INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Ryfampycyna i IZONIAZYD tabletki

Skład:

substancje czynne: ryfampycyna, izoniazyd;

1 tabletka powlekana zawiera: ryfampycyny 150 mg, izoniazydu 75 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształy, crospovidon, skrobia prażelatynizowana, kwas askorbinowy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hydroksypropylometyloceluloza (Methocel E5 LVP), hydroksypropylometyloceluloza (Methocel E15 LVP), polietylenoglikol 4000, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), emulsja simetykonu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: dwuwypukłe tabletki o kształcie kapsułkowatym, powlekane powłoką filmową o barwie czerwono-brunatnej, z kreseczką z jednej strony i gładkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne przeciwbóbrzykowe w kombinacji. Kod ATC J04AM02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

In vitro ryfampycyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec szerokiego spektrum mikroorganizmów, w tym wobec prątka gruźlicy. Działanie ryfampycyny polega na hamowaniu zależnej od DNA polimerazy RNA, co prowadzi do hamowania transkrypcji. W przypadku gruźlicy ryfampycyna działa bakteriobójczo zarówno na mikroorganizmy wewnątrzkomórkowe, jak i pozakomórkowe. Może występować oporność bakteryjna, która jest wynikiem zmian w kluczowym enzymie (polimerazie RNA).

Izoniazyd wykazuje wysoką aktywność wobec prątków gruźlicy. Działa bakteriobójczo in vitro oraz in vivo wobec prątków. Mechanizm jego działania wiąże się z hamowaniem syntezy kwasów mikolowych o długim łańcuchu, które są składnikami ściany komórkowej prątków. Odporność na izoniazyd powstaje szybko, jeśli stosuje się go jako lek jedynie w monoterapii w leczeniu chorób klinicznych wywołanych przez prątki.

Farmakokinetyka.

Ryfampycyna

Wchłanianie

Ryfampycyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Jej biodostępność wynosi 90–95% u dorosłych, ale może być niższa u dzieci. Jednoczesne spożycie pokarmu opóźnia wchłanianie i zmniejsza maksymalne stężenie (Cmax), ale nie zmniejsza biodostępności ryfampycyny.

Wiadomo, że po jednorazowym przyjęciu 4 tabletek ryfampycyny/izoniazydu 150 mg/75 mg średnia wartość (± SD) Cmax ryfampycyny wynosiła 12232 ng/ml (± 3129), a odpowiadająca jej wartość pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) – 89786 ng*h/ml (± 22019). Średnia wartość (± SD) tmax ryfampycyny wynosiła 3,60 (± 0,93) godziny.

Rozkład

Ryfampycyna wiąże się z białkami osocza krwi w 60–90%, jej objętość rozkładu wynosi około 0,9 l/kg. Stężenie ryfampycyny w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada stężeniu wolnej ryfampycyny w osoczu krwi. Ryfampycyna łatwo przenika przez barierę łożyskową.

Metybolizm

Ryfampycyna ulega metabolizmowi poprzez hydrolizę i deacetylowanie do kilku metabolitów, w tym do aktywnego metabolitu – dezacetylorifampycyny. Ryfampycyna indukuje własny metabolizm; po podaniu dawek powtarzanych biodostępność zmniejsza się do około 70%, a klirens wzrasta.

Wydalanie

Okres półtrwania ryfampycyny po podaniu jednej dawki wynosi około 3 godziny. Po podaniu dawek powtarzanych skraca się on do około 1–2 godziny. Ryfampycyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią, ryfampycyna podlega również obiegowi enterohepaticznemu. Około 25% dawki wydala się z moczem.

Osobne grupy pacjentów

Zgłaszano wydłużenie okresu półtrwania ryfampycyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub obturacją dróg żółciowych.

Izoniazyd

Wchłanianie

Po doustnym podaniu izoniazyd jest szybko wchłaniany, biodostępność wynosi ≥ 80%, a Cmax w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Szybkość i stopień wchłaniania zmniejszają się, gdy izoniazyd podaje się razem z posiłkiem. Izoniazyd podlega znaczącemu presystemowemu (efektowi pierwszego przejścia) metabolizmowi w ścianie jelita cienkiego i w wątrobie.

Po jednorazowym podaniu 4 tabletek ryfampycyny/izoniazydu 150 mg/75 mg średnia wartość (± SD) Cmax izoniazydu wynosiła 4649 ng/ml (± 1713), a odpowiadająca jej wartość AUC wynosiła 14547 ng*h/ml (± 7408). Średnia wartość (± SD) tmax izoniazydu wynosiła 0,68 ± 0,55 godziny.

Rozkład

Izoniazyd rozkłada się w organizmie z wyraźną objętością rozkładu od 0,57 l/kg do 0,76 l/kg. Stężenie związane z białkami osocza krwi jest bardzo niskie (0–10%).

Metybolizm

Izoniazyd podlega intensywnemu metabolizmowi zachodzącemu w komórkach nabłonka jelita cienkiego i w wątrobie. Izoniazyd jest inaktywowany głównie poprzez acetylowanie. Następnie acetyloizoniazyd ulega dalszej hydrolizie. Acetylowanie izoniazydu zależy od genetycznie uwarunkowanego metabolizmu poszczególnych pacjentów, zwanych szybkimi lub powolnymi acetylatorami (związane z polimorfizmem genetycznym enzymu N-acetylotransferazy). Różne grupy etniczne wykazują różne proporcje fenotypów acetylatorów. Status acetylatora ma decydujące znaczenie dla skuteczności izoniazydu w danej dawce.

Skuteczność u szybkich acetylatorów wynosi około połowy tej obserwowanej u powolnych acetylatorów przy podawaniu izoniazydu w tej samej dawce.

Wydalanie

Do 95% izoniazydu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, głównie w postaci nieaktywnych metabolitów. Mniej niż 10% dawki wydala się z kałem. Głównymi produktami wydalania z moczem są N-acetyloizoniazyd i kwas izonicotynowy.

Farmakokinetyka w zaburzeniach funkcji nerek

Dane dotyczące farmakokinetyki izoniazydu i jego metabolitów u chorych z zaburzeniami funkcji nerek są niekompletne. U powolnych acetylatorów okres półtrwania izoniazydu wydłuża się, a ekspozycja wzrasta. Ekspozycja (nieaktywnych) metabolitów izoniazydu prawdopodobnie wzrasta zarówno u szybkich, jak i u powolnych acetylatorów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie gruźlicy płucnej i pozapłucnej w fazie intensywnej (początkowej) i w fazie utrzymującej (kontynuacji) terapii.

Przeciwwskazania.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane:

pacjentom z podwyższoną wrażliwością na ryfampycynę, izoniasyd lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
w niewydolności wątroby;
pacjentom z porfirią;
podczas zabiegów operacyjnych z zastosowaniem ogólnego znieczulenia;
przy jednoczesnym stosowaniu z biktewrawirem, kobicystatem, daklataswirem, dasabuwirem, delamanidem, grazoprewirem/elbaswirem; inhibitorami proteazy wzmocnionymi rytonawirem, izawukonazolem, ledypaswirem, lurazydonem, midostauryną, ombitaswirem/paritaprewirem, prazykwantelem, rylpewiryną, sofosbwirem, welpataswirem, worykonazolem, woksylaprewirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwinfekcyjne i INR (międzynarodowe znormalizowane stosunku – standard oznaczania wskaźnika protrombinowego)

Opisywano liczne przypadki zwiększonej aktywności antagonisty witaminy K u pacjentów leczonych lekami przeciwbakteryjnymi. Czynnikami ryzyka są nasilone infekcje lub choroby zapalne, wiek i ogólny stan pacjenta. W takich warunkach trudno odróżnić patologię infekcyjną i jej leczenie przy wystąpieniu zaburzeń INR.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampycyny z innymi antybiotykami powodującymi zależną od witaminy K koagulopatię, takimi jak cefazolina (lub inne cefalosporyny z bocznym łańcuchem N-metylotiotetrazolu), ponieważ może to spowodować poważne zaburzenia krzepnięcia krwi, które mogą prowadzić do śmiertelnych skutków (szczególnie w wysokich dawkach). W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się wzmocnienie monitorowania INR.

Indukcja enzymów

Ryfampycyna jest silnym induktorem enzymów metabolicznych, w tym cytochromów P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4, UDP-glukuronozylotransferaz (UGT). Badania in vitro i in vivo wykazały, że ryfampycyna indukuje również transportery, takie jak glikoproteina P (P-gp), białko oporności na raka piersi (BCRP) i białko 2 oporności na wiele leków (MRP2 – białko 2 związane z opornością na wiele leków). Wiele leków jest substratami co najmniej jednego lub kilku enzymów i/lub ich transporterów. Ryfampycyna może przyspieszać metabolizm i w ten sposób obniżać aktywność niektórych współpodawanych leków lub zwiększać aktywność proleków (gdy wymagana jest aktywacja metaboliczna), dlatego może powodować klinicznie istotne interakcje z wieloma lekami różnych klas. Na początku podawania tych leków lub po ich odstawieniu może być konieczna korekta dawek tych leków w celu utrzymania optymalnego stężenia we krwi, biorąc pod uwagę, że efekt indukcyjny osiąga maksimum po około 15 dniach i utrzymuje się przez 1-2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Przeciwwskazane kombinacje (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Interakcje związane z ryfampycyną:

Biktewrawir

Bardzo znaczne obniżenie stężenia biktewrawiru, co może prowadzić do utraty jego skuteczności.

Kobicystat

Ryzyko obniżenia skuteczności kobicystatu z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę.

Daklataswir

Obniżenie stężenia daklataswiru w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Dasabuwir

Ryzyko obniżenia stężenia dasabuwiru w osoczu krwi z powodu działania ryfampycyny.

Delamanid

Obniżenie stężenia delamanidu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (amprinawir, atazanawir, darunawir, fosamprinawir, indynawir, lopinawir, saqwinawir, tipranawir)

Bardzo znaczne obniżenie stężenia inhibitora proteazy w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Dla kombinacji (saqwinawir + rytonawir): ryzyko ciężkiej toksyczności hepatocelularnej.

Grazoprewir/elbaswir

Ryzyko obniżenia stężenia grazoprewiru i elbaswiru pod wpływem ryfampycyny z możliwym wpływem na ich skuteczność.

Izawukonazol

Obniżenie stężenia izawukonazolu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Ledypaswir

Znaczne obniżenie stężenia ledypaswiru w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Lurazydon

Obniżenie stężenia lurazydonu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Midostauryna

Obniżenie stężenia midostauryny pod wpływem ryfampycyny.

Ombitaswir/paritaprewir

Obniżenie stężenia w osoczu krwi przy podwójnej terapii z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Prazykwantel

Bardzo znaczne obniżenie stężenia prazykwantelu w osoczu krwi z ryzykiem nieskutecznego leczenia z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego prazykwantelu przez ryfampycynę.

Rylpewiryna

Znaczne obniżenie stężenia rylpewiryny w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Sofosbuvir

Ryzyko obniżenia stężenia sofosbuviru w osoczu krwi z powodu obniżenia wchłaniania ryfampycyny w przewodzie pokarmowym.

Welpataswir

Obniżenie stężenia welpataswiru w osoczu krwi pod wpływem ryfampycyny z możliwym wpływem na skuteczność.

Worykonazol

Znaczne obniżenie stężenia worykonazolu w osoczu krwi z ryzykiem utraty skuteczności z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Woksylaprewir

Obniżenie stężenia w osoczu krwi woksylaprewiru pod wpływem ryfampycyny z ryzykiem utraty skuteczności.

Niezalecane kombinacje (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”)

Interakcje związane z izoniasydem:

Karbamazepina

Zwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi z objawami przedawkowania z powodu hamowania jej metabolizmu w wątrobie.

Disulfiram

Zaburzenia zachowania i koordynacji.

Interakcje związane z ryfampycyną:

Abirateron

Znaczne obniżenie stężenia abirateronu w osoczu krwi z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Apiksaban, dabigatran, rywaryksaban

Obniżenie stężenia apiksabanu, dabigatranu lub rywaryksabanu w osoczu krwi pod wpływem ryfampycyny z ryzykiem obniżenia efektu terapeutycznego.

Apriprelant

Znaczne obniżenie stężenia apriprelantu.

Atorwastatyna, symwastatyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia atorwastatyny lub symwastatyny w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu w wątrobie przez ryfampycynę.

Atowakwon

Obniżenie stężenia atowakwonu w osoczu krwi przez induktor enzymu.

Bedakwylina

Obniżenie stężenia bedakwyliny w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę.

Bozantan

Ryzyko obniżenia stężenia bozantanu w osoczu krwi, istotne dla ryfampycyny.

Klopidogrel

Silna indukcja CYP2C19, prowadząca zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi, jak i do hamowania płytek krwi, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Jako środka ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ryfampycyny.

Cyklofosfamid

Ryzyko zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu cyklofosfamidu w osoczu krwi pod wpływem ryfampycyny, a tym samym jego toksyczności.

Cyproteron stosowany jako hormonalny środek antykoncepcyjny

Ryzyko obniżenia skuteczności cyproteronu. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji bariery (prezerwatywa) przez cały okres działania kombinacji i jeden cykl po odstawieniu ryfampycyny.

Doceksetel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Dolutegravirowa przy oporności na klasę inhibitorów integrazy

Obniżenie stężenia dolutegravirowej w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę.

Dronedaron

Znaczne obniżenie stężenia dronedaronu poprzez zwiększenie jego metabolizmu bez istotnej zmiany aktywnego metabolitu.

Środki antykoncepcyjne estrogenowe i gestagenowe

Obniżenie skuteczności antykoncepcji z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego środka antykoncepcyjnego hormonalnego przez ryfampycynę. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji bariery (prezerwatywa) przez cały okres jednoczesnego stosowania i przez jeden cykl miesięczny po odstawieniu ryfampycyny.

Etopozyd

Obniżenie stężenia etopozydu w osoczu krwi przez ryfampycynę. Jeśli kombinacja jest konieczna, wymagany jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki etopozydu przy jednoczesnym stosowaniu i 1-2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Fentanil

Obniżenie stężenia fentanylu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Podczas stosowania ryfampycyny należy wziąć pod uwagę inny opioid.

Flukonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności obu leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampycynę i obniżenie wchłaniania w przewodzie pokarmowym z powodu działania azolu przeciwdrożdżycowego).

Idelalizyb

Obniżenie stężenia idelalizybu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy (dutaseryda, finasteryda)

Obniżenie stężenia inhibitorów 5-alfa-reduktazy w osoczu krwi pod wpływem ryfampycyny. Jeśli nie można uniknąć kombinacji, wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne.

Metabolizowane inhibitory tyrozynokinazy

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności inhibitora tyrozynokinazy z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę.

Irynotekan

Prawdopodobne obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu w osoczu krwi z ryzykiem nieskuteczności terapii cytotoksycznej.

Itrakonazol

Iwakaftor

Znaczne obniżenie stężenia iwakaftoru w osoczu krwi z ryzykiem utraty skuteczności.

Ketokonazol

Macitentan

Obniżenie stężenia macitentanu w osoczu krwi poprzez zwiększenie jego metabolizmu przez ryfampycynę.

Mienseryna

Ryzyko utraty skuteczności mienseryny.

Midazolam

Ryzyko braku efektu midazolamu przy bardzo znacznym obniżeniu jego stężenia w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu w wątrobie.

Naloksegol

Obniżenie stężenia naloksegolu pod wpływem ryfampycyny.

Nevirapin

Obniżenie stężenia nevirapinu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Nimodypina

Obniżenie stężenia antagonisty wapnia w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu w wątrobie. Wymagane jest kliniczne obserwowanie pacjenta i możliwe dostosowanie dawki antagonisty wapnia podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Olaparyb

Obniżenie, możliwe bardzo znaczne, stężenia olaparybu w osoczu krwi poprzez zwiększenie jego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Oksykodon

Obniżenie stężenia oksykodonu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę. Możliwe dostosowanie dawki oksykodonu.

Paklitaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Pozakonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności dwóch leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampycynę i obniżenie wchłaniania w przewodzie pokarmowym przez azol przeciwdrożdżycowy).

Kwetiapina

Bardzo znaczne obniżenie stężenia kwetiapiny w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu w wątrobie przez induktor z ryzykiem nieskuteczności.

Chinina

Ryzyko utraty skuteczności chininy z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Raltegravir

Obniżenie stężenia raltegraviru pod wpływem ryfampycyny. Jeśli nie można uniknąć kombinacji, można rozważyć podwojenie dawki raltegraviru.

Ranolazyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia ranolazyny.

Regorafenib

Obniżenie stężenia regorafenibu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę.

Rolapitant

Bardzo znaczne obniżenie stężenia rolapitantu z ryzykiem utraty skuteczności.

Sertralina

Ryzyko nieskutecznego leczenia lekami przeciwdziołowymi.

Tenofovir alafenamid

Obniżenie stężenia tenofowiru alafenamidu w osoczu krwi z powodu obniżenia wchłaniania ryfampycyny. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne podczas leczenia kombinowanego i 1-2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Telitromycyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia telitromycyny w osoczu krwi z ryzykiem nieskutecznego leczenia przeciwinfekcyjnego z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego telitromycyny przez ryfampycynę.

Tikagrelor

Znaczne obniżenie stężenia tikagreloru w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu w wątrobie przez ryfampycynę z ryzykiem obniżenia efektu terapeutycznego.

Ulipristal

Ryzyko obniżenia efektu ulipristalu z powodu zwiększenia jego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Należy rozważyć lek alternatywny, którego metabolizm nie jest wpływowany lub ma niewielki wpływ ryfampycyny.

Wemurafenib

Ryzyko obniżenia stężenia wemurafenibu w osoczu krwi z obniżeniem skuteczności.

Alkaloidy cytotoksyczne z winnika

Ryfampycyna obniża stężenie alkaloidów z winnika w osoczu krwi z możliwym wpływem na skuteczność.

Wismodegib

Ryzyko obniżenia stężenia wismodegibu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Zydowidyna

Obniżenie stężenia zydowidyny w osoczu krwi o połowę z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę. Jeśli nie można uniknąć stosowania kombinacji, wymagane jest wzmocnione monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Kombinacje z ostrzeżeniami dotyczącymi stosowania

Interakcje związane z izoniasydem:

Leciwa lotne zawierające halogeny

Potencjalizacja działania hepatotoksycznego izoniasydu z zwiększeniem tworzenia toksycznych metabolitów izoniasydu. W przypadku planowanej operacji, jako środek ostrożności, należy przerwać leczenie izoniasydem tydzień przed operacją i wznowić je dopiero po 15 dniach.

Glikokortykosteroidy (z wyjątkiem hydrokortyzonu w terapii zastępczej)

Podczas jednoczesnego stosowania z prednizolonem obserwowano obniżenie stężenia izoniasydu w osoczu krwi. Taki efekt wynika ze zwiększonego metabolizmu izoniasydu w wątrobie i obniżenia poziomu glikokortykosteroidów. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Ketokonazol

Obniżenie stężenia ketokonazolu w osoczu krwi.

Zaleca się rozdzielenie dawek obu leków przeciwinfekcyjnych co najmniej o 12 godzin. Należy monitorować stężenie ketokonazolu w osoczu krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Fenytoina i fosfenytoina

Podczas jednoczesnego stosowania z izoniasydem obserwowano przedawkowanie fenytoiny (obniżenie metabolizmu). Wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne, oznaczenie stężenia fenytoiny w osoczu krwi i możliwe dostosowanie jej dawki podczas leczenia izoniasydem i po jego odstawieniu.

Piryzynamid

Podczas jednoczesnego stosowania możliwe jest nasilenie efektów hepatotoksycznych. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Ryfampycyna

Wzmocnienie działania hepatotoksycznego izoniasydu (wzrost tworzenia toksycznych metabolitów izoniasydu – patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”). Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne tej kombinacji. W przypadku zapalenia wątroby należy przerwać przyjmowanie izoniasydu.

Stawudyna

Zwiększony ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej z powodu nasilenia działań niepożądanych. Regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne, szczególnie na początku leczenia.

Interakcje związane z ryfampycyną:

Kwas walproinowy i walpromid

Ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego walproinianu przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne oraz możliwe dostosowanie dawki leku przeciwdrgawkowego podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Afatynib

Obniżenie stężenia afatynibu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po jego odstawieniu.

Albendazol

Znaczne obniżenie stężenia albendazolu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi pod wpływem ryfampycyny z ryzykiem obniżenia skuteczności. Wymagane jest monitorowanie kliniczne odpowiedzi terapeutycznej i możliwe dostosowanie dawki albendazolu podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Androgeny (androstanolon, noretandrolon, testosteron)

Ryzyko obniżenia stężenia androgenów w osoczu krwi i, jako konsekwencja, ich skuteczności z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne podczas leczenia kombinowanego i 1-2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Antagoniści kanałów wapniowych (z wyjątkiem nimodypiny)

Obniżenie stężenia antagonisty wapnia w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki antagonisty wapnia podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Leki przeciwnadżerkowe klasy IA (dysopyramid, hydrochinidyna, chinidyna)

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności leku przeciwnadżerkowego (zwiększenie jego metabolizmu w wątrobie).

Wymagane jest monitorowanie kliniczne, EKG i możliwe monitorowanie stężenia leku przeciwnadżerkowego w osoczu krwi. W razie potrzeby należy dostosować dawki leku przeciwnadżerkowego podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu (z powodu ryzyka przedawkowania leku przeciwnadżerkowego).

Antagoniści witaminy K (warfaryna, acenokumarol, fluindion)

Obniżenie efektu antagonisty witaminy K poprzez zwiększenie jej metabolizmu w wątrobie przez ryfampycynę. Wymagana jest częstsza kontrola INR. Możliwe dostosowanie dawki antagonisty witaminy K podczas leczenia ryfampycyną i 8 dni po jej odstawieniu.

Aripiprazol

Obniżenie stężenia aripiprazolu w osoczu krwi. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki aripiprazolu podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Basdoksyfen

Obniżenie stężenia basdoksyfenu w osoczu krwi pod wpływem ryfampycyny. Wymagane jest monitorowanie objawów wskazujących na utratę skuteczności (krwawienie).

Buspiron

Obniżenie stężenia buspironu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki buspironu podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Karbamazepina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności karbamazepiny z powodu zwiększonego metabolizmu w wątrobie przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne, kontrola stężenia w osoczu krwi i dostosowanie dawki karbamazepiny podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Karwedilol

Znaczne obniżenie stężenia karwedilolu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki karwedilolu podczas leczenia ryfampycyną. Po odstawieniu ryfampycyny istnieje ryzyko znacznego wzrostu stężenia karwedilolu w osoczu krwi, co wymaga obniżenia dawki i starannego obserwowania klinicznego.

Kaspofungina

Obniżenie stężenia kaspofunginy w osoczu krwi. Podczas leczenia ryfampycyną od 2. dnia należy utrzymywać dawkę 70 mg na dobę.

Klaritromycyna

Obniżenie stężenia klaritromycyny w osoczu krwi i ryzyko obniżenia skuteczności klaritromycyny, szczególnie u pacjentów zakażonych HIV, z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Klozapina

Ryzyko nieskutecznego leczenia lekami przeciwpsychotycznymi (obniżenie stężenia klozapiny w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu w wątrobie). Monitorowanie kliniczne i możliwe zwiększenie dawki klozapiny podczas leczenia ryfampycyną.

Cyproteron stosowany jako antyandrogen

Ryzyko obniżenia skuteczności cyproteronu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki cyproteronu podczas leczenia kombinowanego i po jego odstawieniu.

Dapsone

Zwiększony wpływ metabolitu hydroksyloaminy, odpowiedzialnego za działania niepożądane, w tym metheglobulinemię, anemię hemolityczną, agranulocytozę i hemolizę.

Deferasiroks

Ryzyko obniżenia stężenia deferasiroksu w osoczu krwi. Należy kontrolować ferrytynę surowicy podczas i po leczeniu ryfampycyną. W razie potrzeby zalecane jest dostosowanie dawki deferasiroksu.

Dygoxyna

Umiarkowane obniżenie stężenia dygoxyny. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i EKG.

Dysopyramid

Ryzyko obniżenia stężenia dysopyramidu przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki dysopyramidu podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Dolutegravirowa, przy braku oporności na klasę inhibitorów integrazy

Dostosowanie dawki dolutegravirowej do 50 mg 2 razy na dobę podczas leczenia kombinowanego i przez tydzień po jego odstawieniu.

Obniżenie stężenia dolutegravirowej w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę.

Efawiirenz

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności efawiirenzu z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne, szczególnie na początku leczenia kombinowanego.

Enalapryl

Obniżenie wpływu aktywnych metabolitów enalaprylu. Jeśli stan kliniczny pacjenta tego wymaga, może być konieczne dostosowanie dawek.

Glikokortykosteroidy

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności kortykosteroidów z powodu zwiększonego ich metabolizmu w wątrobie przez ryfampycynę; konsekwencje są szczególnie istotne u pacjentów z chorobą Addisona leczonych hydrokortyzonem i w przypadku przeszczepienia. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawek kortykosteroidów podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Istnieje ryzyko obniżenia skuteczności hydrokortyzonu z powodu zwiększonego jego metabolizmu, konsekwencje takiego zjawiska są poważne, jeśli hydrokortyzon stosuje się jako terapię zastępczą lub w przypadku przeszczepienia. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawki hydrokortyzonu podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampycyny.

Haloperidol

Ryzyko obniżenia stężenia haloperidolu w osoczu krwi i jego skuteczności terapeutycznej z powodu zwiększonego metabolizmu w wątrobie przez ryfampycynę. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Hormony tarczycy (opisane dla fenytoiny, ryfampycyny, karbamazepiny)

Ryzyko klinicznego hipotyreozu u pacjentów z hipotyreozą z powodu zwiększonego metabolizmu hormonów T3 i T4. Wymagane jest monitorowanie stężenia T3 i T4 w surowicy i dostosowanie, w razie potrzeby, dawki hormonów tarczycy podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Immunosupresory

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności immunosupresorów z powodu zwiększonego ich metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Zalecane jest zwiększenie dawki immunosupresora pod kontrolą stężenia we krwi i zmniejszenie dawki po odstawieniu ryfampycyny.

Izoniasyd

Zwiększenie hepatotoksyczności izoniasydu (wzrost tworzenia toksycznych metabolitów izoniasydu). Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne tej kombinacji. W przypadku zapalenia wątroby należy przerwać przyjmowanie izoniasydu.

Iwabradyna

Ryzyko obniżenia skuteczności iwabradyny z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki iwabradyny podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampycyny.

Levonorgestrel

Przy stosowaniu lewonorgestrelu w celu antykoncepcji awaryjnej obserwowano znaczne obniżenie stężenia lewonorgestrelu w osoczu krwi z ryzykiem utraty skuteczności. Jeśli lek indukujący był stosowany w ciągu ostatnich 4 tygodni, należy rozważyć możliwość zastosowania niehormonalnej antykoncepcji awaryjnej (miedziana wkładka wewnątrzmaczna (IUD)). Jeśli zastosowanie wkładki jest niemożliwe, należy podać podwójną dawkę lewonorgestrelu.

Linezolid

Ryzyko obniżenia skuteczności linezolidu z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe zwiększenie dawki linezolidu podczas leczenia ryfampycyną.

Maravirok

W przypadku braku jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 obserwowano obniżenie stężenia maraviroku pod wpływem ryfampycyny. W takim przypadku dawkę maraviroku należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę.

Metadon

Obniżenie stężenia metadonu w osoczu krwi z ryzykiem wystąpienia zespołu odstawienia z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego. Należy zwiększyć częstotliwość przyjmowania metadonu (2-3 razy na dobę zamiast raz).

Metronidazol

Obniżenie stężenia metronidazolu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki metronidazolu podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Minkortykosteroidy

Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawek kortykosteroidów podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Montelukast

Ryzyko obniżenia skuteczności montelukastu z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawek leków przeciwasztmatycznych podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Morfina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności morfiny i jej aktywnego metabolitu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki morfiny podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Nintedanib

Obniżenie stężenia nintedanibu w osoczu krwi z powodu obniżenia absorpcji ryfampycyny. Wymagane jest monitorowanie kliniczne podczas stosowania kombinacji.

Paracetamol

Jednoczesne stosowanie paracetamolu i ryfampycyny może zwiększyć ryzyko hepatotoksyczności.

Pioglitazon

Obniżenie stężenia glitazonu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawki glitazonu podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Progestygeny nieantykoncepcyjne (z lub bez estrogenów)

Obniżenie skuteczności progestagenu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki leczenia hormonalnego podczas przyjmowania induktora i po jego odstawieniu.

Propafenon

Obniżenie stężenia propafenonu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Monitorowanie kliniczne i EKG. W razie potrzeby – dostosowanie dawki propafenonu podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampycyny.

Terbinafina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności terbinafiny z powodu zwiększonego jej metabolizmu w wątrobie przez ryfampycynę.

Wymagane jest monitorowanie kliniczne. W razie potrzeby zalecane jest dostosowanie dawki terbinafiny podczas leczenia ryfampycyną.

Teofilina i aminofilina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności teofiliny (zwiększenie metabolizmu przez indukcję enzymów).

Zalecane jest obserwowanie kliniczne. W razie potrzeby należy dostosować dawkę teofiliny podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Tiagabin

Obniżenie stężenia tiagabinu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego. Podczas łączenia z ryfampycyną może być konieczne zwiększenie dawki tiagabinu.

Witamina D

Podczas leczenia ryfampycyną obserwowano obniżenie stężenia witaminy D. Może być konieczne dostosowanie dawki witaminy D.

Zolpidem

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności zolpidemu z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli to możliwe, należy zastosować inny lek nasenny.

Zopiklon

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności zopiklonu z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli to możliwe, należy zastosować inny lek nasenny.

Interakcje wymagające rozważenia

Interakcje związane z ryfampycyną

Bortezomib

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Kabazytaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Ekszemezтан

Ryzyko obniżenia skuteczności ekszemezтанu z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę.

Metformina

Obniżenie stężenia metforminy pod wpływem ryfampycyny.

Metoprolol, propranolol

Obniżenie stężenia i skuteczności beta-blokera w osoczu krwi (zwiększenie jego metabolizmu w wątrobie).

Perampanel

Znaczne obniżenie (do dwóch trzecich) stężenia perampanelu.

Tamoksyfen

Ryzyko nieskuteczności tamoksyfenu z powodu zwiększonego metabolizmu przez ryfampycynę.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Stosowanie ryfampycyny i izoniazydu może powodować zaburzenia funkcji wątroby.

Izoniazid może powodować napady drgawkowe w przypadku przedawkowania (u wolnych acetylatorów) lub u pacjentów skłonnych do występowania napadów. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować, a w razie potrzeby stosować leki przeciwdrgawkowe.

Izoniazid może podnieść stężenie fenytoiny we krwi i spowodować objawy toksyczności, takie jak miganie, ataksja, dezorientacja (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podczas leczenia i nawet przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia izoniazydem może wystąpić ciężki zapalenie wątroby, czasem zakończone śmiercią. Ryzyko rozwoju zapalenia wątroby zależy od wieku pacjenta.

Leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli wystąpią objawy i objawy uszkodzenia wątroby, takie jak uczucie zmęczenia, osłabienie, niedyspozycja, brak apetytu, nudności lub wymioty. Kontynuacja leczenia może prowadzić do poważnego uszkodzenia wątroby. Podczas stosowania izoniazydu należy dokładnie monitorować pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby lub ciężką niewydolnością nerek.

Zgłaszano przypadki umiarkowanego i ciężkiego cholestazy podczas leczenia ryfampycyną. Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwają takie objawy jak swędzenie, utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka oczu lub skóry, ciemnienie moczu. W przypadku potwierdzenia cholestazy należy przerwać stosowanie leku.

Ciężkie reakcje pęcherzykowe: zgłaszano przypadki ciężkich reakcji pęcherzykowych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (toksyczny zespół martwiczy nabłonka), czasem zakończone śmiercią, podczas leczenia lekami przeciwbakteryjnymi przeciwbóczkowymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego zespół martwiczygo nabłonka (postępujące wysypki, często towarzyszone pęcherzami i uszkodzeniami błon śluzowych). Stosowanie leku należy całkowicie przerwać, jeśli nie można ustalić etiologii takich objawów.

Podczas leczenia lekami przeciwbóczkowymi obserwowano ciężkie układowe reakcje nadwrażliwości, w tym przypadki zakończone śmiercią, takie jak zespół reakcji lekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ważne jest, że mogą występować wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka, limfadenopatia lub odchylenia wyników badań laboratoryjnych (w tym hiper-eozynofilia, zaburzenia funkcji wątroby), bez wyraźnych objawów wysypki.

W przypadku wystąpienia takich objawów lub objawów pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem.

Stosowanie leku należy przerwać, jeśli nie można ustalić przyczyny pojawienia się objawów i objawów.

Leku zazwyczaj nie stosuje się:

w połączeniu z abirateronem, apiksabanem, atowakwonem, apremilastem, aprepitantem, atorwastatyną, bedakiweliną, bocentanem, niektórymi lekami przeciwkrzepliwymi, takimi jak klopidogrel (w odniesieniu do antagonistów witaminy K patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), karbamazepiną, cyklofosfamidem, cyproteronem (stosowanym jako hormonalna antykoncepcja), dabigatranem, disulfiramem, doksetakselem, dolutegravirowym (tylko w przypadku oporności na inhibitory integrazy), dronedarone, etopozydem, fentanylem, fluokonazolem, idelalisibem, dutasteridem, finasteridem, metabolizowanymi inhibitorami tyrozynokinazy, irynotekanem, itrakonazolem, ivakaforem, ketokonazolem, makientanem, mianseryną, midazolamem, naloksegolem, nevirapinem, nymodypiniem, olaparibem, oksykodonem, paklitakselem, posakonazolem, kweitiapiną, chininą, raltegravirem, ranolazyną, regorafenibem, rivaroksabanem, teofyliną, apitantem, tikagrelorą, telitromycyną, ulipristalem, kombinowaną antykoncepcją hormonalną i progestynową, wemurafenibem, cytotoksycznymi alkaloidami zioła jadworu, vismodegibem i zydowudyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcja paradoksalna

Po początkowym poprawie stanu w przebiegu gruźlicy objawy mogą ponownie się nasilić. U tych pacjentów obserwowano pogorszenie kliniczne lub radiologiczne istniejących zmian gruźliczych lub pojawienie się nowych zmian. Te reakcje obserwowano w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu leczenia przeciwbóczkowego. Posiewy są zazwyczaj negatywne, a takie reakcje zazwyczaj nie wskazują na nieskuteczność leczenia.

Przyczyna tej reakcji paradoksalnej nie jest znana, ale prawdopodobną przyczyną jest nadmierne działanie układu odpornościowego. W przypadku podejrzenia reakcji paradoksalnej należy, w razie potrzeby, rozpocząć leczenie objawowe w celu zmniejszenia nadmiernej reakcji immunologicznej. Ponadto zaleca się kontynuację zaplanowanego leczenia przeciwbóczkowego.

Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli ich objawy się nasilają. Objawy są zazwyczaj charakterystyczne dla uszkodzonych tkanek. Możliwe są objawy ogólne, takie jak kaszel, gorączka, zmęczenie, duszność, ból głowy, utrata apetytu, utrata masy ciała lub osłabienie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroba śródmiążowa płuc (CŚP)/zapalenie płuc

Zgłaszano przypadki CŚP lub zapalenia płuc u pacjentów przyjmujących ten lek w celu leczenia gruźlicy. CŚP/zapalenie płuc to stany zagrożone dla życia. Aby potwierdzić rozpoznanie CŚP/zapalenia płuc, należy dokładnie zbadać wszystkich pacjentów z nagłym początkiem i/lub niezrozumiałym nasileniem objawów płucnych (duszność z suchym kaszlem) i gorączką. Jeśli rozpoznanie CŚP/zapalenia płuc zostanie potwierdzone, w przypadku ciężkich objawów (niewydolności oddechowej i ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej) stosowanie leku należy bezwzględnie przerwać i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ryfampycyna jest silnym induktorem transporterów i enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków. Może to zmniejszyć lub zwiększyć działanie leków stosowanych jednocześnie i tym samym wpływać na ich skuteczność i bezpieczeństwo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego pacjentom nie zaleca się przyjmowania innych leków bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy przepisać tylko w przypadku konieczności, z ostrożnością i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy przeprowadzać regularne badania kliniczne i biochemiczne pacjentów ze względu na ryzyko nasilenia się toksyczności wątrobowej podczas stosowania kombinacji izoniazydu i ryfampycyny:

ogólny obraz krwi (w tym kontrola liczby płytek krwi), np. w 8. dniu, na końcu 1. miesiąca, następnie w dłuższych odstępach (1 raz na 2 miesiące), monitorowanie funkcji wątroby (transaminazy, bilirubina).

W przypadku pojawienia się objawów uszkodzenia komórkowego wątroby (zapalenie wątroby) leczenie lekiem należy przerwać.

Ponieważ przypadki zapalenia wątroby związane z izoniazydem występują częściej u pacjentów powyżej 35 roku życia, tej grupie pacjentów zaleca się oznaczanie stężenia transaminaz na początku leczenia, a następnie co najmniej raz w miesiącu podczas leczenia.

Istnieją inne czynniki zwiększające ryzyko rozwoju zapalenia wątroby, w tym codzienne spożycie alkoholu, przewlekła choroba wątroby, wewnętrzne wstrzykiwanie leków, przynależność kobiet do afrykańskiej i latynoamerykańskiej grupy etnicznej.

W niektórych przypadkach hiperbilirubinemia może pojawić się w pierwszych dniach leczenia w wyniku konkurencji na poziomie komórkowym między ryfampycyną a bilirubiną o wydzielanie wątrobowe. Izolowana i umiarkowana hiperbilirubinemia sama w sobie nie jest wskazaniem do przerwania leczenia; decyzję o przerwaniu stosowania leku należy podejmować po ponownym badaniu, biorąc pod uwagę obserwowane trendy i stan kliniczny pacjenta (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zmiana zabarwienia zębów, moczu, potu, plwociny i łez

Ryfampycyna może powodować zmianę zabarwienia zębów, moczu, potu, plwociny i łez na żółty, pomarańczowy, czerwony, brązowy kolor, o czym należy uprzedzić pacjenta. Ryfampycyna może trwale zabarwiać soczewki kontaktowe.

Neuropatia obwodowa

W celu zapobiegania neuropatii obwodowej należy przeprowadzać regularne neurologiczne badania pacjentów, a szczególną ostrożność należy zachować przy przepisywaniu leku pacjentom nadużywającym alkoholu.

Stosowanie pirydoksyny (witamina B6) zapobiega lub likwiduje rzadkie przypadki neuropatii spowodowane działaniem leku, szczególnie u pacjentów starszych lub pacjentów niedożywionych.

Zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Zgłaszano przypadki zaburzeń krzepnięcia krwi podczas stosowania ryfampycyny, szczególnie w połączeniu z lekami z grupy cefalosporyn (w tym cefazolin). Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów z czynnikami ryzyka powodującymi niedobór witaminy K lub wpływającymi na inne mechanizmy krzepnięcia krwi) należy odpowiednio monitorować. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość dodatkowego podania witaminy K (np. przy stwierdzonym niedoborze witaminy K, hipoprotrombinemii).

Leczenie przerywane

Objawy nadwrażliwości często, jeśli nie wyłącznie, są związane z okresowym (przerywanym) stosowaniem lub ponownym przerwaniem stosowania ryfampycyny (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wpływ na funkcję nadnerczy

Stosowanie leku może dekompensować utajoną niewydolność nadnerczy kontrolowaną przez podawanie kortykosteroidów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego zaleca się monitorowanie stanu takich pacjentów i przeprowadzenie analizy funkcji kory nadnerczy w razie najmniejszych wątpliwości.

Wpływ na wyniki badań klinicznych

Ryfampycyna może opóźniać wydzielanie z żółci substancji kontrastowych stosowanych w badaniach rentgenowskich pęcherzyka żółciowego.

Podczas leczenia ryfampycyną nie można stosować metod mikrobiologicznych do oznaczania stężenia kwasu foliowego i witaminy B12 w osoczu krwi.

Ryfampycyna tymczasowo konkuruje z bilirubiną i bromosulfaleiną (BSP). Aby uniknąć fałszywie dodatnich wyników, test z bromosulfaleiną należy przeprowadzać rano przed przyjęciem ryfampycyny.

Ponieważ zgłaszano reakcje krzyżowe z fałszywie dodatnimi wynikami w badaniu moczu na opioidy u pacjentów stosujących ryfampycynę, w szczególności podczas wykrywania metodą KIMS (kinetyczna interakcja mikrocząsteczek w roztworze), zaleca się potwierdzenie wyników za pomocą metod takich jak chromatografia gazowa/masspektrometria.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ryfampycyna

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne u szczurów i myszy w wysokich dawkach.

Do tej pory kliniczne stosowanie ryfampycyny w ograniczonej liczbie ciąż nie powodowało szczególnych wad rozwojowych ani efektów fetotoksycznych. Pomimo że ryfampycyna przenika przez barierę łożyskową i występuje we krwi pępowinowej, konieczne są dalsze badania w celu oceny skutków wpływu w czasie ciąży. Dlatego stosowanie ryfampycyny w czasie ciąży należy rozważyć tylko w przypadku braku alternatywy terapeutycznej.

Izoniazid

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego izoniazydu. W przypadku braku działania teratogennego u zwierząt nie oczekuje się efektu malformacyjnego u człowieka. Wiadomo, że substancje powodujące wady rozwojowe u człowieka okazały się teratogenne u zwierząt podczas odpowiednio przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach. Kliniczne stosowanie izoniazydu u ograniczonej liczby ciężarnych kobiet nie wykazało szczególnych wad rozwojowych ani efektów fetotoksycznych. Jednak konieczne są dodatkowe badania w celu oceny skutków wpływu w czasie ciąży.

Dlatego stosowanie tej kombinacji w czasie ciąży należy rozważyć tylko w razie potrzeby, pamiętając, że u ciężarnych kobiet skuteczne leczenie aktywnej gruźlicy należy kontynuować zgodnie z zaleceniami przed ciążą. Lek zaleca się stosować jednocześnie z pirydoksyną ze względu na działanie izoniazydu.

Stosowanie na końcu ciąży tej kombinacji może prowadzić do wczesnego krwawienia u matki i noworodka. Stosowanie ryfampycyny zwiększa ryzyko krwawienia. Zapobiegawcze podawanie witaminy K1 matce w miesiącu poprzedzającym poród i odpowiednie stosowanie u noworodka po porodzie jest skuteczne. Zalecane jednoczesne stosowanie z pirydoksyną.

Okres karmienia piersią

Ryfampycyna i izoniazid przenikają do mleka matki.

Izoniazid nieznacznie wiąże się z białkami osocza krwi, wykazano jego przenikanie do mleka matki w stężeniach równoważnych stężeniom w osoczu matki. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko defektu acetylowania u noworodka oraz biorąc pod uwagę neurotoksyczność i hepatotoksyczność izoniazydu, karmienie piersią nie jest zalecane.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu leku na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługi mechanizmów.

Zgłaszano takie działania niepożądane związane ze stosowaniem izoniazydu: zawroty głowy, zaburzenia widzenia i reakcje psychotyczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy o tym poinformować i ostrzec, że w przypadku wystąpienia powyższych objawów nie powinni kierować pojazdami, obsługiwać mechanizmów ani uczestniczyć w żadnej działalności, w której te objawy mogą stanowić zagrożenie dla nich samych i innych.

Sposób stosowania i dawki

Lek przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Dorośli pacjenci powinni przyjmować jednorazową dawkę dzienną, najlepiej na czczo, co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku:

pacjentom o masie ciała mniejszej niż 50 kg – 3 tabletki na dobę,
pacjentom o masie ciała 50 kg i więcej – 4 tabletki na dobę.

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) może być konieczna korekta dawki, zaleca się stosowanie oddzielnych leków zawierających etambutol i izoniazyd.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ograniczone dane wskazują na zmiany farmakokinetyki izoniazydu i ryfampicyny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Dlatego pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Nie należy stosować leku pacjentom z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagany specjalny schemat dawkowania, należy jednak uwzględnić możliwość wystąpienia niewydolności wątroby lub nerek. Może być konieczne dodatkowe podawanie pirydoxyny (witamina B6).

Przerwanie leczenia

Jeśli leczenie lekiem zostało przerwane z dowolnego powodu, w tym z powodu niestosowania się do zaleceń, nie należy stosować tego leku w celu wznowienia terapii. W celu ponownego rozpoczęcia leczenia etambutolem, izoniazydem, pirazynamidem i ryfampicyną należy stosować leki oddzielnie, ponieważ ryfampicyna musi być ponownie wprowadzona w niższej dawce. Należy zapoznać się z oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi wznowienia leczenia lekami przeciwbakteryjnymi przeciwgruźliczymi.

Dzieci

Leku nie stosuje się u dzieci. Pacjentom tej kategorii należy stosować alternatywne leki o odpowiednim dawkowaniu.

Przedawkowanie

Objawy. U dorosłych zgłaszano objawy przedawkowania po przyjęciu 9 g ryfampicyny oraz przypadki śmiertelne po przyjęciu 14 g ryfampicyny.

Obserwowane objawy są najczęściej związane z przedawkowaniem izoniazydu, którego dawka śmiertelna wynosi 200 mg/kg.

Objawy i znaki przedawkowania pojawiają się w ciągu 30 minut – 3 godzin po przyjęciu i obejmują nudności, wymioty, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, halucynacje, zaczerwienienie skóry i zabarwienie moczu (z powodu zawartości ryfampicyny), hiperbilirubinemię, powiększenie wątroby, umiarkowane podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej i transaminaz.

Przy przedawkowaniu ryfampicyny zgłaszano przypadki hipotensji tętniczej, tachyarytmii zatokowej, arytmię komorową, drgawki i zatrzymanie akcji serca, niektóre z nich zakończone śmiercią. Obserwowano obrzęki twarzy lub obrzęk okołoodczodołowy. Minimalna ostra dawka śmiertelna lub toksyczna nie została dokładnie ustalona. Minimalna dawka śmiertelna różni się znacznie, w szczególności w zależności od współistniejących chorób (niewydolność wątroby, nadużywanie alkoholu). Możliwe wystąpienie drgawek, śpiączki i hipoksji, które mogą prowadzić do śmierci.

Typowymi objawami laboratoryjnymi przy przedawkowaniu są kwasica metaboliczna, ketonuria i hiperglikemia.

Leczenie. Wymagane jest przepłukanie żołądka w placówce specjalistycznej, działania skierowane na zwalczanie kwasicy, resuscytacja krążeniowo-oddechowa, podawanie leków przeciwdrgawkowych oraz wysokie dawki pirydoxyny. W ciężkich przypadkach leczenie może być prowadzone z wykorzystaniem hemodializy.

Działania niepożądane.

Częstość wszystkich działań niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), niezwykle rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane związane z zastosowaniem ryfampicyny i izoniazydu.

Ryfampycyna i izoniazyd są zazwyczaj dobrze tolerowane w zalecanych dawkach.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: reakcja paradoksalna (ponowne pojawienie się lub nowe wystąpienie objawów gruźlicy, objawów klinicznych i rentgenologicznych u pacjenta, u którego wcześniej zaobserwowano poprawę po odpowiednim leczeniu przeciwwirusowym, nazywana jest reakcją paradoksalną. Taką reakcję diagnozuje się po wykluczeniu złego przestrzegania przez pacjenta zaleceń leczniczych, oporności na leczenie, działań niepożądanych wynikających z leczenia gruźlicy oraz wtórnych infekcji bakteryjnych/grzybiczych).

Działania niepożądane związane z zastosowaniem ryfampicyny.

Reakcje na ryfampicynę, które pojawiają się podczas leczenia ciągłego lub okresowego:

Infekcje i inwazje

Częstość nieznana: zapalenie okrężnicy pseudobłoniaste, zespół grypopodobny i ból kości, które najczęściej pojawiają się między 3. a 6. miesiącem leczenia. Częstość występowania zespołu jest różna, ale może występować u 50 procent pacjentów leczonych raz w tygodniu w dawkach 25 mg/kg lub wyższych.

Układ krwi i układ chłonny

Często: trombocytopenia z purpurą lub bez niej, zazwyczaj związana z leczeniem okresowym. Zjawisko to jest odwracalne, jeśli leczenie zostanie wstrzymane przy pierwszych objawach purpury.

Rzadko: leukopenia.

Częstość nieznana: zgłaszano przypadki rozsianej wewnątrzkrwotocznej krzepnięcia krwi, czasem zakończone śmiertelnie, eozynofilia, agranulocytoza, anemia hemolityczna, zaburzenia krzepnięcia krwi.

Układ odpornościowy

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne (nawracające wysypki, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy), wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia endokrynne

Częstość nieznana: dekompenzacja utajonej niewydolności nadnerczy lub skompensowanej leczeniem kortykosteroidami, z pojawieniem się objawów ostrej niewydolności nadnerczy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Częstość nieznana: utrata apetytu.

Zaburzenia psychiczne

Częstość nieznana: zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń psychicznych lub psychologicznych.

Układ nerwowy

Często: ból głowy, zawroty głowy.

Częstość nieznana: w przypadkach rozwoju purpury należy przerwać stosowanie ryfampicyny, ponieważ zgłaszano przypadki śmiertelnych krwotoków mózgowych w przypadku kontynuowania lub wznowienia stosowania.

Organy wzroku

Częstość nieznana: zmiana zabarwienia łez. Ryfampycyna może trwale zabarwić soczewki kontaktowe.

Układ naczyniowy

Częstość nieznana: wstrząs, reakcje naczynioruchowe, zapalenie naczyń, krwawienia.

Układ oddechowy, narządy klatki piersiowej i przepony

Częstość nieznana: duszność, zaburzenia oddechowe i astmatyczne, nietypowe zabarwienie plwociny, choroba międzywątrobowa płuc (w tym zapalenie płuc).

Układ pokarmowy

Często: nudności, wymioty.

Rzadko: biegunka.

Częstość nieznana: inne zaburzenia układu pokarmowego, takie jak ból brzucha, wzdęcia, zmiana koloru zębów (może być nieodwracalna).

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Częstość nieznana: zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia, cholestaza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Uszkodzenie wątroby lub zapalenie wątroby mogą występować jako objawy reakcji nadwrażliwości na ryfampicynę, najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia. Mogą występować objawy bezpośredniej toksyczności wątrobowej ryfampicyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

W pierwszych dniach leczenia może wystąpić przejściowa hiperbilirubinemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Skóra i tkanka podskórna

Częstość nieznana: zespół wielopostaciowej rumieniówki, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze odwarstwienie nabłonka (zespół Lyella), zespół nadwrażliwości na lek z hiper-eozynofilią i objawami systemowymi (zespół DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”), reakcje nadwrażliwości skóry, swędzenie z wysypką lub bez niej, pokrzywka, zapalenie skóry alergiczne, pemfigoid, zmiana zabarwienia potu.

Układ mięśniowo-szkieletowy

Częstość nieznana: osłabienie mięśni, miopatia, ból kości.

Nerki i układ moczowy

Częstość nieznana: ostra niewydolność nerek, zazwyczaj w wyniku martwicy kanalików nerkowych lub zapalenia nerek typu naczyniowo-pomiędzykomórkowego, chromaturia (zmiana zabarwienia moczu). Zgłoszono również przypadki martwicy korowej.

Ciąża, okres poporodowy i okres okołoporodowy

Częstość nieznana: krwawienie poporodowe.

Narządy rozrodcze i gruczoły mlekowe

Częstość nieznana: zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne

Częstość nieznana: porfiria.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: epizody gorączkowe (gorączka), dreszcze.

Częstość nieznana: obrzęk.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Często: podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie asparianaminotransferazy (AST) i alaninaminotransferazy (ALT).

Częstość nieznana: obniżenie ciśnienia tętniczego, podwyższenie poziomu kreatyniny, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych w osoczu krwi.

Działania niepożądane związane z zastosowaniem izoniazydu

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe

Ginekomastia.

Skóra i tkanka podskórna

Zespół nadwrażliwości na lek z hiper-eozynofilią i objawami systemowymi (zespół DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”), wysypka, trądzik, toksyczne martwicze odwarstwienie nabłonka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”), zapalenie skóry egzfoliatywne, pęcherzyca.

Układ pokarmowy

Nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu.

Częstość nieznana: zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Toksyszność wątroby: stosunkowo częste podwyższenie poziomu transaminaz, bilirubinuria, rzadkie ostre zapalenia wątroby (z żółtaczką lub bez niej), niektóre z nich mogą mieć ciężki przebieg i czasem kończyć się śmiercią.

Toksyszność wątroby nasila się w wyniku interakcji z ryfampicyną poprzez mechanizm indukcji enzymów. Inne induktory enzymów mogą mieć podobny efekt (barbiturany).

Zaburzenia naczyniowe

Częstość nieznana: zapalenie naczyń.

Układ nerwowy

Toksyszność nerwowa (prawdopodobnie spowodowana samą substancją czynną w związku z niedoborem pirydoxyny): neuropatia obwodowa, objawiająca się dystalnymi parestezjami, szczególnie u wolnych acetylatorów, pacjentów z zaburzeniami odżywiania i pacjentów cierpiących na alkoholizm.

Drżenie.

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia psychiczne typu pobudzenia nerwowo-psychicznego: nadaktywność, euforia, bezsenność.

W przypadku skłonności, szczególnie podczas współwystępowania z etionamidem, obserwowano napady maniakalne, ostre majaczenia lub depresję.

Anoreksja.

Organy wzroku

Neurypatia i zanik nerwu wzrokowego.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Gorączka.

Układ mięśniowo-szkieletowy

Mialgia, artrologia.

W szczególnych przypadkach: zespół reumatoidalny, algiodystrofia (zespół ramię-kiść), zespół podobny do toczenia.

Układ odpornościowy

Wiele skutków toksycznych jest związane z nadwrażliwością i/lub zastosowaniem wysokich dawek (powyżej 10 mg/kg).

Reakcje nadwrażliwości

Rzadko: gorączka, wysypka, trądzik, żółtaczka lub zapalenie wątroby, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia, dyskrazja krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Chronić przed działaniem światła i wilgoci.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek w blistrze. 24 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

LUPIN LIMITED.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, Indie.

Ryfampycyna i izoniazyd tabletki

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Ryfampycyna i IZONIAZYD tabletki

Skład:

Właściwości farmakodynamiczne.

Charakterystyka kliniczna.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Sposób stosowania i dawki

Działania niepożądane.