Ryfampycyna/izoniazyd

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU RYFAMPYCZYNA/IZONIAZYD (RIFAMPICIN/ISONIAZID)

Skład:

Substancje czynne: ryfampycyna, izoniazyd;

1 tabletka powlekana zawiera 150 mg ryfampycyny, 75 mg izoniyazdu;

Substancje pomocnicze: povidon, lak, skrobia kukurydziana, sodowa laurylosulfonian sodu, crospovidon, skrobioglikolan sodu (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hydroksypropyloza, propylenoglikol, dietyloftalan, dwutlenek tytanu (E 171), talk, barwnik Ponc 4R (E 124).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o barwie od brązowej do czerwono-brązowej, gładkie z obu stron.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne przeciwbłoniściekowe – połączone.

Kod ATC J04A M02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ryfampycyna/izoniazyd to aktywne bakteryjne środki przeciwbakteryjne, szczególnie skuteczne przeciwko szybko rosnącym organizmom pozakomórkowym, a także działające bakteriobójczo na mikroorganizmy wewnątrzkomórkowe. Ryfampycyna wykazuje aktywność wobec wolno i okresowo rosnących M. tuberculosis.

Ryfampycyna hamuje aktywność zależnej od DNA polimerazy RNA w komórkach wrażliwych. W szczególności oddziałuje na polimerazę RNA bakterii, ale nie hamuje enzymu ssaków. Rezystystencja krzyżowa wobec ryfampycyny została stwierdzona wyłącznie w odniesieniu do innych ryfamycyn.

Izoniazid działa na aktywnie rosnące prątki gruźlicy.

Farmakokinetyka.

Ryfampycyna

Ryfampycyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie około 10 μg/ml w osoczu krwi obserwuje się około 2–4 godziny po podaniu dawki 10 mg/kg masy ciała na czczo.

U zdrowych ochotników okres półtrwania ryfampycyny w osoczu krwi wynosi średnio około 3 godziny po podaniu dawki 600 mg i wzrasta do 5,1 godziny po podaniu dawki 900 mg. Po powtarzanym podawaniu okres półwyluwy jest skrócony i osiąga wartości średnie około 2–3 godziny. Przy dawce do 600 mg na dobę okres półwyluwy nie różni się u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego korekta dawki nie jest wymagana.

Po wchłonięciu ryfampycyna jest szybko wydzielana z żółcią i rozpoczyna się krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych. W trakcie tego procesu ryfampycyna ulega stopniowemu deacetylowaniu, dlatego około 6 godzin po podaniu niemal cały lek w żółci znajduje się w tej formie. Metabolit ten zachowuje niemal pełną aktywność przeciwbakteryjną. Reabsorpcja jelitowa jest zmniejszona wskutek deacetylowania, a eliminacja ułatwiona. Do 30 % dawki wydalane jest z moczem, z czego około połowę stanowi niezmieniony lek. Wchłanianie ryfampycyny jest obniżone po podaniu leku wraz z posiłkiem.

Ryfampycyna dobrze przenika do tkanek i płynów organizmu i pojawia się w dawkach terapeutycznych w wielu narządach i płynach organizmu, w tym w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 80 %. Większość frakcji niezwiązanej nie ulega jonizacji, dlatego swobodnie dyfuunduje do tkanek.

Izoniazid

Po doustnym podaniu izoniazid jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 1–2 godzin, następnie poziom obniża się do 50 % lub mniej w ciągu 6 godzin. Szybkość i stopień wchłaniania są obniżone, gdy izoniazid jest podawany wraz z posiłkiem. Dobrze rozprowadza się w całym organizmie, przenikając do wszystkich tkanek i płynów (w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego, opłucnowego, wodniaka), narządów oraz wydzieliny (śliny, plwociny, kału). W ciągu 24 godzin z moczem wydala się od 50 % do 70 % dawki izoniazidu.

Izoniazid jest metabolizowany głównie poprzez acetylowanie i dehydrogenację. Szybkość acetylowania jest uwarunkowana genetycznie.

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że oba składniki czynne ryfampycyny/izoniazidu mają porównywalną biodostępność, niezależnie od tego, czy były stosowane razem jako oddzielne postaci lekarskie, czy w postaci leku Ryfampycyna/izoniazyd.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Ryfampycyna/izoniazyd stosuje się w leczeniu gruźnicy płucnej i pozapłucnej w fazie intensywnej (początkowej) i utrzymującej (przedłużonej) terapii.

Przeciwwskazania.

Stosowanie preparatu jest przeciwwskazane:

• u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na ryfampycynę, izoniazyd lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu;
• w niewydolności wątroby;
• u pacjentów z porfirią;
• podczas zabiegów operacyjnych z zastosowaniem znieczynienia ogólnego;
• przy jednoczesnym stosowaniu z biktewirawirem, kobicystatem, daklataswirem, dasabuwirem, delamanidem, grazoprewirem/elbaswirem; inhibitorami proteazy wzmocnionymi rytonawirem, izawukonazolem, ledypaswirem, lurazydonem, midostauryną, ombitaswirem/paritaprewirem, prazykwantelem, ryliwiryną, sofosbwirem, welpataswirem, worykonazolem, woksylaprewirem (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwinfekcyjne i INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki – standard oznaczania wskaźnika protrombinowego)

Opisywano liczne przypadki zwiększonej aktywności antagonisty witaminy K u pacjentów przyjmujących leki przeciwbakteryjne. Czynnikami ryzyka są nasilone choroby infekcyjne lub zapalne, wiek i ogólny stan pacjenta. W tych warunkach trudno jest odróżnić patologię infekcyjną i jej leczenie przy wystąpieniu zaburzeń INR.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampycyny z innymi antybiotykami powodującymi zależną od witaminy K koagulopatię, takimi jak cefazolina (lub inne cefalosporyny z bocznym łańcuchem N-metylotiotetrazolu), ponieważ może to spowodować poważne zaburzenia krzepliwości krwi, które mogą prowadzić do śmiertelnych skutków (szczególnie w wysokich dawkach). W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się wzmocnienie monitorowania INR.

Indukcja enzymów

Ryfampycyna jest silnym induktorem enzymów metabolicznych, w tym cytochromów P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4, UDP-glukuronozylotransferaz (UGT). Badania in vitro i in vivo wykazały, że ryfampycyna indukuje również transportery, takie jak glikoproteina P (P-gp), białko odporności na raka piersi (BCRP) i białko odporności na wiele leków 2 (MRP2 – białko 2 związane z odpornością na wiele leków). Wiele leków jest substratami przynajmniej jednego lub kilku enzymów i/lub ich transporterów. Ryfampycyna może przyspieszać metabolizm i w ten sposób obniżać aktywność niektórych leków podawanych jednocześnie lub zwiększać aktywność proleków podawanych razem (gdy wymagana jest aktywacja metaboliczna), dlatego może indukować interakcje klinicznie ważnych leków z wieloma lekami różnych klas. Na początku podawania tych leków lub po ich odstawieniu może być konieczna korekta dawkowania tych leków w celu utrzymania optymalnego stężenia we krwi, biorąc pod uwagę, że efekt indukcyjny osiąga maksimum po około 15 dniach i utrzymuje się przez 1-2 tygodnie po zakończeniu przyjmowania ryfampycyny.

Przeciwwskazane kombinacje (patrz rozdział „Przeciwwskazania”)

Interakcje związane z ryfampycyną:

Biktewirawir

Bardzo znaczne obniżenie stężenia biktewirawiru, co może prowadzić do utraty jego skuteczności.

Kobicystat

Ryzyko obniżenia skuteczności kobicystatu z powodu zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę.

Daklataswir

Obniżenie stężenia daklataswiru w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Dasabuwir

Ryzyko obniżenia stężenia dasabuwiru w osoczu krwi z powodu działania ryfampycyny.

Delamanid

Obniżenie stężenia delamanidu w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (amprinawir, atazanawir, darunawir, fosamprinawir, indynawir, lopinawir, sakwinawir, tipranawir)

Bardzo znaczne obniżenie stężenia inhibitora proteazy w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Dla kombinacji (sakwinawir + rytonawir): ryzyko ciężkiej toksyczności hepatocelularnej.

Grazoprewir/elbaswir

Ryzyko obniżenia stężenia grazoprewiru i elbaswiru pod wpływem ryfampycyny z możliwym wpływem na ich skuteczność.

Izawukonazol

Obniżenie stężenia izawukonazolu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Ledypaswir

Znaczne obniżenie stężenia ledypaswiru w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Lurazydon

Obniżenie stężenia lurazydonu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Midostauryna

Obniżenie stężenia midostauryny pod wpływem ryfampycyny.

Ombitaswir/paritaprewir

Obniżenie stężenia w osoczu krwi przy podwójnej terapii w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Prazykwantel

Bardzo znaczne obniżenie stężenia prazykwantelu w osoczu krwi z ryzykiem nieskuteczności leczenia w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego prazykwantelu wywołanego przez ryfampycynę.

Ryliwiryna

Znaczne obniżenie stężenia ryliwiryny w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Sofosbawir

Ryzyko obniżenia stężenia sofosbawiru w osoczu krwi z powodu obniżenia wchłaniania ryfampycyny w jelitach.

Welpataswir

Obniżenie stężenia welpataswiru w osoczu krwi pod wpływem ryfampycyny z możliwym wpływem na skuteczność.

Worykonazol

Znaczne obniżenie stężenia worykonazolu w osoczu krwi z ryzykiem utraty skuteczności w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Woksylaprewir

Obniżenie stężenia plazmatycznego woksylaprewiru pod wpływem ryfampycyny z ryzykiem utraty skuteczności.

Niezalecane kombinacje (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu”)

Interakcje związane z izoniazydem:

Karbamazepina

Zwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi z objawami przedawkowania w wyniku hamowania jej metabolizmu w wątrobie.

Disulfiram

Zaburzenia zachowania i koordynacji.

Interakcje związane z ryfampycyną:

Abirateron

Znaczne obniżenie stężenia abirateronu w osoczu krwi z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Apiksaban, dabigatran, rywaryksaban

Obniżenie stężenia plazmatycznego apiksabanu, dabigatranu lub rywaryksabanu pod wpływem ryfampycyny z ryzykiem obniżenia efektu terapeutycznego.

Apriemast

Obniżenie stężenia apriemastu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę.

Aprypitant

Bardzo znaczne obniżenie stężenia aprypitantu.

Atorwastatyna, symwastatyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia atorwastatyny lub symwastatyny w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Atowakwon

Obniżenie stężenia atowakwonu w osoczu krwi przez induktor enzymu.

Bedakwiryna

Obniżenie stężenia bedakwiryny w osoczu krwi w wyniku zwiększonego jej metabolizmu przez ryfampycynę.

Bozantan

Ryzyko obniżenia stężenia bozantany w osoczu krwi, istotne dla ryfampycyny.

Klopidogrel

Silna indukcja CYP2C19, prowadząca zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi, jak i do hamowania płytek krwi, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Jako środka ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ryfampycyny.

Cyklofosfamid

Ryzyko zwiększenia stężenia plazmatycznego aktywnego metabolitu cyklofosfamidu pod wpływem ryfampycyny, a tym samym jego toksyczności.

Cyproteron stosowany jako hormonalny środek antykoncepcyjny

Ryzyko obniżenia skuteczności cyproteronu. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji bariery (prezerwatyw) przez cały okres działania kombinacji i jeden cykl po odstawieniu ryfampycyny.

Dozetaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Dolutegravirowi u odporności na klasę inhibitorów integrazy

Obniżenie stężenia dolutegravirowi w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę.

Dronedaron

Znaczne obniżenie stężenia dronedaronu w wyniku zwiększonego metabolizmu bez istotnej zmiany aktywnego metabolitu.

Środki antykoncepcyjne estrogenowe i gestagenowe

Obniżenie skuteczności antykoncepcji w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego środka antykoncepcyjnego hormonalnego wywołanego przez ryfampycynę. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji bariery (prezerwatyw) przez cały okres jednoczesnego stosowania i przez jeden cykl miesięczny po odstawieniu ryfampycyny.

Etopozyd

Obniżenie stężenia etopozydu w osoczu krwi przez ryfampycynę. Jeśli kombinacja jest konieczna, wymagany jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki etopozydu przy jednoczesnym stosowaniu i przez 1-2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Fentanil

Obniżenie stężenia fentanylu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Podczas stosowania ryfampycyny należy wziąć pod uwagę inny opioid.

Flukonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności obu środków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampycynę i obniżenie wchłaniania w jelitach przez działanie azolu przeciwwgrzybicznego).

Idelalisyb

Obniżenie stężenia idelalisybu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy (dutasterid, finasterid)

Obniżenie stężenia plazmatycznego inhibitorów 5-alfa-reduktazy pod wpływem ryfampycyny. Jeśli nie można uniknąć kombinacji, wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne.

Metabolizowane inhibitory tyrozynokinazy

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności inhibitora tyrozynokinazy w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę.

Irynotekan

Prawdopodobne obniżenie stężenia plazmatycznego aktywnego metabolitu irynotekanu z ryzykiem nieskuteczności terapii cytotoksycznej.

Itrakonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności obu środków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampycynę i obniżenie wchłaniania w jelitach przez działanie azolu przeciwwgrzybicznego).

Iwakawtor

Znaczne obniżenie stężenia iwakawtoru w osoczu krwi z ryzykiem utraty skuteczności.

Ketokonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności obu środków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampycynę i obniżenie wchłaniania w jelitach przez działanie azolu przeciwwgrzybicznego).

Macitentan

Obniżenie stężenia macitentanu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego jego metabolizmu przez ryfampycynę.

Mianseryna

Ryzyko utraty skuteczności mianseryny.

Midazolam

Ryzyko braku efektu midazolamu przy bardzo znacznym obniżeniu jego stężenia w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu w wątrobie.

Naloksegol

Obniżenie stężenia naloksegolu pod wpływem ryfampycyny.

Nevirapin

Obniżenie stężenia nevirapinu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Nimodypina

Obniżenie stężenia antagonisty wapnia w osoczu krwi w wyniku zwiększonego jego metabolizmu w wątrobie. Wymagane jest kliniczne obserwowanie pacjenta i możliwe dostosowanie dawki antagonisty wapnia podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Olaparib

Obniżenie, możliwe bardzo znaczne, stężenia olaparibu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Oksykodon

Obniżenie stężenia oksykodonu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę. Możliwe dostosowanie dawki oksykodonu.

Paklitaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Pozakonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności dwóch środków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampycynę i obniżenie wchłaniania w jelitach przez azol przeciwwgrzybiczy).

Kwetiapina

Bardzo znaczne obniżenie stężenia kwetiapiny w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu w wątrobie przez induktor z ryzykiem nieskuteczności.

Chinina

Ryzyko utraty skuteczności chininy w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Raltegravir

Obniżenie stężenia raltegraviru pod wpływem ryfampycyny. Jeśli nie można uniknąć kombinacji, można rozważyć możliwość podwojenia dawki raltegraviru.

Ranolazyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia ranolazyny.

Regorafenib

Obniżenie stężenia regorafenibu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę.

Rolapitant

Bardzo znaczne obniżenie stężenia rolapitantu z ryzykiem utraty skuteczności.

Sertalina

Ryzyko nieskuteczności leczenia antydepresyjnego.

Tenofovir alafenamid

Obniżenie stężenia tenofowiru alafenamidu w osoczu krwi w wyniku obniżenia wchłaniania wywołanego przez ryfampycynę. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne podczas leczenia kombinowanego i przez 1-2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Telitromycyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia telitromycyny w osoczu krwi z ryzykiem nieskuteczności leczenia przeciwinfekcyjnego w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego telitromycyny wywołanego przez ryfampycynę.

Tikagrelor

Znaczne obniżenie stężenia tikagreloru w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę w wątrobie z ryzykiem obniżenia efektu terapeutycznego.

Ulipristal

Ryzyko obniżenia efektu ulipristalu w wyniku zwiększenia jego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, którego metabolizm nie jest wpływowany lub ma nieistotny wpływ ryfampycyny.

Wemurafenib

Ryzyko obniżenia stężenia wemurafenibu w osoczu krwi z obniżeniem skuteczności.

Alkaloidy cytotoksyczne z barwinka

Ryfampycyna obniża stężenie alkaloidów z barwinka w osoczu krwi z możliwym wpływem na skuteczność.

Wismodegib

Ryzyko obniżenia stężenia wismodegibu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Zydowudyna

Obniżenie stężenia zydowudyny w osoczu krwi o połowę w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę. Jeśli nie można uniknąć stosowania kombinacji, wymagane jest wzmocnione monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Kombinacje z ostrzeżeniami dotyczącymi stosowania

Interakcje związane z izoniazydem:

Lotne anestetyki halogenowe

Potencjalizacja toksyczności wątrobowej izoniazydu z zwiększeniem tworzenia toksycznych metabolitów izoniazydu. W przypadku planowanej operacji jako środek ostrożności należy przerwać leczenie izoniazydem tydzień przed operacją i wznowić je dopiero po 15 dniach.

Glikokortykosteroidy (z wyjątkiem hydrokortyzonu w terapii zastępczej)

Podczas jednoczesnego stosowania z prednizolonem obserwowano obniżenie stężenia izoniazydu w osoczu krwi. Ten efekt wynika ze zwiększonego metabolizmu izoniazydu w wątrobie i obniżonego poziomu glikokortykosteroidów. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Ketokonazol

Obniżenie stężenia ketokonazolu w osoczu krwi.

Zaleca się rozłożenie dawek obu środków przeciwinfekcyjnych co najmniej o 12 godzin. Należy monitorować stężenie ketokonazolu w osoczu krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Fenytoina i fosfenytoina

Podczas jednoczesnego stosowania z izoniazydem obserwowano przedawkowanie fenytoiny (obniżenie metabolizmu). Wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne, oznaczenie stężenia fenytoiny w osoczu krwi i możliwe dostosowanie jej dawki podczas leczenia izoniazydem i po odstawieniu.

Piryzynamid

Podczas jednoczesnego stosowania możliwe jest nasilenie efektów hepatotoksycznych. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Ryfampycyna

Wzmocnienie toksyczności wątrobowej izoniazydu (wzmożenie tworzenia toksycznych metabolitów izoniazydu – patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu” i „Efekty niepożądane”). Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne tej kombinacji. W przypadku zapalenia wątroby należy przerwać przyjmowanie izoniazydu.

Stawudyna

Zwiększony ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej z powodu nasilenia efektów niepożądanych. Regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne, szczególnie na początku leczenia.

Interakcje związane z ryfampycyną:

Kwas walproinowy i walpromid

Ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego walproinianu przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne oraz możliwe dostosowanie dawki leku przeciwdrgawkowego podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Afatynib

Obniżenie stężenia afatynibu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne podczas leczenia kombinowanego i przez 1–2 tygodnie po jego odstawieniu.

Albendazol

Znaczne obniżenie stężenia albendazolu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi pod wpływem ryfampycyny z ryzykiem obniżenia skuteczności. Wymagane jest monitorowanie kliniczne odpowiedzi terapeutycznej i możliwe dostosowanie dawki albendazolu podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Androgeny (androstanolon, noretandrolon, testosteron)

Ryzyko obniżenia stężenia androgenów w osoczu krwi i, jako konsekwencja, ich skuteczności z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne podczas leczenia kombinowanego i przez 1-2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Antagoniści kanałów wapniowych (z wyjątkiem nimodypiny)

Obniżenie stężenia antagonisty wapnia w osoczu krwi z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki antagonisty wapnia podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Leki przeciwarytmiczne klasy IA (dysopyramid, hydrochynidyna, chinidyna)

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności leku przeciwarytmicznego (zwiększenie jego metabolizmu w wątrobie).

Wymagane jest monitorowanie kliniczne, EKG i możliwe monitorowanie stężenia leku przeciwarytmicznego w osoczu krwi. W razie potrzeby należy dostosować dawki leku przeciwarytmicznego podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu (z powodu ryzyka przedawkowania leku przeciwarytmicznego).

Antagoniści witaminy K (warfaryna, acenokumarol, fluindiona)

Obniżenie efektu antagonisty witaminy K poprzez zwiększenie jej metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagany jest częstszy kontrola INR. Możliwe dostosowanie dawki antagonisty witaminy K podczas leczenia ryfampycyną i przez 8 dni po jej odstawieniu.

Aripiprazol

Obniżenie stężenia aripiprazolu w osoczu krwi. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki aripiprazolu podczas leczenia kombinowanego i przez 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Basdoksyfen

Obniżenie stężenia plazmatycznego basdoksyfenu pod wpływem ryfampycyny. Wymagane jest monitorowanie wszelkich objawów wskazujących na utratę skuteczności (krwawienie).

Buspiron

Obniżenie stężenia buspironu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki buspironu podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Karbamazepina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności karbamazepiny w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne, kontrola stężenia w osoczu krwi i dostosowanie dawki karbamazepiny podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Karwedilol

Znaczne obniżenie stężenia karwedilolu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki karwedilolu podczas leczenia ryfampycyną. Po odstawieniu ryfampycyny istnieje ryzyko znacznego wzrostu stężenia karwedilolu w osoczu krwi, co wymaga zmniejszenia dawki i starannego obserwowania klinicznego.

Kaspofungina

Obniżenie stężenia kaspofunginy w osoczu krwi. Podczas leczenia ryfampycyną od 2. dnia należy utrzymać dawkę 70 mg na dobę.

Klaritromycyna

Obniżenie stężenia klaritromycyny w osoczu krwi i ryzyko obniżenia skuteczności klaritromycyny, szczególnie u pacjentów zakażonych HIV, z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Klozapina

Ryzyko nieskuteczności terapii przeciwpsychotycznej (obniżenie stężenia klozapiny w osoczu krwi przez zwiększenie jej metabolizmu w wątrobie). Monitorowanie kliniczne i możliwe zwiększenie dawki klozapiny podczas leczenia ryfampycyną.

Cyproteron stosowany jako antyandrogen

Ryzyko obniżenia skuteczności cyproteronu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki cyproteronu podczas leczenia kombinowanego i po jego odstawieniu.

Dapsone

Zwiększony wpływ metabolitu hydroksyloaminy, odpowiedzialnego za efekty niepożądane, w tym metahemoglobinemię, anemię hemolityczną, agranulocytozę i hemolizę.

Deferasiroks

Ryzyko obniżenia stężenia deferasiroksu w osoczu krwi. Należy kontrolować ferrytynę surowicy podczas i po leczeniu ryfampycyną. W razie potrzeby zalecane jest dostosowanie dawki deferasiroksu.

Dygoxyna

Umiarkowane obniżenie stężenia dygoxyny. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i EKG.

Dysopyramid

Ryzyko obniżenia stężenia dysopyramidu przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki dysopyramidu podczas leczenia kombinowanego i przez 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampycyny.

Dolutegravirowi, przy braku oporności na klasę inhibitorów integrazy

Dostosowanie dawki dolutegravirowi do 50 mg 2 razy na dobę podczas leczenia kombinowanego i przez tydzień po jego odstawieniu.

Obniżenie stężenia dolutegravirowi w osoczu krwi w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę.

Efawienc

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności efawiencu w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne, szczególnie na początku leczenia kombinowanego.

Enalapryl

Obniżenie wpływu aktywnych metabolitów enalaprylu. Jeśli tego wymaga stan kliniczny pacjenta, może okazać się konieczne dostosowanie dawek.

Glikokortykosteroidy

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności kortykosteroidów w wyniku zwiększonego ich metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę; konsekwencje są szczególnie istotne u chorych na chorobę Addisona leczonych hydrokortyzonem i w przypadku przeszczepienia. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawek kortykosteroidów podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Istnieje ryzyko obniżenia skuteczności hydrokortyzonu w wyniku zwiększonego jego metabolizmu, konsekwencje takiego zjawiska są poważne, jeśli hydrokortyzon stosuje się jako terapię zastępczą lub w przypadku przeszczepienia. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawki hydrokortyzonu podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampycyny.

Haloperidol

Ryzyko obniżenia stężenia haloperidolu w osoczu krwi i jego skuteczności terapeutycznej w wyniku zwiększonego jego metabolizmu w wątrobie przez ryfampycynę. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Hormony tarczycy (opisane dla fenytoiny, ryfampycyny, karbamazepiny)

Ryzyko klinicznego hipotyreozu u pacjentów z hipotyreozą w wyniku zwiększonego metabolizmu hormonów T3 i T4. Wymagane jest monitorowanie stężenia surowicy T3 i T4 oraz dostosowanie, w razie potrzeby, dawki hormonów tarczycy podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Immunosupresanty

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności immunosupresantów w wyniku zwiększonego ich metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Zalecane jest zwiększenie dawki immunosupresantu pod kontrolą stężenia we krwi i zmniejszenie dawki po odstawieniu ryfampycyny.

Isoniazyd

Zwiększenie hepatotoksyczności izoniazydu (wzmożenie tworzenia toksycznych metabolitów izoniazydu). Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne tej kombinacji. W przypadku zapalenia wątroby należy przerwać przyjmowanie izoniazydu.

Iwabradyna

Ryzyko obniżenia skuteczności iwabradyny w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki iwabradyny podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampycyny.

Levonorgestrel

Podczas stosowania lewonorgestrelu w antykoncepcji awaryjnej obserwuje się znaczne obniżenie stężenia lewonorgestrelu w osoczu krwi z ryzykiem utraty skuteczności. Jeśli lek indukcyjny był stosowany w ciągu ostatnich 4 tygodni, należy rozważyć możliwość zastosowania niehormonalnej antykoncepcji awaryjnej (miedzianej wkładki wewnątrzmacicznej (IUD)). Jeśli zastosowanie IUD jest niemożliwe, należy podać podwójną dawkę lewonorgestrelu.

Linezolid

Ryzyko obniżenia skuteczności linezolidu w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe zwiększenie dawki linezolidu podczas leczenia ryfampycyną.

Maravirok

W przypadku braku jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 obserwuje się obniżenie stężenia maraviroku pod wpływem ryfampycyny. W takim przypadku dawkę maraviroku należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę.

Metadon

Obniżenie stężenia metadonu w osoczu krwi z ryzykiem wystąpienia zespołu odstawienia w wyniku zwiększonego jego metabolizmu wątrobowego. Należy zwiększyć częstotliwość przyjmowania metadonu (2-3 razy na dobę zamiast raz).

Metyronidazol

Obniżenie stężenia metronidazolu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego jego metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki metronidazolu podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Mineralokortykosteroidy

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności kortykosteroidów w wyniku zwiększonego ich metabolizmu wątrobowego przez ryfampycynę; konsekwencje są szczególnie istotne u chorych na chorobę Addisona leczonych hydrokortyzonem i w przypadku przeszczepienia.

Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawek kortykosteroidów podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Montelukast

Ryzyko obniżenia skuteczności montelukastu w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, dostosowanie dawek leków przeciwasztmatycznych podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Morfina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności morfiny i jej aktywnego metabolitu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki morfiny podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Nintedanib

Obniżenie stężenia nintedanibu w osoczu krwi w wyniku obniżenia absorpcji wywołanej przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne podczas stosowania kombinacji.

Paracetamol

Jednoczesne stosowanie paracetamolu i ryfampycyny może zwiększyć ryzyko hepatotoksyczności.

Pioglitazon

Obniżenie stężenia glitazonu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego jego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawki glitazonu podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Progestynerze nieantykoncepcyjne (z lub bez estrogenów)

Obniżenie skuteczności progestagenu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki leczenia hormonalnego podczas przyjmowania induktora i po jego odstawieniu.

Propafenon

Obniżenie stężenia propafenonu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego jego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Monitorowanie kliniczne i EKG. W razie potrzeby – dostosowanie dawki propafenonu podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampycyny.

Terbinafina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności terbinafiny w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Wymagane jest monitorowanie kliniczne. W razie potrzeby zalecane jest dostosowanie dawki terbinafiny podczas leczenia ryfampycyną.

Teofilina i aminofilina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności teofiliny (wzmożenie metabolizmu przez indukcję enzymów).

Zalecane jest obserwowanie kliniczne. W razie potrzeby należy dostosować dawkę teofiliny podczas leczenia ryfampycyną i po jej odstawieniu.

Tiagabin

Obniżenie stężenia tiagabinu w osoczu krwi w wyniku zwiększonego jego metabolizmu wątrobowego. Podczas połączenia z ryfampycyną może być konieczne zwiększenie dawki tiagabinu.

Witamina D

Podczas leczenia ryfampycyną obserwowano obniżenie stężenia witaminy D. Może być konieczne dostosowanie dawki witaminy D.

Zolpidem

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności zolpidemu w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli to możliwe, należy stosować inny lek nasenny.

Zopiklon

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności zopiklonu w wyniku zwiększonego jego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli to możliwe, należy stosować inny lek nasenny.

Interakcje wymagające rozważenia

Interakcje związane z ryfampycyną

Bortezomib

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Kabazytaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Ekszemezstan

Ryzyko obniżenia skuteczności ekszemezstanu w wyniku zwiększonego metabolizmu wątrobowego wywołanego przez ryfampycynę.

Metformina

Obniżenie stężenia metforminy pod wpływem ryfampycyny.

Metoprolol, propranolol

Obniżenie stężenia i skuteczności beta-blokera w osoczu krwi (wzmożenie jego metabolizmu w wątrobie).

Perampanel

Znaczne obniżenie (do dwóch trzecich) stężenia perampanelu.

Tamoksyfen

Ryzyko nieskuteczności tamoksyfenu w wyniku zwiększonego metabolizmu wywołanego przez ryfampycynę.

Особливости stosowania.

Lek Ryfampycyna/izoniazyd to połączenie dwóch leków, z których każdy może powodować zaburzenia funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek należy stosować u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby wyłącznie w nagłych przypadkach, ostrożnie i pod ścisłym nadzorem lekarskim.

Wszystkim chorym na gruźlicę przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić wskaźniki funkcji wątroby.

Należy regularnie prowadzić obserwację kliniczną i biochemiczną pacjentów ze względu na ryzyko nasilenia toksyczności wątrobowej przy stosowaniu kombinacji iZONIAZYDU i ryfampycyny:

ogólny badanie krwi (w tym kontrola liczby płytek krwi), np. w 8. dniu, na końcu 1. miesiąca, a następnie w dłuższych odstępach (1 raz na 2 miesiące), monitorowanie funkcji wątroby (transaminazy, bilirubina).

W przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia komórkowego wątroby (zapalenie wątroby) leczenie lekiem należy przerwać.

Ponieważ przypadki zapalenia wątroby związane ze stosowaniem iZONIAZYDU występują częściej u pacjentów w wieku powyżej 35 lat, pacjentom z tej grupy zaleca się oznaczanie stężenia transaminaz na początku leczenia, a następnie co najmniej raz na miesiąc w trakcie leczenia.

Inne czynniki związane z zwiększonym ryzykiem zapalenia wątroby obejmują codzienne spożywanie alkoholu, przewlekłe choroby wątroby, wstrzykiwanie środków odurzających i przynależność do grup etnicznych afrykańskich i latynoamerykańskich u kobiet.

Podczas leczenia lekami przeciwwirusowymi obserwowano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (toksyczny epidermalny nekroliz), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów lub objawów zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego epidermalnego nekrolizu (postępujące wysypki, które często towarzyszą pęcherze i uszkodzenia błon śluzowych). Stosowanie leku należy trwale przerwać, jeśli nie można ustalić etiologii takich objawów.

Podczas leczenia lekami przeciwwirusowymi obserwowano ciężkie układowe reakcje nadwrażliwości, w tym przypadki śmiertelne, takie jak zespół reakcji lekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

Ważne jest, aby zauważyć, że mogą występować wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka, limfadenopatia lub odchylenia wyników badań laboratoryjnych (w tym hiper eozynofilia, zaburzenia funkcji wątroby), bez wyraźnych objawów wysypki.

W przypadku wystąpienia takich objawów lub objawów pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem.

Stosowanie leku należy przerwać, jeśli nie można ustalić przyczyny pojawienia się objawów i objawów.

Leku zazwyczaj nie stosuje się:

• w połączeniu z abirateronem, apiksabanem, atowakwonem, apremilastem, aprepitantem, atorwastatyną, bedakiweliną, bocentanem, niektórymi lekami rozrzedzającymi krew, takimi jak klopidogrel (w odniesieniu do antagonistów witaminy K patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), karbamazepiną, cyklofosfamidem, cyproteronem (stosowanym jako hormonalny środek antykoncepcyjny), dabigatranem, disulfiramem, docekstabelem, dolutegravirowym (tylko w przypadku oporności na inhibitory integracji), dronedarone, etopozydem, fentanylem, flu konazolem, idelalisibem, dutasteridem, finasteridem, metabolizowanymi inhibitorami tyrozynokinazy, irynotekanem, itrakonazolem, ivakaforem, ketokonazolem, makientanem, mianseniryną, midazolamem, naloksegolem, nevirapinem, nimodypinem, olaparibem, oksykodonem, paklitakselem, posakonazolem, kwe tiapinem, chininem, raltegravirem, ranolazyną, regorafenibem, rivaforalinem, sywaroksabana, rivaforalinem, teamidem, apitantem, tikagrelorem, telitromycyną, ulipristalem, kombinowanymi hormonalnymi i progestynowymi środkami antykoncepcyjnymi, wemurafenibem, cytotoksycznymi alkaloidami z winorośli, wismodegibem i zydowudyną

• w okresie karmienia piersią.

Reakcja paradoksalna

Po początkowym poprawie stanu gruźlicy podczas leczenia objawy mogą się ponownie pogorszyć. U tych pacjentów obserwowano pogorszenie kliniczne lub rentgenologiczne istniejących zmian gruźliczych lub rozwój nowych zmian. Te reakcje obserwowano w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego. Badania bakteryjne są zazwyczaj negatywne, a takie reakcje zazwyczaj nie wskazują na nieskuteczność leczenia.

Przyczyna tej reakcji paradoksalnej jest dotąd nieznana, ale prawdopodobną przyczyną jest nadmierna reakcja immunologiczna. W przypadku podejrzenia reakcji paradoksalnej należy, jeśli to konieczne, rozpocząć leczenie objawowe w celu zmniejszenia nadmiernej reakcji immunologicznej. Ponadto zaleca się kontynuację zaplanowanego leczenia przeciwwirusowego.

Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli ich objawy się pogorszą. Objawy są zazwyczaj charakterystyczne dla uszkodzonych tkanek. Możliwe są objawy ogólne, w tym kaszel, gorączka, zmęczenie, duszność, ból głowy, utrata apetytu, utrata masy ciała lub osłabienie.

Choroba płuc międzywistowata (IPD)/zapalenie płuc

Zgłaszano przypadki IPD lub zapalenia płuc u pacjentów przyjmujących ten lek do leczenia gruźlicy. IPD/zapalenie płuc to stany zagrożenia życia. Aby potwierdzić diagnozę IPD/zapalenia płuc, należy dokładnie zbadać wszystkich pacjentów z nagłym początkiem i/lub niezrozumiałym nasileniem objawów płucnych (duszność z suchym kaszlem) i gorączką. Jeśli stwierdzono diagnozę IPD/zapalenia płuc, w przypadku ciężkich objawów (niewydolność oddechowa i ostry zespół ostresu oddechowego) przyjmowanie leku należy trwale przerwać i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.

Neuropatia obwodowa

W celu zapobiegania neuropatii obwodowej należy regularnie prowadzić neurologiczne badania dyspenseryjne pacjentów, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom nadużywającym alkoholu.

Stosowanie pirydoksyny (witamina B6) zapobiega lub usuwa rzadkie przypadki neuropatii spowodowane działaniem leku, szczególnie u pacjentów starszych lub pacjentów niedożywionych.

Wpływ na funkcję nadnerczy

Przyjmowanie leku może spowodować dekompenzację ukrytej niewydolności nadnerczy, kontrolowanej przez przepisanie kortykosteroidów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego zaleca się obserwację stanu takich pacjentów i analizę funkcji kory nadnerczy w przypadku najmniejszych wątpliwości.

Ryfampycyna

Zgłaszano przypadki umiarkowanego i ciężkiego cholestazy podczas leczenia ryfampycyną. Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwają takie objawy, jak swędzenie, utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka oczu lub skóry, ciemnienie moczu. W przypadku potwierdzenia cholestazy należy przerwać stosowanie leku.

W niektórych przypadkach hiperbilirubinemia może wystąpić w pierwszych dniach leczenia ryfampycyną w wyniku konkurencyjnej interakcji na poziomie komórkowym ryfampycyny i bilirubiny o wydzielanie wątrobowe. Izolowana i umiarkowana hiperbilirubinemia sama w sobie nie jest wskazaniem do przerwania leczenia; decyzję o przerwaniu stosowania leku należy podjąć po ponownym przetestowaniu na podstawie obserwowanych trendów i z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta.

Ryfampycyna jest silnym induktorem transporterów i enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków. Może to zmniejszyć lub zwiększyć wpływ leków stosowanych jednocześnie i w ten sposób wpływać na ich skuteczność i bezpieczeństwo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego pacjentom nie zaleca się przyjmowania żadnych innych leków bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.

Zaburzenia krzepnięcia krwi

Zgłaszano przypadki zaburzeń krzepnięcia krwi podczas stosowania ryfampycyny, szczególnie w połączeniu z lekami z grupy cefalosporyn (w tym cefazoliny). Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów z czynnikami ryzyka powodującymi niedobór witaminy K lub wpływającymi na inne mechanizmy krzepnięcia krwi) należy odpowiednio monitorować. W razie potrzeby należy rozważyć dodatkowe przepisanie witaminy K (niedobór witaminy K, hipoprotrombinemia).

Zmiana zabarwienia zębów, moczu, potu, wydzieliny z płuc i łez

Ryfampycyna może powodować zmianę koloru (żółty, pomarańczowy, czerwony, brązowy) zębów, moczu, potu, wydzieliny z płuc i łez, o czym należy poinformować pacjenta. Możliwe jest trwałe zabarwienie miękkich soczewek kontaktowych.

Leczenie przerywane

Objawy nadwrażliwości często, jeśli nie wyłącznie, są związane z okresowym (przerywanym) stosowaniem lub ponownym przerwaniem stosowania ryfampycyny.

Wpływ na wyniki badań klinicznych

Ryfampycyna może opóźniać wydzielanie substancji kontrastowych stosowanych do rentgenologicznego badania pęcherzyka żółciowego.

Podczas leczenia ryfampycyną nie można stosować mikrobiologicznych metod oznaczania stężenia kwasu foliowego i witaminy B12 w osoczu krwi.

Ryfampycyna tymczasowo konkuruje z bilirubiną i bromosulfotaleiną (BSP). Aby uniknąć fałszywie dodatnich wyników, test z bromosulfotaleiną należy przeprowadzać rano przed przyjęciem ryfampycyny.

Ponieważ zgłaszano reakcje krzyżowe z fałszywie dodatnimi wynikami badania moczu na opioidy u pacjentów przyjmujących ryfampycynę, szczególnie podczas wykrywania metodą KIMS (kinetyczna interakcja mikrocząstek w roztworze), zaleca się sprawdzenie wyników za pomocą takich metod, jak chromatografia gazowa/masspektrometria.

Izoniazid

Należy dokładnie monitorować stosowanie iZONIAZYDU u pacjentów z istniejącymi przewlekłymi chorobami wątroby lub ciężką niewydolnością nerek.

Może wystąpić ciężkie i czasem śmiertelne zapalenie wątroby związane z terapią iZONIAZYDEM, które może się rozwinąć nawet po wielu miesiącach leczenia. Ryzyko rozwoju zapalenia wątroby zależy od wieku pacjenta.

Leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli wystąpią objawy i objawy uszkodzenia wątroby, takie jak uczucie zmęczenia, osłabienie, niedobór, anoreksja, nudności lub wymioty. Kontynuacja leczenia może spowodować poważne uszkodzenie wątroby. Przy stosowaniu iZONIAZYDU należy dokładnie monitorować pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby lub ciężką niewydolnością nerek.

Izoniazid może powodować drgawki w przypadku przedawkowania (u wolnych acetylatorów) lub u pacjentów skłonnych do występowania drgawek. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów i w razie potrzeby stosować leki przeciwdrgawkowe.

Izoniazid może zwiększyć poziom fenytoiny we krwi i spowodować objawy toksyczności towarzyszące nystagmowi, ataksji, dezorientacji.

Substancje pomocnicze: ten lek zawiera barwnik (karmazyn 4R), który może powodować reakcje alergiczne.

Lek zawiera glikol propylenowy, który może powodować objawy podobne do tych, które występują przy spożyciu alkoholu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ryfampycyna

Wykazano, że ryfampycyna wywiera działanie teratogenne na szczury i myszy przy stosowaniu w wysokich dawkach. Dotychczasowe stosowanie ryfampycyny w ograniczonej liczbie ciąż klinicznie nie powodowało żadnych szczególnych wad rozwojowych ani efektów fetotoksycznych. Chociaż zgłaszano, że ryfampycyna przenika przez barierę łożyskową i pojawia się we krwi pępowinowej, konieczne są dalsze badania w celu oceny skutków wpływu w czasie ciąży. Dlatego stosowanie ryfampycyny w czasie ciąży należy rozważyć wyłącznie w przypadku braku alternatywy terapeutycznej.

Izoniazid

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego iZONIAZYDU. W przypadku braku działania teratogennego u zwierząt nie spodziewa się efektu malformacyjnego u człowieka. Wiadomo, że substancje powodujące wady rozwojowe u człowieka okazały się teratogenne u zwierząt podczas odpowiednio przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach. Stosowanie iZONIAZYDU w ograniczonej liczbie ciężarnych kobiet klinicznie nie wykazało żadnych szczególnych wad rozwojowych ani efektów fetotoksycznych. Jednak konieczne są dodatkowe badania w celu oceny skutków wpływu w czasie ciąży.

Dlatego stosowanie tej kombinacji w czasie ciąży należy rozważyć wyłącznie w razie potrzeby, pamiętając, że u ciężarnych kobiet skuteczne leczenie aktywnej gruźlicy należy kontynuować zgodnie z zaleceniami przed ciążą. Lek zaleca się stosować jednocześnie z pirydoksyną ze względu na działanie iZONIAZYDU.

Przy stosowaniu na końcu ciąży ta kombinacja może prowadzić do wczesnego krwawienia u matki i noworodka. Przy stosowaniu ryfampycyny zwiększa się ryzyko krwawienia. Profilaktyczne przyjmowanie witaminy K1 przez matkę w miesiącu poprzedzającym poród i odpowiednie stosowanie u noworodka po porodzie są skuteczne. Zalecane jednoczesne stosowanie z pirydoksyną.

Okres karmienia piersią

Ryfampycyna i iZONIAZYD wydzielają się w mleko matki.

Izoniazid nieznacznie wiąże się z białkami osocza krwi, w związku z czym wykazano przenikanie do mleka matki z stężeniami równoważnymi stężeniom w osoczu krwi matki. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko defektu acetylowania u noworodka i biorąc pod uwagę neurotoksyczność i hepatotoksyczność iZONIAZYDU, karmienie piersią nie jest zalecane.

Płodność

Brak danych o wpływie leku na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Izoniazid może powodować zawroty głowy, zaburzenia wzroku i reakcje psychiczne. Pacjenci powinni być o tym poinformowani i ostrzeżeni, że w przypadku wystąpienia takich objawów nie powinni prowadzić pojazdów mechanicznych ani innych urządzeń lub brać udziału w jakichkolwiek działaniach, w których te objawy mogą stwarzać ryzyko dla nich samych lub otoczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do użytku wewnętrznego.

Lek Ryfampycyna/izoniazyd może być stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwbakteryjnymi przeciwbłoniaczkowymi, aż do momentu ustalenia wrażliwości patogenu na ryfampycynę i izoniazyd.

Tabletki powlekane folią Ryfampycyna/izoniazyd 150 mg/75 mg należy przyjmować na czczo (co najmniej 30 minut przed lub 2 godziny po posiłku).

Dawkowanie:

• Pacjentom o masie ciała mniejszej niż 50 kg podaje się 1 tabletę 1 razy dziennie;
• Pacjentom o masie ciała 50 kg i więcej – 4 tabletki 1 razy dziennie.

Pacjenci w podeszłym wieku:

U tych pacjentów należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku występowania objawów zaburzeń czynności wątroby.

Dzieci.

Leku nie stosuje się u dzieci. W tej grupie wiekowej należy stosować leki alternatywne o odpowiednim dawkowaniu.

Przedawkowanie.

Objawy i objawy kliniczne

Opisywano nieśmiertelne ostre przedawkowanie u dorosłych po przyjęciu 9 g ryfampycyny oraz ostre przedawkowanie zakończone śmiercią po przyjęciu 14 g ryfampycyny.

Objawy, które występują, są najczęściej związane z przedawkowaniem izoniazydu, którego dawka śmiertelna wynosi 200 mg/kg masy ciała.

Objawy przedawkowania pojawiają się w ciągu 30 minut – 3 godzin od przyjęcia leku i obejmują nudności, wymioty, zawroty głowy, pogorszenie wzroku oraz halucynacje wzrokowe (w tym jasne kolory i dziwne obrazy), zaczerwienienie skóry i moczu (spowodowane obecnością ryfampycyny), hiperbilirubinemię, powiększenie wątroby, umiarkowany wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej i transaminaz.

W przypadku przedawkowania ryfampycyny opisywano przypadki hipotensji tętniczej, tachykardii zatokowej, arytmię komorową, drgawki oraz zatrzymanie serca, niektóre z nich zakończone śmiercią. Były doniesienia o obrzęku twarzy lub okolic oczodołowych.

Minimalna ostra dawka śmiertelna lub toksyczna nie została dokładnie ustalona.

Minimalna dawka śmiertelna różni się znacznie i zależy w szczególności od współistniejących chorób (niewydolność wątroby, nadużywanie alkoholu). Możliwe są wystąpienie drgawek, śpiączki i hipoksji, które mogą prowadzić do śmierci.

Typowymi wynikami badań laboratoryjnych w przypadku przedawkowania leku są ciężki kwasica metaboliczna, acetonuria i hiperglikemia.

Leczenie

W przypadku przedawkowania leku konieczne jest przepłukanie żołądka w placówce specjalistycznej, działania skierowane na zwalczanie kwasicy, reanimacja krążeniowo-oddechowa, podanie leków przeciwdrgawkowych oraz wysokich dawek pirydoksyny. W ciężkich przypadkach leczenie może być prowadzone z zastosowaniem hemodializy.

Efekty uboczne.

Częstotliwość określa się jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), niemiarne (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (≤ 1/10 000), częstotliwość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne związane z zastosowaniem ryfampycyny i izoniazydu.

Ryfampycyna i izoniazyd są zazwyczaj dobrze tolerowane w zalecanych dawkach.

Reakcje niepożądane związane z zastosowaniem ryfampicyny.

Reakcje na ryfampicynę występujące podczas trybu dawkowania ciągłego lub okresowego obejmują:

Reakcje niepożądane związane z zastosowaniem izoniazydu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek w blistrze. 3 lub 24 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzonej działalności.

Faza II, działka nr 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 i 30, Nr ewid. 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, Indie.