Рисполепт

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИСПОЛЕПТ® (RISPOLEPT®)

Состав:

действующее вещество: risperidone;

1 мл раствора содержит 1 мг рисперидона;

вспомогательные вещества: кислота винная, кислота бензойная (Е 210), натрия гидроксид, вода очищенная.

Лекарственная форма. Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05А Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рисперидон — это селективный моноаминергический антагонист с уникальными свойствами. Он проявляет высокое сродство к серотонинергическим 5-НТ2- и дофаминергическим D2-рецепторам. Рисперидон также связывается с α1-адренергическими рецепторами и в меньшей степени — с Н1-гистаминергическими и α2-адренергическими рецепторами. Рисперидон не проявляет сродства к холинергическим рецепторам. Хотя рисперидон является мощным D2-антагонистом, что связано с его эффективностью в отношении продуктивной симптоматики шизофрении, он не вызывает значительного угнетения двигательной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию по сравнению с классическими нейролептиками. Сбалансированный центральный антагонизм в отношении серотонина и дофамина снижает склонность к экстрапирамидным побочным эффектам и расширяет терапевтическое действие препарата, охватывая негативные и аффективные симптомы шизофрении.

Фармакокинетика.

Рисполепт® в форме таблеток, диспергирующихся в полости рта, и Рисполепт® в форме таблеток, покрытых оболочкой, являются биоэквивалентными Рисполепту®, раствору для приема внутрь.

Рисперидон метаболизируется до 9-гидроксирисперидона, который оказывает фармакологическое действие, сходное с действием рисперидона.

Всасывание.

После приема внутрь рисперидон полностью абсорбируется и достигает пиковых концентраций в плазме в течение 1–2 часов, у пожилых пациентов — в течение 2–3 часов. Абсолютная биодоступность рисперидона после перорального применения составляет 70 % (CV = 25 %). Пища не влияет на абсорбцию препарата, поэтому рисперидон можно принимать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 66 % у быстрых метаболизаторов и 82 % — у медленных.

Распределение.

Рисперидон быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет 1–2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и кислым α1-гликопротеином. Рисперидон на 90 % связывается с белками плазмы, 9-гидроксирисперидон — на 77 %. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 суток. Равновесная концентрация 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4–5 суток.

Биотрансформация и выведение.

Рисперидон метаболизируется цитохромом CYP2D6 до 9-гидроксирисперидона, который оказывает фармакологическое действие, аналогичное рисперидону. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон образуют активную антипсихотическую фракцию. Цитохром CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У быстрых метаболизаторов CYP2D6 рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, тогда как у медленных метаболизаторов превращение происходит значительно медленнее. Хотя концентрации рисперидона и 9-гидроксирисперидона у быстрых метаболизаторов ниже, чем у медленных, фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона в комбинации (то есть активной антипсихотической фракции) после однократных и многократных доз у быстрых и медленных метаболизаторов цитохрома CYP2D6 сходна.

Другим путем метаболизма рисперидона является N-деалкилирование. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях не оказывает существенного ингибирующего влияния на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Через неделю после применения препарата 70 % дозы выводится с мочой, 14 % — с калом. Концентрация рисперидона и 9-гидроксирисперидона в моче составляет 35–45 % принятой дозы. Остальную часть составляют неактивные метаболиты. После перорального приема у пациентов с психозами период полувыведения составляет приблизительно 3 часа. Период полувыведения 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции достигает 24 часов, а у пожилых пациентов — 34 часов.

Линейность.

Концентрации рисперидона в плазме пропорциональны дозе препарата (в пределах терапевтических доз).

Пожилые пациенты и пациенты с нарушениями функции почек, печени.

В ходе фармакокинетического исследования однократного приема препарата у пожилых пациентов было показано, что у таких пациентов уровень концентрации активной антипсихотической фракции на 43 % выше, период полувыведения — на 38 % длиннее, а клиренс активной антипсихотической фракции — на 30 % ниже.

У взрослых пациентов с нарушением функции почек значение клиренса активной фракции составляло ~ 48 % от такового у взрослых без нарушений функции почек. У взрослых пациентов с тяжелым нарушением функции почек значение клиренса составляло ~ 31 % от такового у взрослых без нарушений функции почек. Период полувыведения активной фракции составлял 16,7 ч у молодых взрослых пациентов, 24,9 ч у взрослых с умеренным нарушением функции почек (или примерно в 1,5 раза дольше, чем у молодых взрослых пациентов) и 28,8 ч у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (или примерно в 1,7 раза дольше, чем у молодых взрослых пациентов). У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдались нормальные уровни концентрации рисперидона в плазме, однако среднее значение свободной фракции рисперидона в плазме было увеличено на 37,1 %.

После перорального применения значения клиренса и периода полувыведения рисперидона и активной антипсихотической фракции у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени существенно не отличались от таковых у молодых здоровых добровольцев.

Дети.

Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей подобна таковой у взрослых.

Пол, расовая принадлежность и курение.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного влияния пола, возраста или привычки курить на фармакокинетику рисперидона или активной антипсихотической фракции.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение шизофрении;
• лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени при биполярных расстройствах;
• кратковременное лечение (до 6 недель) выраженной агрессии у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа умеренной и тяжелой степени при наличии угрозы причинения вреда себе или другим и при отсутствии ответа на немедикаментозные методы лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»);
• симптоматическое краткосрочное лечение (до 6 недель) выраженной агрессии при поведенческих расстройствах у детей от 5 лет и подростков с интеллектуальным развитием ниже среднего или умственной отсталостью, диагностированной по критериям DSM-IV, у которых тяжесть агрессивного или иного деструктивного поведения требует фармакологического лечения. Фармакологическое лечение должно быть неотъемлемой частью комплексной программы лечения, включающей психологическую поддержку и воспитательные мероприятия. Рекомендуется, чтобы Рисполепт® назначался специалистом в области детской неврологии, детской и подростковой психиатрии или врачом, имеющим опыт лечения поведенческих нарушений у детей и подростков.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному компоненту или к любому вспомогательному веществу препарата.

Деменция и симптомы болезни Паркинсона (ригидность, брадикинезия и паркинсонические нарушения походки).

Деменция и подозрение на деменцию с тельцами Леви (помимо симптомов деменции, как минимум два из следующих симптомов: паркинсонизм, визуальные галлюцинации, неустойчивость походки).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Как и с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, например с антиаритмическими препаратами (хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, пропафеноном, амиодароном, соталолом), трициклическими антидепрессантами (амитриптилином), тетрациклическими антидепрессантами (мапротилином), некоторыми антигистаминными препаратами, другими антипсихотиками, некоторыми противомалярийными (хинином, мефлохином), а также с препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагниемию), брадикардию, или средствами, угнетающими печеночный метаболизм рисперидона. Данный перечень является ориентировочным и не является полным.

Средства центрального действия и алкоголь.

Рисперидон следует с осторожностью применять в комбинации с другими веществами центрального действия, включая алкоголь, опиаты, антигистаминные средства и бензодиазепины, из-за повышенного риска седации.

Леводопа и агонисты дофамина.

Рисполепт® может проявлять антагонистические эффекты к леводопе и другим агонистам дофамина. Если такая комбинация считается необходимой, особенно на терминальной стадии болезни Паркинсона, следует назначать минимальные эффективные дозы каждого из препаратов.

Лекарственные средства с гипотензивным эффектом.

В постмаркетинговый период наблюдались случаи клинически значимой гипотензии при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных лекарственных средств.

Психостимуляторы.

Применение рисперидона в комбинации с психостимуляторами (например, метилфенидатом) может вызвать появление экстрапирамидных симптомов после коррекции дозы одного или обоих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Палиперидон.

Одновременное применение перорального Рисполепта® с палиперидоном не рекомендуется, поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и их комбинация может привести к дополнительному воздействию активной антипсихотической фракции.

Фармакокинетические взаимодействия.

Пища не влияет на абсорбцию Рисполепта®.

Рисперидон в основном метаболизируется с участием CYP2D6 и в меньшей степени — CYP3А4. Рисперидон и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон являются субстратами Р-гликопротеина (P-гп). Вещества, модифицирующие активность CYP2D6, или мощные ингибиторы или индукторы активности CYP3А4 и/или P-гп могут влиять на фармакокинетику активной антипсихотической фракции рисперидона.

Мощные ингибиторы CYP2D6.

При одновременном применении Рисполепта® с мощным ингибитором CYP2D6 может повышаться концентрация рисперидона в плазме крови, но в меньшей степени — концентрация активной антипсихотической фракции. Более высокие дозы мощного ингибитора CYP2D6 могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона (например, пароксетина, см. ниже). Ожидается, что другие ингибиторы CYP2D6, такие как хинидин, могут влиять на концентрацию рисперидона в плазме крови аналогичным образом. При начале одновременного применения, а также при отмене пароксетина, хинидина или другого сильного ингибитора CYP2D6, особенно в высоких дозах, врач должен пересмотреть дозу Рисполепта®.

Ингибиторы CYP3А4 и P-гп.

Одновременное применение Рисполепта® с мощными ингибиторами CYP3А4 и/или Р-гп может значительно повысить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. При начале одновременного применения, а также при отмене итраконазола или других мощных ингибиторов CYP3А4 и/или Р-гликопротеина врач должен пересмотреть дозу Рисполепта®.

Индукторы CYP3А4 и P-гп.

Одновременное применение Рисполепта® с мощными индукторами CYP3А4 и/или Р-гп может снизить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. При начале терапии, а также при отмене карбамазепина или других сильных индукторов CYP3А4/Р-гликопротеина врач должен пересмотреть дозу Рисполепта®. Эффект применения индукторов CYP3А4 зависит от времени, максимальное влияние может быть достигнуто не ранее чем через 2 недели после начала лечения. Соответственно, после прекращения применения индукция CYP3А4 может сохраняться не менее 2 недель.

Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками.

При применении рисперидона вместе с другими лекарственными средствами, которые в значительной степени связываются с белками плазмы, клинически выраженного вытеснения какого-либо препарата из белковой фракции не наблюдалось. При одновременном применении с таким лекарственным средством следует ознакомиться с его инструкцией по медицинскому применению относительно путей метаболизма и необходимости коррекции дозы.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Неизвестно, могут ли полученные результаты быть применены к детям.

Одновременное применение психостимуляторов (например, метилфенидата) с Рисполептом® у детей не влияло на фармакокинетику и эффективность Рисполепта®.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику рисперидона.

Антибактериальные лекарственные средства

• Эритромицин, умеренный ингибитор CYP3А4 и ингибитор Р-гп, не изменяет фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.
• Рифампицин, мощный индуктор CYP3А4 и индуктор Р-гп, снижает концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме крови.

Ингибиторы холинэстеразы

• Донепезил и галантамин, субстраты CYP2D6 и CYP3А4, не демонстрируют клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Противоэпилептические лекарственные средства

• Карбамазепин, мощный индуктор CYP3А4 и индуктор Р-гп, оказывает влияние на снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. Аналогичный эффект может наблюдаться при применении фенитоина и фенобарбитала, которые также являются индукторами печеночных ферментов CYP3А4 и Р-гликопротеина.
• Топирамат умеренно снижает биодоступность рисперидона и не влияет на биодоступность активной антипсихотической фракции. Маловероятно, что это взаимодействие может вызвать клинически значимый эффект.

Протигрибковые лекарственные средства

• Итраконазол, мощный ингибитор CYP3А4 и ингибитор Р-гп, в дозе 200 мг в сутки повышает концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме крови примерно на 70 % при одновременном применении с рисперидоном в дозах от 2 до 8 мг в сутки.
• Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3А4 и ингибитор Р-гп, в дозе 200 мг в сутки повышает концентрацию рисперидона и снижает концентрацию 9-гидроксирисперидона в плазме крови.

Антипсихотические лекарственные средства

• Фенотиазины могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови, но не активной антипсихотической фракции.

Противовирусные лекарственные средства

• Ингибиторы протеазы: данные исследований отсутствуют; поскольку ритонавир является мощным ингибитором CYP3А4 и слабым ингибитором CYP2D6, ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут повысить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

Бета-блокаторы

• Некоторые бета-блокаторы могут повышать концентрацию рисперидона, однако не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме крови.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил, умеренный ингибитор CYP3А4 и ингибитор Р-гп, повышает концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции в плазме крови.

Лекарственные средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта

• Антагонисты Н2-рецепторов: циметидин и ранитидин, слабые ингибиторы CYP2D6 и CYP3А4, повышают биодоступность рисперидона и минимально влияют на биодоступность активной антипсихотической фракции.

СИЗС и трициклические антидепрессанты

• Флуоксетин, мощный ингибитор CYP2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме крови, но в меньшей степени — концентрацию активной антипсихотической фракции.
• Пароксетин, мощный ингибитор CYP2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме крови, но (в дозе до 20 мг в сутки) в меньшей степени — концентрацию активной антипсихотической фракции. Однако более высокие дозы пароксетина могут повысить концентрацию активной антипсихотической фракции.
• Трициклические антидепрессанты могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови, но не активной антипсихотической фракции. Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.
• Сертралин, слабый ингибитор CYP2D6, и флувоксамин, слабый ингибитор CYP3А4, в дозах до 100 мг в сутки не вызывают клинически важных изменений концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона. Однако дозы сертралина или флувоксамина, превышающие 100 мг в сутки, могут повысить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.

Влияние рисперидона на фармакокинетику других лекарственных средств.

Противоэпилептические лекарственные средства

• Рисперидон не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику вальпроата или топирамата.

Антипсихотические лекарственные средства

• Арипипразол, субстрат CYP2D6 и CYP3А4: пероральные или инъекционные лекарственные формы рисперидона не влияют на фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита дегидроариписразола.

Гликозиды наперстянки

• Рисперидон не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику дигоксина.

Литий

• Рисперидон не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику лития.

Одновременное применение рисперидона с фуросемидом.

См. раздел «Особенности применения» относительно повышенной летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией при одновременном применении с фуросемидом.

Особенности применения.

Пациенты пожилого возраста с деменцией.

Повышенный уровень смертности.

У пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, в метаанализе 17 контролируемых исследований, включая Рисполепт®, наблюдалось повышение уровня смертности по сравнению с пациентами из группы плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании с применением препарата Рисполепт® частота случаев смертности у пациентов данной категории составила 4,0 % по сравнению с 3,1 % в группе плацебо. Отношение шансов (95 % доверительный интервал) составило 1,21 (0,7; 2,1). Средний возраст пациентов, умерших в ходе исследования, составил 86 лет (диапазон — 67–100 лет).

Данные, полученные в ходе двух крупных обсервационных исследований, свидетельствуют о том, что у пожилых пациентов с деменцией, получавших обычные (типичные) антипсихотические препараты, риск смертности был несколько выше по сравнению с пациентами, не получавшими антипсихотические препараты. На основании имеющихся данных точный уровень этого риска установить невозможно, а причина его повышения неизвестна.

Одновременное применение с фуросемидом.

В ходе плацебо-контролируемого исследования у пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалось повышение уровня смертности при одновременном применении рисперидона и фуросемида (7,3 %; средний возраст — 89 лет, диапазон — 75–97 лет) по сравнению с пациентами, получавшими только рисперидон (3,1 %; средний возраст — 84 года, диапазон — 70–96 лет) или только фуросемид (4,1 %; средний возраст — 80 лет, диапазон — 67–90 лет). Повышение уровня смертности у пациентов, получавших одновременно рисперидон и фуросемид, наблюдалось в двух из четырёх клинических исследований. У пациентов, одновременно принимавших рисперидон с другими диуретиками, повышения уровня смертности не отмечалось.

Патофизиологические механизмы, объясняющие этот факт, не установлены. Причины смерти также не были едиными. Тем не менее, при назначении препарата в таких случаях следует соблюдать особую осторожность, а также провести оценку рисков и пользы от применения этой комбинации или комбинации с другими потенциальными диуретиками до начала терапии. У пациентов, одновременно принимавших рисперидон с другими диуретиками, повышения уровня смертности не наблюдалось. Независимо от лечения, дегидратация была общим фактором риска летальности, и её следует тщательно контролировать у пациентов с деменцией.

Цереброваскулярные побочные реакции (ЦВПР).

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов с деменцией, получавших Рисполепт®, наблюдалось более высокое (приблизительно в 3 раза) возникновение цереброваскулярных побочных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки) со смертельным исходом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (средний возраст — 85 лет; диапазон — 73–97 лет).

Объединённые данные шести плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов пожилого возраста с деменцией (возрастом от 65 лет) продемонстрировали возникновение цереброваскулярных расстройств (серьёзных и несерьёзных, в совокупности) у 3,3 % (33/1009) пациентов, получавших Рисполепт®, по сравнению с 1,2 % (8/712) пациентов, получавших плацебо. Отношение шансов между группами Рисполепта® и плацебо (95 % ДИ) составило 2,96 (1,34; 7,50). Механизм такого повышенного риска неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск развития ЦВПР при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов. Рисполепт® следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Риск цереброваскулярных побочных эффектов значительно выше у пациентов со смешанной или сосудистой деменцией по сравнению с деменцией Альцгеймера. Поэтому пациентам с другими формами деменции, кроме деменции Альцгеймера, не следует назначать лечение рисперидоном.

Следует тщательно взвесить все риски и преимущества назначения Рисполепта® пациентам пожилого возраста с деменцией, особенно риск инсульта. Пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует проинструктировать о необходимости немедленного сообщения о признаках возможных цереброваскулярных расстройств, таких как внезапная слабость, онемение лица, рук или ног, а также нарушения речи и зрения. Следует незамедлительно рассмотреть все возможные варианты лечения, включая прекращение терапии Рисполептом®.

При стойкой агрессии у пациентов с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжёлой степени Рисполепт® назначают только для кратковременного применения в качестве дополнения к немедикаментозным мерам, которые показали ограниченную или нулевую эффективность, при отсутствии потенциальной угрозы причинения вреда себе или другим.

Во время лечения необходимо регулярно оценивать состояние пациентов и пересматривать необходимость дальнейшей терапии.

Ортостатическая гипотензия.

Из-за α1-адреноблокирующей активности рисперидона, особенно в начале лечения, может наблюдаться ортостатическая гипотензия. В постмаркетинговый период клинически значимая гипотензия наблюдалась при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных средств. Рисполепт® следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости, дегидратация, гиповолемия или цереброваскулярные заболевания). В таких случаях дозу следует постепенно корректировать (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении гипотензии следует рассмотреть возможность уменьшения дозы.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

При применении антипсихотических средств, включая рисперидон, отмечались случаи лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза. В постмаркетинговый период агранулоцитоз наблюдался очень редко (< 1/10 000 пациентов).

Пациентам с выраженным снижением количества лейкоцитов в анамнезе или с медикамент-индуцированной лейкопенией/нейтропенией следует тщательно наблюдать в течение первых нескольких месяцев лечения и прекратить применение рисперидона при появлении признаков значительного снижения количества лейкоцитов и при отсутствии других причин такого снижения.

Пациентам с клинически значимой нейтропенией следует наблюдать на предмет появления лихорадки и других признаков инфекции и при выявлении симптомов проводить соответствующее лечение. При тяжёлой нейтропении (< 1 × 10⁹/л) лечение рисперидоном следует прекратить и контролировать количество лейкоцитов до восстановления.

Поздняя дискинезия/экстрапирамидные симптомы.

При применении препаратов, обладающих свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, отмечалось возникновение поздней дискинезии, характеризующейся непроизвольными ритмическими движениями (преимущественно языка и/или лица). Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о прекращении всех антипсихотических препаратов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении психостимуляторов (например, метилфенидата) и рисперидона, поскольку при коррекции дозы любого или обоих лекарственных средств могут возникать экстрапирамидные симптомы. Рекомендуется постепенное отменение психостимуляторов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злокачественный нейролептический синдром.

При применении классических нейролептических лекарственных средств редко отмечались случаи развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативных функций, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы. Дополнительные признаки включают миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. При развитии злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая Рисполепт®.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви.

Врачи должны учитывать опасность применения антипсихотических средств, включая Рисполепт®, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви (см. раздел «Противопоказания»). Применение рисперидона может ухудшить течение болезни Паркинсона. Пациенты с указанными заболеваниями могут иметь повышенный риск развития нейролептического злокачественного синдрома, а также повышенную чувствительность к антипсихотическим препаратам (например, спутанность сознания, притупление болевой чувствительности и неустойчивость походки с частыми падениями в дополнение к экстрапирамидным симптомам).

Гипергликемия и сахарный диабет.

Во время лечения препаратом Рисполепт® сообщалось о случаях развития гипергликемии, сахарного диабета и обострения уже существующего сахарного диабета.

В некоторых случаях сообщалось о предшествующей избыточной массе тела, которая могла быть провоцирующим фактором. В связи с этим очень редко сообщалось о случаях кетоацидоза и редко — о развитии диабетической комы. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг в соответствии с нормами применения антипсихотических препаратов. Пациенты, принимающие любые атипичные антипсихотические препараты, включая Рисполепт®, должны находиться под наблюдением на предмет появления симптомов гипергликемии (например, полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты с сахарным диабетом должны регулярно проходить обследование на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела.

При применении препарата Рисполепт® сообщалось о случаях значительного увеличения массы тела. Рекомендуется контроль массы тела.

Гиперпролактинемия.

Гиперпролактинемия является частым побочным эффектом при лечении Рисполептом®. Пациентам с существующими побочными эффектами, которые могут зависеть от уровня пролактина в плазме (например, гинекомастия, нарушения менструального цикла, ановуляция, нарушения фертильности, снижение либидо, эректильная дисфункция и галакторея), рекомендуется контроль уровня пролактина.

Исследования на культурах тканей указывают на то, что рост клеток в опухолях молочной железы человека может стимулироваться пролактином. Хотя чёткой связи с применением антипсихотических средств в клинических и эпидемиологических исследованиях не установлено, рекомендуется с осторожностью назначать рисперидон пациентам с соответствующей патологией в анамнезе. Рисполепт® следует с осторожностью применять пациентам с гиперпролактинемией и пациентам с пролактин-зависимыми опухолями.

Удлинение интервала QT.

В постмаркетинговый период удлинение интервала QT наблюдалось очень редко. Как и другие антипсихотические препараты, рисперидон следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагнезиемия), поскольку это может увеличить риск аритмогенного действия. При одновременном применении рисперидона с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, также необходимо соблюдать меры предосторожности.

Судороги.

Следует с осторожностью применять Рисполепт® пациентам с судорогами или другими состояниями, потенциально снижающими порог судорожной готовности, в анамнезе.

Препотизм.

Возможно развитие препотизма во время лечения Рисполептом® вследствие его α-адренергического блокирующего действия.

Регуляция температуры тела.

Антипсихотические лекарственные средства могут нарушать способность организма снижать базовую температуру тела. Рекомендуется соответствующий уход за пациентами, которым назначено Рисполепт®, если они подвергаются воздействию условий, способных вызвать повышение базовой температуры тела, таких как интенсивные физические нагрузки, воздействие высоких температур окружающей среды, сопутствующая терапия препаратами с антихолинергической активностью или обезвоживание.

Противорвотный эффект.

В доклинических исследованиях свойств рисперидона отмечался противорвотный эффект. Это свойство может маскировать симптомы передозировки некоторых лекарств или таких состояний, как кишечная обструкция, синдром Рея и опухоли головного мозга.

Нарушение функции печени и почек.

У пациентов с нарушением функции почек снижена способность выводить активную антипсихотическую фракцию препарата по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается повышение концентрации свободной фракции рисперидона в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Венозная тромбоэмболия.

Описаны случаи венозной тромбоэмболии при применении антипсихотических лекарственных препаратов. Поскольку пациенты, получающие антипсихотические препараты, часто имеют приобретённые факторы риска венозной тромбоэмболии, все возможные факторы развития тромбоэмболии следует идентифицировать до и во время лечения Рисполептом® и принять соответствующие профилактические меры.

Интраоперационный синдром атонии радужки (ИСАР).

При операциях по удалению катаракты наблюдался интраоперационный синдром атонии радужки у пациентов, получавших антагонисты α1-адренергических рецепторов, включая Рисполепт®.

ИСАР может повышать риск осложнений глазной операции во время и после хирургического вмешательства. Следует сообщить офтальмохирургу о применении антипсихотических лекарственных средств в прошлом или во время операции. Потенциальные преимущества прекращения терапии препаратами с α1-блокирующим действием перед операцией не установлены; следует взвесить риск отмены антипсихотической терапии.

Дети.

Перед назначением Рисполепта® детям или подросткам с поведенческими расстройствами следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы, оценить физические и социальные причины агрессивного поведения, такие как болевые раздражители или неадекватная реакция на окружающую среду.

Успокаивающий эффект рисперидона следует тщательно контролировать у педиатрических пациентов из-за возможных последствий для способности к обучению. Изменение времени введения рисперидона может улучшить влияние седации на способность детей и подростков концентрировать внимание.

Применение рисперидона связано со средним увеличением массы тела и индекса массы тела (ИМТ). Перед началом лечения рекомендуется измерение исходной массы тела и регулярный мониторинг массы тела в ходе лечения. Изменения роста в долгосрочных открытых расширенных исследованиях находились в пределах ожидаемых норм в соответствии с возрастом. Влияние длительного лечения рисперидоном на половое созревание и рост не изучено в достаточной степени.

Из-за потенциального влияния длительной гиперпролактинемии на рост и половое созревание у детей и подростков следует взвесить необходимость регулярного клинического контроля эндокринного статуса пациента, включая измерение роста, массы тела, контроль полового созревания, менструального цикла и других явлений, зависящих от пролактина.

Результаты небольшого постмаркетингового обсервационного исследования показали, что пациенты в возрасте 8–16 лет, получавшие рисперидон, в среднем были на 3,0–4,8 см выше, чем те, кто получал другие антипсихотические лекарственные средства. Данных этого исследования недостаточно для определения того, влияет ли рисперидон на окончательный рост во взрослом возрасте, или связаны ли результаты измерений напрямую с влиянием рисперидона на рост костей, или само заболевание влияет на рост костей, или это результат лучшего контроля заболевания и, как следствие, фиксации большего роста.

Во время лечения рисперидоном следует регулярно контролировать наличие экстрапирамидных симптомов и других двигательных расстройств.

Рекомендации по дозировке для детей см. в разделе «Способ применения и дозы».

Вспомогательные вещества.

Рисполепт®, раствор для приема внутрь, содержит бензойную кислоту (Е 210). Увеличение билирубинемии может привести к развитию неонатальной желтухи, которая может перейти в ядерную желтуху (отложение неконъюгированного билирубина в ткани мозга).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Хотя в исследованиях на животных тератогенного действия не выявлено, наблюдались другие проявления репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

У новорождённых, чьи матери применяли антипсихотические средства (включая рисперидон) в третьем триместре беременности, существует риск развития обратимых экстрапирамидных симптомов и/или синдрома отмены. Эти симптомы включают возбуждение, необычно повышенный или пониженный мышечный тонус, тремор, сонливость, нарушения дыхания или проблемы с кормлением. Эти осложнения могут быть различной степени тяжести. Поэтому за новорождёнными следует тщательно наблюдать.

Рисполепт® не рекомендуется применять во время беременности, за исключением случаев жизненной необходимости. Если необходимо прекратить лечение Рисполептом® во время беременности, не следует делать это внезапно.

Кормление грудью.

В ходе исследований на животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон выделялись в грудное молоко. Есть наблюдения, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон могут также выделяться в грудное молоко человека. Данных о побочных реакциях у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, нет. Поэтому следует взвесить преимущества грудного вскармливания и потенциальные риски для ребёнка.

Фертильность.

Как и другие лекарственные средства, являющиеся антагонистами дофаминовых D2-рецепторов, Рисполепт® повышает уровень пролактина.

Гиперпролактинемия может подавлять выработку гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это может оказать негативное влияние на репродуктивную функцию как у женщин, так и у мужчин вследствие нарушения гонадального стероидогенеза.

В доклинических исследованиях соответствующих эффектов не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рисполепт® может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом вследствие потенциального влияния на нервную систему и органы зрения (см. раздел «Побочные реакции»). В процессе лечения рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами, пока не станет известна индивидуальная чувствительность пациента к препарату.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Шизофрения

Взрослые

Рисполепт® можно назначать один или два раза в сутки.

Начинать прием следует с дозы 2 мг Рисполепта® в сутки, на второй день дозу можно увеличить до 4 мг. После этого дозу можно поддерживать без изменений или, при необходимости, продолжать индивидуальную коррекцию дозы.

Для большинства пациентов рекомендуемая доза составляет 4**–**6 мг в сутки. Некоторым пациентам может быть показано постепенное повышение дозы или пониженная начальная и поддерживающая доза.

Дозы, превышающие 10 мг рисперидона в сутки, не показали более высокой эффективности по сравнению с меньшими дозами, однако они могут вызывать появление экстрапирамидных симптомов.

Безопасность доз выше 16 мг в сутки не изучалась.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Рекомендуемая начальная доза — по 0,5 мг два раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 1**–**2 мг два раза в сутки, повышая по 0,5 мг два раза в сутки.

Дети.

Применение препарата детям (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется.

Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза Рисполепта® — 2 мг один раз в сутки. Дозу можно индивидуально увеличивать, добавляя по 1 мг/сут не чаще, чем каждые 24 часа. Рекомендуемый диапазон доз — от 1 до 6 мг в сутки. Применение рисперидона в дозе более 6 мг в сутки у пациентов с маниакальными эпизодами не изучалось.

Как и при других видах симптоматического лечения, длительное применение Рисполепта® необходимо периодически пересматривать и корректировать на протяжении всей терапии.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Рекомендуемая начальная доза — по 0,5 мг два раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 1**–**2 мг два раза в сутки, повышая по 0,5 мг два раза в сутки. Поскольку опыт применения у пациентов пожилого возраста ограничен, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении.

Дети.

Применение препарата не рекомендуется детям (в возрасте до 18 лет).

Краткосрочная терапия выраженной агрессии у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа

Рекомендуемая начальная доза — 0,25 мг два раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличивать путем повышения дозы на 0,25 мг два раза в сутки не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 0,5 мг два раза в сутки. Однако для некоторых пациентов эффективной дозой является 1 мг дважды в сутки.

Рисполепт® не следует применять более 6 недель пациентам с выраженной агрессией при болезни Альцгеймера. Как и при других видах симптоматического лечения, применение Рисполепта® необходимо периодически пересматривать и корректировать на протяжении всей терапии.

Симптоматическое краткосрочное лечение (до 6 недель) выраженной агрессии при поведенческих расстройствах

Дети и подростки в возрасте от 5 до 18 лет

Пациенты с массой тела ≥ 50 кг

Рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 мг один раз в день. При необходимости дозу следует корректировать путем добавления по 0,5 мг один раз в день не чаще, чем через день. Оптимальная доза для большинства пациентов — 1 мг один раз в день. Однако для некоторых пациентов достаточно не более 0,5 мг один раз в день для достижения положительного эффекта, тогда как другим может потребоваться 1,5 мг один раз в день.

Пациенты с массой тела < 50 кг

Рекомендуемая начальная доза — 0,25 мг один раз в день. При необходимости дозу можно корректировать путем добавления по 0,25 мг один раз в день не чаще, чем через день. Оптимальная доза для большинства пациентов — 0,5 мг один раз в день. Однако для некоторых пациентов достаточно не более чем 0,25 мг один раз в сутки для достижения положительного эффекта, тогда как другим может потребоваться 0,75 мг один раз в день.

Как и при других видах симптоматического лечения, применение Рисполепта® необходимо периодически пересматривать и корректировать на протяжении всей терапии.

Дети.

Применение препарата не рекомендуется детям в возрасте до 5 лет.

Пациенты с заболеваниями печени и почек.

У пациентов с нарушениями функции почек активная антипсихотическая фракция выводится из организма медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции печени концентрация свободной фракции рисперидона в плазме крови увеличивается.

Независимо от показания, этим пациентам назначается половина начальной и поддерживающей дозы, титрование дозы должно быть более медленным.

Рисполепт® следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

Способ применения

Рисполепт® предназначен для перорального применения. Прием пищи не влияет на всасывание Рисполепта®.

В конце лечения рекомендуется постепенно отменять лекарственное средство. После внезапного прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов наблюдались отдельные случаи острых симптомов отмены, включая тошноту, рвоту, потливость и бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»). Также возможны рецидивы психотических симптомов, и сообщалось о случаях возникновения непроизвольных движений (например, акатизия, дистония и дискинезия).

Переход с терапии другими антипсихотическими средствами.

Если это клинически оправдано, во время терапии препаратом Рисполепт® рекомендуется постепенно прекратить предыдущую терапию другими препаратами. При этом, если пациент переводится с терапии антипсихотическими препаратами в форме «депо», лечение препаратом Рисполепт® рекомендуется начать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость продолжения текущей терапии антипаркинсоническими препаратами.

Рисполепт®, раствор несовместим с большинством видов чая, включая черный чай.

Инструкция по самостоятельному открытию флакона и использованию пипетки-дозатора

Флакон 30 мл

Для открытия флакона и использования пипетки необходимо выполнить следующие действия (см. рис. 1–4):

Флакон объемом 100 мл

Для открытия флакона и использования пипетки необходимо выполнить следующие действия (см. рис. 1–3):

Дети.

Рисперидон применяют для лечения выраженной агрессии при расстройствах поведения у детей в возрасте от 5 лет.

Передозировка.

Симптомы.

Признаки и симптомы передозировки, наблюдавшиеся, — это известные побочные реакции препарата, проявляющиеся в усиленной форме: сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия, а также экстрапирамидные симптомы. При передозировке сообщалось о удлинении интервала QT и судорогах. Сообщалось о трепетании/мерцании, ассоциированном с передозировкой препарата Рисполепт® в комбинации с пароксетином.

В случае острого отравления следует учитывать возможность приема нескольких лекарственных средств.

Лечение.

Следует обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватной вентиляции и оксигенации. Следует рассмотреть возможность назначения активированного угля вместе с послабляющим средством не позднее чем через час после приема препарата. Показан мониторинг сердечно-сосудистой деятельности, включающий непрерывную регистрацию ЭКГ для выявления возможных аритмий. Специфического антидота для рисперидона не существует. Поэтому следует применять соответствующие поддерживающие меры. В случае острой передозировки следует проанализировать возможность лекарственного взаимодействия нескольких препаратов. Артериальную гипотензию и сосудистый коллапс следует лечить такими мерами, как внутривенные вливания и/или симпатомиметические препараты. При развитии острых экстрапирамидных симптомов следует назначать антихолинергические препараты. Необходимо продолжать постоянное медицинское наблюдение до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями (частота ≥ 10 %) являются паркинсонизм, седация/сонливость, головная боль и бессонница. Паркинсонизм и акатизия являются побочными реакциями, зависимыми от дозы.

Побочные реакции, перечисленные ниже, включают те, о которых сообщалось во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

a Гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее, ановуляции, галакторее, нарушению способности к зачатию, снижению либидо, эректильной дисфункции.

b Во время плацебо-контролируемых исследований о сахарном диабете сообщалось у 0,18 % пациентов, получавших рисперидон, по сравнению с 0,11 % в группе плацебо. Общая частота во всех клинических испытаниях составила 0,43 % у пациентов, принимавших рисперидон.

c Не отмечалось в клинических исследованиях Рисполепту®, однако было выявлено в ходе постмаркетингового наблюдения.

d Экстрапирамидные расстройства включают: паркинсонизм (гиперсекреция слюны, ригидность мышц, паркинсонизм, слюнотечение, феномен «зубчатого колеса», брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряжение мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, ригидность мышц, паркинсоническая походка, нарушение габеллярного рефлекса, паркинсонический тремор), акатизию (акатизия, беспокойство, гиперкинезия, синдром беспокойных ног), тремор, дискинезию (дискинезия, подергивания мышц, хореоатетоз, атетоз, миоклонус), дистонию.

Дистония включает дистонию, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, миогенные контрактуры, блефароспазм, движение глазного яблока, паралич языка, тик (в области лица), ларингоспазм, миотонию, опистотонус, ротоглоточный спазм, плевротонус, спазм языка, тризм. Включён более обширный перечень симптомов, которые не обязательно имеют экстрапирамидное происхождение. Бессонница включает: нарушение засыпания, интрасомническое расстройство. Судороги включают большой эпилептический припадок. Менструальные расстройства включают: нерегулярные менструации, олигоменорею. Отёк включает: генерализованный отёк, периферический отёк, «точечный» отёк.

Побочные реакции палиперидона

Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, поэтому профили побочных реакций этих веществ (включая пероральные и инъекционные лекарственные формы) схожи. Помимо указанных выше побочных реакций, при применении палиперидона сообщалось о синдроме постуральной ортостатической тахикардии, который, вероятно, может наблюдаться и при применении Рисполепту®.

Побочные реакции, характерные для антипсихотических лекарственных средств

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотиков, в постмаркетинговый период при применении рисперидона сообщалось об удлинении интервала QT. Также при применении антипсихотических препаратов сообщалось о других побочных реакциях со стороны сердца, удлиняющих интервал QT, таких как желудочковая аритмия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия, внезапная смерть, остановка сердца, трепетание/мерцание.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения антипсихотических средств были зарегистрированы случаи развития венозной тромбоэмболии, включая лёгочную эмболию и тромбоз глубоких вен.

Увеличение массы тела

Сравнение количества пациентов, принимавших Рисполепт®, и пациентов, принимавших плацебо, с увеличением массы тела на 7 % в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью от 6 до 8 недель, показало статистически значимое различие в частоте случаев увеличения массы тела в группе пациентов, принимавших Рисполепт® (18 %), по сравнению с таковой в группе, принимавшей плацебо (9 %). В ходе 3-недельных плацебо-контролируемых исследований у взрослых пациентов с острым маниакальным состоянием частота увеличения массы тела на ≥ 7 % была сопоставимой в группе, принимавшей Рисполепт® (2,5 %), и в группе, принимавшей плацебо (2,4 %), и была несколько выше в группе активного контроля (3,5 %).

У детской популяции с нарушениями поведения в ходе длительных исследований масса тела пациентов в среднем увеличивалась на 7,3 кг после 12 месяцев лечения. Ожидаемое увеличение массы тела у детей с нормальной массой тела в возрасте 5–12 лет — от 3 до 5 кг в год. Начиная с 12 лет увеличение массы тела у девочек остаётся в пределах 3–5 кг в год, тогда как мальчики набирают в среднем 5 кг в год.

Дополнительная информация по особым категориям пациентов

Побочные реакции у пожилых пациентов с деменцией или у детей, о которых сообщалось с более высокой, чем у взрослых, частотой, описаны ниже.

Пожилые пациенты с деменцией

Транзиторная ишемическая атака и цереброваскулярные расстройства — побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с частотой 1,4 % и 1,5 % соответственно у пожилых пациентов с деменцией. Кроме этого, о таких побочных реакциях сообщалось с частотой ≥ 5 % у пожилых пациентов с деменцией и с частотой, по меньшей мере в два раза превышающей таковую у других категорий взрослых пациентов: инфекции мочевыводящих путей, периферический отёк, летаргия и кашель.

Дети

В целом ожидаемые побочные реакции у детей схожи с таковыми у взрослых по частоте возникновения, типу и степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей (в возрасте от 5 до 17 лет) с частотой ≥ 5 % и с частотой, по меньшей мере в два раза превышающей таковую у взрослых пациентов: сонливость/седация, утомляемость, головная боль, повышенный аппетит, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, боль в животе, головокружение, кашель, лихорадка, тремор, диарея и энурез.

Влияние длительного лечения рисперидоном на половое созревание и рост изучено недостаточно (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года. Срок годности после вскрытия флакона — 3 месяца.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С, в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость. Несовместим с большинством видов чая, включая чёрный чай.

Упаковка.

Раствор оральный во флаконах по 30 мл и 100 мл вместе с пипеткой-дозатором, уложенными в картонную упаковку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Янссен Фармацевтика НВ / Janssen Pharmaceutica NV

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Турнхутсевег 30, Берсе, 2340, Бельгия /
Turnhoutseweg 30, Beerse, 2340, Belgium.