. Lopinavir/ritonavir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente indicato.

Allattamento

Studi su ratti hanno dimostrato che il lopinavir viene escreto nel latte materno. Non è noto se questo farmaco venga escreto nel latte materno umano. Le donne con infezione da HIV non devono allattare al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus.

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con lopinavir/ritonavir sono stati osservati casi di nausea, sonnolenza e capogiri.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Lopinavir/ritonavir deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

Le compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, spezzarle o frantumarle.

Adulti

• 400/100 mg (2 compresse da 200/50 mg) 2 volte al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo oppure
• 800/200 mg (4 compresse da 200/50 mg) 1 volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo, nei pazienti con meno di tre mutazioni associate al lopinavir. Non vi sono dati sufficienti per raccomandare l'assunzione giornaliera di una sola dose negli adulti con tre o più mutazioni associate al lopinavir.

Non somministrare lopinavir/ritonavir 1 volta al giorno in associazione con fenobarbital, fenitoina o carbamazepina.

Terapia concomitante

Omeprazolo e ranitidina. Ritovir-L può essere somministrato in combinazione con farmaci che riducono l'acidità gastrica (omeprazolo e ranitidina) senza necessità di aggiustamento della dose.

Efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir. Va considerato l'aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 500/125 mg 2 volte al giorno (2 compresse da 200/50 mg e 1 compressa da 100/25 mg) quando somministrato in combinazione con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir, nei pazienti precedentemente trattati e nei quali si possa prevedere una ridotta sensibilità al lopinavir (dati anamnestici di trattamento o dati di laboratorio). Non somministrare lopinavir/ritonavir 1 volta al giorno in combinazione con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Bambini a partire dai 2 anni

Lopinavir/ritonavir non deve essere somministrato ai bambini una volta al giorno.

Ai bambini con peso corporeo pari o superiore a 40 kg o con superficie corporea (SC)* pari o superiore a 1,4 m² deve essere somministrata la dose adulta di 400/100 mg 2 volte al giorno. Le dosi raccomandate per i bambini con peso inferiore a 40 kg o con SC compresa tra 0,5 e 1,4 m², in grado di ingoiare intere le compresse, sono riportate nelle tabelle 1 e 2 di seguito. Ai bambini che non sono in grado di ingoiare le compresse deve essere somministrato lopinavir/ritonavir in forma di soluzione orale.

Tabella 1

Dosaggio in base al peso corporeo e alla SC

(in assenza di trattamento concomitante con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir)

Peso corporeo (kg)	PPA (m2)	Dose raccomandata (mg) 2 volte al giorno
Da 15 a 25 kg	≥ 0,5 a < 0,9	200/50 mg
> 25 a 35 kg	≥ 0,9 a < 1,4	300/75 mg**
> 35 kg	≥ 1,4	400/100 mg

* L'area della superficie corporea (ASC) può essere calcolata con la seguente formula:

PPM (m2) = √

(altezza (cm) × massa corporea (kg) / 3600)

.

Associazione con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir

Tabella 2

Dosaggio in base alla TPT

(in caso di associazione con efavirenz, nevirapina, nelfinavir o amprenavir)

PTA (m2)	Dose raccomandata (mg) 2 volte al giorno
≥ 0,5 a < 0,8	200/50 mg
≥ 0,8 a < 1,2	300/75 mg**
≥ 1,2 a < 1,4	400/100 mg
≥ 1,4	500/125 mg**

** Utilizzare il medicinale contenente la sostanza attiva lopinavir/ritonavir nella dose appropriata.

Pazienti con compromissione epatica: nei pazienti con infezione da HIV e compromissione epatica lieve o moderata, la concentrazione plasmatica di lopinavir aumenta di circa il 30%, senza rilevanza clinica. Non sono disponibili dati nei pazienti con grave compromissione epatica – lopinavir/ritonavir non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Pazienti con compromissione renale: poiché la clearance renale di lopinavir e ritonavir è trascurabile, non ci si attende un aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Gravidanza e periodo post-partum: non è necessaria alcuna correzione della dose. L’assunzione di lopinavir/ritonavir una volta al giorno non è raccomandata durante la gravidanza a causa della mancanza di dati farmacocinetici e clinici.

Bambini

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell’uso di lopinavir/ritonavir nei bambini di età inferiore a 2 anni. Esistono dati limitati sulla farmacocinetica di lopinavir/ritonavir in questa popolazione, ma non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio; pertanto, non si raccomanda l’uso di questa formulazione del medicinale nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Sovradosaggio

Ad oggi, l’esperienza clinica riguardo al sovradosaggio acuto di lopinavir/ritonavir nell’uomo è limitata. Non esiste un antidoto specifico per lopinavir/ritonavir in caso di sovradosaggio. Il trattamento del sovradosaggio con il medicinale Ritovir-L deve includere terapia di supporto generale con monitoraggio delle funzioni vitali e delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, deve essere effettuato lo svuotamento gastrico per rimuovere la sostanza attiva non assorbita. L’uso di carbone attivo può rappresentare un’ulteriore misura di supporto per l’eliminazione della sostanza attiva non assorbita. Poiché lopinavir/ritonavir si lega fortemente alle proteine plasmatiche, la dialisi non determinerà un’eliminazione significativa delle sostanze attive dall’organismo.

Effetti indesiderati

La sicurezza di lopinavir/ritonavir è stata studiata in oltre 2600 pazienti in studi clinici, di cui più di 700 pazienti hanno ricevuto la dose di 800/200 mg (4 compresse) una volta al giorno. In associazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), in alcuni studi il lopinavir/ritonavir è stato utilizzato in combinazione con efavirenz o nevirapina. Negli studi clinici sono stati spesso riportati i seguenti effetti indesiderati correlati al trattamento con lopinavir/ritonavir: diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia. Il rischio di diarrea può essere maggiore con l’assunzione di lopinavir/ritonavir in regime una volta al giorno. Diarrea, nausea e vomito possono manifestarsi all’inizio del trattamento, mentre ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia possono comparire successivamente. Gli eventi avversi insorti durante il trattamento hanno portato all’interruzione prematura dello studio nel 7% dei casi.

È importante notare che nei pazienti trattati con lopinavir/ritonavir sono stati segnalati casi di pancreatite, compresi pazienti che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Inoltre, sono state riportate singole segnalazioni di allungamento dell’intervallo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione in adulti e bambini

Gli effetti indesiderati riportati erano di intensità da moderata a grave, indipendentemente dalla valutazione del rapporto di causalità in ciascun singolo caso. Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per organi e sistemi e per frequenza: molto comune (oltre il 10%), comune (1-10%), non comune (0,1-1%), raro (0,01-0,1%).

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezione delle vie respiratorie superiori; comune – infezione delle vie respiratorie inferiori, infezioni cutanee, inclusi ascesso, follicolite e foruncolosi.

Sistema emolinfopoietico: comune – anemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia; raro – splenomegalia.

Sistema immunitario: comune – ipersensibilità, inclusi orticaria e angioedema; non comune – sindrome da ricostituzione immunitaria.

Disturbi endocrini: non comune – ipogonadismo maschile.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – alterazioni della glicemia, inclusi diabete; ipertrigliceridemia, ipocolesterolemia, perdita di peso, riduzione dell’appetito; non comune – aumento di peso, aumento dell’appetito, acidosi lattica.

Disturbi psichiatrici: comune – ansia; non comune – riduzione del libido, sogni insoliti.

Sistema nervoso: comune – cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiri, vertigini, insonnia; non comune – convulsioni, perdita o alterazione del gusto, tremore, ictus cerebrale.

Organi della vista: non comune – disturbi visivi.

Organi dell’udito e labirinto: non comune – acufene, iperacusia, capogiri.

Apparato cardiaco: non comune – infarto miocardico dovuto ad aterosclerosi, blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide, palpitazioni, fibrillazione atriale, ipotensione ortostatica, vasodilatazione, angina pectoris.

Apparato vascolare: comune – ipertensione arteriosa; non comune – trombosi venosa profonda.

Apparato gastrointestinale: molto comune – diarrea, nausea; comune – pancreatite, reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, vomito, dolore addominale (nelle regioni superiore e inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, meteorismo, disturbi gastrointestinali; non comune – emorragie gastrointestinali, inclusi ulcere gastriche e intestinali, duodenite, gastrite e sanguinamento rettale, stomatite e ulcere della mucosa orale, incontinenza fecale, stitichezza, secchezza orale.

Fegato e vie biliari: comune – epatite, inclusi aumenti di AST, ALT e GGT; non comune – steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia; frequenza sconosciuta – ittero.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, inclusi rash maculopapulare, rash/dermatite, inclusi eczema e dermatite seborroica, sudorazione notturna, prurito; non comune – alopecia, capillarite, vasculite; frequenza sconosciuta – sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – mialgia, dolore muscoloscheletrico, inclusi artralgia e dolore alla schiena, disturbi muscolari come debolezza e crampi; non comune – rabdomiolisi, osteonecrosi.

Apparato urinario e reni: non comune – riduzione del clearance della creatinina, nefrite, ematuria, insufficienza renale; frequenza sconosciuta – nefrolitiasi.

Organi riproduttivi e ghiandole mammarie: comune – disfunzione erettile, alterazioni del ciclo mestruale – amenorrea, menorragia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune – affaticamento, inclusa astenia.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Sono stati riportati casi di sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e fluticasone propionato per via inalatoria o intranasale. Questo fenomeno si osserva anche con altri corticosteroidi metabolizzati dal citocromo P450 3A, come il budesonide.

Sono stati riportati aumenti dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con l’uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale possono aumentare il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio.

Nei pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni asintomatiche o opportuniste. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (ad esempio morbo di Graves e epatite autoimmune), ma il tempo di insorgenza è variabile e possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Sono stati osservati anche casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, in stadi avanzati dell’infezione da HIV o in seguito a terapie a lungo termine con farmaci antiretrovirali combinati (TARCC). La frequenza di tali eventi è sconosciuta.

Bambini

Nei bambini il profilo di effetti indesiderati e la tollerabilità del medicinale sono stati simili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

120 compresse in un contenitore, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Hetero Labs Limited, India / Hetero Labs Limited, India.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India /
Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.