Рифампицин/изониазид: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РИФАМПИЦИН/ИЗОНИАЗИД (RIFAMPICIN/ISONIAZID)

Состав:

Действующие вещества: рифампицин, изониазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг;

Вспомогательные вещества: повидон, шеллак, крахмал кукурузный, натрия лаурилсульфат, кросповидон, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, пропиленгликоль, диэтилфталат, титана диоксид (Е 171), тальк, лак Понсо 4R (Е 124).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от коричневого до красновато-коричневого цвета, с обеих сторон гладкие.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные противотуберкулезные средства.

Код АТХ J04АМ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рифампицин и изониазид являются активными бактерицидными противотуберкулёзными препаратами, особенно эффективными в отношении быстро растущих внеклеточных микроорганизмов, а также оказывают бактерицидное действие на внутриклеточные микроорганизмы. Рифампицин активен в отношении медленно и периодически растущих M. tuberculosis.

Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в чувствительных клетках. В частности, он взаимодействует с бактериальной РНК-полимеразой, но не ингибирует фермент млекопитающих. Перекрёстная резистентность к рифампицину выявлена только с другими рифамицинами.

Изониазид действует против активно размножающихся туберкулёзных палочек.

Фармакокинетика.

Рифампицин

Рифампицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация около 10 мкг/мл в плазме крови наблюдается примерно через 2–4 часа после приёма дозы 10 мг/кг массы тела натощак.

У здоровых добровольцев период полувыведения рифампицина в плазме крови в среднем составляет около 3 часов после приёма дозы 600 мг и увеличивается до 5,1 часа после приёма дозы 900 мг. При повторном приёме период полувыведения сокращается и достигает средних значений 2–3 часа. При дозе до 600 мг в сутки период полувыведения не отличается у пациентов с почечной недостаточностью, поэтому коррекция дозы не требуется.

После абсорбции рифампицин быстро выводится с желчью и начинается кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот. В ходе этого процесса рифампицин подвергается постепенному деацетилированию, поэтому примерно через 6 часов почти весь препарат в желчи находится в этой форме. Данный метаболит сохраняет почти полную антибактериальную активность. Кишечная реабсорбция снижается вследствие деацетилирования, а выведение облегчается. До 30 % дозы выводится с мочой, причём около половины этой дозы приходится на неизменённый препарат. Всасывание рифампицина снижается при приёме препарата вместе с пищей.

Рифампицин хорошо проникает в ткани и жидкости организма и достигает терапевтических концентраций во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Связывание с белками плазмы крови составляет 80 %. Большая часть несвязанной фракции не ионизируется, поэтому свободно диффундирует в тканях.

Изониазид

После перорального применения изониазид быстро всасывается и достигает максимального уровня в крови в течение 1–2 часов, затем уровень снижается до 50 % или менее в течение 6 часов. Скорость и степень всасывания снижаются, когда изониазид принимают вместе с пищей. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости (включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую), органы и выделения (слюну, мокроту, фекалии). От 50 % до 70 % дозы изониазида выводится с мочой в течение 24 часов.

Изониазид метаболизируется преимущественно путём ацетилирования и дегидрирования. Скорость ацетилирования генетически детерминирована.

Фармакокинетические исследования с участием здоровых добровольцев показали, что оба активных вещества — рифампицин и изониазид — имеют сопоставимую биодоступность независимо от того, применялись ли они совместно в виде отдельных лекарственных форм или в составе комбинированного препарата Рифампицин/Изониазид.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Рифампицин/Изониазид назначается для лечения легочного и внелегочного туберкулеза в интенсивной (начальной) и поддерживающей (продолженной) фазах терапии.

Противопоказания.

Применение препарата противопоказано:

пациентам с повышенной чувствительностью к рифампицину, изониазиду или к любой из вспомогательных веществ препарата;
при печеночной недостаточности;
пациентам с порфирией;
во время хирургических вмешательств с применением общего наркоза;
при одновременном применении с биктегравиром, кобицистатом, даклатасвиром, дасабувиром, деламанидом, гразопревиром/элбасвиром; ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром, изавуконазолом, ледипасвиром, луразидоном, мидостаурином, омбитасвиром/паритапревиром, празиквантелом, рилпивирином, софосбувиром, велпатасвиром, вориконазолом, воксилапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоинфекционные средства и МНО (международное нормализованное отношение – стандарт определения протромбинового индекса)

Сообщалось о многочисленных случаях повышения активности антагониста витамина К у пациентов, получавших антибактериальные средства. Факторами риска являются выраженные инфекционные или воспалительные заболевания, возраст и общее состояние пациента. В этих условиях сложно отличить инфекционную патологию и её лечение при возникновении дисбаланса МНО.

Следует избегать одновременного применения рифампицина с другими антибиотиками, вызывающими витамин К-зависимую коагулопатию, такими как цефазолин (или другие цефалоспорины с N-метилтиотетразольной боковой цепью), поскольку это может привести к серьёзным нарушениям коагуляции, что может привести к летальному исходу (особенно при высоких дозах). В случае одновременного применения рекомендуется усиленный мониторинг МНО.

Индукция ферментов

Рифампицин является мощным индуктором метаболических ферментов, включая цитохромы P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4, UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Исследования in vitro и in vivo показали, что рифампицин также индуцирует транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp), белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и белок 2 устойчивости к нескольким лекарственным средствам (MRP2 – белок 2, связанный с устойчивостью к многим препаратам). Многие лекарственные средства являются субстратами для по крайней мере одного или нескольких ферментов и/или их транспортеров. Рифампицин может ускорять метаболизм и, таким образом, снижать активность определённых препаратов, принимаемых одновременно, или повышать активность пролекарств, принимаемых вместе (когда требуется метаболическая активация), поэтому, вероятно, индуцирует клинически значимое взаимодействие с множеством препаратов различных классов лекарственных средств. При начале введения этих препаратов или при прекращении их применения может потребоваться коррекция дозировки этих препаратов для поддержания оптимальной концентрации в крови, учитывая, что индуцирующий эффект достигает максимума примерно через 15 дней и сохраняется 1–2 недели после прекращения приёма рифампицина.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»)

Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Биктегравир

Очень значительное снижение концентрации биктегравира, что может привести к потере его эффективности.

Кобицистат

Риск снижения эффективности кобицистату за счёт усиления метаболизма рифампицином.

Даклатасвир

Снижение концентрации даклатасвира в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Дасабувир

Риск снижения концентрации дасабувира в плазме крови под действием рифампицина.

Деламанид

Снижение концентрации деламанида в плазме крови за счёт усиления его метаболизма в печени рифампицином.

Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (ампренавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир, типранавир)

Очень значительное снижение концентрации ингибитора протеазы в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Для комбинации (саквинавир + ритонавир): риск тяжёлой гепатоцеллюлярной токсичности.

Гразопревир/элбасвир

Риск снижения концентрации гразопревира и элбасвира под действием рифампицина с возможным влиянием на их эффективность.

Изавуконазол

Снижение концентрации изавуконазола в плазме крови в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Ледипасвир

Значительное снижение концентрации ледипасвира в плазме крови в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Луразидон

Снижение концентрации луразидона в плазме крови путём усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Мидостаурин

Снижение концентрации мидостаурина под действием рифампицина.

Омбитасвир/паритапревир

Снижение концентрации в плазме крови при двойной терапии путём усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Празиквантел

Очень значительное снижение концентрации празиквантела в плазме крови с риском неэффективности лечения в результате усиления печеночного метаболизма празиквантела рифампицином.

Рилпивирин

Значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Софосбувир

Риск снижения концентрации софосбувира в плазме крови за счёт снижения всасывания рифампицином в кишечнике.

Велпатасвир

Снижение концентрации велпатасвира в плазме крови под действием рифампицина с возможным влиянием на эффективность.

Вориконазол

Значительное снижение концентрации вориконазола в плазме крови с риском потери эффективности в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Воксилапревир

Снижение плазменных концентраций воксилапревира под влиянием рифампицина с риском потери эффективности.

Нерекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»)

Взаимодействия, связанные с изониазидом:

Карбамазепин

Повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с признаками передозировки в результате угнетения его метаболизма в печени.

Дисульфирам

Нарушения поведения и координации.

Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Абиратерон

Значительное снижение концентрации абиратерона в плазме крови с риском снижения эффективности.

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан

Снижение плазменных концентраций апиксабана, дабигатрана или ривароксабана под влиянием рифампицина с риском снижения терапевтического эффекта.

Апремиласт

Снижение концентрации апремиласта в плазме крови в результате усиления метаболизма рифампицином.

Апрепитант

Очень значительное снижение концентрации апрепитанта.

Аторвастатин, симвастатин

Очень значительное снижение концентрации аторвастатина или симвастатина в плазме крови за счёт усиления их метаболизма в печени рифампицином.

Атоваквон

Снижение концентрации атоваквона в плазме крови индуктором фермента.

Бедаквилин

Снижение концентрации бедаквилина в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином.

Бозентан

Риск снижения концентрации бозентана в плазме крови, значительного для рифампицина.

Клопидогрель

Сильная индукция CYP2C19, что приводит как к повышению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови, так и к угнетению тромбоцитов, что может, в частности, усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение клопидогреля и рифампицина.

Циклофосфамид

Риск повышения плазменных концентраций активного метаболита циклофосфамида под действием рифампицина, а следовательно, и его токсичности.

Ципрогестон, применяемый как гормональный контрацептив

Риск снижения эффективности ципрогестона. Необходимо использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода действия комбинации и один цикл после прекращения рифампицина.

Доцетаксель

Снижение концентрации цитотоксического препарата за счёт усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности.

Долутегравир при резистентности к классу ингибиторов интегразы

Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином.

Дронедарон

Значительное снижение концентрации дронедарона путём усиления его метаболизма без существенного изменения активного метаболита.

Эстрогенные и гестагенные контрацептивы

Снижение контрацептивной эффективности за счёт усиления печеночного метаболизма гормонального контрацептива рифампицином. Следует использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода одновременного применения и в течение одного менструального цикла после прекращения применения рифампицина.

Этопозид

Снижение концентрации этопозида в плазме крови рифампицином. Если комбинация необходима, требуется клинический мониторинг и возможная коррекция дозы этопозида при одновременном применении и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Фентанил

Снижение концентрации фентанила в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. При применении рифампицина следует отдать предпочтение другому опиоиду.

Флуконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счёт действия противогрибкового азола).

Иделалисиб

Снижение концентрации иделалисиба в плазме крови в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (дутастерид, финастерид)

Снижение плазменных концентраций ингибиторов 5-альфа-редуктазы под действием рифампицина. Если избежать комбинации невозможно, необходим тщательный клинический мониторинг.

Метаболизируемые ингибиторы тирозинкиназы

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности ингибитора тирозинкиназы за счёт усиления его метаболизма рифампицином.

Иринотекан

Вероятное снижение плазменных концентраций активного метаболита иринотекана с риском неэффективности цитотоксической терапии.

Итраконазол

Ивакафтор

Значительное снижение концентрации ивакафтора в плазме крови с риском потери эффективности.

Кетоконазол

Макитентан

Снижение концентрации макитентана в плазме крови путём усиления его метаболизма рифампицином.

Миансерин

Риск потери эффективности миансерина.

Мидазолам

Риск отсутствия эффекта мидазолама при очень значительном снижении его концентрации в плазме крови в результате усиления его метаболизма в печени.

Налоксегол

Снижение концентрации налоксегола под влиянием рифампицина.

Невирапин

Снижение концентрации невирапина в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Нимодипин

Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счёт усиления его метаболизма в печени. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом и возможная коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Олапариб

Снижение, возможно, очень значительное, концентрации олапариба в плазме крови путём усиления его печеночного метаболизма под действием рифампицина.

Оксикодон

Снижение концентрации оксикодона в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Возможна коррекция дозы оксикодона.

Паклитаксель

Позаконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности двух противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике противогрибковым азолом).

Кветиапин

Очень значительное снижение концентрации кветиапина в плазме крови в результате усиления его метаболизма в печени индуктором с риском неэффективности.

Хинин

Риск потери эффективности хинина за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Ралтегравир

Снижение концентрации ралтегравира под действием рифампицина. Если комбинацию избежать невозможно, можно рассмотреть возможность удвоения дозы ралтегравира.

Ранолазин

Очень значительное снижение концентрации ранолазина.

Регорафениб

Снижение концентрации регорафениба в плазме крови в результате усиления метаболизма рифампицином.

Ролапитант

Очень значительное снижение концентрации ролапитанта с риском потери эффективности.

Сертралайн

Риск неэффективности лечения антидепрессантами.

Тенофовир алафенамид

Снижение концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови за счёт снижения всасывания рифампицином. Следует проводить клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Телитромицин

Очень значительное снижение концентрации телитромицина в плазме крови с риском неэффективности противомикробного лечения в результате усиления печеночного метаболизма телитромицина рифампицином.

Тикагрелор

Значительное снижение концентрации тикагрелора в плазме крови в результате усиления метаболизма рифампицином в печени с риском снижения терапевтического эффекта.

Улипристал

Риск снижения эффекта улипристала за счёт повышения его печеночного метаболизма рифампицином. Следует отдать предпочтение альтернативному лекарственному средству, на метаболизм которого рифампицин не влияет или влияет незначительно.

Вемурафениб

Риск снижения концентрации вемурафениба в плазме крови со снижением эффективности.

Цитотоксические алкалоиды барвинка

Рифампицин снижает концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови с возможным влиянием на эффективность.

Висмодегиб

Риск снижения концентрации висмодегиба в плазме крови в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Зидовудин

Снижение концентрации зидовудина в плазме крови вдвое путём усиления его метаболизма рифампицином. Если применение комбинации избежать невозможно, необходим усиленный клинический и биологический мониторинг.

Комбинации, имеющие предостережения относительно применения

Взаимодействия, связанные с изониазидом:

Галогенсодержащие летучие анестетики

Потенцирование гепатотоксического действия изониазида с усилением образования токсичных метаболитов изониазида. В случае плановой операции в качестве меры предосторожности следует прекратить лечение изониазидом за неделю до операции и возобновить его только через 15 дней.

Глюкокортикоиды (кроме гидрокортизона при заместительной терапии)

При одновременном применении с преднизолоном наблюдалось снижение концентрации изониазида в плазме крови. Такой эффект обусловлен повышением метаболизма изониазида в печени и снижением уровня глюкокортикоидов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Кетоконазол

Снижение концентрации кетоконазола в плазме крови.

Рекомендуется разнести дозы обоих противомикробных средств как минимум на 12 часов. Необходимо следить за концентрацией кетоконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Фениотин и фосфениотин

При одновременном применении с изониазидом наблюдалось передозировка фениотина (снижение метаболизма). Необходим тщательный клинический мониторинг, определение концентрации фениотина в плазме крови и, возможно, коррекция его дозы во время лечения изониазидом и после прекращения его применения.

Пиразинамид

При одновременном применении возможно усиление гепатотоксических эффектов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Рифампицин

Усиление гепатотоксического действия изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида – см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите приём изониазида следует прекратить.

Ставудин

Повышенный риск возникновения периферической нейропатии за счёт присоединения побочных эффектов. Регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале лечения.

Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Вальпроевая кислота и вальпромид

Риск возникновения судорожных припадков за счёт повышения печеночного метаболизма вальпроата рифампицином. Необходим клинико-биологический мониторинг и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после прекращения его применения.

Афатиниб

Снижение концентрации афатиниба в плазме крови в результате усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после его прекращения.

Альбендазол

Значительное снижение концентрации альбендазола и его активного метаболита в плазме крови под действием рифампицина с риском снижения эффективности. Необходим клинический мониторинг терапевтического ответа и возможная коррекция дозы альбендазола во время лечения рифампицином и после прекращения его применения.

Андрогены (андростанолон, норэтандролон, тестостерон)

Риск снижения концентрации андрогена в плазме крови и, как следствие, его эффективности за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Антагонисты кальциевых каналов (кроме нимодипина)

Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма. Необходимо клиническое наблюдение и возможная коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Антиаритмические средства класса IA (дизопирамид, гидрохинидин, хинидин)

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности антиаритмического средства (усиление его метаболизма в печени).

Необходим клинический мониторинг, ЭКГ и, возможно, мониторинг концентрации антиаритмического препарата в плазме крови. При необходимости следует корректировать дозы антиаритмического препарата во время лечения рифампицином и после его прекращения (из-за риска передозировки антиаритмического средства).

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол, флуйндиион)

Снижение эффекта антагониста витамина К путём повышения его метаболизма в печени рифампицином. Необходим более частый контроль МНО. Возможна адаптация дозы антагониста витамина К во время лечения рифампицином и через 8 дней после его прекращения.

Арипипразол

Снижение концентрации арипипразола в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение и возможная коррекция дозы арипипразола во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения приёма рифампицина.

Базедоксифен

Снижение плазменных концентраций базедоксифена под действием рифампицина. Необходим мониторинг любых признаков, указывающих на потерю эффективности (кровотечение).

Буспирон

Снижение концентрации буспирона в плазме крови путём усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы буспирона во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карбамазепин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности карбамазепина в результате усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходим клинический мониторинг, контроль концентрации в плазме крови и коррекция дозы карбамазепина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карведилол

Значительное снижение концентрации карведилола в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический мониторинг и коррекция дозы карведилола во время лечения рифампицином. После прекращения приёма рифампицина существует риск значительного повышения концентрации карведилола в плазме крови, что требует снижения дозы и тщательного клинического наблюдения.

Каспофунгин

Снижение концентрации каспофунгина в плазме крови. При лечении рифампицином со 2-го дня следует поддерживать дозу 70 мг в сутки.

Кларитромицин

Снижение концентрации кларитромицина в плазме крови и риск снижения эффективности кларитромицина, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, в связи с усилением печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг.

Клозапин

Риск неэффективности антипсихотической терапии (снижение концентрации клозапина в плазме крови за счёт усиления его метаболизма в печени). Клинический мониторинг и возможное увеличение дозы клозапина во время лечения рифампицином.

Ципрогестон, применяемый как антиандроген

Риск снижения эффективности ципрогестона. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозировки ципрогестона во время комбинированного лечения и после её прекращения.

Дапсон

Повышенное влияние метаболита гидроксиламина, ответственного за побочные эффекты, включая метгемоглобинемию, гемолитическую анемию, агранулоцитоз и гемолиз.

Деферасирокс

Риск снижения концентрации деферасирокса в плазме крови. Следует контролировать сывороточный ферритин во время и после лечения рифампицином. При необходимости рекомендовано корректировать дозу деферасирокса.

Дигоксин

Умеренное снижение концентрации дигоксина. Необходим клинический мониторинг и ЭКГ.

Дизопирамид

Риск снижения концентрации дизопирамида рифампицином. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы дизопирамида во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения приёма рифампицина.

Долутегравир, при отсутствии резистентности к классу ингибиторов интегразы

Коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки во время комбинированного лечения и через неделю после его прекращения.

Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином.

Эфавиренц

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности эфавиренца в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале комбинированного лечения.

Эналаприл

Снижение влияния активных метаболитов эналаприла. Если этого требует клиническое состояние пациента, может оказаться необходимой коррекция доз.

Глюкокортикоиды

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счёт усиления их метаболизма в печени рифампицином; последствия особенно значимы у пациентов с болезнью Аддисона, получающих гидрокортизон, и при трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозировки кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Существует риск снижения эффективности гидрокортизона за счёт усиления его метаболизма, последствия такого явления являются серьёзными, если гидрокортизон применяется как заместительная терапия или при трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы гидрокортизона во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина.

Галоперидол

Риск снижения концентрации галоперидола в плазме крови и его терапевтической эффективности за счёт усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходимо клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция дозы во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Тиреоидные гормоны (описаны для фенитоина, рифампицина, карбамазепина)

Риск клинического гипотиреоза у пациентов с гипотиреозом за счёт усиления метаболизма гормонов Т3 и Т4. Необходим мониторинг сывороточных концентраций Т3 и Т4 и коррекция, при необходимости, дозы тиреоидных гормонов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Иммунодепрессанты

Снижение концентрации в крови и эффективности иммунодепрессантов за счёт усиления их печеночного метаболизма рифампицином. Рекомендовано увеличение дозы иммунодепрессанта под контролем концентрации в крови и снижение дозы после прекращения приёма рифампицина.

Изониазид

Повышение гепатотоксичности изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите приём изониазида следует прекратить.

Ивабрадин

Риск снижения эффективности ивабрадина в результате усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и коррекция дозы ивабрадина во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина.

Левоноргестрел

При применении левоноргестрела для экстренной контрацепции наблюдается значительное снижение концентрации левоноргестрела в плазме крови с риском потери эффективности. Если индуцирующий препарат применяли в течение последних 4 недель, следует рассмотреть возможность использования негормональной экстренной контрацепции (медной внутриматочной спирали (ВМС)). Если применение ВМС невозможно, следует назначать двойную дозу левоноргестрела.

Линезолид

Риск снижения эффективности линезолида в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможное увеличение дозы линезолида во время лечения рифампицином.

Маравирок

В случае отсутствия одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A4 наблюдается снижение концентрации маравирока под действием рифампицина. В таком случае дозу маравирока следует увеличить до 600 мг 2 раза в сутки.

Метадон

Снижение концентрации метадона в плазме крови с риском появления синдрома отмены за счёт усиления его печеночного метаболизма. Следует увеличить частоту приёма метадона (2–3 раза в сутки вместо одного раза).

Метронидазол

Снижение концентрации метронидазола в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы метронидазола во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Минералокортикоиды

Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозировки кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Монтелукаст

Риск снижения эффективности монтелукаста в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция доз противастматических средств во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Морфин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности морфина и его активного метаболита. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы морфина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Нинтеданиб

Снижение концентрации нинтеданиба в плазме крови за счёт снижения абсорбции рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время применения комбинации.

Парацетамол

Одновременное применение парацетамола и рифампицина может повысить риск гепатотоксичности.

Пиоглитазон

Снижение концентрации глитазона в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы глитазона во время лечения рифампицином и после его отмены.

Неконтрацептивные прогестины (с или без эстрогена)

Снижение эффективности прогестагена. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы гормонального лечения во время приёма индуктора и после его прекращения.

Пропафенон

Снижение концентрации пропафенона в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Клинический мониторинг и ЭКГ. При необходимости – коррекция дозы пропафенона во время комбинированного лечения и после прекращения приёма рифампицина.

Тербинафин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности тербинафина за счёт усиления его метаболизма в печени рифампицином.

Необходим клинический мониторинг. При необходимости рекомендована коррекция дозы тербинафина во время лечения рифампицином.

Теофиллин и аминофиллин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности теофиллина (усиление метаболизма путём индукции ферментов).

Рекомендовано клиническое наблюдение. При необходимости следует корректировать дозу теофиллина во время лечения рифампицином и после его отмены.

Тиагабин

Снижение концентрации тиагабина в плазме крови путём усиления его печеночного метаболизма. При сочетании с рифампицином может потребоваться увеличение дозы тиагабина.

Витамин D

При лечении рифампицином наблюдалось снижение концентрации витамина D. Может потребоваться коррекция дозировки витамина D.

Золпидем

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности золпидема в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другой снотворный препарат.

Зопиклон

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности зопиклона за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности, следует применять другой снотворный препарат.

Взаимодействия, которые требуют рассмотрения

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Бортезомиб

Кабазитаксель

Экземестан

Риск снижения эффективности экземестана за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Метформин

Снижение концентрации метформина под влиянием рифампицина.

Метопролол, пропранолол

Снижение концентрации и эффективности бета-блокатора в плазме крови (усиление его метаболизма в печени).

Перампанель

Значительное снижение (до двух третей) концентрации перампанеля.

Тамоксифен

Риск неэффективности тамоксифена за счёт усиления метаболизма рифампицином.

Особенности применения.

Лекарственное средство Рифампицин/Изониазид представляет собой комбинацию двух препаратов, каждый из которых может вызывать нарушение функции печени.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени препарат следует назначать только в случае крайней необходимости, с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением.

Всем больным туберкулезом перед началом лечения следует проверить показатели функции печени.

Необходимо проводить регулярное клиническое и биологическое наблюдение за пациентами в связи с риском усиления печеночной токсичности при применении комбинации изониазида и рифампицина:

общий анализ крови (в т.ч. контроль количества тромбоцитов), например на 8-й день, в конце 1-го месяца, затем с большими интервалами (1 раз в 2 месяца), мониторинг функции печени (трансаминазы, билирубин).

При появлении признаков клеточного поражения печени (гепатита) лечение препаратом следует прекратить.

Поскольку случаи гепатита, связанные с применением изониазида, чаще встречаются у пациентов в возрасте от 35 лет, данной категории пациентов рекомендуется измерять концентрацию трансаминаз в начале лечения, а затем по меньшей мере 1 раз в месяц в течение лечения.

Другие факторы, связанные с повышенным риском гепатита, включают ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, внутривенное употребление наркотиков и принадлежность женщин к африканской и латиноамериканской этническим группам.

Во время лечения противотуберкулезными препаратами наблюдались тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления признаков или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (прогрессирующая сыпь, которая часто сопровождается появлением пузырей и поражением слизистых оболочек). Применение лекарственного средства следует окончательно прекратить, если невозможно установить этиологию таких проявлений.

Во время лечения противотуберкулезными препаратами наблюдались тяжелые системные реакции гиперчувствительности, включая летальные случаи, такие как синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Важно отметить, что могут возникать ранние симптомы проявлений гиперчувствительности, такие как лихорадка, лимфаденопатия или отклонения лабораторных показателей (включая гиперэозинофилию, нарушение функции печени), без явных проявлений сыпи.

В случае появления таких признаков или симптомов пациента следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу.

Применение лекарственного средства следует прекратить, если невозможно установить причину появления признаков и симптомов.

Препарат обычно не применяют:

в комбинации с абиратероном, апиксабаном, атоваквоном, апремиластом, апрепитантом, аторвастатином, бедаквилином, бозентаном, некоторыми лекарственными средствами, разжижающими кровь, такими как клопидогрель (в отношении антагонистов витамина К см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), карбамазепином, циклофосфамидом, ципротероном (применяется как гормональный контрацептив), дабигатраном, дисульфирамом, доцетакселом, долутегравиром (только в случае резистентности к ингибиторам интегразы), дронедароном, этопозидом, фентанилом, флуконазолом, иделализидом, дутастеридом, финастеридом, метаболизируемыми ингибиторами тирозинкиназы, иринотеканом, итраконазолом, ивакафтором, кетоконазолом, мацитентаном, миансерином, мидазоламом, налоксеголом, невирапином, нимодипином, олапарипом, оксикодоном, паклитакселом, позаконазолом, кветиапином, хинином, ралтегравиром, ранолазином, регорафенибом, ривафоралином, симвароксабаном, ривафоралином, теамидом, апитантом, тикагрелором, телитромицином, улупристалом, комбинированными гормональными и прогестиновыми контрацептивами, вемурафенибом, цитотоксическими алкалоидами барвинка, висмодегибом и зидовудином

в период грудного вскармливания.

Парадоксальная реакция

После первоначального улучшения туберкулеза во время лечения симптомы могут вновь ухудшиться. У этих пациентов наблюдалось клиническое или рентгенологическое ухудшение существующих туберкулезных поражений или развитие новых поражений. Эти реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала противотуберкулезного лечения. Посевы обычно отрицательны, и такие реакции, как правило, не указывают на неэффективность лечения.

Причина этой парадоксальной реакции до сих пор неизвестна, но вероятной причиной является чрезмерная иммунная реакция. В случае подозрения на парадоксальную реакцию следует, при необходимости, начать симптоматическое лечение для снижения чрезмерной иммунной реакции. Кроме того, рекомендуется продолжить плановое противотуберкулезное лечение.

Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если их симптомы ухудшаются. Симптомы, как правило, характерны для пораженных тканей. Возможные общие симптомы включают кашель, лихорадку, утомляемость, одышку, головную боль, потерю аппетита, потерю массы тела или слабость.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмония

Сообщалось о случаях ИЗЛ или пневмонии у пациентов, принимавших данное лекарственное средство для лечения туберкулеза. ИЗЛ/пневмония являются состояниями, опасными для жизни. Для подтверждения диагноза ИЗЛ/пневмонии следует провести тщательное обследование всех пациентов с внезапным началом и/или непонятным усилением легочных симптомов (одышка с сухим кашлем) и лихорадкой. Если установлен диагноз ИЗЛ/пневмонии, в случае тяжелых проявлений (дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома) прием препарата следует прекратить навсегда и при необходимости начать соответствующее лечение.

Периферическая нейропатия

С целью предотвращения возникновения периферической нейропатии следует проводить регулярный диспансерный неврологический осмотр пациентов, соблюдать особую осторожность при назначении лекарственного средства пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Применение пиридоксина (витамин B6) предотвращает или устраняет редкие случаи нейропатии, вызванной действием препарата, особенно у пожилых пациентов или пациентов, имеющих недостаточное питание.

Влияние на функцию надпочечников

Прием препарата может декомпенсировать латентную недостаточность надпочечников, которая контролируется назначением кортикостероидов (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется наблюдать за состоянием таких пациентов и проводить анализ функции коры надпочечников в случае малейшего подозрения.

Рифампицин

Сообщалось о случаях умеренного и тяжелого холестаза во время лечения рифампицином. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они испытывают такие симптомы, как зуд, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, пожелтение глаз или кожи, потемнение мочи. В случае подтверждения холестаза применение препарата следует прекратить.

В некоторых случаях гипербилирубинемия может возникнуть в первые дни лечения рифампицином в результате конкурентного взаимодействия на клеточном уровне рифампицина и билирубина за печеночную экскрецию. Изолированная и умеренная гипербилирубинемия сама по себе не является показанием для прекращения лечения; решение о прекращении применения препарата следует принимать после повторного тестирования на основании наблюдаемых тенденций и с учетом клинического статуса пациента.

Рифампицин является мощным индуктором транспортеров и ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Это может уменьшить или увеличить воздействие одновременно применяемых лекарственных средств и, следовательно, повлиять на их эффективность и безопасность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому пациентам не рекомендуется принимать какие-либо другие лекарственные средства без предварительной консультации с врачом.

Нарушение свертывания крови

Сообщалось о случаях нарушения свертывания крови во время применения рифампицина, особенно в комбинации с препаратами класса цефалоспоринов (включая цефазолин). За пациентами из группы риска (пациенты с факторами риска, вызывающими дефицит витамина К или влияющими на другие механизмы свертывания крови) следует осуществлять соответствующий мониторинг. При необходимости следует рассмотреть дополнительное назначение витамина К (дефицит витамина К, гипопротромбинемия).

Изменение окраски зубов, мочи, пота, мокроты и слез

Рифампицин может вызвать изменение цвета (желтый, оранжевый, красный, коричневый) зубов, мочи, пота, мокроты и слез, о чем следует предупредить пациента. Возможна стойкая окраска мягких контактных линз.

Прерывистое лечение

Проявления гиперчувствительности часто, если не исключительно, связаны с периодическим (прерывистым) применением или повторным прекращением применения рифампицина.

Влияние на результаты клинических исследований

Рифампицин может замедлять выведение из желчи контрастных веществ, используемых для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Во время лечения рифампицином нельзя использовать микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в плазме крови.

Рифампицин временно конкурирует с билирубином и бромсульфофталеином (BSP). Чтобы избежать ложноположительных результатов, тест с бромсульфофталеином следует проводить утром до приема рифампицина.

Поскольку сообщалось о перекрестной реакции с ложноположительными результатами анализа мочи на опиаты у пациентов, принимавших рифампицин, в частности при выявлении методом KIMS (кинетическое взаимодействие микрочастиц в растворе), рекомендуется проверять результаты с помощью таких методов, как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Изониазид

Необходимо тщательно контролировать применение изониазида пациентам с имеющимися хроническими заболеваниями печени или тяжелой почечной дисфункцией.

Может возникнуть тяжелый и иногда летальный гепатит, связанный с терапией изониазидом, который может развиться даже после многих месяцев лечения. Риск развития гепатита зависит от возраста пациента.

Лечение необходимо немедленно прекратить, если появляются признаки и симптомы поражения печени, такие как чувство усталости, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота. Продолжение лечения может привести к серьезным поражениям печени. При применении изониазида следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с хроническими заболеваниями печени или тяжелой почечной недостаточностью.

Изониазид может вызвать судороги при передозировке (у медленных ацетиляторов) или у пациентов, склонных к возникновению судорог. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при необходимости применять противосудорожные средства.

Изониазид может повысить уровень фенитоина в крови и вызвать признаки токсичности, сопровождающиеся нистагмом, атаксией, спутанностью сознания.

Вспомогательные вещества: данное лекарственное средство содержит краситель (лак Понсо 4R), который может вызывать аллергические реакции.

Лекарственное средство содержит пропиленгликоль, который может вызывать симптомы, схожие с теми, что возникают при употреблении алкоголя.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Рифампицин

Доказано, что рифампицин оказывает тератогенное действие на крыс и мышей при применении в высоких дозах. До настоящего времени применение рифампицина при ограниченном количестве беременностей клинически не вызывало каких-либо особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Хотя сообщалось, что рифампицин проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови, необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия во время беременности. Следовательно, применение рифампицина во время беременности следует рассматривать только при отсутствии терапевтической альтернативы.

Изониазид

Исследования на животных не выявили тератогенного действия изониазида. При отсутствии тератогенного эффекта у животных не ожидается мальформативного эффекта у человека. Известно, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказались тератогенными у животных при проведенных надлежащим образом исследованиях на двух видах. Применение изониазида при ограниченном количестве беременностей клинически не выявило каких-либо особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки последствий воздействия во время беременности.

Следовательно, применение данной комбинации во время беременности следует рассматривать только при необходимости, помня о том, что у беременных женщин эффективное лечение активного туберкулеза следует продолжать в соответствии с назначением до беременности. Препарат желательно одновременно применять с пиридоксином из-за эффектов изониазида.

При применении в конце беременности эта комбинация может привести к раннему кровотечению у матери и новорожденного. При применении рифампицина повышается риск развития кровотечения. Профилактический прием витамина К1 матерью в течение месяца, предшествующего родам, и соответствующее применение новорожденному после рождения являются эффективными. Рекомендуется одновременное применение с пиридоксином.

Период грудного вскармливания

Рифампицин и изониазид выделяются в грудное молоко.

Изониазид незначительно связывается с белками плазмы крови, поэтому было продемонстрировано его проникновение в грудное молоко с концентрациями, эквивалентными концентрациям в плазме крови матери. Поскольку существует потенциальный риск дефекта ацетилирования у новорожденного и учитывая нейротоксичность и гепатотоксичность изониазида, грудное вскармливание не рекомендуется.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Изониазид может вызывать головокружение, нарушение зрения и психотические реакции. Пациенты должны быть проинформированы об этом и предупреждены, что в случае возникновения таких симптомов им не следует управлять автотранспортом или другими механизмами или участвовать в любых видах деятельности, где эти симптомы могут подвергать риску их самих или окружающих.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Одновременно с препаратом Рифампицин/Изониазид можно назначать другой противотуберкулёзный препарат до тех пор, пока не будет определена чувствительность возбудителя инфекции к рифампицину и изониазиду.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, Рифампицин/Изониазид 150 мг/75 мг следует принимать натощак (не менее чем за 30 минут до или через 2 часа после еды).

Пациентам с массой тела менее 50 кг применять по 1 таблетке 1 раз в сутки;

пациентам с массой тела 50 кг и более — по 4 таблетки 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста:

таким пациентам следует соблюдать осторожность, особенно при наличии признаков нарушения функции печени.

Дети.

Препарат не применяется у детей. Для этой категории пациентов следует использовать альтернативные лекарственные средства с соответствующей дозировкой.

Передозировка.

Признаки и симптомы

Сообщалось о нелетальном остром отравлении у взрослых при приеме 9 г рифампицина и о случаях острой передозировки со смертельным исходом у взрослых при приеме 14 г рифампицина.

Симптомы, наблюдаемые чаще всего, связаны с передозировкой изониазида, летальная доза которого составляет 200 мг/кг.

При передозировке признаки и симптомы появляются через 30 минут – 3 часа после приема и включают тошноту, рвоту, головокружение, ухудшение зрения и зрительные галлюцинации (включая яркие цвета и странные узоры), покраснение кожных покровов и мочи (из-за содержания рифампицина), гипербилирубинемию, увеличение печени, умеренное повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз.

При передозировке рифампицина сообщалось о случаях артериальной гипотензии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорогах и остановке сердца, некоторые из которых имели летальный исход. Были сообщения о отеках лица или периорбитальной области.

Минимальная острая летальная или токсическая доза точно не установлена.

Минимальная летальная доза сильно варьирует и зависит, в частности, от наличия сопутствующих заболеваний (печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем). Возможны развитие судорог, комы и гипоксии, которые могут привести к летальному исходу.

Типичными лабораторными показателями передозировки препарата являются тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия и гипергликемия.

Лечение

В случае передозировки препарата необходимо промывание желудка в специализированном учреждении, мероприятия, направленные на борьбу с ацидозом, сердечно-лёгочная реанимация, назначение противосудорожных средств и высоких доз пиридоксина. В тяжелых случаях лечение может проводиться с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (≤ 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина и изониазида.

Рифампицин и изониазид, как правило, хорошо переносятся при рекомендованных дозах.

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Общие нарушения и реакции в месте введения	часто	парадоксальная реакция (повторное появление или новое возникновение симптомов туберкулёза, клинических и рентгенологических признаков у пациента, у которого ранее отмечалось улучшение после соответствующего противотуберкулёзного лечения, называется парадоксальной реакцией. Такая реакция диагностируется после исключения неправильного соблюдения пациентом режима и схемы лечения, резистентности к лечению, побочных реакций от лечения туберкулёза и вторичных бактериальных/грибковых инфекций).

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина.

Реакции на рифампицин, возникающие во время непрерывного или периодического режима дозирования, включают:

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	частота неизвестна	псевдомембранозный колит, гриппоподобный синдром и боль в костях, которые чаще всего возникают между 3-м и 6-м месяцем лечения. Частота синдрома различна, но может возникать у 50 процентов пациентов, получающих лечение 1 раз в неделю в дозах 25 мг/кг или более.
Со стороны системы крови и лимфатической системы	часто	тромбоцитопения с/без пурпуры, чаще при прерывистой терапии, однако обратима, если при первых признаках пурпуры прекратить применение препарата
	нечасто	лейкопения
	частота неизвестна	диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, иногда со смертельным исходом, эозинофилия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, нарушения свёртывания крови
Со стороны иммунной системы	частота неизвестна	анафилактические реакции (крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отёк), анафилактический шок.
Эндокринные нарушения	частота неизвестна	декомпенсация латентной надпочечниковой недостаточности или компенсированной с помощью кортикостероидов терапии с появлением признаков острой надпочечниковой недостаточности
Нарушения метаболизма и питания	частота неизвестна	снижение аппетита
Психические нарушения	частота неизвестна	сообщалось об отдельных случаях психических или психологических расстройств.
Со стороны нервной системы	часто	головная боль, головокружение
Со стороны нервной системы	частота неизвестна	в случаях развития пурпуры применение рифампицина следует прекратить, поскольку сообщалось о случаях церебральных кровоизлияний и летальных исходов, когда введение рифампицина продолжали или возобновляли после появления пурпуры
Со стороны органов зрения	частота неизвестна	изменение цвета слёз. Рифампицин может необратимо окрасить контактные линзы.
Сосудистые расстройства	частота неизвестна	шок, вазомоторные реакции, васкулит, кровотечение
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства	частота неизвестна	одышка, респираторные и астматические расстройства, аномальное окрашивание мокроты, интерстициальное заболевание лёгких (включая пневмонию).
Со стороны пищеварительной системы	часто	тошнота, рвота
	нечасто	диарея
	частота неизвестна	желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, метеоризм, изменение цвета зубов (может быть постоянным)
Гепатобилиарные нарушения	частота неизвестна	гепатит, гипербилирубинемия, холестаз. Поражение печени или гепатит могут наблюдаться как симптом реакции гиперчувствительности на рифампицин, чаще всего в течение первого месяца лечения. Возможны проявления прямой печеночной токсичности рифампицина. В первые дни лечения может возникнуть транзиторная гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	частота неизвестна	многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (DRESS), реакция гиперчувствительности кожи, зуд, сыпь с зудом, крапивница, аллергический дерматит, пемфигоидная реакция, изменение цвета пота
Со стороны костно-мышечной системы	частота неизвестна	мышечная слабость, миопатия, боль в костях
Со стороны почек и мочевыводящих путей	частота неизвестна	острое поражение почек, обычно вследствие некроза почечных канальцев или тубулоинтерстициального нефрита, хроматурия (изменение окраски мочи). Также сообщалось о корковом некрозе.
Беременность, послеродовой и перинатальный период	частота неизвестна	послеродовое кровотечение кровотечение у плода и матери.
Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез	частота неизвестна	нарушение менструального цикла
Врождённые, семейные и генетические расстройства	частота неизвестна	порфирия
Общие расстройства и реакции в месте введения	очень часто	лихорадка, озноб
Общие расстройства и реакции в месте введения	частота неизвестна	отёк
Влияние на результаты лабораторных тестов	часто	повышение в крови уровня билирубина, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы
Влияние на результаты лабораторных тестов	частота неизвестна	снижение артериального давления, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови.

Побочные реакции, связанные с применением изониазида

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Со стороны нервной системы		Нейротоксичность (вероятно, обусловлена самим действующим веществом в связи с дефицитом пиридоксина): периферическая нейропатия, проявляющаяся дистальными парестезиями, возникающими особенно у медленных ацетилировщиков, пациентов с нарушениями питания и пациентов, страдающих алкоголизмом. Судороги.
Психические расстройства		Психические расстройства по типу нервно-психического возбуждения: гиперактивность, эйфория, бессонница. При предрасположенности, особенно при одновременном применении этіонаміду, наблюдались маниакальные приступы, острые бредовые состояния или депрессия. Анорексия.
Со стороны органов зрения		Неврит и атрофия зрительного нерва.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	частота неизвестна	Синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (DRESS), сыпь, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лиелла), синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь
Сосудистые нарушения	частота неизвестна	васкулит
Со стороны пищеварительной системы		тошнота, рвота, эпигастральный дискомфорт,
Со стороны пищеварительной системы	частота неизвестна	панкреатит
Печеночные и желчевыводящие нарушения		Гепатотоксичность: относительно частое повышение уровня трансаминаз, билирубинурия, редкие острые гепатиты (с желтухой или без нее), некоторые из которых могут протекать тяжело и иногда заканчиваться летальным исходом. Гепатотоксичность усиливается при взаимодействии с рифампицином за счёт механизма индукции ферментов. Другие индукторы ферментов могут оказывать аналогичный эффект (барбитураты).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез		гинекомастия
Реакции гиперчувствительности	редко	лихорадка, сыпь, акне, желтуха или гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия, дискрезия крови
Со стороны костно-мышечной системы		Миалгия, артралгия. В отдельных случаях: ревматоидный синдром, алгодистрофия (синдром «плечо-кисть»), синдром, подобный системной красной волчанке
Общие расстройства и реакции в месте введения		лихорадка
Со стороны иммунной системы		Многие токсические эффекты связаны с гиперчувствительностью и/или применением высоких доз (более 10 мг/кг)

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в блистере. По 3 или 24 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фаза II, участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, кадастр № 366, Примьер Индастриал Эстейт, Какхигам, Даман, 396210, Индия.