INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento RIFAMPICINA e ISONIAZIDA Comprimidos

Composición:

Principios activos: rifampicina, isoniazida;

1 comprimido recubierto con película contiene: rifampicina 150 mg, isoniazida 75 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, crospovidona, almidón pregelatinizado, ácido ascórbico, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa (Methocel E5 LVP), hipromelosa (Methocel E15 LVP), polietilenglicol 4000, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), emulsión de simeticona.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos biconvexos de forma ovalada, recubiertos con película de color rojo-marrón, con una línea de división en un lado y lisos en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antituberculosos combinados. Código ATC J04A M02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

In vitro, la rifampicina ejerce un efecto bactericida frente a un amplio espectro de microorganismos, incluyendo Mycobacterium tuberculosis. La acción de la rifampicina consiste en la inhibición de la ARN polimerasa dependiente del ADN, lo que suprime la transcripción. En la tuberculosis, la rifampicina actúa de forma bactericida tanto sobre microorganismos intracelulares como extracelulares. Puede desarrollarse resistencia bacteriana, resultado de alteraciones en la enzima clave (ARN polimerasa).

La isoniazida tiene alta actividad frente a Mycobacterium tuberculosis. Ejerce un efecto bactericida in vitro e in vivo frente a micobacterias. Su mecanismo de acción está relacionado con la inhibición de la síntesis de ácidos micólicos de cadena larga, componentes de la pared celular de las micobacterias. La resistencia a la isoniazida se desarrolla rápidamente si se utiliza como monoterapia en enfermedades clínicas causadas por micobacterias.

Farmacocinética.

Rifampicina

Absorción

La rifampicina se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad es del 90-95 % en adultos, aunque puede ser menor en niños. La ingestión simultánea de alimentos retrasa la absorción y disminuye la concentración máxima (Cmax), pero no afecta la biodisponibilidad de la rifampicina.

Se sabe que tras la administración única de 4 comprimidos de rifampicina/isoniazida 150 mg/75 mg, el valor medio (± DE) de Cmax de la rifampicina fue de 12232 ng/ml (± 3129) y el valor correspondiente del área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) fue de 89786 ng*h/ml (± 22019). El valor medio (± DE) de tmax de la rifampicina fue de 3,60 (± 0,93) horas.

Disribución

La rifampicina se une a las proteínas plasmáticas en un 60-90 %, con un volumen de distribución aproximado de 0,9 l/kg. La concentración de rifampicina en el líquido cefalorraquídeo es similar a la del fármaco no unido en plasma. La rifampicina atraviesa fácilmente la barrera placentaria.

Metabolismo

La rifampicina se metaboliza mediante hidrólisis y desacetilación en varios metabolitos, incluyendo el metabolito activo desacetilrifampicina. La rifampicina induce su propio metabolismo, y tras la administración repetida de dosis, la biodisponibilidad disminuye aproximadamente al 70 %, mientras que el aclaramiento presente aumenta.

Eliminación

El periodo de semieliminación de la rifampicina tras una dosis única es de aproximadamente 3 horas. Tras dosis repetidas, este valor disminuye a unas 1-2 horas. La rifampicina y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis, y la rifampicina también experimenta circulación enterohepática. Aproximadamente el 25 % de la dosis se excreta por orina.

Grupos de pacientes especiales

Se ha informado que el periodo de semieliminación de la rifampicina se prolonga en pacientes con alteraciones de la función hepática o con obstrucción biliar.

Isoniazida

Absorción

Tras la administración oral, la isoniazida se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad ≥ 80 %, alcanzándose la Cmax en suero a las 1-2 horas. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando la isoniazida se administra con alimentos. La isoniazida sufre un notable metabolismo presistémico (efecto de primer paso) en la pared del intestino delgado y en el hígado.

Tras la administración única de 4 comprimidos de rifampicina/isoniazida 150 mg/75 mg, el valor medio (± DE) de Cmax de la isoniazida fue de 4649 ng/ml (± 1713), y el valor correspondiente de AUC fue de 14547 ng*h/ml (± 7408). El valor medio (± DE) de tmax de la isoniazida fue de 0,68 ± 0,55 horas.

Disribución

La isoniazida se distribuye en el organismo con un volumen de distribución aparente entre 0,57 l/kg y 0,76 l/kg. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es muy bajo (0-10 %).

Metabolismo

La isoniazida sufre un intenso metabolismo que ocurre en las células de la mucosa del intestino delgado y en el hígado. Principalmente se inactiva mediante acetilación. Posteriormente, la acetilisoniazida se hidroliza adicionalmente. La acetilación de la isoniazida depende del metabolismo genéticamente determinado de cada paciente, clasificados como acetiladores rápidos o lentos (relacionado con el polimorfismo genético de la enzima metabolizadora N-acetiltransferasa). Diferentes grupos étnicos presentan distintas proporciones de fenotipos acetiladores. El estado de acetilador es determinante para la eficacia de la isoniazida a una dosis específica.

La exposición eficaz en acetiladores rápidos es aproximadamente la mitad que en acetiladores lentos cuando se administra la misma dosis de isoniazida.

Eliminación

Hasta el 95 % de la isoniazida se excreta por orina en las primeras 24 horas, principalmente como metabolitos inactivos. Menos del 10 % de la dosis se excreta en heces. Los principales productos excretados por orina son la N-acetilisoniazida y el ácido isonicotínico.

Farmacocinética en caso de alteración de la función renal

La información sobre la farmacocinética de la isoniazida y sus metabolitos en pacientes con alteración de la función renal es incompleta. En los acetiladores lentos, el periodo de semieliminación de la isoniazida se prolonga y la exposición aumenta. La exposición a los metabolitos (inactivos) de la isoniazida probablemente aumenta tanto en acetiladores rápidos como lentos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar en la fase intensiva (inicial) y en la fase de mantenimiento (continuación) de la terapia.

Contraindicaciones.

La administración del medicamento está contraindicada:

en pacientes con hipersensibilidad al rifampicina, isoniazida o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
en caso de insuficiencia hepática;
en pacientes con porfiria;
durante intervenciones quirúrgicas con anestesia general;
en caso de administración concomitante con bictegravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanida, grazoprevir/elbasvir; inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, isavuconazol, ledipasvir, lurasidona, midostaurina, ombitasvir/paritaprevir, praziquantel, rilpivirina, sofosbuvir, velpatasvir, voriconazol, voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Agentes antiinfecciosos y RNI (relación internacional normalizada – parámetro para la determinación del índice de protrombina)

Se han notificado numerosos casos de aumento de la actividad del antagonista de la vitamina K en pacientes que recibían antibióticos. Los factores de riesgo incluyen infecciones o enfermedades inflamatorias graves, edad y estado general del paciente. En estas condiciones, es difícil distinguir entre la patología infecciosa y su tratamiento cuando se produce un desequilibrio del RNI.

Debe evitarse la administración concomitante de rifampicina con otros antibióticos que causan coagulopatía dependiente de vitamina K, tales como cefazolina (u otras cefalosporinas con cadena lateral N-metiltiotetrazol), ya que esto puede provocar alteraciones graves de la coagulación que podrían tener consecuencias fatales (especialmente con dosis altas). En caso de administración concomitante, se recomienda intensificar el monitoreo del RNI.

Inducción enzimática

La rifampicina es un potente inductor de enzimas metabólicas, incluyendo los citocromos P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4, así como las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT). Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la rifampicina también induce transportadores como la glucoproteína P (P-gp), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y la proteína 2 de resistencia múltiple (MRP2 – proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos). Muchos medicamentos son sustratos de al menos una o varias de estas enzimas y/o transportadores. La rifampicina puede acelerar el metabolismo y, por tanto, reducir la actividad de ciertos medicamentos administrados simultáneamente, o aumentar la actividad de profármacos (cuando se requiere activación metabólica), por lo que probablemente induzca interacciones clínicamente relevantes con muchos medicamentos de diferentes clases. Al iniciar o suspender estos medicamentos, puede ser necesario ajustar sus dosis para mantener concentraciones óptimas en sangre, teniendo en cuenta que el efecto inductor alcanza su nivel máximo aproximadamente a los 15 días y persiste durante 1-2 semanas tras la interrupción de la rifampicina.

Combinaciones contraindicadas (véase la sección «Contraindicaciones»)

Interacciones relacionadas con la rifampicina:

Bictegravir

Disminución muy significativa de la concentración de bictegravir, lo que puede provocar pérdida de eficacia.

Cobicistat

Riesgo de reducción de la eficacia del cobicistat debido al aumento del metabolismo inducido por la rifampicina.

Daclatasvir

Disminución de la concentración plasmática de daclatasvir debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Dasabuvir

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de dasabuvir debido a la acción de la rifampicina.

Delamanida

Disminución de la concentración plasmática de delamanida debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Disminución muy significativa de la concentración del inhibidor de la proteasa en plasma debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Para la combinación (saquinavir + ritonavir): riesgo de toxicidad hepatocelular grave.

Grazoprevir/elbasvir

Riesgo de disminución de la concentración de grazoprevir y elbasvir por acción de la rifampicina, con posible impacto en su eficacia.

Isavuconazol

Disminución de la concentración plasmática de isavuconazol debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Ledipasvir

Disminución significativa de la concentración plasmática de ledipasvir debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Lurasidona

Disminución de la concentración plasmática de lurasidona por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Midostaurina

Disminución de la concentración de midostaurina por acción de la rifampicina.

Ombitasvir/paritaprevir

Disminución de la concentración plasmática con terapia dual debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Praziquantel

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de praziquantel con riesgo de ineficacia del tratamiento debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Rilpivirina

Disminución significativa de la concentración plasmática de rilpivirina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Sofosbuvir

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de sofosbuvir debido a la reducción de su absorción intestinal por acción de la rifampicina.

Velpatasvir

Disminución de la concentración plasmática de velpatasvir por acción de la rifampicina, con posible impacto en su eficacia.

Voriconazol

Disminución significativa de la concentración plasmática de voriconazol con riesgo de pérdida de eficacia debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Voxilaprevir

Disminución de las concentraciones plasmáticas de voxilaprevir por acción de la rifampicina con riesgo de pérdida de eficacia.

Combinaciones no recomendadas (véase la sección «Precauciones de uso»)

Interacciones relacionadas con la isoniazida:

Carbamazepina

Aumento de la concentración plasmática de carbamazepina con signos de sobredosis debido a la inhibición de su metabolismo hepático.

Disulfiram

Alteraciones del comportamiento y de la coordinación.

Interacciones relacionadas con la rifampicina:

Abiraterona

Disminución significativa de la concentración plasmática de abiraterona con riesgo de reducción de eficacia.

Apixabán, dabigatrán, rivaroxabán

Disminución de las concentraciones plasmáticas de apixabán, dabigatrán o rivaroxabán por acción de la rifampicina, con riesgo de reducción del efecto terapéutico.

Apalimab

Disminución de la concentración plasmática de apalimab debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Aprepitant

Disminución muy significativa de la concentración de aprepitant.

Atorvastatina, simvastatina

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de atorvastatina o simvastatina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Atovaquona

Disminución de la concentración plasmática de atovaquona por acción del inductor enzimático.

Bedaquilina

Disminución de la concentración plasmática de bedaquilina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Boceprevir

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de boceprevir, significativo para la rifampicina.

Clopidogrel

Fuerte inducción de CYP2C19, que conduce tanto al aumento de la concentración del metabolito activo del clopidogrel en plasma como a la inhibición plaquetaria, lo que podría aumentar especialmente el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y rifampicina.

Ciclofosfamida

Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de la ciclofosfamida por acción de la rifampicina, y por tanto de su toxicidad.

Ciproterona utilizada como anticonceptivo hormonal

Riesgo de disminución de la eficacia de la ciproterona. Debe utilizarse un método anticonceptivo adicional de barrera (preservativo) durante todo el período de acción de la combinación y un ciclo más tras la suspensión de la rifampicina.

Docetaxel

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia.

Dolutegravir en caso de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa

Disminución de la concentración plasmática de dolutegravir debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Dronedarona

Disminución significativa de la concentración de dronedarona por aumento de su metabolismo sin cambio significativo del metabolito activo.

Anticonceptivos estrogénicos y progestágenos

Disminución de la eficacia anticonceptiva debido al aumento del metabolismo hepático del anticonceptivo hormonal inducido por la rifampicina. Debe utilizarse un método anticonceptivo adicional de barrera (preservativo) durante todo el período de administración concomitante y durante un ciclo menstrual tras la suspensión de la rifampicina.

Etopósido

Disminución de la concentración plasmática de etopósido por acción de la rifampicina. Si la combinación es necesaria, se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de etopósido durante la administración concomitante y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Fentanilo

Disminución de la concentración plasmática de fentanilo debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Durante la administración de rifampicina, se recomienda preferir otro opioide.

Fluconazol

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de ambos agentes antiinfecciosos (inducción enzimática por rifampicina y reducción de la absorción intestinal por acción del azol antifúngico).

Idelalisib

Disminución de la concentración plasmática de idelalisib debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Inhibidores de la 5-alfa-reductasa (dutasterida, finasterida)

Disminución de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la 5-alfa-reductasa por acción de la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, se requiere monitoreo clínico riguroso.

Inhibidores de tirosina quinasa metabolizados

Disminución de la concentración plasmática y eficacia del inhibidor de tirosina quinasa debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Irinotecán

Posible disminución de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo del irinotecán con riesgo de ineficacia de la terapia citotóxica.

Itraconazol

Ivacaftor

Disminución significativa de la concentración plasmática de ivacaftor con riesgo de pérdida de eficacia.

Ketoconazol

Macitentán

Disminución de la concentración plasmática de macitentán por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Mianserina

Riesgo de pérdida de eficacia de la mianserina.

Midazolam

Riesgo de ausencia de efecto del midazolam debido a la disminución muy significativa de su concentración plasmática por aumento de su metabolismo hepático.

Naloxegol

Disminución de la concentración de naloxegol por acción de la rifampicina.

Nevirapina

Disminución de la concentración plasmática de nevirapina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Nimodipino

Disminución de la concentración plasmática del antagonista del calcio debido al aumento de su metabolismo hepático. Se requiere observación clínica del paciente y posible ajuste de la dosis del antagonista del calcio durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Olaparib

Disminución, posiblemente muy significativa, de la concentración plasmática de olaparib por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Oxicodona

Disminución de la concentración plasmática de oxicodona debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Posible ajuste de la dosis de oxicodona.

Paclitaxel

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia.

Posaconazol

Quetiapina

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de quetiapina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por el inductor, con riesgo de ineficacia.

Quinina

Riesgo de pérdida de eficacia de la quinina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Raltegravir

Disminución de la concentración de raltegravir por acción de la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, puede considerarse la posibilidad de duplicar la dosis de raltegravir.

Ranolazina

Disminución muy significativa de la concentración de ranolazina.

Regorafenib

Disminución de la concentración plasmática de regorafenib debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Rolapitant

Disminución muy significativa de la concentración de rolapitant con riesgo de pérdida de eficacia.

Sertralina

Riesgo de ineficacia del tratamiento con antidepresivos.

Tenofovir alafenamida

Disminución de la concentración plasmática de tenofovir alafenamida debido a la reducción de su absorción por acción de la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Telitromicina

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de telitromicina con riesgo de ineficacia del tratamiento antiinfeccioso debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Ticagrelor

Disminución significativa de la concentración plasmática de ticagrelor debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción del efecto terapéutico.

Ulipristal

Riesgo de disminución del efecto de ulipristal debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se recomienda preferir un medicamento alternativo cuyo metabolismo no se vea afectado o sea afectado mínimamente por la rifampicina.

Vemurafenib

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de vemurafenib con reducción de eficacia.

Alcaloides citotóxicos de vinca

La rifampicina disminuye la concentración plasmática de los alcaloides de vinca con posible impacto en la eficacia.

Vismodegib

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de vismodegib debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Zidovudina

Disminución de la concentración plasmática de zidovudina a la mitad debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, se requiere monitoreo clínico y biológico intensificado.

Combinaciones que requieren precauciones de uso

Interacciones relacionadas con la isoniazida:

Anestésicos volátiles halogenados

Potenciación del efecto hepatotóxico de la isoniazida con aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida. En caso de cirugía programada, como medida preventiva, debe suspenderse el tratamiento con isoniazida una semana antes de la intervención y reanudarse solo tras 15 días.

Glucocorticoides (excepto hidrocortisona en terapia sustitutiva)

Con la administración concomitante con prednisolona, se observó disminución de la concentración plasmática de isoniazida. Este efecto se debe al aumento del metabolismo de la isoniazida en el hígado y a la disminución del nivel de glucocorticoides. Se requiere monitoreo clínico y biológico.

Ketoconazol

Disminución de la concentración plasmática de ketoconazol.

Se recomienda separar las dosis de ambos agentes antiinfecciosos al menos 12 horas. Es necesario monitorear la concentración plasmática de ketoconazol y ajustar la dosis si es necesario.

Fenitoína y fosfenitoína

Con la administración concomitante con isoniazida, se observó sobredosis de fenitoína (disminución del metabolismo). Se requiere monitoreo clínico riguroso, determinación de la concentración plasmática de fenitoína y posible ajuste de su dosis durante el tratamiento con isoniazida y tras su suspensión.

Pirazinamida

Con la administración concomitante, puede aumentar el efecto hepatotóxico. Se requiere monitoreo clínico y biológico.

Rifampicina

Potenciación del efecto hepatotóxico de la isoniazida (aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida – véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Se requiere monitoreo clínico y biológico de esta combinación. En caso de hepatitis, debe suspenderse la administración de isoniazida.

Estavudina

Mayor riesgo de neuropatía periférica por suma de efectos adversos. Monitoreo clínico y biológico regular, especialmente al inicio del tratamiento.

Interacciones relacionadas con la rifampicina:

Ácido valproico y valpromida

Riesgo de convulsiones debido al aumento del metabolismo hepático del valproato inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y posiblemente ajuste de la dosis del anticonvulsivo durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Afatinib

Disminución de la concentración plasmática de afatinib debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras su suspensión.

Albendazol

Disminución significativa de la concentración plasmática de albendazol y su metabolito activo por acción de la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia. Se requiere monitoreo clínico de la respuesta terapéutica y posible ajuste de la dosis de albendazol durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Andrógenos (androstanolona, noretandrolona, testosterona)

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de andrógeno y, por tanto, de su eficacia, debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Antagonistas del calcio (excepto nimodipino)

Disminución de la concentración plasmática del antagonista del calcio debido al aumento de su metabolismo hepático. Se requiere observación clínica y posible ajuste de la dosis del antagonista del calcio durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Antiarrítmicos de clase IA (disopiramida, hidroquinidina, quinidina)

Disminución de la concentración plasmática y eficacia del antiarrítmico (aumento de su metabolismo hepático).

Se requiere monitoreo clínico, ECG y posiblemente monitoreo de la concentración plasmática del antiarrítmico. Si es necesario, debe ajustarse la dosis del antiarrítmico durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión (por riesgo de sobredosis del antiarrítmico).

Antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol, fluindiona)

Disminución del efecto del antagonista de la vitamina K por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere control más frecuente del RNI. Posible ajuste de la dosis del antagonista de la vitamina K durante el tratamiento con rifampicina y 8 días tras su suspensión.

Aripiprazol

Disminución de la concentración plasmática de aripiprazol. Se requiere observación clínica y posible ajuste de la dosis de aripiprazol durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Bazedoxifeno

Disminución de las concentraciones plasmáticas de bazedoxifeno por acción de la rifampicina. Se requiere monitoreo de cualquier signo de pérdida de eficacia (hemorragia).

Buspirona

Disminución de la concentración plasmática de buspirona por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de buspirona durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Carbamazepina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de la carbamazepina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico, control de la concentración plasmática y ajuste de la dosis de carbamazepina durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Carvedilol

Disminución significativa de la concentración plasmática de carvedilol debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico regular y ajuste de la dosis de carvedilol durante el tratamiento con rifampicina. Tras la suspensión de la rifampicina, existe riesgo de aumento significativo de la concentración plasmática de carvedilol, lo que requiere reducción de la dosis y observación clínica rigurosa.

Caspo fungina

Disminución de la concentración plasmática de caspofungina. Durante el tratamiento con rifampicina, a partir del segundo día, debe mantenerse la dosis de 70 mg/día.

Claritromicina

Disminución de la concentración plasmática de claritromicina y riesgo de reducción de eficacia, especialmente en pacientes con VIH, debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico regular.

Clozapina

Riesgo de ineficacia del tratamiento antipsicótico (disminución de la concentración plasmática de clozapina por aumento de su metabolismo hepático). Monitoreo clínico y posible aumento de la dosis de clozapina durante el tratamiento con rifampicina.

Ciproterona utilizada como antiandrógeno

Riesgo de disminución de la eficacia de la ciproterona. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de ciproterona durante el tratamiento combinado y tras su suspensión.

Dapsona

Mayor efecto del metabolito hidroxilamina, responsable de efectos adversos como metahemoglobinemia, anemia hemolítica, agranulocitosis y hemólisis.

Deferasirox

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de deferasirox. Debe controlarse la ferritina sérica durante y tras el tratamiento con rifampicina. Si es necesario, se recomienda ajustar la dosis de deferasirox.

Digoxina

Disminución moderada de la concentración de digoxina. Se requiere monitoreo clínico y ECG.

Disopiramida

Riesgo de disminución de la concentración de disopiramida por acción de la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de disopiramida durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Dolutegravir, en ausencia de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa

Ajuste de la dosis de dolutegravir a 50 mg dos veces al día durante el tratamiento combinado y una semana tras su suspensión.

Disminución de la concentración plasmática de dolutegravir debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Efavirenz

Disminución de la concentración plasmática y eficacia del efavirenz debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico regular, especialmente al inicio del tratamiento combinado.

Enalapril

Disminución del efecto de los metabolitos activos del enalapril. Si lo requiere el estado clínico del paciente, puede ser necesario ajustar las dosis.

Glucocorticoides

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de los corticosteroides debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina; las consecuencias son especialmente importantes en pacientes con enfermedad de Addison tratados con hidrocortisona y en trasplantes. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de corticosteroides durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Existe riesgo de disminución de la eficacia de la hidrocortisona debido al aumento de su metabolismo, con consecuencias graves si se utiliza como terapia sustitutiva o en trasplantes. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de hidrocortisona durante el tratamiento combinado y tras la suspensión de la rifampicina.

Haloperidol

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de haloperidol y de su eficacia terapéutica debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere observación clínica y, si es necesario, ajuste de la dosis durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Hormonas tiroideas (descrito para fenitoína, rifampicina, carbamazepina)

Riesgo de hipotiroidismo clínico en pacientes con hipotiroidismo debido al aumento del metabolismo de las hormonas T3 y T4. Se requiere monitoreo de las concentraciones séricas de T3 y T4 y ajuste, si es necesario, de la dosis de hormonas tiroideas durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Inmunosupresores

Disminución de la concentración sanguínea y eficacia de los inmunosupresores debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se recomienda aumentar la dosis del inmunosupresor bajo control de concentración sanguínea y disminuir la dosis tras la suspensión de la rifampicina.

Isoniazida

Aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida (aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida). Se requiere monitoreo clínico y biológico de esta combinación. En caso de hepatitis, debe suspenderse la administración de isoniazida.

Ivabradina

Riesgo de disminución de la eficacia de ivabradina debido al aumento del metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y ajuste de la dosis de ivabradina durante el tratamiento combinado y tras la suspensión de la rifampicina.

Levonorgestrel

Con el uso de levonorgestrel para anticoncepción de emergencia, se observa disminución significativa de su concentración plasmática con riesgo de pérdida de eficacia. Si el fármaco inductor se ha utilizado en las últimas 4 semanas, debe considerarse el uso de anticoncepción de emergencia no hormonal (dispositivo intrauterino de cobre (DIU)). Si no es posible usar el DIU, debe administrarse dosis doble de levonorgestrel.

Linezolid

Riesgo de disminución de la eficacia del linezolid debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible aumento de la dosis de linezolid durante el tratamiento con rifampicina.

Maraviroc

En ausencia de administración concomitante con un potente inhibidor de CYP3A4, se observa disminución de la concentración de maraviroc por acción de la rifampicina. En tal caso, la dosis de maraviroc debe aumentarse a 600 mg dos veces al día.

Metadona

Disminución de la concentración plasmática de metadona con riesgo de síndrome de abstinencia debido al aumento de su metabolismo hepático. Debe aumentarse la frecuencia de administración de metadona (2-3 veces al día en lugar de una).

Metronidazol

Disminución de la concentración plasmática de metronidazol debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de metronidazol durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Mineralocorticoides

Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de corticosteroides durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Montelukast

Riesgo de disminución de la eficacia de montelukast debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de los fármacos antiastmáticos durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Morfina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de la morfina y su metabolito activo. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de morfina durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Nintedanib

Disminución de la concentración plasmática de nintedanib debido a la reducción de la absorción inducida por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante la administración de la combinación.

Paracetamol

La administración concomitante de paracetamol y rifampicina puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad.

Pioglitazona

Disminución de la concentración plasmática de pioglitazona debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de pioglitazona durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Progestágenos no anticonceptivos (con o sin estrógeno)

Disminución de la eficacia del progestágeno. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis del tratamiento hormonal durante la administración del inductor y tras su suspensión.

Propafenona

Disminución de la concentración plasmática de propafenona debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Monitoreo clínico y ECG. Si es necesario, ajuste de la dosis de propafenona durante el tratamiento combinado y tras la suspensión de la rifampicina.

Terbinafina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de terbinafina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Se requiere monitoreo clínico. Si es necesario, se recomienda ajustar la dosis de terbinafina durante el tratamiento con rifampicina.

Teofilina y aminofilina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de teofilina (aumento del metabolismo por inducción enzimática).

Se recomienda observación clínica. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de teofilina durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.

Tiagabina

Disminución de la concentración plasmática de tiagabina por aumento de su metabolismo hepático. Con la combinación con rifampicina, puede requerirse aumento de la dosis de tiagabina.

Vitamina D

Con el tratamiento con rifampicina, se ha observado disminución de la concentración de vitamina D. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de vitamina D.

Zolpidem

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de zolpidem debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico. Si es posible, debe utilizarse otro medicamento hipnótico.

Zopiclona

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de zopiclona debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico. Si es posible, debe utilizarse otro medicamento hipnótico.

Interacciones que requieren consideración

Interacciones relacionadas con la rifampicina

Bortezomib

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia.

Cabazitaxel

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia.

Exemestano

Riesgo de disminución de la eficacia de exemestano debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Metformina

Disminución de la concentración de metformina por acción de la rifampicina.

Metoprolol, propranolol

Disminución de la concentración y eficacia del betabloqueador en plasma (aumento de su metabolismo hepático).

Perampanel

Disminución significativa (hasta dos tercios) de la concentración de perampanel.

Tamoxifeno

Riesgo de ineficacia de tamoxifeno debido al aumento del metabolismo inducido por la rifampicina.

Características de uso.

La administración de rifampicina e isoniazida puede provocar alteraciones en la función hepática.

La isoniazida puede provocar convulsiones en caso de sobredosis (en acetiladores lentos) o en pacientes predispuestos a convulsiones. Se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes y, si es necesario, administrar anticonvulsivantes.

La isoniazida puede aumentar los niveles sanguíneos de fenitoína y provocar signos de toxicidad, acompañados de nistagmo, ataxia y confusión mental (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante el tratamiento y aun varios meses después del tratamiento con isoniazida, puede desarrollarse hepatitis grave, a veces con desenlace letal. El riesgo de desarrollar hepatitis depende de la edad del paciente.

El tratamiento debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos y síntomas de afectación hepática, tales como sensación de fatiga, debilidad, malestar general, anorexia, náuseas o vómitos. La continuación del tratamiento puede provocar un daño hepático grave. Debe observarse cuidadosamente a los pacientes con enfermedad hepática crónica o insuficiencia renal grave durante la administración de isoniazida.

Se han notificado casos de colestasis moderada y grave durante el tratamiento con rifampicina. Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si experimentan síntomas como prurito, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia en los ojos o la piel, o oscurecimiento de la orina. Si se confirma colestasis, debe suspenderse el medicamento.

Reacciones ampollares graves: se han notificado casos de reacciones ampollares graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, el síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), a veces con desenlace letal, durante el tratamiento con medicamentos antituberculosos (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas y deben ser observados cuidadosamente. Deben advertirse sobre la necesidad de acudir inmediatamente al médico si aparecen signos o síntomas del síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (erupciones progresivas, que a menudo se acompañan de ampollas y lesiones en las membranas mucosas). El uso del medicamento debe suspenderse definitivamente si no se puede establecer la etiología de tales manifestaciones.

Durante el tratamiento con medicamentos antituberculosos se han observado reacciones sistémicas graves de hipersensibilidad, incluyendo casos con desenlace letal, tales como el síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (ver sección «Reacciones adversas»).

Es importante tener en cuenta que pueden aparecer síntomas precoces de hipersensibilidad, tales como fiebre, linfadenopatía o alteraciones en pruebas de laboratorio (incluyendo hipereosinofilia, alteraciones en la función hepática), sin manifestaciones evidentes de erupción cutánea.

Si aparecen tales signos o síntomas, el paciente debe informarse sobre la necesidad de acudir inmediatamente al médico.

El uso del medicamento debe suspenderse si no se puede determinar la causa de la aparición de signos y síntomas.

El medicamento generalmente no se utiliza en combinación con abiraterona, apixabán, atovaquona, apremilast, aprepitant, atorvastatina, bedaquilina, bosentán, ciertos medicamentos anticoagulantes como clopidogrel (para antagonistas de la vitamina K, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), carbamazepina, ciclofosfamida, ciproterona (usada como anticonceptivo hormonal), dabigatrán, disulfiram, docetaxel, dolutegravir (solo en caso de resistencia a inhibidores de la integrasa), dronedarona, etopósido, fentanilo, fluconazol, idelalisib, dutasterida, finasterida, inhibidores de tirosina quinasa metabolizados, irinotecán, itraconazol, ivacaftor, ketoconazol, macitentán, mianserina, midazolam, naloxegol, nevirapina, nimodipino, olaparib, oxycodona, paclitaxel, posaconazol, quetiapina, quinina, raltegravir, ranolazina, regorafenib, rivaroxabán, teicoplanina, aprepitant, ticagrelor, telitromicina, ulipristal, anticonceptivos hormonales combinados y progestágenos, vemurafenib, alcaloides citotóxicos de vinca, vismodegib y zidovudina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacción paradójica

Tras una mejora inicial de la tuberculosis, los síntomas pueden empeorar nuevamente. En estos pacientes se ha observado empeoramiento clínico o radiológico de las lesiones tuberculosas existentes o el desarrollo de nuevas lesiones. Estas reacciones se han observado durante las primeras semanas o meses tras el inicio del tratamiento antituberculoso. Los cultivos suelen ser negativos y estas reacciones generalmente no indican ineficacia del tratamiento.

La causa de esta reacción paradójica aún no se conoce, pero probablemente se deba a una respuesta inmunitaria exagerada. En caso de sospecha de reacción paradójica, debe iniciarse, si es necesario, tratamiento sintomático para reducir la respuesta inmunitaria excesiva. Además, se recomienda continuar con el tratamiento antituberculoso programado.

Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si sus síntomas empeoran. Los síntomas suelen ser característicos de los tejidos afectados. Los síntomas generales posibles incluyen tos, fiebre, fatiga, disnea, dolor de cabeza, pérdida de apetito, pérdida de peso o debilidad (ver sección «Reacciones adversas»).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonía

Se han notificado casos de EPI o neumonía en pacientes que han tomado este medicamento para el tratamiento de la tuberculosis. La EPI/neumonía son estados potencialmente mortales. Para confirmar el diagnóstico de EPI/neumonía, debe realizarse una evaluación exhaustiva de todos los pacientes con inicio súbito y/o empeoramiento inexplicable de síntomas pulmonares (disnea con tos seca) y fiebre. Si se diagnostica EPI/neumonía, el medicamento debe suspenderse permanentemente en caso de manifestaciones graves (insuficiencia respiratoria y síndrome de dificultad respiratoria aguda) y debe iniciarse tratamiento adecuado si es necesario.

La rifampicina es un potente inductor de transportadores y enzimas responsables del metabolismo de medicamentos. Esto puede disminuir o aumentar el efecto de medicamentos coadministrados y, por tanto, afectar su eficacia y seguridad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por ello, no se recomienda a los pacientes tomar otros medicamentos sin consultar previamente con su médico.

Alteraciones en la función hepática

El medicamento debe administrarse a pacientes con alteraciones en la función hepática solo en caso de necesidad extrema, con precaución y bajo estricta supervisión médica.

Debe realizarse un seguimiento clínico y biológico regular de los pacientes debido al riesgo de aumento de la toxicidad hepática con la combinación de isoniazida y rifampicina:

hemograma completo (incluyendo control del número de plaquetas), por ejemplo, en el día 8, al final del primer mes, y luego con intervalos más largos (una vez cada 2 meses), y monitoreo de la función hepática (transaminasas, bilirrubina).

El tratamiento con el medicamento debe suspenderse ante la aparición de signos de daño hepático celular (hepatitis).

Dado que los casos de hepatitis asociados con isoniazida ocurren con mayor frecuencia en pacientes de 35 años o más, a este grupo de pacientes se recomienda medir la concentración de transaminasas al inicio del tratamiento y luego al menos una vez al mes durante el tratamiento.

Existen otros factores que aumentan el riesgo de desarrollar hepatitis, incluyendo consumo diario de alcohol, enfermedad hepática crónica, administración intravenosa de medicamentos, y pertenencia a grupos étnicos africanos o latinoamericanos.

En algunos casos, la hiperbilirrubinemia puede aparecer en los primeros días de tratamiento debido a la competencia a nivel celular entre la rifampicina y la bilirrubina por la excreción hepática. La hiperbilirrubinemia aislada y moderada por sí sola no es indicación para suspender el tratamiento; la decisión de suspender el medicamento debe tomarse tras una nueva evaluación basada en las tendencias observadas y considerando el estado clínico del paciente (ver sección «Reacciones adversas»).

Cambios en el color de dientes, orina, sudor, esputo y lágrimas

La rifampicina puede provocar cambios en el color de dientes, orina, sudor, esputo y lágrimas, tornándolos amarillos, naranjas, rojos o marrones, lo cual debe advertirse al paciente. La rifampicina puede teñir permanentemente las lentes de contacto.

Neuropatía periférica

Con el fin de prevenir la aparición de neuropatía periférica, debe realizarse un examen neurológico periódico a los pacientes y debe tenerse especial precaución al prescribir el medicamento a pacientes con abuso de alcohol.

La administración de piridoxina (vitamina B6) previene o elimina los raros casos de neuropatía provocados por el medicamento, especialmente en pacientes de edad avanzada o en aquellos con mala nutrición.

Alteraciones en la coagulación sanguínea (ver sección «Reacciones adversas»)

Se han notificado casos de alteraciones en la coagulación sanguínea durante la administración de rifampicina, especialmente en combinación con medicamentos del grupo de las cefalosporinas (incluyendo cefazolina). Debe realizarse un monitoreo adecuado en pacientes de alto riesgo (pacientes con factores de riesgo que provocan deficiencia de vitamina K o que afectan otros mecanismos de coagulación). Si es necesario, debe considerarse la administración adicional de vitamina K (por ejemplo, en caso de deficiencia confirmada de vitamina K, hipoprotrombinemia).

Tratamiento intermitente

Las manifestaciones de hipersensibilidad ocurren frecuentemente, si no exclusivamente, con la administración intermitente o la reiniciación posterior de la rifampicina (ver sección «Reacciones adversas»).

Efecto sobre la función de las glándulas suprarrenales

La administración del medicamento puede descompensar una insuficiencia suprarrenal latente que se controla con corticosteroides (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, se recomienda observar el estado de estos pacientes y realizar análisis de función de la corteza suprarrenal ante la menor sospecha.

Efecto sobre los resultados de pruebas clínicas

La rifampicina puede retrasar la excreción biliar de agentes de contraste utilizados en estudios radiológicos de la vesícula biliar.

Durante el tratamiento con rifampicina no deben usarse métodos microbiológicos para determinar la concentración de ácido fólico y vitamina B12 en plasma sanguíneo.

La rifampicina compite temporalmente con la bilirrubina y el bromosulfotaleína (BSP). Para evitar resultados falsos positivos, la prueba con bromosulfotaleína debe realizarse por la mañana antes de la administración de rifampicina.

Dado que se han notificado reacciones cruzadas con resultados falsos positivos en pruebas de orina para opiáceos en pacientes que toman rifampicina, especialmente con el método KIMS (interacción cinética de microesferas en solución), se recomienda confirmar los resultados mediante métodos como cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Rifampicina

Estudios en animales mostraron efectos teratógenos en ratas y ratones a dosis altas.

Hasta la fecha, la administración de rifampicina durante un número limitado de embarazos no ha provocado clínicamente malformaciones específicas ni efectos feto-tóxicos. A pesar de que la rifampicina atraviesa la barrera placentaria y se detecta en sangre de cordón umbilical, se necesitan estudios adicionales para evaluar las consecuencias del efecto durante el embarazo. Por lo tanto, el uso de rifampicina durante el embarazo debe considerarse solo si no existe alternativa terapéutica.

Isoniazida

Los estudios en animales no mostraron efectos teratógenos de la isoniazida. En ausencia de efecto teratógeno en animales, no se espera un efecto malformativo en humanos. Se sabe que las sustancias que provocan malformaciones en humanos han demostrado ser teratógenas en animales en estudios adecuadamente realizados en dos especies. La administración de isoniazida en un número limitado de mujeres embarazadas no ha mostrado clínicamente malformaciones específicas ni efectos feto-tóxicos. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para evaluar las consecuencias del efecto durante el embarazo.

Por lo tanto, el uso de esta combinación durante el embarazo debe considerarse solo si es necesario, teniendo en cuenta que en mujeres embarazadas el tratamiento eficaz de la tuberculosis activa debe continuar según lo prescrito antes del embarazo. Se recomienda administrar el medicamento junto con piridoxina debido a los efectos de la isoniazida.

Cuando se administra al final del embarazo, esta combinación puede provocar hemorragia temprana en la madre y el recién nacido. El uso de rifampicina aumenta el riesgo de hemorragia. La administración profiláctica de vitamina K1 a la madre durante el mes previo al parto y su uso adecuado en el recién nacido tras el nacimiento son eficaces. Se recomienda la administración concomitante con piridoxina.

Período de lactancia

La rifampicina y la isoniazida atraviesan la leche materna.

La isoniazida se une débilmente a las proteínas plasmáticas, por lo que se ha demostrado su paso a la leche materna en concentraciones equivalentes a las del plasma materno. Dado el riesgo potencial de defecto en la acetilación en el recién nacido y considerando la neurotoxicidad y hepatotoxicidad de la isoniazida, no se recomienda la lactancia materna.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto del medicamento sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se han notificado reacciones adversas relacionadas con el uso de isoniazida, tales como mareo, trastornos visuales y reacciones psicóticas (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser informados sobre esto y advertidos de que, si aparecen los síntomas mencionados, no deben conducir vehículos, operar maquinaria ni participar en ninguna actividad donde estos síntomas puedan poner en peligro tanto al paciente como a otros.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral.

A los pacientes adultos se les debe administrar una dosis diaria única, preferiblemente en ayunas, al menos 30 minutos antes de las comidas o 2 horas después de las mismas:

A los pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg se les deben administrar 3 comprimidos al día; a los pacientes con un peso corporal de 50 kg o más se les deben administrar 4 comprimidos al día.

Alteraciones de la función renal

Dado que puede ser necesaria una adaptación de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (clearance de creatinina ≤ 50 ml/min), se recomienda el uso de formulaciones separadas de etambutol e isoniacida.

Alteraciones de la función hepática

Los datos disponibles son limitados, pero indican que la farmacocinética de la isoniacida y la rifampicina puede alterarse en pacientes con disfunción hepática. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a estos pacientes para detectar signos de toxicidad. No se debe administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un régimen de dosificación especial, pero debe tenerse en cuenta la posible presencia de insuficiencia hepática o renal. Puede ser necesario el uso adicional de piridoxina (vitamina B6).

Interrupción del tratamiento

Si el tratamiento con este medicamento se ha interrumpido por cualquier causa, incluyendo incumplimiento del régimen terapéutico, no se debe reanudar con este medicamento combinado. Para reanudar el tratamiento, el etambutol, la isoniacida, la pirazinamida y la rifampicina deben administrarse por separado, ya que la rifampicina debe reiniciarse con una dosis menor. Se debe consultar las recomendaciones oficiales sobre la reanudación del tratamiento con fármacos antituberculosos.

Niños

El medicamento no se administra en niños. A esta categoría de pacientes se les deben administrar tratamientos alternativos con dosificación adecuada.

Sobredosis.

Síntomas. En adultos se han notificado casos de sobredosis tras la ingestión de 9 g de rifampicina y casos de sobredosis letal tras la ingestión de 14 g de rifampicina.

Los síntomas observados están principalmente relacionados con la sobredosis de isoniacida, cuya dosis letal es de 200 mg/kg.

Los signos y síntomas de sobredosis aparecen entre los 30 minutos y las 3 horas tras la ingestión e incluyen náuseas, vómitos, mareo, alteraciones visuales, alucinaciones, enrojecimiento de la piel y de la orina (debido al contenido de rifampicina), hiperbilirrubinemia, hepatomegalia, elevación moderada de la fosfatasa alcalina y de las transaminasas.

En casos de sobredosis de rifampicina se han notificado episodios de hipotensión arterial, taquicardia sinusal, arritmia ventricular, convulsiones y paro cardíaco, algunos de ellos con desenlace fatal. También se han observado edema facial o edema periorbitario. La dosis mínima aguda tóxica o letal no se ha establecido con precisión. La dosis letal mínima varía considerablemente, dependiendo especialmente de la presencia de enfermedades concomitantes (insuficiencia hepática, abuso de alcohol). Pueden presentarse convulsiones, coma e hipoxia, que pueden conducir a la muerte.

Los hallazgos de laboratorio típicos en casos de sobredosis incluyen acidosis metabólica, cetónuria e hiperglucemia.

Tratamiento. Es necesario realizar un lavado gástrico en un centro especializado, así como medidas dirigidas a contrarrestar el acidosis, reanimación cardiopulmonar, administración de fármacos anticonvulsivos y dosis altas de piridoxina. En casos graves, el tratamiento puede incluir hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La frecuencia de todas las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Reacciones adversas asociadas con el uso de rifampicina e isoniacida.

La rifampicina y la isoniacida generalmente se toleran bien en las dosis recomendadas.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración

Frecuentes: reacción paradójica (la reaparición o aparición de nuevos síntomas de tuberculosis, signos clínicos y radiológicos en un paciente con mejoría previa tras tratamiento antituberculoso adecuado, se denomina reacción paradójica). Esta reacción se diagnostica tras excluir incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, resistencia al tratamiento, reacciones adversas al tratamiento antituberculoso y infecciones bacterianas/fúngicas secundarias.

Reacciones adversas asociadas con el uso de rifampicina.

Reacciones a la rifampicina que ocurren durante el tratamiento continuo o intermitente:

Infecciones e infestaciones

Frecuencia no conocida: colitis pseudomembranosa, síndrome tipo gripe y dolor óseo, que ocurren principalmente entre el tercer y sexto mes de tratamiento. La frecuencia del síndrome varía, pero puede presentarse en un 50 por ciento de los pacientes que reciben tratamiento una vez por semana en dosis de 25 mg/kg o más.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Frecuentes: trombocitopenia con o sin púrpura, generalmente asociada con el tratamiento intermitente. Este fenómeno es reversible si se suspende el tratamiento ante los primeros signos de púrpura.

Poco frecuentes: leucopenia.

Frecuencia no conocida: se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada, a veces con resultado fatal, eosinofilia, agranulocitosis, anemia hemolítica, alteraciones de la coagulación sanguínea.

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuencia no conocida: reacciones anafilácticas (urticaria, broncoespasmo, edema angioneurótico), shock anafiláctico.

Alteraciones endocrinas

Frecuencia no conocida: descompensación de insuficiencia suprarrenal latente o compensada con tratamiento con corticosteroides, con aparición de signos de insuficiencia suprarrenal aguda (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuencia no conocida: pérdida de apetito.

Trastornos psiquiátricos

Frecuencia no conocida: se han notificado casos aislados de trastornos psíquicos o psicológicos.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea, mareo.

Frecuencia no conocida: en casos de desarrollo de púrpura, el uso de rifampicina debe suspenderse, ya que se han notificado casos fatales de hemorragia cerebral si se continúa o se reinicia el tratamiento.

Trastornos de la vista

Frecuencia no conocida: cambio en el color de las lágrimas. La rifampicina puede teñir de forma permanente las lentes de contacto.

Trastornos vasculares

Frecuencia no conocida: shock, reacciones vasomotoras, vasculitis, hemorragias.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Frecuencia no conocida: disnea, trastornos respiratorios y asmáticos, coloración anormal del esputo, enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía).

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos.

Poco frecuentes: diarrea.

Frecuencia no conocida: otros trastornos gastrointestinales, tales como dolor abdominal, flatulencia, cambio en el color de los dientes (puede ser irreversible).

Trastornos hepatobiliares

Frecuencia no conocida: hepatitis, hiperbilirrubinemia, colestasis (ver sección «Precauciones de uso»).

La afectación hepática o hepatitis pueden observarse como síntoma de una reacción de hipersensibilidad a la rifampicina, principalmente durante el primer mes de tratamiento. También pueden observarse signos de toxicidad hepática directa por rifampicina (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante los primeros días de tratamiento puede presentarse hiperbilirrubinemia transitoria (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuencia no conocida: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de hipersensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (ver sección «Precauciones de uso»), reacciones de hipersensibilidad cutánea, prurito con o sin erupción, urticaria, dermatitis alérgica, penfigoide, cambio en el color del sudor.

Trastornos del sistema osteomuscular

Frecuencia no conocida: debilidad muscular, miopatía, dolor óseo.

Trastornos renales y de las vías urinarias

Frecuencia no conocida: insuficiencia renal aguda, generalmente debido a necrosis tubular o nefritis tubulointersticial, cromaturia (cambio en el color de la orina). También se han notificado casos de necrosis cortical.

Embarazo, período posparto y período perinatal

Frecuencia no conocida: hemorragia posparto.

Trastornos de los órganos reproductores y de las glándulas mamarias

Frecuencia no conocida: alteraciones del ciclo menstrual.

Trastornos congénitos, familiares y genéticos

Frecuencia no conocida: porfiria.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración

Muy frecuentes: episodios febriles (fiebre), escalofríos.

Frecuencia no conocida: edema.

Efectos sobre los resultados de pruebas de laboratorio

Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre, aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) y de la alanina aminotransferasa (ALT).

Frecuencia no conocida: disminución de la presión arterial, aumento del nivel de creatinina, aumento de los niveles de enzimas hepáticas en plasma sanguíneo.

Reacciones adversas asociadas con el uso de isoniacida

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Ginecomastia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome de hipersensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (ver sección «Precauciones de uso»), erupciones cutáneas, acné, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson (ver sección «Precauciones de uso»), dermatitis exfoliativa, penfigo.

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, dolor epigástrico.

Frecuencia no conocida: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Hepatotoxicidad: aumento relativamente frecuente de los niveles de transaminasas, bilirrubinuria, hepatitis agudas raras (con o sin ictericia), algunas de las cuales pueden ser graves y en ocasiones tener consecuencias fatales.

La hepatotoxicidad se incrementa por la interacción con rifampicina debido al mecanismo de inducción enzimática. Otros inductores enzimáticos pueden tener el mismo efecto (barbitúricos).

Trastornos vasculares

Frecuencia no conocida: vasculitis.

Trastornos del sistema nervioso

Neurotoxicidad (probablemente debido al principio activo en relación con el déficit de piridoxina): neuropatía periférica, que se manifiesta como parestesias distales, especialmente en acetiladores lentos, pacientes con trastornos nutricionales y pacientes con alcoholismo.

Convulsiones.

Trastornos psiquiátricos

Trastornos psiquiátricos tipo excitación neuropsiquiátrica: hiperactividad, euforia, insomnio.

En casos de predisposición, especialmente durante el uso concomitante con etionamida, se han observado episodios maníacos, delirios agudos o depresión.

Anorexia.

Trastornos de la vista

Neuritis y atrofia del nervio óptico.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración

Fiebre.

Trastornos del sistema osteomuscular

Mialgia, artralgia.

En casos especiales: síndrome reumatoide, algodistrofia (síndrome hombro-mano), síndrome lúpico.

Trastornos del sistema inmunitario

Muchos efectos tóxicos están relacionados con hipersensibilidad y/o con el uso de dosis altas (más de 10 mg/kg).

Reacciones de hipersensibilidad

Raras: fiebre, erupción cutánea, acné, ictericia o hepatitis, linfadenopatía, eosinofilia, discrasia sanguínea.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Proteger de la luz y de la humedad.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos por blíster. 24 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

LUPIN LIMITED.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, India.

Rifampicina e isoniazida comprimidos

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento RIFAMPICINA e ISONIAZIDA Comprimidos

Composición:

Propiedades farmacodinámicas.

Características clínicas.

Características de uso.

Vía de administración y dosis.

Reacciones adversas.