Rifampicina/isoniazida: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RIFAMPICINA/ISONIAZIDA (RIFAMPICIN/ISONIAZID)

Composición:

Principios activos: rifampicina, isoniazida;

Cada comprimido recubierto con película contiene: rifampicina 150 mg, isoniazida 75 mg;

Sustancias auxiliares: povidona, laca, almidón de maíz, laurilsulfato de sodio, crospovidona, almidón glicolato sódico (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, propilenglicol, ftalato de dietilo, dióxido de titanio (E 171), talco, laca Ponceau 4R (E 214).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color marrón a marrón rojizo, superficie lisa en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antituberculosos combinados.

Código ATC J04AM02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La rifampicina y la isoniazida son medicamentos antituberculosos bactericidas activos, especialmente eficaces frente a microorganismos extracelulares de crecimiento rápido, y también ejercen acción bactericida sobre microorganismos intracelulares. La rifampicina es activa frente a M. tuberculosis de crecimiento lento y periódico.

La rifampicina inhibe la actividad de la ARN polimerasa dependiente del ADN en células sensibles. En particular, interacciona con la ARN polimerasa bacteriana, pero no inhibe la enzima de los mamíferos. La resistencia cruzada a la rifampicina se ha observado únicamente con otros rifamicinas.

La isoniazida actúa contra los bacilos tuberculosos de crecimiento activo.

Farmacocinética.

Rifampicina

La rifampicina se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en suero, aproximadamente de 10 mcg/ml, se alcanza aproximadamente entre 2 y 4 horas después de la administración de una dosis de 10 mg/kg de peso corporal en ayunas.

En voluntarios sanos, la vida media biológica de la rifampicina en suero es de aproximadamente 3 horas tras la administración de una dosis de 600 mg, y aumenta hasta 5,1 horas tras una dosis de 900 mg. Tras la administración repetida, el periodo de semieliminación disminuye y alcanza valores medios de aproximadamente 2-3 horas. Con dosis de hasta 600 mg/día, el periodo de semieliminación no difiere en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se requiere ajuste de la dosis.

Tras la absorción, la rifampicina se excreta rápidamente en la bilis y comienza la circulación enterohepática de los ácidos biliares. Durante este proceso, la rifampicina sufre una desacetilación progresiva, por lo que aproximadamente a las 6 horas casi todo el fármaco presente en la bilis se encuentra en esta forma. Este metabolito conserva casi toda la actividad antibacteriana. La reabsorción intestinal se reduce debido a la desacetilación, y se facilita la eliminación. Hasta un 30 % de la dosis se excreta por orina, siendo aproximadamente la mitad de esta cantidad el fármaco sin cambios. La absorción de la rifampicina se reduce cuando se administra junto con alimentos.

La rifampicina penetra bien en los tejidos y líquidos corporales, alcanzando concentraciones terapéuticas en muchos órganos y líquidos, incluido el líquido cefalorraquídeo. La unión a las proteínas plasmáticas es del 80 %. La mayor parte de la fracción no unida no se ioniza, por lo que difunde libremente en los tejidos.

Isoniazida

Tras la administración oral, la isoniazida se absorbe rápidamente y alcanza su nivel máximo en sangre dentro de las 1-2 horas; posteriormente, su nivel disminuye al 50 % o menos en 6 horas. La velocidad y el grado de absorción disminuyen cuando la isoniazida se administra con alimentos. Se distribuye bien en todo el organismo, penetrando en todos los tejidos y líquidos (incluyendo el líquido cefalorraquídeo, pleural y ascítico), órganos y secreciones (saliva, esputo, heces). Entre el 50 % y el 70 % de la dosis de isoniazida se excreta por orina en las primeras 24 horas.

La isoniazida se metaboliza principalmente mediante acetilación y deshidrogenación. La velocidad de acetilación está determinada genéticamente.

Estudios farmacocinéticos realizados con voluntarios sanos han demostrado que ambos principios activos, rifampicina e isoniazida, presentan una biodisponibilidad comparable, independientemente de si se administran conjuntamente como formas farmacéuticas individuales o en forma del medicamento Rifampicina/Isoniazida.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Rifampicina/Isoniazida está indicado para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar en la fase intensiva (inicial) y en la fase de mantenimiento (continuación) de la terapia.

Contraindicaciones.

La administración del medicamento está contraindicada:

en pacientes con hipersensibilidad a la rifampicina, isoniazida o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
en pacientes con insuficiencia hepática;
en pacientes con porfiria;
durante intervenciones quirúrgicas con anestesia general;
en combinación con bictegravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanida, grazoprevir/elbasvir; inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, isavuconazol, ledipasvir, lurasidona, midostaurina, ombitasvir/paritaprevir, praziquantel, rilpivirina, sofosbuvir, velpatasvir, voriconazol, voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Agentes antiinfecciosos y RNI (relación internacional normalizada – estándar para determinar el índice de protrombina)

Se han notificado numerosos casos de aumento de la actividad del antagonista de la vitamina K en pacientes que recibieron antibióticos. Los factores de riesgo incluyen enfermedades infecciosas o inflamatorias graves, edad y estado general del paciente. En estas condiciones, es difícil distinguir entre la patología infecciosa y su tratamiento cuando se produce un desequilibrio del RNI.

Debe evitarse la administración concomitante de rifampicina con otros antibióticos que causen coagulopatía dependiente de la vitamina K, tales como cefazolina (u otras cefalosporinas con cadena lateral N-metiltiotetrazol), ya que puede provocar alteraciones graves de la coagulación que podrían ser fatales (especialmente con dosis altas). En caso de administración concomitante, se recomienda intensificar el monitoreo del RNI.

Inducción enzimática

La rifampicina es un potente inductor de enzimas metabólicas, incluyendo los citocromos P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4, así como las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT). Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la rifampicina también induce transportadores como la glucoproteína P (P-gp), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y la proteína 2 de resistencia múltiple (MRP2 – proteína asociada a resistencia múltiple). Muchos medicamentos son sustratos de al menos una o varias de estas enzimas y/o sus transportadores. La rifampicina puede acelerar el metabolismo y, por lo tanto, reducir la actividad de ciertos medicamentos administrados simultáneamente, o aumentar la actividad de profármacos (cuando se requiere activación metabólica), por lo que probablemente induzca interacciones clínicamente relevantes con muchos medicamentos de diferentes clases. Al iniciar o suspender estos medicamentos, puede ser necesario ajustar la dosis para mantener concentraciones óptimas en sangre, teniendo en cuenta que el efecto inductor alcanza su máximo aproximadamente a los 15 días y persiste 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Combinaciones contraindicadas (véase la sección «Contraindicaciones»)

Interacciones relacionadas con la rifampicina:

Bictegravir

Disminución muy significativa de la concentración de bictegravir, lo que puede provocar pérdida de eficacia.

Cobicistat

Riesgo de reducción de la eficacia del cobicistat debido al aumento del metabolismo inducido por la rifampicina.

Daclatasvir

Disminución de la concentración plasmática de daclatasvir debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Dasabuvir

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de dasabuvir debido a la acción de la rifampicina.

Delamanida

Disminución de la concentración plasmática de delamanida debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Disminución muy significativa de la concentración plasmática del inhibidor de la proteasa debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Para la combinación (saquinavir + ritonavir): riesgo de toxicidad hepatocelular grave.

Grazoprevir/elbasvir

Riesgo de disminución de la concentración de grazoprevir y elbasvir por acción de la rifampicina, con posible impacto en su eficacia.

Isavuconazol

Disminución de la concentración plasmática de isavuconazol debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Ledipasvir

Disminución significativa de la concentración plasmática de ledipasvir debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Lurasidona

Disminución de la concentración plasmática de lurasidona por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Midostaurina

Disminución de la concentración de midostaurina por acción de la rifampicina.

Ombitasvir/paritaprevir

Disminución de la concentración plasmática en terapia dual por aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Praziquantel

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de praziquantel con riesgo de ineficacia terapéutica debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Rilpivirina

Disminución significativa de la concentración plasmática de rilpivirina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Sofosbuvir

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de sofosbuvir por reducción de la absorción intestinal inducida por la rifampicina.

Velpatasvir

Disminución de la concentración plasmática de velpatasvir por acción de la rifampicina, con posible impacto en la eficacia.

Voriconazol

Disminución significativa de la concentración plasmática de voriconazol con riesgo de pérdida de eficacia debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Voxilaprevir

Disminución de las concentraciones plasmáticas de voxilaprevir por acción de la rifampicina con riesgo de pérdida de eficacia.

Combinaciones no recomendadas (véase la sección «Precauciones de uso»)

Interacciones relacionadas con la isoniazida:

Carbamazepina

Aumento de la concentración plasmática de carbamazepina con signos de sobredosis debido a la inhibición de su metabolismo hepático.

Disulfiram

Alteraciones del comportamiento y de la coordinación.

Interacciones relacionadas con la rifampicina:

Abiraterona

Disminución significativa de la concentración plasmática de abiraterona con riesgo de reducción de eficacia.

Apixabán, dabigatrán, rivaroxabán

Disminución de las concentraciones plasmáticas de apixabán, dabigatrán o rivaroxabán por acción de la rifampicina con riesgo de reducción del efecto terapéutico.

Apremilast

Disminución de la concentración plasmática de apremilast debido al aumento del metabolismo inducido por la rifampicina.

Aprepitanto

Disminución muy significativa de la concentración de aprepitanto.

Atorvastatina, simvastatina

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de atorvastatina o simvastatina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Atovaquona

Disminución de la concentración plasmática de atovaquona por el inductor enzimático.

Bedaquilina

Disminución de la concentración plasmática de bedaquilina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Boceprevir

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de boceprevir, significativo para la rifampicina.

Clopidogrel

Fuerte inducción de CYP2C19, que conduce tanto al aumento de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma como a la inhibición plaquetaria, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y rifampicina.

Ciclofosfamida

Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de ciclofosfamida por acción de la rifampicina, y por tanto de su toxicidad.

Ciproterona utilizada como anticonceptivo hormonal

Riesgo de disminución de la eficacia de la ciproterona. Debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera adicional (preservativo) durante todo el periodo de tratamiento con la combinación y un ciclo menstrual tras la suspensión de la rifampicina.

Docetaxel

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia.

Dolutegravir en caso de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa

Disminución de la concentración plasmática de dolutegravir debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Dronedarona

Disminución significativa de la concentración de dronedarona por aumento de su metabolismo sin cambio importante en su metabolito activo.

Anticonceptivos estrogénicos y progestágenos

Disminución de la eficacia anticonceptiva debido al aumento del metabolismo hepático del anticonceptivo hormonal inducido por la rifampicina. Debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera adicional (preservativo) durante todo el periodo de administración concomitante y durante un ciclo menstrual tras la suspensión de la rifampicina.

Etopósido

Disminución de la concentración plasmática de etopósido por la rifampicina. Si la combinación es necesaria, se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de etopósido durante la administración concomitante y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Fentanilo

Disminución de la concentración plasmática de fentanilo debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Durante la administración de rifampicina, se debe preferir otro opioide.

Fluconazol

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de ambos agentes antiinfecciosos (inducción enzimática por la rifampicina y reducción de la absorción intestinal por el azol antifúngico).

Idelalisib

Disminución de la concentración plasmática de idelalisib debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Inhibidores de la 5-alfa-reductasa (dutasterida, finasterida)

Disminución de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la 5-alfa-reductasa por acción de la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, se requiere monitoreo clínico cuidadoso.

Inhibidores de tirosina quinasa metabolizados

Disminución de la concentración plasmática y eficacia del inhibidor de tirosina quinasa debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Irinotecán

Posible disminución de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de irinotecán con riesgo de ineficacia de la terapia citotóxica.

Itraconazol

Ivacaftor

Disminución significativa de la concentración plasmática de ivacaftor con riesgo de pérdida de eficacia.

Ketoconazol

Macitentán

Disminución de la concentración plasmática de macitentán por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Mianserina

Riesgo de pérdida de eficacia de la mianserina.

Midazolam

Riesgo de ausencia de efecto del midazolam por disminución muy significativa de su concentración plasmática debido al aumento de su metabolismo hepático.

Naloxegol

Disminución de la concentración de naloxegol por acción de la rifampicina.

Nevirapina

Disminución de la concentración plasmática de nevirapina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Nimodipino

Disminución de la concentración plasmática del antagonista de calcio debido al aumento de su metabolismo hepático. Se requiere observación clínica del paciente y posible ajuste de la dosis del antagonista de calcio durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Olaparib

Disminución, posiblemente muy significativa, de la concentración plasmática de olaparib por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Oxicodona

Disminución de la concentración plasmática de oxicodona debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Posible ajuste de la dosis de oxicodona.

Paclitaxel

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina con riesgo de reducción de eficacia.

Posaconazol

Quetiapina

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de quetiapina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por el inductor, con riesgo de ineficacia.

Quinina

Riesgo de pérdida de eficacia de la quinina por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Raltegravir

Disminución de la concentración de raltegravir por acción de la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, puede considerarse duplicar la dosis de raltegravir.

Ranolazina

Disminución muy significativa de la concentración de ranolazina.

Regorafenib

Disminución de la concentración plasmática de regorafenib debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Rolapitant

Disminución muy significativa de la concentración de rolapitant con riesgo de pérdida de eficacia.

Sertralina

Riesgo de ineficacia del tratamiento con antidepresivos.

Tenofovir alafenamida

Disminución de la concentración plasmática de tenofovir alafenamida debido a la reducción de la absorción intestinal inducida por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Telitromicina

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de telitromicina con riesgo de ineficacia del tratamiento antiinfeccioso debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Ticagrelor

Disminución significativa de la concentración plasmática de ticagrelor debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción del efecto terapéutico.

Ulipristal

Riesgo de disminución del efecto de ulipristal por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se debe preferir un fármaco alternativo cuyo metabolismo no se vea afectado o sea mínimamente afectado por la rifampicina.

Vemurafenib

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de vemurafenib con reducción de eficacia.

Alcaloides citotóxicos de vinca

La rifampicina disminuye la concentración plasmática de los alcaloides de vinca con posible impacto en la eficacia.

Vismodegib

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de vismodegib debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Zidovudina

Disminución a la mitad de la concentración plasmática de zidovudina por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, se requiere monitoreo clínico y biológico intensificado.

Combinaciones que requieren precauciones de uso

Interacciones relacionadas con la isoniazida:

Anestésicos volátiles halogenados

Potenciación del efecto hepatotóxico de la isoniazida con aumento de la formación de metabolitos tóxicos. En caso de cirugía programada, como medida preventiva, debe suspenderse el tratamiento con isoniazida una semana antes de la cirugía y reanudarse solo tras 15 días.

Glucocorticoides (excepto hidrocortisona en terapia sustitutiva)

Con la administración concomitante de prednisolona, se observó disminución de la concentración plasmática de isoniazida. Este efecto se debe al aumento del metabolismo de la isoniazida en el hígado y disminución del nivel de glucocorticoides. Se requiere monitoreo clínico y biológico.

Ketoconazol

Disminución de la concentración plasmática de ketoconazol.

Se recomienda separar las dosis de ambos agentes antiinfecciosos al menos 12 horas. Debe vigilarse la concentración plasmática de ketoconazol y ajustarse la dosis si es necesario.

Fenitoína y fosfenitoína

Con la administración concomitante de isoniazida, se observó sobredosis de fenitoína (disminución del metabolismo). Se requiere monitoreo clínico cuidadoso, determinación de la concentración plasmática de fenitoína y posible ajuste de su dosis durante y tras el tratamiento con isoniazida.

Pirazinamida

Con la administración concomitante, puede aumentar el efecto hepatotóxico. Se requiere monitoreo clínico y biológico.

Rifampicina

Potenciación del efecto hepatotóxico de la isoniazida (aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida – véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Se requiere monitoreo clínico y biológico de esta combinación. En caso de hepatitis, debe suspenderse la administración de isoniazida.

Estavudina

Mayor riesgo de neuropatía periférica por adición de efectos adversos. Monitoreo clínico y biológico regular, especialmente al inicio del tratamiento.

Interacciones relacionadas con la rifampicina:

Ácido valproico y valpromida

Riesgo de convulsiones por aumento del metabolismo hepático del valproato inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y posible ajuste de la dosis del anticonvulsivante durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Afatinib

Disminución de la concentración plasmática de afatinib debido al aumento del metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras su suspensión.

Albendazol

Disminución significativa de la concentración plasmática de albendazol y su metabolito activo por acción de la rifampicina con riesgo de reducción de eficacia. Se requiere monitoreo clínico de la respuesta terapéutica y posible ajuste de la dosis de albendazol durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Andrógenos (androstanolona, noretandrolona, testosterona)

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de andrógenos y, por tanto, de su eficacia debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Antagonistas del canal de calcio (excepto nimodipino)

Disminución de la concentración plasmática y eficacia del antagonista de calcio por aumento de su metabolismo hepático. Se requiere observación clínica y posible ajuste de la dosis del antagonista de calcio durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Antiarrítmicos clase IA (disopiramida, hidroquinidina, quinidina)

Disminución de la concentración plasmática y eficacia del antiarrítmico (aumento de su metabolismo hepático).

Se requiere monitoreo clínico, ECG y posible monitoreo de la concentración plasmática del antiarrítmico. Si es necesario, deben ajustarse las dosis del antiarrítmico durante y tras el tratamiento con rifampicina (por riesgo de sobredosis del antiarrítmico).

Antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol, fluindiona)

Disminución del efecto del antagonista de la vitamina K por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere control más frecuente del RNI. Posible ajuste de la dosis del antagonista de la vitamina K durante el tratamiento con rifampicina y 8 días tras su suspensión.

Aripiprazol

Disminución de la concentración plasmática de aripiprazol. Se requiere observación clínica y posible ajuste de la dosis de aripiprazol durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Basdoxifeno

Disminución de las concentraciones plasmáticas de basdoxifeno por acción de la rifampicina. Se requiere monitoreo de cualquier signo de pérdida de eficacia (sangrado).

Buspirona

Disminución de la concentración plasmática de buspirona por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de buspirona durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Carbamazepina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de carbamazepina por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico, control de la concentración plasmática y ajuste de la dosis de carbamazepina durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Carvedilol

Disminución significativa de la concentración plasmática de carvedilol por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico regular y ajuste de la dosis de carvedilol durante el tratamiento. Tras la suspensión de la rifampicina, existe riesgo de aumento significativo de la concentración plasmática de carvedilol, lo que requiere reducción de la dosis y observación clínica cuidadosa.

Caspo fungina

Disminución de la concentración plasmática de caspofungina. Durante el tratamiento con rifampicina, desde el segundo día, debe mantenerse una dosis de 70 mg/día.

Claritromicina

Disminución de la concentración plasmática de claritromicina y riesgo de reducción de eficacia, especialmente en pacientes con VIH, debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico regular.

Clozapina

Riesgo de ineficacia del tratamiento antipsicótico (disminución de la concentración plasmática de clozapina por aumento de su metabolismo hepático). Monitoreo clínico y posible aumento de la dosis de clozapina durante el tratamiento con rifampicina.

Ciproterona utilizada como antiandrógeno

Riesgo de disminución de la eficacia de la ciproterona. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de ciproterona durante y tras el tratamiento combinado.

Dapsone

Aumento del efecto del metabolito hidroxilamina, responsable de efectos adversos como metahemoglobinemia, anemia hemolítica, agranulocitosis y hemólisis.

Deferasirox

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de deferasirox. Debe controlarse la ferritina sérica durante y tras el tratamiento con rifampicina. Si es necesario, se recomienda ajustar la dosis de deferasirox.

Digoxina

Disminución moderada de la concentración de digoxina. Se requiere monitoreo clínico y ECG.

Disopiramida

Riesgo de disminución de la concentración de disopiramida por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de disopiramida durante y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Dolutegravir, en ausencia de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa

Ajuste de la dosis de dolutegravir a 50 mg dos veces al día durante el tratamiento combinado y una semana tras su suspensión.

Disminución de la concentración plasmática de dolutegravir debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Efavirenz

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de efavirenz debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico regular, especialmente al inicio del tratamiento combinado.

Enalapril

Disminución del efecto de los metabolitos activos de enalapril. Si lo requiere el estado clínico del paciente, puede ser necesario ajustar las dosis.

Glucocorticoides

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de los corticosteroides por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina; las consecuencias son especialmente importantes en pacientes con enfermedad de Addison tratados con hidrocortisona y en trasplantes. Se requiere monitoreo clínico y biológico, ajuste de la dosis de corticosteroides durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Existe riesgo de disminución de la eficacia de la hidrocortisona por aumento de su metabolismo, con consecuencias graves si se utiliza como terapia sustitutiva o en trasplantes. Se requiere monitoreo clínico y biológico, ajuste de la dosis de hidrocortisona durante el tratamiento combinado y tras la suspensión de la rifampicina.

Haloperidol

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de haloperidol y de su eficacia terapéutica por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere observación clínica y, si es necesario, ajuste de la dosis durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Hormonas tiroideas (descrito para fenitoína, rifampicina, carbamazepina)

Riesgo de hipotiroidismo clínico en pacientes con hipotiroidismo por aumento del metabolismo de las hormonas T3 y T4. Se requiere monitoreo de las concentraciones séricas de T3 y T4 y ajuste, si es necesario, de la dosis de hormonas tiroideas durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Inmunosupresores

Disminución de la concentración sanguínea y eficacia de inmunosupresores por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se recomienda aumentar la dosis del inmunosupresor bajo control de concentración sanguínea y disminuir la dosis tras la suspensión de la rifampicina.

Isoniazida

Aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida (aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida). Se requiere monitoreo clínico y biológico de esta combinación. En caso de hepatitis, debe suspenderse la administración de isoniazida.

Ivabradina

Riesgo de disminución de la eficacia de ivabradina por aumento del metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y ajuste de la dosis de ivabradina durante el tratamiento combinado y tras la suspensión de la rifampicina.

Levonorgestrel

Con el uso de levonorgestrel para anticoncepción de emergencia, se observa disminución significativa de su concentración plasmática con riesgo de pérdida de eficacia. Si el inductor se ha utilizado en las últimas 4 semanas, debe considerarse el uso de anticoncepción de emergencia no hormonal (dispositivo intrauterino de cobre). Si no es posible usar el DIU, debe administrarse dosis doble de levonorgestrel.

Linezolid

Riesgo de disminución de la eficacia del linezolid por aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible aumento de la dosis de linezolid durante el tratamiento con rifampicina.

Maraviroc

En ausencia de administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4, se observa disminución de la concentración de maraviroc por acción de la rifampicina. En este caso, la dosis de maraviroc debe aumentarse a 600 mg dos veces al día.

Metadona

Disminución de la concentración plasmática de metadona con riesgo de síndrome de abstinencia por aumento de su metabolismo hepático. Debe aumentarse la frecuencia de administración de metadona (2-3 veces al día en lugar de una).

Metronidazol

Disminución de la concentración plasmática de metronidazol por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de metronidazol durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Mineralocorticoides

Se requiere monitoreo clínico y biológico, ajuste de la dosis de corticosteroides durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Montelukast

Riesgo de disminución de la eficacia de montelukast por aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de los fármacos antiastmáticos durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Morfina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de morfina y su metabolito activo. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de morfina durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Nintedanib

Disminución de la concentración plasmática de nintedanib por reducción de la absorción inducida por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante la administración de la combinación.

Paracetamol

La administración concomitante de paracetamol y rifampicina puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad.

Pioglitazona

Disminución de la concentración plasmática de pioglitazona por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico, ajuste de la dosis de pioglitazona durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Progestágenos no anticonceptivos (con o sin estrógeno)

Disminución de la eficacia del progestágeno. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis del tratamiento hormonal durante y tras la administración del inductor.

Propafenona

Disminución de la concentración plasmática de propafenona por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Monitoreo clínico y ECG. Si es necesario, ajuste de la dosis de propafenona durante y tras el tratamiento combinado.

Terbinafina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de terbinafina por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Se requiere monitoreo clínico. Si es necesario, se recomienda ajustar la dosis de terbinafina durante el tratamiento con rifampicina.

Teofilina y aminofilina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de teofilina (aumento del metabolismo por inducción enzimática).

Se recomienda observación clínica. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de teofilina durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Tiagabina

Disminución de la concentración plasmática de tiagabina por aumento de su metabolismo hepático. Puede requerirse aumento de la dosis de tiagabina al combinarla con rifampicina.

Vitamina D

Durante el tratamiento con rifampicina, se ha observado disminución de la concentración de vitamina D. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de vitamina D.

Zolpidem

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de zolpidem por aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico. Si es posible, debe usarse otro medicamento hipnótico.

Zopiclona

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de zopiclona por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico. Si es posible, debe usarse otro medicamento hipnótico.

Interacciones que requieren consideración

Interacciones relacionadas con la rifampicina

Bortezomib

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina con riesgo de reducción de eficacia.

Cabazitaxel

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina con riesgo de reducción de eficacia.

Exemestano

Riesgo de disminución de la eficacia de exemestano por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Metformina

Disminución de la concentración de metformina por acción de la rifampicina.

Metoprolol, propranolol

Disminución de la concentración y eficacia del betabloqueador en plasma (aumento de su metabolismo hepático).

Perampanel

Disminución significativa (hasta dos tercios) de la concentración de perampanel.

Tamoxifeno

Riesgo de ineficacia de tamoxifeno por aumento del metabolismo inducido por la rifampicina.

Características de uso.

El medicamento Rifampicina/Isoniacida es una combinación de dos fármacos, cada uno de los cuales puede provocar alteraciones en la función hepática.

Alteraciones de la función hepática

El medicamento debe administrarse a pacientes con alteraciones hepáticas solo en caso de necesidad absoluta, con precaución y bajo estricta vigilancia médica.

Todos los pacientes con tuberculosis deben someterse a pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento.

Es necesario realizar un seguimiento clínico y biológico regular de los pacientes debido al riesgo de aumento de la toxicidad hepática con la combinación de isoniacida y rifampicina:

hemograma completo (incluyendo control del número de plaquetas), por ejemplo, en el día 8, al final del primer mes, y posteriormente con intervalos más largos (una vez cada 2 meses), y monitoreo de la función hepática (transaminasas, bilirrubina).

Si aparecen signos de daño celular hepático (hepatitis), el tratamiento con el medicamento debe suspenderse.

Dado que los casos de hepatitis asociados con isoniacida son más frecuentes en pacientes mayores de 35 años, se recomienda medir la concentración de transaminasas al inicio del tratamiento y posteriormente al menos una vez al mes durante el tratamiento en este grupo de pacientes.

Otros factores asociados con un mayor riesgo de hepatitis incluyen el consumo diario de alcohol, enfermedad hepática crónica, uso intravenoso de drogas y pertenecer a grupos étnicos afroamericanos o latinoamericanos.

Durante el tratamiento con fármacos antituberculosos se han observado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, el síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas y vigilados cuidadosamente. Deben advertirse sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante la aparición de signos o síntomas del síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (erupciones progresivas, que a menudo se acompañan de ampollas y lesiones en las membranas mucosas). El uso del medicamento debe suspenderse definitivamente si no es posible establecer la etiología de tales manifestaciones.

Durante el tratamiento con fármacos antituberculosos se han observado reacciones sistémicas graves de hipersensibilidad, incluyendo casos fatales, tales como el síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Es importante destacar que pueden aparecer síntomas tempranos de hipersensibilidad, tales como fiebre, linfadenopatía o alteraciones en pruebas de laboratorio (incluyendo hipereosinofilia, alteraciones de la función hepática), sin manifestaciones evidentes de erupciones cutáneas.

Si aparecen tales signos o síntomas, el paciente debe informarse sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico.

El uso del medicamento debe suspenderse si no es posible determinar la causa de los signos y síntomas.

El medicamento generalmente no se utiliza:

en combinación con abiraterona, apixabán, atovaquona, apremilast, aprepitant, atorvastatina, bedaquilina, bosentán, ciertos medicamentos anticoagulantes como clopidogrel (para antagonistas de la vitamina K, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), carbamazepina, ciclofosfamida, ciproterona (usada como anticonceptivo hormonal), dabigatrán, disulfiram, docetaxel, dolutegravir (solo en caso de resistencia a inhibidores de la integrasa), dronedarona, etopósido, fentanilo, fluconazol, idelalisib, dutasterida, finasterida, inhibidores de tirosina quinasa metabolizados, irinotecán, itraconazol, ivacaftor, ketoconazol, macitentan, mianserina, midazolam, naloxegol, nevirapina, nimodipino, olaparib, oxicodona, paclitaxel, posaconazol, quetiapina, quinina, raltegravir, ranolazina, regorafenib, rivaroxabán, teicoplanina, aprepitant, ticagrelor, telitromicina, ulipristal, anticonceptivos hormonales combinados y progestágenos, vemurafenib, alcaloides citotóxicos de vinca, vismodegib y zidovudina

durante la lactancia.

Reacción paradójica

Tras una mejora inicial de la tuberculosis durante el tratamiento, los síntomas pueden empeorar nuevamente. En estos pacientes se ha observado un empeoramiento clínico o radiológico de las lesiones tuberculosas existentes o el desarrollo de nuevas lesiones. Estas reacciones se han observado durante las primeras semanas o meses tras iniciar el tratamiento antituberculoso. Los cultivos suelen ser negativos y estas reacciones generalmente no indican ineficacia del tratamiento.

La causa de esta reacción paradójica aún no se conoce, pero una causa probable es una respuesta inmune exagerada. En caso de sospecha de reacción paradójica, se debe iniciar tratamiento sintomático, si es necesario, para reducir la respuesta inmune excesiva. Además, se recomienda continuar con el tratamiento antituberculoso planificado.

Los pacientes deben consultar inmediatamente al médico si sus síntomas empeoran. Los síntomas suelen ser característicos de los tejidos afectados. Los síntomas generales posibles incluyen tos, fiebre, fatiga, disnea, dolor de cabeza, pérdida de apetito, pérdida de peso o debilidad.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonía

Se han notificado casos de EPI o neumonía en pacientes que han tomado este medicamento para el tratamiento de la tuberculosis. La EPI/neumonía son estados potencialmente mortales. Todos los pacientes con inicio súbito y/o empeoramiento inexplicable de síntomas pulmonares (disnea con tos seca) y fiebre deben someterse a una evaluación exhaustiva para confirmar el diagnóstico de EPI/neumonía. Si se confirma el diagnóstico de EPI/neumonía, en caso de manifestaciones graves (insuficiencia respiratoria y síndrome de dificultad respiratoria aguda), el medicamento debe suspenderse definitivamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento adecuado.

Neuropatía periférica

Con el fin de prevenir la aparición de neuropatía periférica, se debe realizar un examen neurológico de seguimiento regular de los pacientes y extremar la precaución al prescribir el medicamento a pacientes con abuso de alcohol.

La administración de piridoxina (vitamina B6) previene o elimina los casos raros de neuropatía inducida por el medicamento, especialmente en pacientes de edad avanzada o en aquellos con malnutrición.

Efecto sobre la función de las glándulas suprarrenales

La administración del medicamento puede descompensar una insuficiencia suprarrenal latente controlada mediante corticosteroides (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, se recomienda vigilar el estado de tales pacientes y realizar análisis de función de la corteza suprarrenal ante cualquier sospecha.

Rifampicina

Se han notificado casos de colestasis moderada y grave durante el tratamiento con rifampicina. Los pacientes deben consultar inmediatamente al médico si experimentan síntomas como prurito, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia o orina oscura. Si se confirma colestasis, debe suspenderse el uso del medicamento.

En algunos casos, la hiperbilirrubinemia puede aparecer en los primeros días del tratamiento con rifampicina debido a una interacción competitiva a nivel celular entre la rifampicina y la bilirrubina por la excreción hepática. La hiperbilirrubinemia aislada y moderada por sí sola no es indicación para suspender el tratamiento; la decisión de suspender el medicamento debe tomarse tras una nueva evaluación basada en las tendencias observadas y considerando el estado clínico del paciente.

La rifampicina es un potente inductor de transportadores y enzimas responsables del metabolismo de fármacos. Esto puede disminuir o aumentar el efecto de otros medicamentos administrados simultáneamente, afectando así su eficacia y seguridad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, no se recomienda a los pacientes tomar otros medicamentos sin consulta previa con el médico.

Alteraciones de la coagulación sanguínea

Se han notificado casos de alteraciones de la coagulación sanguínea durante el uso de rifampicina, especialmente en combinación con fármacos del grupo de las cefalosporinas (incluyendo cefazolina). Los pacientes en riesgo (pacientes con factores de riesgo que causan deficiencia de vitamina K o que afectan otros mecanismos de coagulación) deben ser monitoreados adecuadamente. Si es necesario, debe considerarse la administración adicional de vitamina K (deficiencia de vitamina K, hipoprotrombinemia).

Cambios en el color de dientes, orina, sudor, esputo y lágrimas

La rifampicina puede causar cambios de color (amarillo, naranja, rojo, marrón) en los dientes, orina, sudor, esputo y lágrimas, lo cual debe advertirse al paciente. Es posible la coloración permanente de las lentes de contacto blandas.

Tratamiento intermitente

Las manifestaciones de hipersensibilidad ocurren frecuentemente, si no exclusivamente, con la administración intermitente o la reanudación del uso de rifampicina.

Efecto sobre los resultados de pruebas clínicas

La rifampicina puede retrasar la excreción biliar de agentes de contraste utilizados en estudios radiológicos de la vesícula biliar.

Durante el tratamiento con rifampicina no deben usarse métodos microbiológicos para determinar la concentración de ácido fólico y vitamina B12 en plasma sanguíneo.

La rifampicina compite temporalmente con la bilirrubina y el bromosulfaleína (BSP). Para evitar resultados falsos positivos, la prueba con bromosulfaleína debe realizarse por la mañana antes de la administración de rifampicina.

Dado que se han notificado reacciones cruzadas con resultados falsos positivos en pruebas urinarias de opiáceos en pacientes que han tomado rifampicina, especialmente con el método KIMS (interacción cinética de micropartículas en solución), se recomienda confirmar los resultados mediante métodos como cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Isoniacida

Debe controlarse cuidadosamente el uso de isoniacida en pacientes con enfermedad hepática crónica o disfunción renal grave.

Puede ocurrir hepatitis grave y a veces fatal asociada con la terapia con isoniacida, que puede desarrollarse incluso después de varios meses de tratamiento. El riesgo de hepatitis depende de la edad del paciente.

El tratamiento debe suspenderse inmediatamente si aparecen signos y síntomas de daño hepático, tales como fatiga, debilidad, malestar general, anorexia, náuseas o vómitos. Continuar el tratamiento puede provocar un daño hepático grave. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con enfermedad hepática crónica o insuficiencia renal grave durante el uso de isoniacida.

La isoniacida puede provocar convulsiones en caso de sobredosis (en acetiladores lentos) o en pacientes predispuestos a convulsiones. El estado de los pacientes debe controlarse cuidadosamente y, si es necesario, deben administrarse fármacos anticonvulsivos.

La isoniacida puede aumentar los niveles sanguíneos de fenitoína y provocar signos de toxicidad, acompañados de nistagmo, ataxia y confusión mental.

Sustancias auxiliares: Este medicamento contiene un colorante (laca Ponceau 4R) que puede provocar reacciones alérgicas.

El medicamento contiene propilenglicol, que puede provocar síntomas similares a los del consumo de alcohol.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Rifampicina

Se ha demostrado que la rifampicina tiene efectos teratogénicos en ratas y ratones con dosis altas. Hasta ahora, el uso de rifampicina durante un número limitado de embarazos no ha provocado malformaciones específicas ni efectos fetotóxicos en estudios clínicos. Aunque se ha informado que la rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en la sangre del cordón umbilical, se necesitan más estudios para evaluar las consecuencias de su uso durante el embarazo. Por lo tanto, el uso de rifampicina durante el embarazo debe considerarse solo si no existe alternativa terapéutica.

Isoniacida

Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos de la isoniacida. En ausencia de efectos teratogénicos en animales, no se espera un efecto malformativo en humanos. Se sabe que las sustancias que causan malformaciones en humanos han demostrado ser teratogénicas en animales en estudios adecuadamente realizados en dos especies. El uso de isoniacida en un número limitado de mujeres embarazadas no ha mostrado malformaciones específicas ni efectos fetotóxicos en estudios clínicos. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para evaluar las consecuencias de su uso durante el embarazo.

Por lo tanto, el uso de esta combinación durante el embarazo debe considerarse solo si es necesario, recordando que el tratamiento eficaz de la tuberculosis activa en mujeres embarazadas debe continuar según lo prescrito antes del embarazo. Se recomienda administrar el medicamento simultáneamente con piridoxina debido a los efectos de la isoniacida.

Si se usa al final del embarazo, esta combinación puede provocar hemorragia precoz en la madre y el recién nacido. El uso de rifampicina aumenta el riesgo de hemorragia. La administración profiláctica de vitamina K1 a la madre durante el mes previo al parto y su uso adecuado en el recién nacido tras el nacimiento son eficaces. Se recomienda la administración simultánea con piridoxina.

Periodo de lactancia

La rifampicina y la isoniacida se excretan en la leche materna.

La isoniacida se une débilmente a las proteínas plasmáticas, por lo que se ha demostrado que penetra en la leche materna con concentraciones equivalentes a las del plasma materno. Dado el riesgo potencial de defecto de acetilación en el recién nacido y considerando la neurotoxicidad y hepatotoxicidad de la isoniacida, no se recomienda la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del medicamento sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

La isoniacida puede provocar mareos, alteraciones visuales y reacciones psicóticas. Los pacientes deben ser informados sobre esto y advertidos de que, si aparecen tales síntomas, no deben conducir vehículos de motor ni manejar otros mecanismos ni participar en actividades donde estos síntomas puedan poner en riesgo su seguridad o la de los demás.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

Se puede administrar simultáneamente otro medicamento antituberculoso junto con Rifampicina/Isoniacida hasta que se determine la sensibilidad del agente infeccioso a la rifampicina y a la isoniacida.

Las tabletas recubiertas con película de Rifampicina/Isoniacida 150 mg/75 mg deben tomarse en ayunas (al menos 30 minutos antes o 2 horas después de las comidas).

Pacientes con peso corporal inferior a 50 kg: 1 tableta una vez al día.
Pacientes con peso corporal de 50 kg o más: 4 tabletas una vez al día.

Pacientes de edad avanzada:

deben tener especial precaución, especialmente si existen signos de alteración de la función hepática.

Niños:

Este medicamento no debe utilizarse en niños. Para esta categoría de pacientes deben emplearse medicamentos alternativos con dosificación adecuada.

Sobredosis.

Síntomas y signos

Se han notificado casos de sobredosis aguda no letal en adultos tras la ingestión de 9 g de rifampicina, así como casos de sobredosis aguda letal con ingestión de 14 g de rifampicina.

Los síntomas observados están principalmente relacionados con la sobredosis de isoniacida, cuya dosis letal es de 200 mg/kg.

Tras la sobredosis, los signos y síntomas aparecen entre los 30 minutos y las 3 horas posteriores a la ingestión e incluyen náuseas, vómitos, mareo, deterioro visual y alucinaciones visuales (incluyendo colores brillantes y figuras extrañas), enrojecimiento de la piel y de la orina (debido al contenido de rifampicina), hiperbilirrubinemia, hepatomegalia, elevación moderada de la fosfatasa alcalina y de las transaminasas.

En casos de sobredosis de rifampicina se han notificado episodios de hipotensión arterial, taquicardia sinusal, arritmia ventricular, convulsiones y paro cardíaco, algunos de ellos con desenlace letal. También se han notificado casos de edema facial o periorbitario.

La dosis aguda mínima letal o tóxica no está claramente establecida.

La dosis letal mínima varía considerablemente, dependiendo especialmente de la presencia de enfermedades concomitantes (insuficiencia hepática, abuso de alcohol). Puede presentarse convulsiones, coma e hipoxia, lo cual puede conducir a un desenlace fatal.

Los hallazgos de laboratorio típicos en la sobredosis de este medicamento incluyen acidosis metabólica grave, acetónuria e hiperglucemia.

Tratamiento

En caso de sobredosis, es necesario el lavado gástrico en un centro especializado, junto con medidas dirigidas a contrarrestar la acidosis, reanimación cardiopulmonar, administración de medicamentos anticonvulsivos y dosis elevadas de piridoxina. En casos graves, el tratamiento puede incluir hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La frecuencia se define como muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), muy raro (≤ 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas asociadas con el uso de rifampicina e isoniazida.

La rifampicina y la isoniazida generalmente son bien toleradas en las dosis recomendadas.

Sistemas del organismo	Frecuencia	Reacciones adversas
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración	frecuente	reacción paradójica (la reaparición o aparición de nuevos síntomas de tuberculosis, signos clínicos y radiológicos en un paciente que previamente mostró mejoría tras un tratamiento antituberculoso adecuado, se denomina reacción paradójica. Esta reacción se diagnostica tras descartar incumplimiento del régimen y esquema terapéutico por parte del paciente, resistencia al tratamiento, reacciones adversas al tratamiento de la tuberculosis y las infecciones bacterianas/fúngicas secundarias).

Reacciones adversas relacionadas con la administración de rifampicina.

Las reacciones a la rifampicina que ocurren durante el régimen de dosificación continuo o intermitente incluyen:

Sistemas del organismo	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e invasiones	frecuencia desconocida	colitis pseudomembranosa, síndrome tipo gripe y dolor óseo, que suelen presentarse principalmente entre el tercer y sexto mes de tratamiento. La frecuencia del síndrome varía, pero puede presentarse en un 50 por ciento de los pacientes que reciben tratamiento una vez por semana en dosis de 25 mg/kg o superiores.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	frecuente	trombocitopenia con/sin púrpura, más frecuente durante la terapia intermitente, pero reversible si se suspende el medicamento ante los primeros signos de púrpura
	infrecuente	leucopenia
	frecuencia desconocida	coagulación intravascular diseminada, a veces con desenlace letal, eosinofilia, agranulocitosis, anemia hemolítica, alteraciones de la coagulación sanguínea
Trastornos del sistema inmunitario	frecuencia desconocida	reacciones anafilácticas (urticaria, broncoespasmo, angioedema), shock anafiláctico.
Trastornos endocrinos	frecuencia desconocida	descompensación de insuficiencia suprarrenal latente o compensada mediante tratamiento con corticosteroides, con aparición de manifestaciones de insuficiencia suprarrenal aguda
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	frecuencia desconocida	disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos	frecuencia desconocida	se han notificado casos aislados de trastornos psíquicos o psicológicos.
Trastornos del sistema nervioso	frecuente	dolor de cabeza, mareo
Trastornos del sistema nervioso	frecuencia desconocida	en casos de desarrollo de púrpura, debe suspenderse el tratamiento con rifampicina, ya que se han notificado hemorragias cerebrales y casos fatales cuando la administración de rifampicina se continuó o se reanudó tras la aparición de púrpura
Trastornos oculares	frecuencia desconocida	cambio en el color de las lágrimas. La rifampicina puede teñir permanentemente los lentes de contacto.
Trastornos vasculares	frecuencia desconocida	shock, reacciones vasomotoras, vasculitis, sangrado
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	frecuencia desconocida	dificultad respiratoria, trastornos respiratorios y asmáticos, coloración anormal del esputo, enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía).
Trastornos gastrointestinales	frecuente	náuseas, vómitos
	infrecuente	diarrea
	frecuencia desconocida	trastornos gastrointestinales como dolor abdominal, flatulencia, cambio en el color de los dientes (puede ser permanente)
Trastornos hepatobiliares	frecuencia desconocida	hepatitis, hiperbilirrubinemia, colestasis. Las lesiones hepáticas o la hepatitis pueden observarse como síntoma de una reacción de hipersensibilidad a la rifampicina, principalmente durante el primer mes de tratamiento. Pueden observarse manifestaciones de toxicidad hepática directa por rifampicina. En los primeros días de tratamiento puede presentarse hiperbilirrubinemia transitoria.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	frecuencia desconocida	eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de hipersensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacción de hipersensibilidad cutánea, picazón, erupción con picazón, urticaria, dermatitis alérgica, reacción pénfigoide, cambio en el color del sudor
Trastornos del sistema músculo-esquelético	frecuencia desconocida	debilidad muscular, miopatía, dolor óseo
Trastornos renales y urinarios	frecuencia desconocida	lesión renal aguda, generalmente debida a necrosis de los túbulos renales o nefritis tubulointersticial, cromaturia (cambio en el color de la orina). También se ha notificado necrosis cortical.
Embarazo, período posparto y perinatal	frecuencia desconocida	hemorragia posparto, hemorragia en el feto y la madre.
Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	frecuencia desconocida	alteraciones del ciclo menstrual
Trastornos congénitos, familiares y genéticos	frecuencia desconocida	porfiria
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	muy frecuente	fiebre, escalofríos
	frecuencia desconocida	edema
Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio	frecuente	aumento en sangre de los niveles de bilirrubina, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa
Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio	frecuencia desconocida	disminución de la presión arterial, aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento de los niveles de enzimas hepáticas en plasma sanguíneo.

Reacciones adversas asociadas con el uso de la isoniazida

Sistemas del organismo	Frecuencia	Reacciones adversas
Del sistema nervioso		Neurotoxicidad (probablemente debida al propio principio activo en relación con el déficit de piridoxina): neuropatía periférica que se manifiesta con parestesias distales, que aparecen especialmente en acetiladores lentos, pacientes con trastornos nutricionales y pacientes que padecen alcoholismo. Convulsiones.
Trastornos psíquicos		Trastornos psíquicos del tipo de excitación neuropsíquica: hiperactividad, euforia, insomnio. En caso de predisposición, especialmente durante la administración concomitante de etionamida, se han observado episodios maníacos, delirios agudos o depresión. Anorexia.
Del ojo		Neuritis y atrofia del nervio óptico.
De la piel y del tejido celular subcutáneo	frecuencia desconocida	Síndrome de hipersensibilidad al fármaco con hiperesosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), erupción cutánea, acné, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, pénfigo
Trastornos vasculares	frecuencia desconocida	vasculitis
Del sistema digestivo		náuseas, vómitos, dolor epigástrico,
Del sistema digestivo	frecuencia desconocida	pancreatitis
Alteraciones hepatobiliares		Hepatotoxicidad: aumento relativamente frecuente de los niveles de transaminasas, bilirrubinuria, hepatitis agudas raras (con o sin ictericia), algunas de las cuales pueden tener un curso grave y, a veces, consecuencias letales. La hepatotoxicidad se intensifica por la interacción con rifampicina debido al mecanismo de inducción enzimática. Otros inductores enzimáticos pueden tener el mismo efecto (barbitúricos).
Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias		ginecomastia
Reacciones de hipersensibilidad	raro	fiebre, erupción cutánea, acné, ictericia o hepatitis, adenopatía, eosinofilia, discrasia sanguínea
Del sistema músculo-esquelético		Mialgia, artralgia. En casos especiales: síndrome reumatoide, algodistrofia (síndrome hombro-mano), síndrome similar al lupus eritematoso sistémico
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración		fiebre
Del sistema inmunitario		Muchos efectos tóxicos están relacionados con la hipersensibilidad y/o con el uso de dosis altas (más de 10 mg/kg)

Comunicación de reacciones adversas sospechosas

La comunicación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben comunicar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

28 comprimidos por blíster. 3 o 24 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Fase II, Parcela nº 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 y 30, Parcela nº 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.