Рифампицин и изониазид таблетки: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Рифампицин и Изониазид Таблетки

Состав:

Действующие вещества: рифампицин, изониазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, крахмал прежелатинизированный, кислота аскорбиновая, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, гипромеллоза (Methocel E5 LVP), гипромеллоза (Methocel E15 LVP), полиэтиленгликоль 4000, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), эмульсия симетикона.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, с риской с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные противотуберкулезные средства. Код АТХ J04A M02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

In vitro рифампицин оказывает бактерицидное действие против широкого спектра микроорганизмов, включая микобактерии туберкулеза. Действие рифампицина обусловлено ингибированием ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что приводит к подавлению транскрипции. При туберкулезе рифампицин оказывает бактерицидное действие как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. Возможна разработка бактериальной резистентности, обусловленная изменениями в ключевом ферменте (РНК-полимераза).

Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Оказывает бактерицидное действие in vitro и in vivo в отношении микобактерий. Механизм его действия связан с подавлением синтеза длинноцепочечных миколовых кислот, являющихся компонентами клеточной стенки микобактерий. Устойчивость к изониазиду развивается быстро, если его применяют в качестве монопрепарата для лечения клинических заболеваний, вызванных микобактериями.

Фармакокинетика.

Рифампицин

Всасывание

Рифампицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет 90–95 % у взрослых, но может быть ниже у детей. Одновременный прием пищи замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию (Cmax), однако не уменьшает биодоступность рифампицина.

Известно, что после однократного приема 4 таблеток рифампицина/изониазида 150 мг/75 мг среднее (± SD) значение Cmax рифампицина составляло 12232 нг/мл (± 3129), а соответствующее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) — 89786 нг*ч/мл (± 22019). Среднее (± SD) значение tmax рифампицина составляло 3,60 (± 0,93) часа.

Распределение

Рифампицин связывается с белками плазмы крови на 60–90 %, его объем распределения составляет приблизительно 0,9 л/кг. Концентрация рифампицина в цереброспинальной жидкости соответствует показателям свободного рифампицина в плазме крови. Рифампицин легко проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Рифампицин метаболизируется путем гидролиза и деацетилирования с образованием нескольких метаболитов, включая активный метаболит — деацетилрифампицин. Рифампицин индуцирует собственный метаболизм: после применения повторных доз биодоступность снижается приблизительно до 70 %, а клиренс увеличивается.

Выведение

Период полувыведения рифампицина после однократного применения составляет приблизительно 3 часа. После повторных доз этот показатель уменьшается до 1–2 часов. Рифампицин и его метаболиты преимущественно выводятся с желчью, рифампицин также подвергается энтерогепатической циркуляции. Приблизительно 25 % дозы выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Сообщалось о продлении периода полувыведения рифампицина у пациентов с нарушениями функции печени или билиарной обструкцией.

Изониазид

Всасывание

После перорального применения изониазид быстро всасывается, биодоступность составляет ≥ 80 %, а Cmax в сыворотке крови достигается через 1–2 часа. Скорость и степень всасывания снижаются, если изониазид принимать вместе с пищей. Изониазид подвергается значительному пресистемному (эффект первого прохождения) метаболизму в стенке тонкого кишечника и в печени.

После однократного приема 4 таблеток рифампицина/изониазида 150 мг/75 мг среднее (± SD) значение Cmax изониазида составляло 4649 нг/мл (± 1713), а соответствующее значение AUC — 14547 нг*ч/мл (± 7408). Среднее значение (± SD) tmax изониазида составляло 0,68 ± 0,55 часа.

Распределение

Изониазид распределяется в организме с явным объемом распределения от 0,57 л/кг до 0,76 л/кг. Уровень связывания с белками плазмы крови очень низкий (0–10 %).

Метаболизм

Изониазид подвергается интенсивному метаболизму, происходящему в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника и в печени. Основной путь инактивации изониазида — ацетилирование. Затем ацетилизониазид дополнительно гидролизуется. Ацетилирование изониазида зависит от генетически обусловленного метаболизма отдельных пациентов, которые классифицируются как быстрые или медленные ацетилировщики (связано с генетическим полиморфизмом метаболического фермента N-ацетилтрансферазы). Разные этнические группы содержат разные пропорции фенотипов ацетилировщиков. Статус ацетилировщика определяет эффективность изониазида при определенной дозе.

Эффективность у быстрых ацетилировщиков составляет приблизительно половину от таковой у медленных ацетилировщиков при применении изониазида в одинаковой дозе.

Выведение

До 95 % изониазида выводится с мочой в течение 24 часов, преимущественно в виде неактивных метаболитов. Менее 10 % дозы выводится с калом. Основными продуктами выведения с мочой являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Фармакокинетика при нарушениях функции почек

Информация о фармакокинетике изониазида и его метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек является неполной. У медленных ацетилировщиков период полувыведения изониазида удлиняется, а экспозиция увеличивается. Экспозиция (неактивных) метаболитов изониазида, вероятно, увеличивается как у быстрых, так и у медленных ацетилировщиков.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение легочного и внелегочного туберкулеза в интенсивной (начальной) и поддерживающей (продолжения) фазах терапии.

Противопоказания.

Применение препарата противопоказано:

пациентам с повышенной чувствительностью к рифампицину, изониазиду или к любой из вспомогательных веществ препарата;
при печеночной недостаточности;
пациентам с порфирией;
во время хирургических вмешательств с применением общего наркоза;
при одновременном применении с биктегравиром, кобицистатом, даклатасвиром, дасабувиром, деламанидом, гразопревиром/элбасвиром; ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром, изавуконазолом, ледипасвиром, луразидоном, мидостаурином, омбитасвиром/паритапревиром, празиквантелом, рилпивирином, софосбувиром, велпатасвиром, вориконазолом, воксилапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противомикробные средства и МНО (международное нормализованное отношение – стандарт определения протромбинового индекса)

Сообщалось о многочисленных случаях повышения активности антагониста витамина К у пациентов, получавших антибактериальные средства. Факторами риска являются выраженные инфекционные или воспалительные заболевания, возраст и общее состояние пациента. В этих условиях сложно отличить инфекционную патологию и ее лечение при возникновении дисбаланса МНО.

Следует избегать одновременного применения рифампицина с другими антибиотиками, вызывающими витамин К-зависимую коагулопатию, такими как цефазолин (или другие цефалоспорины с N-метилтиотетразольной боковой цепью), поскольку это может вызвать серьезные нарушения коагуляции, которые могут привести к летальному исходу (особенно при высоких дозах). В случае одновременного применения рекомендуется усилить мониторинг МНО.

Индукция ферментов

Рифампицин является мощным индуктором метаболических ферментов, включая цитохромы P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4, UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Исследования in vitro и in vivo показали, что рифампицин также индуцирует транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp), белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и белок 2 устойчивости к нескольким лекарственным средствам (MRP2 – белок 2, связанный с устойчивостью к многим препаратам). Многие лекарственные средства являются субстратами по меньшей мере одного или нескольких ферментов и/или их транспортеров. Рифампицин может ускорять метаболизм и, таким образом, снижать активность определенных препаратов, вводимых одновременно, или повышать активность пролекарств, вводимых вместе (когда требуется метаболическая активация), поэтому, вероятно, вызывает клинически значимые взаимодействия с множеством препаратов различных классов. При начале введения этих препаратов или при прекращении их применения может потребоваться коррекция дозировки этих препаратов для поддержания оптимальной концентрации в крови, учитывая, что индуцирующий эффект достигает максимального уровня примерно через 15 дней и сохраняется 1–2 недели после прекращения приема рифампицина.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»)

Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Биктегравир

Очень значительное снижение концентрации биктегравира, что может привести к потере его эффективности.

Кобицистат

Риск снижения эффективности кобицистата из-за усиления его метаболизма рифампицином.

Даклатасвир

Снижение концентрации даклатасвира в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Дасабувир

Риск снижения концентрации дасабувира в плазме крови под действием рифампицина.

Деламанид

Снижение концентрации деламанида в плазме крови за счет усиления его метаболизма в печени рифампицином.

Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (ампренавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир, типранавир)

Очень значительное снижение концентрации ингибитора протеазы в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Для комбинации (саквинавир + ритонавир): риск тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности.

Гразопревир/элбасвир

Риск снижения концентрации гразопревира и элбасвира под действием рифампицина с возможным влиянием на их эффективность.

Изавуконазол

Снижение концентрации изавуконазола в плазме крови в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Ледипасвир

Значительное снижение концентрации ледипасвира в плазме крови в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Луразидон

Снижение концентрации луразидона в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Мидостаурин

Снижение концентрации мидостаурина под действием рифампицина.

Омбитасвир/паритапревир

Снижение концентрации в плазме крови при двойной терапии путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Празиквантел

Очень значительное снижение концентрации празиквантела в плазме крови с риском неэффективности лечения в результате усиления печеночного метаболизма празиквантела рифампицином.

Рилпивирин

Значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Софосбувир

Риск снижения концентрации софосбувира в плазме крови из-за снижения всасывания рифампицином в кишечнике.

Велпатасвир

Снижение концентрации велпатасвира в плазме крови под действием рифампицина с возможным влиянием на эффективность.

Вориконазол

Значительное снижение концентрации вориконазола в плазме крови с риском потери эффективности в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Воксилапревир

Снижение плазменных концентраций воксилапревира под влиянием рифампицина с риском потери эффективности.

Нерекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»)

Взаимодействия, связанные с изониазидом:

Карбамазепин

Повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с признаками передозировки в результате подавления его метаболизма в печени.

Дисульфирам

Нарушение поведения и координации.

Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Абиратерон

Значительное снижение концентрации абиратерона в плазме крови с риском снижения эффективности.

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан

Снижение плазменных концентраций апиксабана, дабигатрана или ривароксабана под влиянием рифампицина с риском снижения терапевтического эффекта.

Апремиласт

Снижение концентрации апремиласта в плазме крови в результате усиления метаболизма рифампицином.

Апрепитант

Очень значительное снижение концентрации апрепитанта.

Аторвастатин, симвастатин

Очень значительное снижение концентрации аторвастатина или симвастатина в плазме крови за счет усиления их метаболизма в печени рифампицином.

Атоваквон

Снижение концентрации атоваквона в плазме крови индуктором фермента.

Бедаквилин

Снижение концентрации бедаквилина в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Бозентан

Риск снижения концентрации бозентана в плазме крови, значительного для рифампицина.

Клопидогрель

Сильная индукция CYP2C19, что приводит как к повышению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови, так и к подавлению тромбоцитов, что может, в частности, усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение клопидогреля и рифампицина.

Ципротерон, применяемый как гормональный контрацептив

Риск снижения эффективности ципротерона. Необходимо использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода действия комбинации и один цикл после прекращения рифампицина.

Доцетаксель

Снижение концентрации цитотоксического препарата за счет усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности.

Долутегравир при резистентности к классу ингибиторов интегразы

Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Дронедарон

Значительное снижение концентрации дронедарона путем усиления его метаболизма без существенного изменения активного метаболита.

Эстрогенные и гестагенные контрацептивы

Снижение контрацептивной эффективности за счет усиления печеночного метаболизма гормонального контрацептива рифампицином. Следует использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода одновременного применения и в течение одного менструального цикла после прекращения применения рифампицина.

Этопозид

Снижение концентрации этопозида в плазме крови рифампицином. Если комбинация необходима, требуется клинический мониторинг и возможная коррекция дозы этопозида при одновременном применении и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Фентанил

Снижение концентрации фентанила в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. При применении рифампицина следует отдать предпочтение другому опиоиду.

Флуконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счет действия противогрибкового азола).

Иделалисиб

Снижение концентрации иделалисиба в плазме крови в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (дутастерид, финастерид)

Снижение плазменных концентраций ингибиторов 5-альфа-редуктазы под действием рифампицина. Если комбинации невозможно избежать, необходим тщательный клинический мониторинг.

Метаболизируемые ингибиторы тирозинкиназы

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности ингибитора тирозинкиназы за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Иринотекан

Вероятное снижение плазменных концентраций активного метаболита иринотекана с риском неэффективности цитотоксической терапии.

Итраконазол

Ивакафтор

Значительное снижение концентрации ивакафтора в плазме крови с риском потери эффективности.

Кетоконазол

Макитентан

Снижение концентрации макитентана в плазме крови путем усиления его метаболизма рифампицином.

Миансерин

Риск потери эффективности миансерина.

Мидазолам

Риск отсутствия эффекта мидазолама при очень значительном снижении его концентрации в плазме крови в результате усиления его метаболизма в печени.

Налоксегол

Снижение концентрации налоксегола под действием рифампицина.

Невирапин

Снижение концентрации невирапина в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Нимодипин

Снижение концентрации блокатора кальциевых каналов в плазме крови за счет усиления его метаболизма в печени. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом и возможная коррекция дозы блокатора кальциевых каналов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Олапариб

Снижение, возможно, очень значительное, концентрации олапариба в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма под действием рифампицина.

Оксикодон

Снижение концентрации оксикодона в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином. Возможна коррекция дозы оксикодона.

Паклитаксель

Позаконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности двух противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике противогрибковым азолом).

Кветиапин

Очень значительное снижение концентрации кветиапина в плазме крови в результате усиления его метаболизма в печени индуктором с риском неэффективности.

Хинин

Риск потери эффективности хинина за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Ралтегравир

Снижение концентрации ралтегравира под действием рифампицина. Если комбинацию невозможно избежать, можно рассмотреть возможность удвоения дозы ралтегравира.

Ранолазин

Очень значительное снижение концентрации ранолазина.

Регорафениб

Снижение концентрации регорафениба в плазме крови в результате усиления метаболизма рифампицином.

Ролапитант

Очень значительное снижение концентрации ролапитанта с риском потери эффективности.

Сертралайн

Риск неэффективности лечения антидепрессантами.

Тенофовир алафенамид

Снижение концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови за счет снижения всасывания рифампицином. Следует проводить клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Телитромицин

Очень значительное снижение концентрации телитромицина в плазме крови с риском неэффективности противомикробного лечения в результате усиления печеночного метаболизма телитромицина рифампицином.

Тикагрелор

Значительное снижение концентрации тикагрелора в плазме крови в результате усиления метаболизма рифампицином в печени с риском снижения терапевтического эффекта.

Улипристал

Риск снижения эффекта улипристала за счет повышения его печеночного метаболизма рифампицином. Следует отдать предпочтение альтернативному лекарственному средству, на метаболизм которого рифампицин не влияет или влияет незначительно.

Вемурафениб

Риск снижения концентрации вемурафениба в плазме крови со снижением эффективности.

Цитотоксические алкалоиды барвинка

Рифампицин снижает концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови с возможным влиянием на эффективность.

Висмодегиб

Риск снижения концентрации висмодегиба в плазме крови в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Зидовудин

Снижение концентрации зидовудина в плазме крови вдвое путем усиления его метаболизма рифампицином. Если применение комбинации невозможно избежать, необходим усиленный клинический и биологический мониторинг.

Комбинации, имеющие предостережения относительно применения

Взаимодействия, связанные с изониазидом:

Галогенсодержащие летучие анестетики

Потенцирование гепатотоксического действия изониазида с усилением образования токсичных метаболитов изониазида. В случае плановой операции в качестве меры предосторожности следует прекратить лечение изониазидом за неделю до операции и возобновить его только через 15 дней.

Глюкокортикоиды (кроме гидрокортизона при заместительной терапии)

При одновременном применении с преднизолоном наблюдалось снижение концентрации изониазида в плазме крови. Такой эффект обусловлен повышением метаболизма изониазида в печени и снижением уровня глюкокортикоидов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Кетоконазол

Снижение концентрации кетоконазола в плазме крови.

Рекомендуется разнести дозы обоих противомикробных средств как минимум на 12 часов. Необходимо следить за концентрацией кетоконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Фениотин и фосфениотин

При одновременном применении с изониазидом наблюдалось передозировка фениотина (снижение метаболизма). Необходим тщательный клинический мониторинг, определение концентрации фениотина в плазме крови и, возможно, коррекция его дозы во время лечения изониазидом и после прекращения его применения.

Пиразинамид

При одновременном применении возможно усиление гепатотоксических эффектов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Рифампицин

Усиление гепатотоксического действия изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида – см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите прием изониазида следует прекратить.

Ставудин

Повышенный риск возникновения периферической нейропатии за счет присоединения побочных эффектов. Регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале лечения.

Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Вальпроевая кислота и вальпромид

Риск возникновения судорожных припадков за счет повышения печеночного метаболизма вальпроата рифампицином. Необходим клинико-биологический мониторинг и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после прекращения его применения.

Афатиниб

Снижение концентрации афатиниба в плазме крови в результате усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после его прекращения.

Альбендазол

Значительное снижение концентрации альбендазола и его активного метаболита в плазме крови под действием рифампицина с риском снижения эффективности. Необходим клинический мониторинг терапевтического ответа и возможная коррекция дозы альбендазола во время лечения рифампицином и после прекращения его применения.

Андрогены (андростанолон, норэтандролон, тестостерон)

Риск снижения концентрации андрогена в плазме крови и, как следствие, его эффективности за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Блокаторы кальциевых каналов (кроме нимодипина)

Снижение концентрации блокатора кальциевых каналов в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма. Необходимо клиническое наблюдение и возможная коррекция дозы блокатора кальциевых каналов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Антиаритмические средства класса IA (дизопирамид, гидрохинидин, хинидин)

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности антиаритмического средства (усиление его метаболизма в печени).

Необходим клинический мониторинг, ЭКГ и, возможно, мониторинг концентрации антиаритмического препарата в плазме крови. При необходимости следует корректировать дозы антиаритмического препарата во время лечения рифампицином и после его прекращения (из-за риска передозировки антиаритмического средства).

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол, флуйндийон)

Снижение эффекта антагониста витамина К путем повышения его метаболизма в печени рифампицином. Необходим более частый контроль МНО. Возможна адаптация дозы антагониста витамина К во время лечения рифампицином и через 8 дней после его прекращения.

Арипипразол

Снижение концентрации арипипразола в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение и возможная коррекция дозы арипипразола во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения приема рифампицина.

Базедоксифен

Снижение плазменных концентраций базедоксифена под действием рифампицина. Необходим мониторинг любых признаков, указывающих на потерю эффективности (кровотечение).

Буспирон

Снижение концентрации буспирона в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы буспирона во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карбамазепин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности карбамазепина в результате усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходим клинический мониторинг, контроль концентрации в плазме крови и коррекция дозы карбамазепина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карведилол

Значительное снижение концентрации карведилола в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический мониторинг и коррекция дозы карведилола во время лечения рифампицином. После прекращения приема рифампицина существует риск значительного повышения концентрации карведилола в плазме крови, что требует снижения дозы и тщательного клинического наблюдения.

Каспофунгин

Снижение концентрации каспофунгина в плазме крови. При лечении рифампицином со 2-го дня следует поддерживать дозу 70 мг в сутки.

Кларитромицин

Снижение концентрации кларитромицина в плазме крови и риск снижения эффективности кларитромицина, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, в связи с усилением печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг.

Клозапин

Риск неэффективности антипсихотической терапии (снижение концентрации клозапина в плазме крови за счет усиления его метаболизма в печени). Клинический мониторинг и возможное увеличение дозы клозапина во время лечения рифампицином.

Ципротерон, применяемый как антиандроген

Риск снижения эффективности ципротерона. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозировки ципротерона во время комбинированного лечения и после его прекращения.

Дапсон

Повышенное влияние метаболита гидроксиламина, ответственного за побочные эффекты, включая метгемоглобинемию, гемолитическую анемию, агранулоцитоз и гемолиз.

Деферасирокс

Риск снижения концентрации деферасирокса в плазме крови. Следует контролировать сывороточный ферритин во время и после лечения рифампицином. При необходимости рекомендовано корректировать дозу деферасирокса.

Дигоксин

Умеренное снижение концентрации дигоксина. Необходим клинический мониторинг и ЭКГ.

Дизопирамид

Риск снижения концентрации дизопирамида рифампицином. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы дизопирамида во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения приема рифампицина.

Долутегравир, при отсутствии резистентности к классу ингибиторов интегразы

Коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки во время комбинированного лечения и через неделю после его прекращения.

Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Эфавиренц

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности эфавиренца в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале комбинированного лечения.

Эналаприл

Снижение влияния активных метаболитов эналаприла. Если этого требует клиническое состояние пациента, может потребоваться коррекция доз.

Глюкокортикоиды

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счет усиления их метаболизма в печени рифампицином; последствия особенно значимы у пациентов с болезнью Аддисона, получающих гидрокортизон, и в случае трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозировки кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Существует риск снижения эффективности гидрокортизона за счет усиления его метаболизма, последствия такого явления серьезны, если гидрокортизон применяют как заместительную терапию или при трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы гидрокортизона во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина.

Галоперидол

Риск снижения концентрации галоперидола в плазме крови и его терапевтической эффективности за счет усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходимо клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция дозы во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Тиреоидные гормоны (описаны для фенитоина, рифампицина, карбамазепина)

Риск клинического гипотиреоза у пациентов с гипотиреозом за счет усиления метаболизма гормонов Т3 и Т4. Необходим мониторинг сывороточных концентраций Т3 и Т4 и коррекция, при необходимости, дозы тиреоидных гормонов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Иммунодепрессанты

Снижение концентрации в крови и эффективности иммунодепрессантов за счет усиления их печеночного метаболизма рифампицином. Рекомендовано увеличение дозы иммунодепрессанта под контролем концентрации в крови и снижение дозы после прекращения приема рифампицина.

Изониазид

Повышение гепатотоксичности изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите прием изониазида следует прекратить.

Ивабрадин

Риск снижения эффективности ивабрадина в результате усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и коррекция дозы ивабрадина во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина.

Левоноргестрел

При применении левоноргестрела для экстренной контрацепции наблюдается значительное снижение концентрации левоноргестрела в плазме крови с риском потери эффективности. Если индуцирующее средство применяли в течение последних 4 недель, следует рассмотреть возможность использования негормональной экстренной контрацепции (медной внутриматочной спирали (ВМС)). Если применение ВМС невозможно, следует назначить двойную дозу левоноргестрела.

Линезолид

Риск снижения эффективности линезолида в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможное увеличение дозы линезолида во время лечения рифампицином.

Маравирок

При отсутствии одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A4 наблюдается снижение концентрации маравирока под действием рифампицина. В таком случае дозу маравирока следует увеличить до 600 мг 2 раза в сутки.

Метадон

Снижение концентрации метадона в плазме крови с риском появления синдрома отмены за счет усиления его печеночного метаболизма. Следует увеличить частоту приема метадона (2–3 раза в сутки вместо одного раза).

Метронидазол

Снижение концентрации метронидазола в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы метронидазола во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Минералокортикоиды

Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозировки кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Монтелукаст

Риск снижения эффективности монтелукаста в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция доз противастматических средств во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Морфин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности морфина и его активного метаболита. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы морфина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Нинтеданиб

Снижение концентрации нинтеданиба в плазме крови за счет снижения абсорбции рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время применения комбинации.

Парацетамол

Одновременное применение парацетамола и рифампицина может повысить риск гепатотоксичности.

Пиоглитазон

Снижение концентрации глитазона в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы глитазона во время лечения рифампицином и после его отмены.

Неконтрацептивные прогестины (с или без эстрогена)

Снижение эффективности прогестагена. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы гормонального лечения во время приема индуктора и после его прекращения.

Пропафенон

Снижение концентрации пропафенона в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Клинический мониторинг и ЭКГ. При необходимости – коррекция дозы пропафенона во время комбинированного лечения и после прекращения приема рифампицина.

Тербинафин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности тербинафина за счет усиления его метаболизма в печени рифампицином.

Необходим клинический мониторинг. При необходимости рекомендована коррекция дозы тербинафина во время лечения рифампицином.

Теофиллин и аминофиллин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности теофиллина (усиление метаболизма путем индукции ферментов).

Рекомендовано клиническое наблюдение. При необходимости следует корректировать дозу теофиллина во время лечения рифампицином и после его отмены.

Тиагабин

Снижение концентрации тиагабина в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма. При сочетании с рифампицином может потребоваться увеличение дозы тиагабина.

Витамин D

При лечении рифампицином наблюдалось снижение концентрации витамина D. Может потребоваться коррекция дозировки витамина D.

Золпидем

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности золпидема в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другой снотворный препарат.

Зопиклон

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности зопиклона за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другой снотворный препарат.

Взаимодействия, требующие рассмотрения

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Бортезомиб

Кабазитаксель

Экземестан

Риск снижения эффективности экземестана за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Метформин

Снижение концентрации метформина под действием рифампицина.

Метопролол, пропранолол

Снижение концентрации и эффективности бета-блокатора в плазме крови (усиление его метаболизма в печени).

Перампанель

Значительное снижение (до двух третей) концентрации перампанеля.

Тамоксифен

Риск неэффективности тамоксифена за счет усиления метаболизма рифампицином.

Особенности применения.

Применение рифампицина и изониазида может вызывать нарушение функции печени.

Изониазид может вызывать судороги при передозировке (у медленных ацетилирующих) или у пациентов, склонных к возникновению судорог. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при необходимости применять противосудорожные средства.

Изониазид может повышать уровень фенитоина в крови и вызывать признаки токсичности, сопровождающиеся нистагмом, атаксией, спутанностью сознания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения и даже в течение нескольких месяцев после лечения изониазидом может развиться тяжелый гепатит, иногда с летальным исходом. Риск развития гепатита зависит от возраста пациента.

Лечение необходимо немедленно прекратить, если появляются признаки и симптомы поражения печени, такие как чувство усталости, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота. Продолжение лечения может привести к тяжелому поражению печени. При применении изониазида следует тщательно наблюдать за пациентами с хроническим заболеванием печени или тяжелой почечной недостаточностью.

Сообщалось о случаях умеренного и тяжелого холестаза во время лечения рифампицином. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они испытывают такие симптомы, как зуд, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, пожелтение глаз или кожи, потемнение мочи. При подтверждении холестаза применение препарата следует прекратить.

Серьезные буллезные реакции: сообщалось о случаях серьезных буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), иногда с летальным исходом, во время лечения противотуберкулезными лекарственными средствами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления признаков или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (прогрессирующая сыпь, которая часто сопровождается появлением пузырей и поражением слизистых оболочек). Применение лекарственного средства следует окончательно прекратить, если невозможно установить этиологию таких проявлений.

Во время лечения противотуберкулезными препаратами наблюдались тяжелые системные реакции гиперчувствительности, включая случаи с летальным исходом, такие как синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Важно отметить, что могут возникать ранние симптомы проявлений гиперчувствительности, такие как лихорадка, лимфаденопатия или отклонения лабораторных показателей (включая гиперэозинофилию, нарушение функции печени), без явных проявлений сыпи.

В случае появления таких признаков или симптомов пациента следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу.

Применение лекарственного средства следует прекратить, если невозможно установить причину появления признаков и симптомов.

Препарат, как правило, не применяют:

в комбинации с абиратероном, апиксабаном, атоваквоном, апремиластом, апрепитантом, аторвастатином, бедаквилином, бозентаном, некоторыми лекарственными средствами, разжижающими кровь, такими как клопидогрель (в отношении антагонистов витамина К см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), карбамазепином, циклофосфамидом, ципротероном (применяется как гормональное контрацептивное средство), дабигатраном, дисульфирамом, доцетакселом, долутегравиром (только в случае резистентности к ингибиторам интегразы), дронедароном, этопозидом, фентанилом, флуконазолом, иделализумабом, дутастеридом, финастеридом, метаболизированными ингибиторами тирозинкиназы, иринотеканом, итраконазолом, ивакафтором, кетоконазолом, мацитентаном, миансерином, мидазоламом, налоксеголом, невирапином, нимодипином, олапарипом, оксикодоном, паклитакселом, посаконазолом, кветиапином, хинином, ралтегравиром, ранолазином, регорафенибом, ривафоралином, симвароксабаном, ривафоралином, теамидом, апитантом, тикагрелором, телитромицином, улипристалом, комбинированными гормональными и прогестиновыми контрацептивами, вемурафенибом, цитотоксическими алкалоидами барвинка, висмодегибом и зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Парадоксальная реакция

После первоначального улучшения туберкулеза во время лечения симптомы могут вновь ухудшиться. У этих пациентов наблюдались клиническое или рентгенологическое ухудшение существующих туберкулезных поражений или развитие новых поражений. Эти реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала противотуберкулезного лечения. Посевы, как правило, отрицательные, и такие реакции, как правило, не указывают на неэффективность лечения.

Причина этой парадоксальной реакции до сих пор неизвестна, но вероятной причиной является чрезмерная иммунная реакция. В случае подозрения на парадоксальную реакцию следует, при необходимости, начать симптоматическое лечение для снижения чрезмерной иммунной реакции. Кроме того, рекомендуется продолжить запланированное противотуберкулезное лечение.

Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если их симптомы ухудшаются. Симптомы, как правило, характерны для пораженных тканей. Возможные общие симптомы включают кашель, лихорадку, утомляемость, одышку, головную боль, потерю аппетита, потерю массы тела или слабость (см. раздел «Побочные реакции»).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмония

Сообщалось о случаях ИЗЛ или пневмонии у пациентов, принимавших данный лекарственный препарат для лечения туберкулеза. ИЗЛ/пневмония являются состояниями, опасными для жизни. Для подтверждения диагноза ИЗЛ/пневмонии следует провести тщательное обследование всех пациентов с внезапным началом и/или непонятным усилением легочных симптомов (одышка с сухим кашлем) и лихорадкой. Если установлен диагноз ИЗЛ/пневмония, при тяжелых проявлениях (дыхательной недостаточности и остром респираторном дистресс-синдроме) прием препарата следует прекратить навсегда и при необходимости начать соответствующее лечение.

Рифампицин является мощным индуктором транспортеров и ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Это может уменьшить или увеличить влияние одновременно применяемых лекарственных средств и, следовательно, повлиять на их эффективность и безопасность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому пациентам не рекомендуется принимать какие-либо другие лекарственные средства без предварительной консультации с врачом.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени препарат следует назначать только в случае крайней необходимости, с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением.

Необходимо проводить регулярное клиническое и биологическое наблюдение за пациентами из-за риска усиления печеночной токсичности при применении комбинации изониазида и рифампицина:

общий анализ крови (в т.ч. контроль количества тромбоцитов), например, на 8-й день, в конце 1-го месяца, затем с большими интервалами (1 раз в 2 месяца), мониторинг функции печени (трансаминазы, билирубин).

При появлении признаков клеточного поражения печени (гепатита) лечение препаратом следует прекратить.

Поскольку случаи гепатита, связанные с применением изониазида, чаще встречаются у пациентов в возрасте от 35 лет, данной категории пациентов рекомендуется измерять концентрацию трансаминаз в начале лечения, а затем по крайней мере 1 раз в месяц в течение лечения.

Существуют и другие факторы, повышающие риск развития гепатита, включая ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, внутривенное введение лекарственных средств, принадлежность женщин к африканской и латиноамериканской этническим группам.

В некоторых случаях гипербилирубинемия может возникнуть в первые дни лечения в результате конкуренции на клеточном уровне между рифампицином и билирубином за печеночную экскрецию. Изолированная и умеренная гипербилирубинемия сама по себе не является показанием для прекращения лечения; решение о прекращении применения препарата следует принимать после повторного тестирования на основе наблюдаемых тенденций и с учетом клинического статуса пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Изменение окраски зубов, мочи, пота, мокроты и слез

Рифампицин может вызвать изменение окраски на желтый, оранжевый, красный, коричневый цвет зубов, мочи, пота, мокроты и слез, о чем следует предупредить пациента. Рифампицин может постоянно окрашивать контактные линзы.

Периферическая нейропатия

С целью предотвращения возникновения периферической нейропатии следует проводить регулярный диспансерный неврологический осмотр пациентов, соблюдать особую осторожность при назначении лекарственного средства пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Применение пиридоксина (витамин B6) предотвращает или устраняет редкие случаи нейропатии, вызванной действием препарата, особенно у пациентов пожилого возраста или пациентов, которые недоедают.

Нарушение свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»)

Сообщалось о случаях нарушения свертывания крови во время применения рифампицина, особенно в комбинации с препаратами класса цефалоспоринов (включая цефазолин). За пациентами из группы риска (пациенты с факторами риска, приводящими к дефициту витамина К или влияющими на другие механизмы свертывания крови) следует осуществлять соответствующий мониторинг. При необходимости следует рассмотреть возможность дополнительного введения витамина К (например, при установленном дефиците витамина К, гипопротромбинемии).

Прерывистое лечение

Проявления гиперчувствительности часто, если не исключительно, связаны с периодическим (прерывистым) применением или повторным прекращением применения рифампицина (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на функцию надпочечников

Прием препарата может декомпенсировать латентную недостаточность надпочечников, контролируемую назначением кортикостероидов (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется наблюдать за состоянием таких пациентов и проводить анализ функции коры надпочечников в случае малейшего подозрения.

Влияние на результаты клинических исследований

Рифампицин может замедлять выведение с желчью контрастных веществ, используемых для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Во время лечения рифампицином нельзя использовать микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в плазме крови.

Рифампицин временно конкурирует с билирубином и бромсульфофталеином (BSP). Чтобы избежать ложноположительных результатов, тест с бромсульфофталеином следует проводить утром перед приемом рифампицина.

Поскольку сообщалось о перекрестной реакции с ложноположительными результатами анализа мочи на опиаты у пациентов, принимавших рифампицин, в частности при выявлении методом KIMS (кинетическое взаимодействие микрочастиц в растворе), рекомендуется проверять результаты с помощью таких методов, как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Рифампицин

Исследования на животных показали тератогенное действие на крыс и мышей при высоких дозах.

До настоящего времени применение рифампицина при ограниченном количестве беременностей клинически не вызывало каких-либо особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Несмотря на то, что рифампицин проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови, необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия во время беременности. Следовательно, применение рифампицина во время беременности следует рассматривать только при отсутствии терапевтической альтернативы.

Изониазид

Исследования на животных не выявили тератогенного действия изониазида. При отсутствии тератогенного эффекта у животных не ожидается мальформативного эффекта у человека. Известно, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказались тератогенными у животных при проведенных надлежащим образом исследованиях на двух видах. Применение изониазида при ограниченном количестве беременных женщин клинически не выявило каких-либо особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки последствий воздействия во время беременности.

Следовательно, применение данной комбинации во время беременности следует рассматривать только при необходимости, помня о том, что у беременных женщин эффективное лечение активного туберкулеза следует продолжать в соответствии с назначением до беременности. Препарат желательно одновременно применять с пиридоксином из-за эффектов изониазида.

При применении в конце беременности данная комбинация может привести к раннему кровотечению у матери и новорожденного. При применении рифампицина повышается риск развития кровотечения. Профилактический прием витамина К1 матерью в течение месяца, предшествующего родам, и соответствующее применение новорожденному после рождения являются эффективными. Рекомендуется одновременное применение с пиридоксином.

Период кормления грудью

Рифампицин и изониазид проникают в грудное молоко.

Изониазид незначительно связывается с белками плазмы крови, поэтому было продемонстрировано проникновение в грудное молоко с концентрациями, эквивалентными концентрациям в плазме крови матери. Поскольку существует потенциальный риск дефекта ацетилирования у новорожденного и учитывая нейротоксичность и гепатотоксичность изониазида, кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с применением изониазида: головокружение, нарушения зрения и психотические реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует сообщать об этом и предупреждать, что в случае появления вышеупомянутых симптомов они не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или участвовать в любой деятельности, где эти симптомы могут подвергать опасности как самого пациента, так и других.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения.

Взрослым пациентам следует назначать однократную суточную дозу, желательно натощак, не менее чем за 30 минут до еды или через 2 часа после еды:

пациентам с массой тела менее 50 кг применять 3 таблетки в сутки, пациентам с массой тела 50 кг и более — 4 таблетки в сутки.

Нарушение функции почек

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) может потребоваться коррекция дозы, рекомендуется применение отдельных препаратов этамбутола и изониазида.

Нарушение функции печени

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика изониазида и рифампицина изменяется у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому за пациентами с нарушением функции печени необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков токсичности. Лекарственное средство не следует применять пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Особый режим дозирования не требуется, однако следует учитывать наличие печеночной или почечной недостаточности. Может потребоваться дополнительный прием пиридоксина (витамин B6).

Прерывание лечения

Если лечение препаратом было прервано по любой причине, включая несоблюдение режима, лекарственное средство не следует применять для возобновления терапии. Для возобновления лечения этамбутол, изониазид, пиразинамид и рифампицин необходимо применять по отдельности, поскольку рифампицин необходимо повторно вводить в меньшей дозе. Следует ознакомиться с официальными рекомендациями по возобновлению лечения противотуберкулезными препаратами.

Дети

Лекарственное средство не применяют детям. Данной категории пациентов следует применять альтернативные лекарственные средства с соответствующей дозировкой.

Передозировка

Симптомы. У взрослых сообщалось о случаях передозировки при приеме 9 г рифампицина и о случаях летальной передозировки при приеме 14 г рифампицина.

Симптомы, наблюдаемые при передозировке, в основном связаны с передозировкой изониазида, летальная доза которого составляет 200 мг/кг.

Признаки и симптомы передозировки возникают в течение 30 минут – 3 часов после приема и включают тошноту, рвоту, головокружение, нарушения зрения, галлюцинации, покраснение кожных покровов и мочи (из-за содержания рифампицина), гипербилирубинемию, увеличение печени, умеренное повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз.

При передозировке рифампицина сообщалось о случаях артериальной гипотензии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорогах и остановке сердца, некоторые из которых имели летальный исход. Наблюдались отеки лица или периорбитальные отеки. Минимальная острая летальная или токсичная доза точно не установлена. Минимальная летальная доза сильно варьирует, в частности, зависит от наличия сопутствующих заболеваний (печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем). Возможны судороги, кома и гипоксия, которые могут привести к летальному исходу.

Типичными лабораторными проявлениями при передозировке являются метаболический ацидоз, кетонурия и гипергликемия.

Лечение. Необходимо промывание желудка в специализированном учреждении, мероприятия, направленные на борьбу с ацидозом, сердечно-легочная реанимация, назначение противосудорожных средств и высоких доз пиридоксина. В тяжелых случаях лечение может проводиться с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Частота всех побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина и изониазида.

Рифампицин и изониазид, как правило, хорошо переносятся при рекомендованных дозах.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: парадоксальная реакция (повторное появление или новое появление симптомов туберкулёза, клинических и рентгенологических признаков у пациента, у которого ранее наблюдалось улучшение после соответствующего противотуберкулёзного лечения, называется парадоксальной реакцией. Такая реакция диагностируется после исключения плохого соблюдения пациентом режима и схемы лечения, резистентности к лечению, побочных реакций от лечения туберкулёза и вторичных бактериальных/грибковых инфекций).

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина.

Реакции на рифампицин, возникающие во время непрерывного или периодического лечения:

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, гриппоподобный синдром и боль в костях, которые чаще всего возникают между 3-м и 6-м месяцами лечения. Частота синдрома различна, но может возникать у 50 процентов пациентов, получающих лечение 1 раз в неделю в дозах 25 мг/кг или более.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения с пурпурой или без неё, обычно связанная с периодическим лечением. Это явление является обратимым, если лечение приостановить при первых проявлениях пурпуры.

Нечасто: лейкопения.

Частота неизвестна: сообщалось о случаях диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, иногда с летальным исходом, эозинофилия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, нарушения свёртывания крови.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции (крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отёк), анафилактический шок.

Эндокринные нарушения

Частота неизвестна: декомпенсация латентной надпочечниковой недостаточности или компенсированной лечением кортикостероидами с появлением признаков острой надпочечниковой недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна: потеря аппетита.

Психические расстройства

Частота неизвестна: сообщалось об отдельных случаях психических или психологических расстройств.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Частота неизвестна: в случаях развития пурпуры применение рифампицина следует прекратить, поскольку сообщалось о случаях летальных церебральных кровоизлияний при продолжении или возобновлении применения.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: изменение окраски слёзной жидкости. Рифампицин может необратимо окрасить контактные линзы.

Со стороны сосудов

Частота неизвестна: шок, вазомоторные реакции, васкулит, кровоизлияния.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: одышка, респираторные и астматические расстройства, аномальное окрашивание мокроты, интерстициальное заболевание лёгких (включая пневмонию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота.

Нечасто: диарея.

Частота неизвестна: другие желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, метеоризм, изменение цвета зубов (может быть необратимым).

Гепатобилиарные расстройства

Частота неизвестна: гепатит, гипербилирубинемия, холестаз (см. раздел «Особенности применения»).

Поражение печени или гепатит могут наблюдаться как симптом реакции гиперчувствительности к рифампицину, чаще всего в течение первого месяца лечения. Могут наблюдаться проявления прямой печеночной токсичности рифампицина (см. раздел «Особенности применения»).

В первые дни лечения может возникнуть транзиторная гипербилирубинемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частота неизвестна: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), реакции гиперчувствительности кожи, зуд с высыпаниями или без них, крапивница, аллергический дерматит, пемфигоид, изменение окраски пота.

Со стороны костно-мышечной системы

Частота неизвестна: мышечная слабость, миопатия, боль в костях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: острая почечная недостаточность, обычно вследствие некроза почечных канальцев или тубулоинтерстициального нефрита, хроматурия (изменение окраски мочи). Также сообщалось о корковом некрозе.

Беременность, послеродовой и перинатальный периоды

Частота неизвестна: послеродовое кровотечение.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез

Частота неизвестна: нарушения менструального цикла.

Врождённые, семейные и генетические расстройства

Частота неизвестна: порфирия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: фебрильные эпизоды (лихорадка), озноб.

Частота неизвестна: отёк.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Часто: повышение уровня билирубина в крови, повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Частота неизвестна: снижение артериального давления, повышение уровня креатинина, повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови.

Побочные реакции, связанные с применением изониазида

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), высыпания, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»), экссудативный дерматит, буллёзный эпидермолиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, боль в эпигастрии.

Частота неизвестна: панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения

Гепатотоксичность: относительно частое повышение уровня трансаминаз, билирубинурия, редкие острые гепатиты (с желтухой или без неё), некоторые из которых могут иметь тяжёлое течение и иногда заканчиваться летальным исходом.

Гепатотоксичность усиливается при взаимодействии с рифампицином за счёт механизма индукции ферментов. Другие индукторы ферментов могут иметь такой же эффект (барбитураты).

Сосудистые расстройства

Частота неизвестна: васкулит.

Со стороны нервной системы

Нейротоксичность (вероятно, вследствие действия самого активного вещества в связи с дефицитом пиридоксина): периферическая нейропатия, проявляющаяся дистальными парестезиями, особенно у медленных ацетилирующих пациентов, пациентов с нарушениями питания и пациентов, страдающих алкоголизмом.

Судороги.

Психические расстройства

Психические расстройства по типу нервно-психического возбуждения: гиперактивность, эйфория, бессонница.

При склонности, особенно при одновременном применении этионамида, наблюдались маниакальные приступы, острые бредовые состояния или депрессия.

Анорексия.

Со стороны органов зрения

Неврит и атрофия зрительного нерва.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Лихорадка.

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгия, артралгия.

В особых случаях: ревматоидный синдром, альгодистрофия (синдром «плечо-кисть»), волчанкоподобный синдром.

Со стороны иммунной системы

Многие токсические эффекты связаны с гиперчувствительностью и/или применением высоких доз (более 10 мг/кг).

Реакции гиперчувствительности

Редко: лихорадка, высыпания, акне, желтуха или гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия, дискрезия крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Защищать от воздействия света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в блистере. По 24 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛЮПИН ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikhalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, Индия.