ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Rifampicina e isoniazide compresse

Composizione:

Principi attivi: rifampicina, isoniazide;

1 compressa rivestita con film contiene rifampicina 150 mg, isoniazide 75 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, amido pregelatinizzato, acido ascorbico, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E5 LVP), idrossipropilmetilcellulosa (Methocel E15 LVP), polietilenglicole 4000, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), emulsione di simeticone.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse di forma capsulare, rivestite con film di colore rosso-bruno, con una linea di incisione su un lato e lisce sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitubercolari combinati. Codice ATC J04A M02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

In vitro la rifampicina esercita un'azione battericida su un'ampia gamma di microrganismi, inclusa la micobatteria tubercolare. L'azione della rifampicina consiste nell'inibizione della RNA polimerasi dipendente dal DNA, che inibisce la trascrizione. Nella tubercolosi, la rifampicina agisce in modo battericida sia sui microrganismi intracellulari che extracellulari. È possibile lo sviluppo di resistenza batterica, risultante da alterazioni nell'enzima chiave (RNA polimerasi).

L'isoniazide ha un'elevata attività contro i micobatteri tubercolari. Esercita un'azione battericida in vitro e in vivo contro i micobatteri. Il meccanismo d'azione è legato all'inibizione della sintesi degli acidi micolici a catena lunga, componenti della parete cellulare dei micobatteri. La resistenza all'isoniazide si sviluppa rapidamente se il farmaco viene utilizzato come monoterapia nel trattamento di malattie cliniche causate da micobatteri.

Farmacocinetica.

Rifampicina

Assorbimento

La rifampicina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La sua biodisponibilità è del 90–95% negli adulti, ma può essere inferiore nei bambini. L'assunzione contemporanea di cibo ritarda l'assorbimento e riduce la concentrazione massima (Cmax), ma non riduce la biodisponibilità della rifampicina.

È noto che dopo una singola dose di 4 compresse di rifampicina/isoniazide 150 mg/75 mg, il valore medio (± DS) della Cmax della rifampicina è stato di 12232 ng/ml (± 3129) e il corrispondente valore dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è stato di 89786 ng*h/ml (± 22019). Il valore medio (± DS) del tmax della rifampicina è stato di 3,60 (± 0,93) ore.

Distribuzione

La rifampicina si lega alle proteine plasmatiche per il 60–90%, con un volume di distribuzione di circa 0,9 l/kg. La concentrazione di rifampicina nel liquido cerebrospinale è simile a quella della frazione non legata nel plasma. La rifampicina attraversa facilmente la barriera placentare.

Metabolismo

La rifampicina viene metabolizzata attraverso idrolisi e deacetilazione in diversi metaboliti, tra cui il metabolita attivo deacetilrifampicina. La rifampicina induce il proprio metabolismo: dopo somministrazione ripetuta, la biodisponibilità si riduce a circa il 70% e la clearance aumenta.

Eliminazione

La semivita di eliminazione della rifampicina dopo una singola dose è di circa 3 ore. Dopo dosi ripetute, questo valore si riduce a circa 1–2 ore. La rifampicina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile; la rifampicina subisce anche circolazione enteropatica. Circa il 25% della dose viene eliminato con le urine.

Popolazioni particolari

È stato riportato un prolungamento della semivita di eliminazione della rifampicina nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o ostruzione biliare.

Isoniazide

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'isoniazide viene rapidamente assorbita, con una biodisponibilità ≥ 80% e la Cmax nel plasma raggiunta entro 1–2 ore. La velocità e il grado di assorbimento diminuiscono quando l'isoniazide viene assunta con il cibo. L'isoniazide subisce un notevole metabolismo presistemico (effetto di primo passaggio) nella parete dell'intestino tenue e nel fegato.

Dopo una singola dose di 4 compresse di rifampicina/isoniazide 150 mg/75 mg, il valore medio (± DS) della Cmax dell'isoniazide è stato di 4649 ng/ml (± 1713) e il corrispondente valore di AUC è stato di 14547 ng*h/ml (± 7408). Il valore medio (± DS) del tmax dell'isoniazide è stato di 0,68 ± 0,55 ore.

Distribuzione

L'isoniazide si distribuisce nell'organismo con un volume di distribuzione apparente compreso tra 0,57 l/kg e 0,76 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è molto basso (0–10%).

Metabolismo

L'isoniazide subisce un intenso metabolismo che avviene nelle cellule della mucosa intestinale e nel fegato. Viene inattivata principalmente attraverso acetilazione. Successivamente, l'acetilisoniazide viene ulteriormente idrolizzato. L'acetilazione dell'isoniazide dipende dal metabolismo geneticamente determinato dei singoli pazienti, definiti come acetilatori veloci o lenti (legato al polimorfismo genetico del enzima N-acetiltransferasi). Diverse popolazioni etniche presentano proporzioni diverse di fenotipi acetilatori. Lo stato di acetilatore è determinante per l'efficacia dell'isoniazide a una determinata dose.

L'esposizione efficace negli acetilatori veloci è circa la metà di quella negli acetilatori lenti quando l'isoniazide viene somministrata alla stessa dose.

Eliminazione

Fino al 95% dell'isoniazide viene eliminato con le urine entro 24 ore, principalmente come metaboliti inattivi. Meno del 10% della dose viene eliminato con le feci. I principali prodotti di eliminazione urinaria sono N-acetilisoniazide e acido isonicotinico.

Farmacocinetica in caso di compromissione renale

Le informazioni sulla farmacocinetica dell'isoniazide e dei suoi metaboliti nei pazienti con compromissione renale sono incomplete. Nei metabolizzatori lenti, la semivita di eliminazione dell'isoniazide è prolungata e l'esposizione aumenta. L'esposizione ai metaboliti (inattivi) dell'isoniazide probabilmente aumenta sia negli acetilatori veloci che in quelli lenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della tubercolosi polmonare ed extrapolmonare nelle fasi intensiva (iniziale) e di mantenimento (prolungata) della terapia.

Controindicazioni.

L'uso del medicinale è controindicato:

in pazienti con ipersensibilità alla rifampicina, all'isoniazide o a uno qualsiasi degli eccipienti;
in caso di insufficienza epatica;
in pazienti con porfiria;
durante interventi chirurgici con anestesia generale;
in caso di somministrazione contemporanea con bictegravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanid, grazoprevir/elbasvir, inibitori della proteasi potenziati da ritonavir, isavuconazolo, ledipasvir, lurasidone, midostaurina, ombitasvir/paritaprevir, praziquantel, rilpivirina, sofosbuvir, velpatasvir, voriconazolo, voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Agenti antiinfettivi e INR (rapporto normalizzato internazionale – standard per la determinazione dell'indice protrombinico)

Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell'attività dell'antagonista della vitamina K in pazienti che assumevano antibiotici. I fattori di rischio includono malattie infettive o infiammatorie gravi, età avanzata e condizioni generali del paziente. In queste condizioni è difficile distinguere tra la patologia infettiva e il suo trattamento nell'insorgenza di uno squilibrio dell'INR.

Si deve evitare la somministrazione contemporanea della rifampicina con altri antibiotici che causano una coagulopatia dipendente dalla vitamina K, come cefazolina (o altre cefalosporine con catena laterale N-metiltiotetrazolo), poiché ciò può causare gravi alterazioni della coagulazione, potenzialmente letali (soprattutto con dosi elevate). In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda un monitoraggio intensificato dell'INR.

Induzione enzimatica

La rifampicina è un potente induttore di enzimi metabolizzanti, compresi i citocromi P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, e le UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la rifampicina induce anche trasportatori come la glicoproteina-P (P-gp), la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) e la proteina 2 di resistenza a più farmaci (MRP2). Molti farmaci sono substrati di almeno uno o più di questi enzimi e/o trasportatori. La rifampicina può accelerare il metabolismo e quindi ridurre l'attività di alcuni farmaci somministrati contemporaneamente, oppure aumentare l'attività di pro-farmaci (quando è necessaria un'attivazione metabolica), inducendo così interazioni clinicamente rilevanti con numerosi farmaci appartenenti a diverse classi terapeutiche. All'inizio o alla sospensione di questi farmaci potrebbe essere necessario adattare il dosaggio per mantenere concentrazioni ottimali nel sangue, considerando che l'effetto induttivo raggiunge il massimo dopo circa 15 giorni e persiste per 1-2 settimane dopo l'interruzione della rifampicina.

Combinazioni controindicate (vedere la sezione «Controindicazioni»)

Interazioni legate alla rifampicina:

Bictegravir

Riduzione molto marcata della concentrazione di bictegravir, con possibile perdita di efficacia.

Cobicistat

Rischio di riduzione dell'efficacia del cobicistat dovuto all'accelerazione del suo metabolismo indotta dalla rifampicina.

Daclatasvir

Riduzione della concentrazione plasmatica di daclatasvir dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Dasabuvir

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di dasabuvir a causa dell'azione della rifampicina.

Delamanid

Riduzione della concentrazione plasmatica di delamanid dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Inibitori della proteasi potenziati da ritonavir (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica dell'inibitore della proteasi dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Per la combinazione (saquinavir + ritonavir): rischio di grave tossicità epatocellulare.

Grazoprevir/elbasvir

Rischio di riduzione della concentrazione di grazoprevir ed elbasvir indotta dalla rifampicina, con possibile impatto sull'efficacia.

Isavuconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica di isavuconazolo dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Ledipasvir

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di ledipasvir dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Lurasidone

Riduzione della concentrazione plasmatica di lurasidone dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Midostaurina

Riduzione della concentrazione di midostaurina indotta dalla rifampicina.

Ombitasvir/paritaprevir

Riduzione della concentrazione plasmatica con terapia doppia dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Praziquantel

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di praziquantel con rischio di inefficacia terapeutica, dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Rilpivirina

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di rilpivirina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Sofosbuvir

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di sofosbuvir dovuto alla riduzione dell'assorbimento indotta dalla rifampicina a livello intestinale.

Velpatasvir

Riduzione della concentrazione plasmatica di velpatasvir indotta dalla rifampicina, con possibile impatto sull'efficacia.

Voriconazolo

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo con rischio di perdita di efficacia, dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Voxilaprevir

Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di voxilaprevir indotta dalla rifampicina con rischio di perdita di efficacia.

Combinazioni non raccomandate (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

Interazioni legate all'isoniazide:

Carbamazepina

Aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina con segni di sovradosaggio dovuto all'inibizione del suo metabolismo epatico.

Disulfiram

Alterazioni del comportamento e della coordinazione.

Interazioni legate alla rifampicina:

Abiraterone

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di abiraterone con rischio di riduzione dell'efficacia.

Apixaban, dabigatran, rivaroxaban

Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban, dabigatran o rivaroxaban indotta dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'effetto terapeutico.

Apripreant

Riduzione molto marcata della concentrazione di apripreant.

Atorvastatina, simvastatina

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di atorvastatina o simvastatina dovuta all'aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Atovaquone

Riduzione della concentrazione plasmatica di atovaquone indotta dall'induttore enzimatico.

Bedaquilina

Riduzione della concentrazione plasmatica di bedaquilina dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Bozentan

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di bozentan, significativo per la rifampicina.

Clopidogrel

Forte induzione del CYP2C19, che porta sia a un aumento della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma sia a un'inibizione delle piastrine, con possibile aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, non si raccomanda la somministrazione concomitante di clopidogrel e rifampicina.

Ciclofosfamide

Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo del ciclofosfamide indotto dalla rifampicina, con conseguente aumento della tossicità.

Ciproterone utilizzato come contraccettivo ormonale

Rischio di riduzione dell'efficacia del ciproterone. Si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo (preservativo) per tutta la durata del trattamento combinato e per un ciclo dopo l'interruzione della rifampicina.

Docetaxel

Riduzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'efficacia.

Dolutegravir in caso di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi

Riduzione della concentrazione plasmatica di dolutegravir dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Dronedarone

Riduzione significativa della concentrazione di dronedarone dovuta all'aumento del suo metabolismo, senza cambiamenti significativi del metabolita attivo.

Contraccettivi ormonali estrogenici e progestinici

Riduzione dell'efficacia contraccettiva dovuta all'aumento del metabolismo epatico del contraccettivo ormonale indotto dalla rifampicina. Si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo (preservativo) per tutta la durata della somministrazione concomitante e per un ciclo mestruale dopo l'interruzione della rifampicina.

Etoposide

Riduzione della concentrazione plasmatica di etoposide indotta dalla rifampicina. Se la combinazione è necessaria, è richiesto un monitoraggio clinico e una possibile correzione della dose di etoposide durante la somministrazione concomitante e 1-2 settimane dopo l'interruzione della rifampicina.

Fentanil

Riduzione della concentrazione plasmatica di fentanil dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Durante la somministrazione di rifampicina, si raccomanda di preferire un altro oppioide.

Fluconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia di entrambi gli agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell'assorbimento intestinale dovuto all'azione dell'azolo antifungino).

Idelalisib

Riduzione della concentrazione plasmatica di idelalisib dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Inibitori della 5-alfa-reduttasi (dutasteride, finasteride)

Riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della 5-alfa-reduttasi indotta dalla rifampicina. Se non è possibile evitare la combinazione, è necessario un monitoraggio clinico attento.

Inibitori delle tirosin chinasi metabolizzati

Riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia dell'inibitore della tirosin chinasi dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Irinotecan

Possibile riduzione delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell'irinotecan con rischio di inefficacia della terapia citotossica.

Itraconazolo

Ivacaftor

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di ivacaftor con rischio di perdita di efficacia.

Chetoconazolo

Macitentan

Diminuzione della concentrazione plasmatica di macitentan dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Mianserina

Rischio di perdita di efficacia della mianserina.

Midazolam

Rischio di mancato effetto del midazolam dovuto alla riduzione molto marcata della sua concentrazione plasmatica indotta dall'aumento del suo metabolismo epatico.

Naloxegol

Riduzione della concentrazione di naloxegol indotta dalla rifampicina.

Nevirapina

Riduzione della concentrazione plasmatica di nevirapina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Nimodipino

Riduzione della concentrazione plasmatica dell'antagonista del calcio dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico del paziente e una possibile correzione della dose dell'antagonista del calcio durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Olaparib

Riduzione, possibilmente molto marcata, della concentrazione plasmatica di olaparib dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Ossicodone

Riduzione della concentrazione plasmatica di ossicodone dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. Possibile correzione della dose di ossicodone.

Paclitaxel

Riduzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'efficacia.

Posaconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia di due agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell'assorbimento intestinale dovuto all'azione dell'azolo antifungino).

Quetiapina

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di quetiapina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dall'induttore, con rischio di inefficacia.

Chinino

Rischio di perdita di efficacia del chinino dovuto all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Raltegravir

Riduzione della concentrazione plasmatica di raltegravir indotta dalla rifampicina. Se non è possibile evitare la combinazione, si può considerare la possibilità di raddoppiare la dose di raltegravir.

Ranolazina

Riduzione molto marcata della concentrazione di ranolazina.

Regorafenib

Riduzione della concentrazione plasmatica di regorafenib dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Rolapitant

Riduzione molto marcata della concentrazione di rolapitant con rischio di perdita di efficacia.

Sertralina

Rischio di inefficacia del trattamento antidepressivo.

Tenofovir alafenamide

Riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide dovuta alla riduzione dell'assorbimento indotta dalla rifampicina. Si raccomanda un monitoraggio clinico durante il trattamento combinato e 1-2 settimane dopo l'interruzione della rifampicina.

Telitromicina

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di telitromicina con rischio di inefficacia del trattamento antiinfettivo, dovuta all'aumento del metabolismo epatico della telitromicina indotto dalla rifampicina.

Tickagrelor

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di tickagrelor dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'effetto terapeutico.

Ulipristal

Rischio di riduzione dell'effetto di ulipristal dovuto all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Si raccomanda di preferire un farmaco alternativo il cui metabolismo non sia influenzato o sia influenzato in modo trascurabile dalla rifampicina.

Vemurafenib

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di vemurafenib con riduzione dell'efficacia.

Alcaloidi citotossici della pervinca

La rifampicina riduce la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della pervinca con possibile impatto sull'efficacia.

Vismodegib

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di vismodegib dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Zidovudina

Riduzione della concentrazione plasmatica di zidovudina della metà dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. Se non è possibile evitare la combinazione, è necessario un monitoraggio clinico e biologico intensificato.

Combinazioni con precauzioni d'uso

Interazioni legate all'isoniazide:

Anestetici volatili alogenati

Potenziamento dell'effetto epatotossico dell'isoniazide con aumento della formazione di metaboliti tossici dell'isoniazide. In caso di intervento programmato, come misura precauzionale, si deve interrompere il trattamento con isoniazide una settimana prima dell'intervento e riprenderlo solo dopo 15 giorni.

Glucocorticoidi (escluso l'idrocortisone in terapia sostitutiva)

Concomitanza con prednisolone ha mostrato una riduzione della concentrazione plasmatica di isoniazide. Questo effetto è dovuto all'aumento del metabolismo epatico dell'isoniazide e alla riduzione dei livelli di glucocorticoidi. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Chetoconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica di chetoconazolo.

Si raccomanda di separare le dosi dei due agenti antiinfettivi di almeno 12 ore. È necessario monitorare la concentrazione plasmatica di chetoconazolo e, se necessario, correggere la dose.

Fenitoina e fosfenitoina

Concomitanza con isoniazide ha mostrato un'intossicazione da fenitoina (riduzione del metabolismo). È necessario un monitoraggio clinico attento, la determinazione della concentrazione plasmatica di fenitoina e, se necessario, una correzione della dose durante e dopo il trattamento con isoniazide.

Pirazinamide

Concomitanza può aumentare gli effetti epatotossici. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Rifampicina

Potenziamento dell'effetto epatotossico dell'isoniazide (aumento della formazione di metaboliti tossici dell'isoniazide – vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). È necessario un monitoraggio clinico e biologico di questa combinazione. In caso di epatite, l'assunzione di isoniazide deve essere interrotta.

Stavudina

Aumentato rischio di neuropatia periferica dovuto all'accumulo degli effetti collaterali. Monitoraggio clinico e biologico regolare, specialmente all'inizio del trattamento.

Interazioni legate alla rifampicina:

Acido valproico e valpromide

Rischio di crisi epilettiche dovuto all'aumento del metabolismo epatico del valproato indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e, se necessario, una correzione della dose dell'anticonvulsivante durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Afatinib

Riduzione della concentrazione plasmatica di afatinib dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante e 1-2 settimane dopo la sospensione del trattamento combinato.

Albendazolo

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di albendazolo e del suo metabolita attivo indotta dalla rifampicina con rischio di riduzione dell'efficacia. È necessario un monitoraggio clinico della risposta terapeutica e, se necessario, una possibile correzione della dose di albendazolo durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Androgeni (androstenedione, noretandrolone, testosterone)

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di androgeno e, di conseguenza, della sua efficacia, dovuto all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico durante e 1-2 settimane dopo la sospensione del trattamento combinato.

Antagonisti del calcio (escluso nimodipino)

Riduzione della concentrazione plasmatica dell'antagonista del calcio dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una correzione della dose dell'antagonista del calcio durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Antiarritmici di classe IA (disopiramide, idrochinidina, chinidina)

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dell'antiaritmico (aumento del suo metabolismo epatico).

È necessario un monitoraggio clinico, ECG e, se necessario, monitoraggio della concentrazione plasmatica dell'antiaritmico. Se necessario, si deve correggere la dose dell'antiaritmico durante e dopo il trattamento con rifampicina (per il rischio di sovradosaggio dell'antiaritmico).

Antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo, fluindione)

Riduzione dell'effetto dell'antagonista della vitamina K dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un controllo più frequente dell'INR. È possibile adattare la dose dell'antagonista della vitamina K durante il trattamento con rifampicina e 8 giorni dopo la sua sospensione.

Aripiprazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica di aripiprazolo. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una possibile correzione della dose di aripiprazolo durante e 1-2 settimane dopo la sospensione del trattamento combinato.

Bazedoxifene

Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bazedoxifene indotta dalla rifampicina. È necessario monitorare eventuali segni di perdita di efficacia (emorragia).

Buspirona

Riduzione della concentrazione plasmatica di buspirona dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una possibile correzione della dose di buspirona durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Carbamazepina

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della carbamazepina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico, il controllo della concentrazione plasmatica e la correzione della dose di carbamazepina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Carvedilolo

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di carvedilolo dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico regolare e la correzione della dose di carvedilolo durante il trattamento con rifampicina. Dopo la sospensione della rifampicina, esiste il rischio di un aumento significativo della concentrazione plasmatica di carvedilolo, che richiede una riduzione della dose e un attento monitoraggio clinico.

Caspofungina

Riduzione della concentrazione plasmatica di caspofungina. Durante il trattamento con rifampicina, a partire dal secondo giorno, si raccomanda di mantenere una dose di 70 mg al giorno.

Claritromicina

Riduzione della concentrazione plasmatica di claritromicina e rischio di riduzione dell'efficacia, specialmente in pazienti con HIV, dovuta all'aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico regolare.

Clozapina

Rischio di inefficacia della terapia antipsicotica (riduzione della concentrazione plasmatica di clozapina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico). Monitoraggio clinico e possibile aumento della dose di clozapina durante il trattamento con rifampicina.

Ciproterone utilizzato come antiandrogeno

Rischio di riduzione dell'efficacia del ciproterone. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una possibile correzione della dose di ciproterone durante e dopo il trattamento combinato.

Dapsona

Aumento dell'effetto del metabolita idrossilammina, responsabile di effetti collaterali, inclusi metemoglobinemia, anemia emolitica, agranulocitosi ed emolisi.

Deferasirox

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di deferasirox. Si deve controllare la ferritina sierica durante e dopo il trattamento con rifampicina. Se necessario, si raccomanda una correzione della dose di deferasirox.

Digossina

Riduzione moderata della concentrazione di digossina. È necessario un monitoraggio clinico e ECG.

Disopiramide

Rischio di riduzione della concentrazione di disopiramide indotta dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una possibile correzione della dose di disopiramide durante e 1-2 settimane dopo la sospensione del trattamento combinato.

Dolutegravir, in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi

Correzione della dose di dolutegravir a 50 mg due volte al giorno durante il trattamento combinato e per una settimana dopo la sua sospensione.

Riduzione della concentrazione plasmatica di dolutegravir dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Efavirenz

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dell'efavirenz dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico regolare, specialmente all'inizio del trattamento combinato.

Enalapril

Riduzione dell'effetto dei metaboliti attivi dell'enalapril. Se richiesto dallo stato clinico del paziente, può essere necessaria una correzione della dose.

Glucocorticoidi

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dei corticosteroidi dovuta all'aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina; le conseguenze sono particolarmente rilevanti in pazienti con morbo di Addison in trattamento con idrocortisone e in caso di trapianto. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e una correzione della dose dei corticosteroidi durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Esiste un rischio di riduzione dell'efficacia dell'idrocortisone dovuto all'aumento del suo metabolismo, le cui conseguenze sono gravi se l'idrocortisone è usato come terapia sostitutiva o in caso di trapianto. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e una correzione della dose di idrocortisone durante e dopo il trattamento combinato.

Haloperidolo

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di haloperidolo e della sua efficacia terapeutica dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una correzione della dose durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Ormoni tiroidei (descritto per fenitoina, rifampicina, carbamazepina)

Rischio di ipotiroidismo clinico in pazienti con ipotiroidismo dovuto all'aumento del metabolismo degli ormoni T3 e T4. È necessario monitorare le concentrazioni sieriche di T3 e T4 e, se necessario, correggere la dose degli ormoni tiroidei durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Immunosoppressori

Riduzione della concentrazione ematica e dell'efficacia degli immunosoppressori dovuta all'aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Si raccomanda un aumento della dose dell'immunosoppressore sotto controllo della concentrazione ematica e una riduzione della dose dopo la sospensione della rifampicina.

ISONIAZIDE

Aumento dell'epatotossicità dell'isoniazide (aumento della formazione di metaboliti tossici dell'isoniazide). È necessario un monitoraggio clinico e biologico di questa combinazione. In caso di epatite, l'assunzione di isoniazide deve essere interrotta.

Ivabradina

Rischio di riduzione dell'efficacia dell'ivabradina dovuta all'aumento del metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e una correzione della dose di ivabradina durante e dopo il trattamento combinato.

Levonorgestrel

Nel caso di utilizzo di levonorgestrel per contraccezione d'emergenza, si osserva una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di levonorgestrel con rischio di perdita di efficacia. Se il farmaco induttore è stato utilizzato negli ultimi 4 settimane, si deve considerare l'uso di una contraccezione d'emergenza non ormonale (spirale intrauterina al rame). Se l'uso della spirale non è possibile, si deve somministrare una dose doppia di levonorgestrel.

Linezolid

Rischio di riduzione dell'efficacia del linezolid dovuto all'aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un possibile aumento della dose di linezolid durante il trattamento con rifampicina.

Maraviroc

In assenza di somministrazione concomitante con un potente inibitore del CYP3A4, si osserva una riduzione della concentrazione di maraviroc indotta dalla rifampicina. In tal caso, la dose di maraviroc deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno.

Metadone

Riduzione della concentrazione plasmatica di metadone con rischio di sindrome da astinenza dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico. Si deve aumentare la frequenza di assunzione del metadone (2-3 volte al giorno invece di una).

Metronidazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica di metronidazolo dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una possibile correzione della dose di metronidazolo durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Mineralcorticoidi

È necessario un monitoraggio clinico e biologico e una correzione della dose dei corticosteroidi durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Montelukast

Rischio di riduzione dell'efficacia del montelukast dovuto all'aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una possibile correzione della dose degli agenti anti-asma durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Morfina

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della morfina e del suo metabolita attivo. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una possibile correzione della dose di morfina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Nintedanib

Riduzione della concentrazione plasmatica di nintedanib dovuta alla riduzione dell'assorbimento indotta dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante l'uso della combinazione.

Paracetamolo

La somministrazione concomitante di paracetamolo e rifampicina può aumentare il rischio di epatotossicità.

Pioglitazone

Riduzione della concentrazione plasmatica del glitazone dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e una correzione della dose del glitazone durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Progestinici non contraccettivi (con o senza estrogeni)

Riduzione dell'efficacia del progestinico. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, una possibile correzione della dose della terapia ormonale durante e dopo l'assunzione dell'induttore.

Propafenone

Riduzione della concentrazione plasmatica di propafenone dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Monitoraggio clinico ed ECG. Se necessario, correzione della dose di propafenone durante e dopo il trattamento combinato.

Terbinafina

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della terbinafina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

È necessario un monitoraggio clinico. Se necessario, si raccomanda una correzione della dose di terbinafina durante il trattamento con rifampicina.

Teofillina e aminofillina

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della teofillina (aumento del metabolismo dovuto all'induzione enzimatica).

Si raccomanda un monitoraggio clinico. Se necessario, si deve correggere la dose di teofillina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Tiagabina

Riduzione della concentrazione plasmatica di tiagabina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico. Nella combinazione con rifampicina, potrebbe essere necessario aumentare la dose di tiagabina.

Vitamina D

Durante il trattamento con rifampicina si è osservata una riduzione della concentrazione di vitamina D. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di vitamina D.

Zolpidem

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dello zolpidem dovuta all'aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico. Se possibile, si deve utilizzare un altro ipnotico.

Zopiclone

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dello zopiclone dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico. Se possibile, si deve utilizzare un altro ipnotico.

Interazioni che richiedono considerazione

Interazioni legate alla rifampicina

Bortezomib

Riduzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'efficacia.

Cabazitaxel

Riduzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'efficacia.

Exemestane

Rischio di riduzione dell'efficacia dell'exemestane dovuto all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Metformina

Riduzione della concentrazione di metformina indotta dalla rifampicina.

Metoprololo, propranololo

Riduzione della concentrazione ed efficacia del beta-bloccante nel plasma (aumento del suo metabolismo epatico).

Perampanel

Riduzione significativa (fino a due terzi) della concentrazione di perampanel.

Tamoxifene

Rischio di inefficacia del tamoxifene dovuto all'aumento del metabolismo indotto dalla rifampicina.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'uso di rifampicina e isoniazide può causare alterazioni della funzionalità epatica.

L'isoniazide può provocare convulsioni in caso di sovradosaggio (in soggetti acetilatori lenti) o in pazienti predisposti alle convulsioni. È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti e, se necessario, somministrare farmaci anticonvulsivanti.

L'isoniazide può aumentare i livelli ematici di fenitoina e causare segni di tossicità, accompagnati da nistagmo, atassia e confusione mentale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante il trattamento e anche nei mesi successivi alla terapia con isoniazide, può insorgere epatite in forma grave, talvolta con esito fatale. Il rischio di sviluppare epatite dipende dall'età del paziente.

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto se compaiono segni e sintomi di danno epatico, come sensazione di affaticamento, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. La prosecuzione della terapia può causare danni epatici gravi. È necessario monitorare attentamente i pazienti con malattia epatica cronica o grave insufficienza renale durante l'uso di isoniazide.

Sono stati riportati casi di colestasi moderata e grave durante il trattamento con rifampicina. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se manifestano sintomi come prurito, perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, ittero o scolorimento delle urine. Se viene confermata la colestasi, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Reazioni bollose gravi: sono stati riportati casi di gravi reazioni bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson, la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), talvolta con esito fatale, durante il trattamento con farmaci antitubercolari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni o sintomi della sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica (eruzioni cutanee progressive, spesso associate a vesciche e lesioni delle mucose). L'uso del medicinale deve essere definitivamente interrotto se non è possibile stabilire l'eziologia di tali manifestazioni.

Durante il trattamento con farmaci antitubercolari sono state osservate gravi reazioni sistemiche di ipersensibilità, talvolta con esito fatale, come la sindrome da reazione ai farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È importante notare che possono manifestarsi sintomi precoci di ipersensibilità, come febbre, linfadenopatia o alterazioni degli esami di laboratorio (inclusa ipereosinofilia, alterazioni della funzionalità epatica), anche in assenza di eruzioni cutanee evidenti.

In caso di comparsa di tali segni o sintomi, il paziente deve essere informato della necessità di consultare immediatamente il medico.

L'uso del medicinale deve essere interrotto se non è possibile stabilire la causa della comparsa dei segni e dei sintomi.

Il medicinale generalmente non deve essere usato in combinazione con abiraterone, apixaban, atovaquone, apremilast, aprepitant, atorvastatina, bedaquilina, bosentan, alcuni farmaci anticoagulanti come clopidogrel (per gli antagonisti della vitamina K, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), carbamazepina, ciclofosfamide, ciproterone (usato come contraccettivo ormonale), dabigatran, disulfiram, docetaxel, dolutegravir (solo in caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi), dronedarone, etoposide, fentanil, fluconazolo, idelalisib, dutasteride, finasteride, inibitori delle tirosin chinasi metabolizzati, irinotecan, itraconazolo, ivacaftor, ketoconazolo, macitentan, mianserina, midazolam, naloxegol, nevirapina, nimodipino, olaparib, ossicodone, paclitaxel, posaconazolo, quetiapina, chinina, raltegravir, ranolazina, regorafenib, rivaroxaban, selexipag, tadalafil, aprepitant, ticagrelor, telitromicina, ulipristal, contraccettivi ormonali combinati e progestinici, vemurafenib, alcaloidi citotossici della vinca, vismodegib e zidovudina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazione paradossale

Dopo un iniziale miglioramento della tubercolosi, durante il trattamento i sintomi possono peggiorare nuovamente. In questi pazienti si è osservato un peggioramento clinico o radiologico delle lesioni tubercolari esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Queste reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi dall'inizio del trattamento antitubercolare. I colture sono di solito negative e tali reazioni generalmente non indicano inefficacia del trattamento.

La causa di questa reazione paradossale non è ancora nota, ma la causa probabile è un'eccessiva risposta immunitaria. In caso di sospetto di reazione paradossale, se necessario, si deve iniziare un trattamento sintomatico per ridurre l'eccessiva risposta immunitaria. Inoltre, si raccomanda di continuare il trattamento antitubercolare programmato.

I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se i loro sintomi peggiorano. I sintomi sono generalmente tipici dei tessuti coinvolti. I sintomi generali possono includere tosse, febbre, affaticamento, dispnea, mal di testa, perdita di appetito, perdita di peso o debolezza (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Malattia polmonare interstiziale (MPI)/polmonite

Sono stati riportati casi di MPI o polmonite in pazienti che assumevano questo medicinale per il trattamento della tubercolosi. La MPI/polmonite è una condizione potenzialmente letale. Per confermare la diagnosi di MPI/polmonite, tutti i pazienti con insorgenza improvvisa e/o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari (dispnea con tosse secca) e febbre devono essere sottoposti a un accurato esame. Se la diagnosi di MPI/polmonite viene confermata, in caso di manifestazioni gravi (insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio acuto), l'assunzione del medicinale deve essere definitivamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento appropriato.

La rifampicina è un potente induttore di trasportatori ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Questo può ridurre o aumentare l'effetto di farmaci somministrati contemporaneamente e quindi influenzarne l'efficacia e la sicurezza (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, ai pazienti non è raccomandato assumere altri farmaci senza una preventiva consultazione medica.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale deve essere somministrato ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica solo in caso di assoluta necessità, con cautela e sotto stretta supervisione medica.

È necessario effettuare un monitoraggio clinico e biologico regolare dei pazienti a causa del rischio di aumentata tossicità epatica con l'uso combinato di isoniazide e rifampicina:

esame emocromocitometrico completo (incluso il controllo del numero di piastrine), ad esempio all'8° giorno, alla fine del 1° mese, poi a intervalli più lunghi (una volta ogni 2 mesi), monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina).

In caso di comparsa di segni di danno epatico cellulare (epatite), il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Poiché i casi di epatite associati all'uso di isoniazide si verificano più frequentemente nei pazienti di età superiore a 35 anni, in questa categoria di pazienti si raccomanda di misurare la concentrazione delle transaminasi all'inizio del trattamento e successivamente almeno una volta al mese durante il trattamento.

Esistono altri fattori che aumentano il rischio di sviluppare epatite, tra cui consumo quotidiano di alcol, malattia epatica cronica, somministrazione endovenosa di farmaci, appartenenza a gruppi etnici africani o latinoamericani.

In alcuni casi, l'iperbilirubinemia può manifestarsi nei primi giorni di trattamento a causa di una competizione a livello cellulare tra rifampicina e bilirubina per l'escrezione epatica. L'iperbilirubinemia isolata e moderata non rappresenta di per sé un'indicazione per interrompere il trattamento; la decisione di interrompere il medicinale deve essere presa dopo un ulteriore test basato sulle tendenze osservate e considerando lo stato clinico del paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Cambiamento del colore di denti, urine, sudore, espettorato e lacrime

La rifampicina può causare un cambiamento di colore in giallo, arancione, rosso o marrone di denti, urine, sudore, espettorato e lacrime, informazione che deve essere comunicata al paziente. La rifampicina può colorare permanentemente le lenti a contatto.

Neuropatia periferica

Per prevenire la neuropatia periferica, è necessario effettuare regolari controlli neurologici dei pazienti e prestare particolare attenzione nella prescrizione del medicinale ai pazienti che abusano di alcol.

L'assunzione di piridossina (vitamina B6) previene o elimina i rari casi di neuropatia indotta dal farmaco, specialmente nei pazienti anziani o in quelli con alimentazione inadeguata.

Alterazioni della coagulazione del sangue (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Sono stati riportati casi di alterazioni della coagulazione del sangue durante l'uso di rifampicina, specialmente in combinazione con farmaci della classe delle cefalosporine (inclusa cefazolina). I pazienti a rischio (pazienti con fattori di rischio che causano carenza di vitamina K o che influenzano altri meccanismi della coagulazione) devono essere sottoposti a un monitoraggio appropriato. Se necessario, si deve considerare l'aggiunta di vitamina K (ad esempio, in caso di carenza accertata di vitamina K, ipoprotrombinemia).

Trattamento intermittente

Le reazioni di ipersensibilità si verificano spesso, se non esclusivamente, con l'uso intermittente o la ripetuta interruzione della somministrazione di rifampicina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetto sulla funzionalità delle ghiandole surrenali

L'assunzione del medicinale può decompensare un'insufficienza surrenalica latente controllata con corticosteroidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, si raccomanda di monitorare lo stato di tali pazienti e di eseguire un'analisi della funzionalità del corticosurrene in caso di minimo sospetto.

Effetto sui risultati degli esami clinici

La rifampicina può rallentare l'escrezione biliare di sostanze di contrasto utilizzate per l'esame radiologico della colecisti.

Durante il trattamento con rifampicina non è possibile utilizzare metodi microbiologici per determinare la concentrazione di acido folico e vitamina B12 nel plasma.

La rifampicina compete temporaneamente con bilirubina e bromosulfaleina (BSP). Per evitare risultati falsamente positivi, il test con bromosulfaleina deve essere eseguito al mattino prima dell'assunzione di rifampicina.

Poiché sono stati riportati casi di reazioni crociate con risultati falsamente positivi dell'urina per oppiacei in pazienti che assumevano rifampicina, in particolare con il metodo KIMS (cinetica di interazione delle microsfere in soluzione), si raccomanda di verificare i risultati con metodi come la cromatografia gassosa/spettrometria di massa.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Rifampicina

Studi sugli animali hanno mostrato effetti teratogeni nei ratti e nei topi a dosi elevate.

Finora, l'uso di rifampicina durante un numero limitato di gravidanze non ha clinicamente causato malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Nonostante la rifampicina attraversi la barriera placentare e sia rilevabile nel sangue del cordone ombelicale, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell'esposizione durante la gravidanza. Pertanto, l'uso di rifampicina durante la gravidanza deve essere considerato solo in assenza di alternative terapeutiche.

Isoniazide

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni dell'isoniazide. In assenza di effetti teratogeni negli animali, non ci si aspetta un effetto malformativo nell'uomo. È noto che sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi adeguatamente condotti su due specie. L'uso di isoniazide in un numero limitato di donne in gravidanza non ha clinicamente evidenziato malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell'esposizione durante la gravidanza.

Pertanto, l'uso di questa combinazione durante la gravidanza deve essere considerato solo se necessario, ricordando che il trattamento efficace della tubercolosi attiva nelle donne in gravidanza deve essere continuato secondo le indicazioni precedenti alla gravidanza. Il medicinale deve essere preferibilmente assunto contemporaneamente a piridossina a causa degli effetti dell'isoniazide.

Se usata alla fine della gravidanza, questa combinazione può causare emorragia precoce nella madre e nel neonato. L'uso di rifampicina aumenta il rischio di emorragia. L'assunzione profilattica di vitamina K1 da parte della madre durante il mese precedente al parto e l'uso appropriato nel neonato dopo la nascita sono efficaci. Si raccomanda l'uso contemporaneo con piridossina.

Periodo di allattamento

Rifampicina e isoniazide passano nel latte materno.

L'isoniazide si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche e si è dimostrato che passa nel latte materno con concentrazioni equivalenti a quelle nel plasma materno. Poiché esiste un potenziale rischio di difetto di acetilazione nel neonato e considerando la neurotossicità e l'epatotossicità dell'isoniazide, l'allattamento al seno non è raccomandato.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto del medicinale sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Sono stati riportati effetti indesiderati associati all'uso di isoniazide come vertigini, disturbi della vista e reazioni psicotiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati di questi effetti e avvertiti che, in caso di comparsa dei sintomi sopra menzionati, non devono guidare veicoli, lavorare con macchinari o partecipare ad attività in cui tali sintomi potrebbero mettere in pericolo sia il paziente che altre persone.

Modalità e posologia di somministrazione

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale.

Ai pazienti adulti deve essere somministrata una dose giornaliera unica, preferibilmente a digiuno, almeno 30 minuti prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti:

ai pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg devono essere somministrate 3 compresse al giorno; ai pazienti con peso corporeo pari o superiore a 50 kg devono essere somministrate 4 compresse al giorno.

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose, si raccomanda di utilizzare i singoli farmaci etambutolo e isoniazide.

Alterazioni della funzionalità epatica

Dati limitati indicano che la farmacocinetica dell’isoniazide e della rifampicina cambia nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Pertanto, nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di tossicità. Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Non è richiesto un regime posologico specifico, ma è necessario considerare la possibile presenza di insufficienza epatica o renale. Potrebbe essere necessario un supplemento aggiuntivo di piridossina (vitamina B6).

Interruzione del trattamento

Se il trattamento con il medicinale è stato interrotto per qualsiasi motivo, compresa la mancata aderenza al regime terapeutico, il medicinale non deve essere utilizzato per riprendere il trattamento. Per riprendere il trattamento, etambutolo, isoniazide, pirazinamide e rifampicina devono essere somministrati separatamente, poiché la rifampicina deve essere reintrodotta a una dose più bassa. È necessario consultare le raccomandazioni ufficiali riguardo alla ripresa del trattamento con farmaci antitubercolari.

Bambini

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini. A questa categoria di pazienti devono essere somministrati medicinali alternativi con dosaggi appropriati.

Sovradosaggio

Sintomi. Negli adulti sono stati riportati episodi di sovradosaggio dopo l’assunzione di 9 g di rifampicina e casi di sovradosaggio letale dopo l’assunzione di 14 g di rifampicina.

I sintomi osservati sono principalmente associati al sovradosaggio di isoniazide, la cui dose letale è di 200 mg/kg.

I segni e i sintomi del sovradosaggio compaiono entro 30 minuti – 3 ore dall’assunzione e comprendono nausea, vomito, vertigini, disturbi della vista, allucinazioni, arrossamento della cute e delle urine (a causa del contenuto di rifampicina), iperbilirubinemia, epatomegalia, lieve aumento della fosfatasi alcalina e delle transaminasi.

In caso di sovradosaggio di rifampicina sono stati riportati episodi di ipotensione arteriosa, tachicardia sinusale, aritmia ventricolare, convulsioni e arresto cardiaco, alcuni dei quali con esito fatale. Sono stati osservati edema del volto o edema periorbitale. La dose tossica o letale acuta minima non è stata precisamente stabilita. La dose letale minima varia notevolmente, in particolare in relazione alla presenza di patologie concomitanti (insufficienza epatica, abuso di alcol). È possibile l’insorgenza di convulsioni, coma e ipossia, che possono portare a esito letale.

Le manifestazioni cliniche tipiche del sovradosaggio comprendono acidosi metabolica, chetonuria e iperglicemia.

Trattamento. È necessario il lavaggio gastrico in una struttura specializzata, insieme a misure per contrastare l’acidosi, rianimazione cardio-polmonare, somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e alte dosi di piridossina. Nei casi gravi il trattamento può prevedere l’emodialisi.

Effetti indesiderati.

La frequenza di tutti gli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati associati all’uso di rifampicina e isoniazide.

Rifampicina e isoniazide sono generalmente ben tollerati alle dosi raccomandate.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Frequente: reazione paradossale (la ricomparsa o l’insorgenza di nuovi sintomi di tubercolosi, segni clinici e radiologici in un paziente in cui precedentemente si era osservato un miglioramento dopo un appropriato trattamento antitubercolare, viene definita reazione paradossale. Tale reazione viene diagnosticata dopo aver escluso scarsa aderenza al trattamento da parte del paziente, resistenza al trattamento, effetti indesiderati del trattamento antitubercolare e infezioni batteriche/fungine secondarie).

Effetti indesiderati associati all’uso della rifampicina.

Reazioni alla rifampicina che si verificano durante un trattamento continuo o intermittente:

Infezioni e infestazioni

Frequenza non nota: colite pseudomembranosa, sindrome simil-influenzale e dolore osseo, che si manifestano più comunemente tra il terzo e il sesto mese di trattamento. La frequenza della sindrome varia, ma può verificarsi nel 50 per cento dei pazienti in trattamento una volta a settimana con dosi di 25 mg/kg o superiori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Frequente: trombocitopenia con o senza porpora, generalmente associata a trattamento intermittente. Questo fenomeno è reversibile se il trattamento viene interrotto alla prima comparsa di porpora.

Non comune: leucopenia.

Frequenza non nota: sono stati riportati casi di coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale, eosinofilia, agranulocitosi, anemia emolitica, alterazioni della coagulazione.

Patologie del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche (orticaria, broncospasmo, angioedema), shock anafilattico.

Disturbi endocrini

Frequenza non nota: scompensazione di una insufficienza surrenalica latente o di una insufficienza già compensata con terapia a base di corticosteroidi, con comparsa di sintomi di insufficienza surrenalica acuta (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: perdita di appetito.

Disturbi psichici

Frequenza non nota: sono stati riportati casi isolati di disturbi psichici o psicologici.

Patologie del sistema nervoso

Frequente: cefalea, capogiri.

Frequenza non nota: nei casi di sviluppo di porpora, l’uso di rifampicina deve essere interrotto, poiché sono stati riportati casi di emorragie cerebrali fatali in seguito alla prosecuzione o alla ripresa del trattamento.

Patologie dell’occhio

Frequenza non nota: cambiamento del colore delle lacrime. La rifampicina può colorare in modo permanente le lenti a contatto.

Patologie vascolari

Frequenza non nota: shock, reazioni vasomotorie, vasculite, emorragie.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Frequenza non nota: dispnea, disturbi respiratori e asmatici, colorazione anomala dell’espettorato, malattia interstiziale polmonare (inclusa la polmonite).

Patologie gastrointestinali

Frequente: nausea, vomito.

Non comune: diarrea.

Frequenza non nota: altri disturbi gastrointestinali come dolore addominale, meteorismo, cambiamento del colore dei denti (può essere irreversibile).

Patologie epatobiliari

Frequenza non nota: epatite, iperbilirubinemia, colestasi (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Danni epatici o epatite possono verificarsi come sintomi di reazione di ipersensibilità alla rifampicina, più spesso durante il primo mese di trattamento. Possono manifestarsi segni di tossicità epatica diretta da rifampicina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei primi giorni di trattamento può verificarsi iperbilirubinemia transitoria (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di ipersensibilità al farmaco con ipereosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), reazioni di ipersensibilità cutanea, prurito con o senza eruzione cutanea, orticaria, dermatite allergica, pemfigoide, cambiamento del colore del sudore.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Frequenza non nota: debolezza muscolare, miopatia, dolore osseo.

Patologie renali e delle vie urinarie

Frequenza non nota: insufficienza renale acuta, generalmente dovuta a necrosi tubulare o nefrite tubulointerstiziale, cromaturia (cambiamento del colore delle urine). È stato inoltre riportato necrosi corticale.

Gravidanza, periodo post-partum e periodo perinatale

Frequenza non nota: emorragia post-partum.

Patologie dell’organo riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Frequenza non nota: alterazioni del ciclo mestruale.

Malformazioni congenite, malattie ereditarie e disturbi genetici

Frequenza non nota: porfiria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Molto frequente: episodi febbrili (febbre), brividi.

Frequenza non nota: edema.

Effetti sugli esiti degli esami di laboratorio

Frequente: aumento dei livelli di bilirubina nel sangue, aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) e dell’alanina aminotransferasi (ALT).

Frequenza non nota: riduzione della pressione arteriosa, aumento dei livelli di creatinina, aumento dei livelli degli enzimi epatici nel plasma sanguigno.

Effetti indesiderati associati all’uso di isoniazide

Patologie dell’apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Ginecomastia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sindrome di ipersensibilità al farmaco con ipereosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), eruzioni cutanee, acne, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), dermatite esfoliativa, bolle.

Patologie gastrointestinali

Nausea, vomito, dolore epigastrico.

Frequenza non nota: pancreatite.

Disturbi epatobiliari

Epatotossicità: aumento relativamente frequente dei livelli di transaminasi, bilirubinuria, epatiti acute rare (con o senza ittero), alcune delle quali possono essere gravi e talvolta letali.

L’epatotossicità è potenziata dall’interazione con la rifampicina attraverso il meccanismo di induzione enzimatica. Altri induttori enzimatici possono avere lo stesso effetto (barbiturici).

Disturbi vascolari

Frequenza non nota: vasculite.

Patologie del sistema nervoso

Neurotossicità (probabilmente dovuta al principio attivo stesso in relazione alla carenza di piridossina): neuropatia periferica, manifestata da parestesie distali, che si verifica particolarmente nei lenti acetilatori, nei pazienti con disturbi nutrizionali e nei pazienti affetti da alcolismo.

Convulsioni.

Disturbi psichici

Disturbi psichici di tipo eccitazione neuro-psichica: iperattività, euforia, insonnia.

In caso di predisposizione, specialmente durante l’uso concomitante di etionamide, sono stati osservati attacchi maniacali, allucinazioni acute o depressione.

Anoressia.

Patologie dell’occhio

Neurite e atrofia del nervo ottico.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Febbre.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Mialgia, artralgia.

In casi particolari: sindrome reumatoide, algodistrofia (sindrome spalla-mano), sindrome lupus-simile.

Patologie del sistema immunitario

Molti effetti tossici sono correlati all’ipersensibilità e/o all’uso di dosi elevate (superiori a 10 mg/kg).

Reazioni di ipersensibilità

Raro: febbre, eruzioni cutanee, acne, ittero o epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, discrasia ematica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di particolare importanza. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Proteggere dall’esposizione alla luce e all’umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

28 compresse in un blister. 24 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LUPIN LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, India.