Rifampicina/isoniazide

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RIFAMPICINA/ISONIAZIDE (RIFAMPICIN/ISONIAZID)

Composizione:

Principi attivi: rifampicina, isoniazide;

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di rifampicina e 75 mg di isoniazide;

Eccipienti: povidone, lacca, amido di mais, laurilsolfato di sodio, crospovidone, sodio carbossimetilamido (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromelosio, propilenglicole, ftalato di dietile, biossido di titanio (E 171), talco, lacca Ponceau 4R (E 124).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film di colore dal marrone al marrone rossastro, lisce su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati antitubercolari combinati.

Codice ATC J04AM02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La rifampicina e l'isoniazide sono agenti antitubercolari battericidi attivi, particolarmente efficaci contro i microrganismi extracellulari in rapida crescita, e agiscono in modo battericida anche contro i microrganismi intracellulari. La rifampicina è attiva contro M. tuberculosis a crescita lenta e intermittente.

La rifampicina inibisce l'attività della RNA polimerasi dipendente dal DNA nelle cellule sensibili. In particolare, interagisce con la RNA polimerasi batterica, ma non inibisce l'enzima dei mammiferi. La resistenza crociata alla rifampicina è stata osservata soltanto con altri rifamicini.

L'isoniazide agisce contro i bacilli tubercolari in attiva crescita.

Farmacocinetica

Rifampicina

La rifampicina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima di circa 10 µg/ml nel plasma è raggiunta circa 2-4 ore dopo l'assunzione di una dose di 10 mg/kg di peso corporeo a digiuno.

In volontari sani, la semivita biologica della rifampicina nel plasma è mediamente di circa 3 ore dopo l’assunzione di una dose da 600 mg e aumenta a 5,1 ore dopo una dose da 900 mg. Con l’assunzione ripetuta, la semivita di eliminazione si riduce e raggiunge valori medi di circa 2-3 ore. Alla dose fino a 600 mg al giorno, la semivita di eliminazione non differisce nei pazienti con insufficienza renale, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Dopo l’assorbimento, la rifampicina viene rapidamente escreta nella bile e inizia la circolazione enterico-epatica. Durante questo processo, la rifampicina subisce un graduale deacetilamento, per cui circa 6 ore dopo l’assunzione quasi tutto il farmaco presente nella bile si trova in questa forma. Questo metabolita conserva quasi tutta l’attività antibatterica. Il deacetilamento riduce il riassorbimento intestinale e facilita l’eliminazione. Fino al 30 % della dose viene escreto nelle urine, di cui circa metà come farmaco inalterato. L’assorbimento della rifampicina è ridotto quando il farmaco viene assunto con il cibo.

La rifampicina penetra bene nei tessuti e nei liquidi corporei e raggiunge concentrazioni terapeutiche in numerosi organi e liquidi, inclusi il liquido cerebrospinale. Il legame con le proteine plasmatiche è dell’80 %. La maggior parte della frazione non legata non è ionizzata, quindi diffonde liberamente nei tessuti.

Isoniazide

Dopo somministrazione orale, l’isoniazide viene rapidamente assorbito e raggiunge il livello massimo nel sangue entro 1-2 ore; successivamente il livello si riduce al 50 % o meno entro 6 ore. La velocità e l’entità dell’assorbimento sono ridotte quando l’isoniazide viene assunta con il cibo. Si distribuisce bene in tutto l’organismo, penetrando in tutti i tessuti e liquidi (inclusi liquido cerebrospinale, pleurico, ascitico), organi e secrezioni (saliva, espettorato, feci). Tra il 50 % e il 70 % della dose di isoniazide viene escreta nelle urine entro 24 ore.

L’isoniazide è metabolizzata principalmente per acetilazione e deidrogenazione. La velocità di acetilazione è geneticamente determinata.

Studi farmacocinetici condotti su volontari sani hanno dimostrato che entrambe le sostanze attive della combinazione rifampicina/isoniazide presentano una biodisponibilità comparabile, indipendentemente dal fatto che siano somministrate insieme come forme farmaceutiche singole o come medicinale combinato Rifampicina/isoniazide.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Rifampicina/isoniazide è indicato per il trattamento della tubercolosi polmonare ed extrapolmonare nelle fasi intensiva (iniziale) e di mantenimento (prolungata) della terapia.

Controindicazioni.

L'uso del medicinale è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità alla rifampicina, all’isoniazide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• in caso di insufficienza epatica;
• nei pazienti con porfiria;
• durante interventi chirurgici con anestesia generale;
• in associazione con bictegravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanid, grazoprevir/elbasvir; inibitori della proteasi potenziati con ritonavir, isavuconazolo, ledipasvir, lurasidone, midostaurina, ombitasvir/paritaprevir, praziquantel, rilpivirina, sofosbuvir, velpatasvir, voriconazolo, voxilaprevir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Agenti antiinfettivi e INR (rapporto normalizzato internazionale – standard per la determinazione dell’indice di protrombina)

Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività dell’antagonista della vitamina K in pazienti in trattamento con agenti antibatterici. I fattori di rischio includono infezioni o infiammazioni gravi, età avanzata e condizioni generali del paziente. In queste condizioni è difficile distinguere tra l’effetto della patologia infettiva e quello del suo trattamento in caso di squilibrio dell’INR.

È opportuno evitare l’associazione contemporanea di rifampicina con altri antibiotici che possono causare una coagulopatia dipendente dalla vitamina K, come cefazolina (o altre cefalosporine con catena laterale N-metiltiotetrazolo), poiché ciò può provocare gravi alterazioni della coagulazione, potenzialmente letali (soprattutto a dosi elevate). In caso di associazione, si raccomanda un monitoraggio intensificato dell’INR.

Induzione enzimatica

La rifampicina è un potente induttore di enzimi metabolizzanti, compresi i citocromi P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, e delle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la rifampicina induce anche trasportatori come la glicoproteina-P (P-gp), la proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) e la proteina 2 di resistenza a più farmaci (MRP2). Molti medicinali sono substrati di uno o più di questi enzimi e/o trasportatori. La rifampicina può accelerare il metabolismo e quindi ridurre l’attività di alcuni farmaci somministrati contemporaneamente, oppure aumentare l’attività di pro-farmaci (quando è necessaria un’attivazione metabolica), inducendo così interazioni clinicamente rilevanti con numerosi medicinali appartenenti a diverse classi terapeutiche. All’inizio o alla sospensione di questi medicinali potrebbe essere necessario adattare il dosaggio per mantenere concentrazioni ottimali nel sangue, considerando che l’effetto induttivo raggiunge il massimo in circa 15 giorni e persiste per 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Combinazioni controindicate (vedere il paragrafo «Controindicazioni»)

Interazioni legate alla rifampicina:

Bictegravir

Riduzione molto marcata della concentrazione di bictegravir, con possibile perdita di efficacia.

Cobicistat

Rischio di riduzione dell’efficacia del cobicistat dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Daclatasvir

Diminuzione della concentrazione plasmatica di daclatasvir dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Dasabuvir

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di dasabuvir dovuta all’azione della rifampicina.

Delamanid

Diminuzione della concentrazione plasmatica di delamanid dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica dell’inibitore della proteasi dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Per la combinazione (saquinavir + ritonavir): rischio di grave tossicità epatocellulare.

Grazoprevir/elbasvir

Rischio di riduzione della concentrazione di grazoprevir ed elbasvir indotta dalla rifampicina, con possibile impatto sull’efficacia.

Isavuconazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica di isavuconazolo dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Ledipasvir

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di ledipasvir dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Lurasidone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di lurasidone dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Midostaurina

Diminuzione della concentrazione di midostaurina indotta dalla rifampicina.

Ombitasvir/paritaprevir

Diminuzione della concentrazione plasmatica con terapia doppia dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Praziquantel

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di praziquantel con rischio di inefficacia terapeutica, dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Rilpivirina

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di rilpivirina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Sofosbuvir

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di sofosbuvir dovuta alla diminuzione dell’assorbimento indotta dalla rifampicina a livello intestinale.

Velpatasvir

Diminuzione della concentrazione plasmatica di velpatasvir indotta dalla rifampicina, con possibile impatto sull’efficacia.

Voriconazolo

Diminuzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo con rischio di perdita di efficacia, dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Voxilaprevir

Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di voxilaprevir indotta dalla rifampicina con rischio di perdita di efficacia.

Combinazioni non raccomandate (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»)

Interazioni legate all’isoniazide:

Carbamazepina

Aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina con segni di sovradosaggio dovuto all’inibizione del suo metabolismo epatico.

Disulfiram

Alterazioni del comportamento e della coordinazione.

Interazioni legate alla rifampicina:

Abiraterone

Diminuzione significativa della concentrazione plasmatica di abiraterone con rischio di riduzione dell’efficacia.

Apixaban, dabigatran, rivaroxaban

Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban, dabigatran o rivaroxaban indotta dalla rifampicina con rischio di riduzione dell’effetto terapeutico.

Apromast

Diminuzione della concentrazione plasmatica di apremastil dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Apripitant

Riduzione molto marcata della concentrazione di aprepitant.

Atorvastatina, simvastatina

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di atorvastatina o simvastatina dovuta all’aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Atovaquone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di atovaquone indotta dall’induttore enzimatico.

Bedaquilina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di bedaquilina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Bozentan

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di bozentan, significativo per la rifampicina.

Clopidogrel

Forte induzione del CYP2C19, che porta sia a un aumento della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma sia a un’inibizione delle piastrine, con possibile aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, non si raccomanda l’associazione contemporanea di clopidogrel e rifampicina.

Ciclofosfamide

Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo del ciclofosfamide indotto dalla rifampicina, e quindi della sua tossicità.

Ciproterone utilizzato come contraccettivo ormonale

Rischio di riduzione dell’efficacia del ciproterone. È necessario utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo di tipo barriera (preservativo) per tutta la durata del trattamento con la combinazione e per un ciclo dopo l’interruzione della rifampicina.

Docetaxel

Diminuzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’efficacia.

Dolutegravir in caso di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi

Diminuzione della concentrazione plasmatica di dolutegravir dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Dronedarone

Diminuzione significativa della concentrazione di dronedarone dovuta all’aumento del suo metabolismo senza variazione significativa del metabolita attivo.

Contraccettivi estrogenici e progestinici

Diminuzione dell’efficacia contraccettiva dovuta all’aumento del metabolismo epatico del contraccettivo ormonale indotto dalla rifampicina. È necessario utilizzare un ulteriore metodo contraccettivo di tipo barriera (preservativo) per tutta la durata dell’associazione e per un ciclo mestruale dopo l’interruzione della rifampicina.

Etoposide

Diminuzione della concentrazione plasmatica di etoposide indotta dalla rifampicina. Se l’associazione è necessaria, è richiesto un monitoraggio clinico e un eventuale aggiustamento della dose di etoposide durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Fentanil

Diminuzione della concentrazione plasmatica di fentanil dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Durante il trattamento con rifampicina, si raccomanda di preferire un altro oppioide.

Fluconazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia di entrambi gli agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell’assorbimento intestinale dovuta all’azione dell’azolo antifungino).

Idelalisib

Diminuzione della concentrazione plasmatica di idelalisib dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Inibitori della 5-alfa-reduttasi (dutasteride, finasteride)

Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della 5-alfa-reduttasi indotta dalla rifampicina. Se l’associazione non può essere evitata, è necessario un attento monitoraggio clinico.

Inibitori della tirosina chinasi metabolizzati

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dell’inibitore della tirosina chinasi dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Irinotecan

Possibile diminuzione delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’irinotecan con rischio di inefficacia della terapia citotossica.

Itraconazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia di entrambi gli agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell’assorbimento intestinale dovuta all’azione dell’azolo antifungino).

Ivacaftor

Diminuzione significativa della concentrazione plasmatica di ivacaftor con rischio di perdita di efficacia.

Chetocanazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia di entrambi gli agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell’assorbimento intestinale dovuta all’azione dell’azolo antifungino).

Macitentan

Diminuzione della concentrazione plasmatica di macitentan dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Mianserina

Rischio di perdita di efficacia della mianserina.

Midazolam

Rischio di mancato effetto del midazolam dovuto alla riduzione molto marcata della sua concentrazione plasmatica indotta dall’aumento del suo metabolismo epatico.

Naloxegol

Diminuzione della concentrazione di naloxegol indotta dalla rifampicina.

Nevirapina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di nevirapina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Nimodipino

Diminuzione della concentrazione plasmatica dell’antagonista del calcio dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico del paziente e un eventuale aggiustamento della dose dell’antagonista del calcio durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Olaparib

Diminuzione, possibilmente molto marcata, della concentrazione plasmatica di olaparib dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Ossicodone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di ossicodone dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. È possibile un aggiustamento della dose di ossicodone.

Paclitaxel

Diminuzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’efficacia.

Posaconazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia di entrambi gli agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell’assorbimento intestinale dovuta all’azione dell’azolo antifungino).

Quetiapina

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di quetiapina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dall’induttore, con rischio di inefficacia.

Chinino

Rischio di perdita di efficacia del chinino dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Raltegravir

Diminuzione della concentrazione di raltegravir indotta dalla rifampicina. Se l’associazione non può essere evitata, si può considerare il raddoppio della dose di raltegravir.

Ranolazina

Riduzione molto marcata della concentrazione di ranolazina.

Regorafenib

Diminuzione della concentrazione plasmatica di regorafenib dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Rolapitant

Riduzione molto marcata della concentrazione di rolapitant con rischio di perdita di efficacia.

Sertindolo

Rischio di inefficacia del trattamento antidepressivo.

Tenofovir alafenamide

Diminuzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide dovuta alla riduzione dell’assorbimento indotta dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Telitromicina

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di telitromicina con rischio di inefficacia del trattamento antiinfettivo, dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Ticagrelor

Diminuzione significativa della concentrazione plasmatica di ticagrelor dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’effetto terapeutico.

Ulipristal

Rischio di riduzione dell’effetto dell’ulipristal dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Si raccomanda di preferire un’alternativa il cui metabolismo non sia influenzato o sia influenzato in modo trascurabile dalla rifampicina.

Vemurafenib

Rischio di diminuzione della concentrazione plasmatica di vemurafenib con riduzione dell’efficacia.

Alcaloidi citotossici della vinca

La rifampicina riduce la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca con possibile impatto sull’efficacia.

Vismodegib

Rischio di diminuzione della concentrazione plasmatica di vismodegib dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Zidovudina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di zidovudina della metà dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. Se l’associazione non può essere evitata, è necessario un monitoraggio clinico e biologico intensificato.

Combinazioni che richiedono precauzioni d’uso

Interazioni legate all’isoniazide:

Anestetici volatili alogenati

Potenziamento dell’effetto epatotossico dell’isoniazide con aumento della formazione di metaboliti tossici dell’isoniazide. In caso di intervento chirurgico programmato, come misura precauzionale, si raccomanda di interrompere il trattamento con isoniazide una settimana prima dell’intervento e di riprenderlo solo dopo 15 giorni.

Glucocorticoidi (escluso idrocortisone in terapia sostitutiva)

In associazione con prednisolone è stata osservata una diminuzione della concentrazione plasmatica di isoniazide. Questo effetto è dovuto all’aumento del metabolismo epatico dell’isoniazide e alla riduzione dei livelli di glucocorticoidi. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Chetocanazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica di chetocanazolo.

Si raccomanda di separare le somministrazioni dei due agenti antiinfettivi di almeno 12 ore. È necessario monitorare la concentrazione plasmatica di chetocanazolo e, se necessario, aggiustarne la dose.

Fenitoina e fosfenitoina

In associazione con isoniazide è stata osservata tossicità da fenitoina (riduzione del metabolismo). È necessario un attento monitoraggio clinico, la determinazione della concentrazione plasmatica di fenitoina e, se necessario, un aggiustamento della dose durante e dopo il trattamento con isoniazide.

Pirazinamide

In associazione può verificarsi un potenziamento degli effetti epatotossici. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Rifampicina

Potenziamento dell’effetto epatotossico dell’isoniazide (aumento della formazione di metaboliti tossici dell’isoniazide – vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). È necessario un monitoraggio clinico e biologico di questa combinazione. In caso di epatite, il trattamento con isoniazide deve essere interrotto.

Stavudina

Aumentato rischio di neuropatia periferica dovuto all’additività degli effetti indesiderati. Monitoraggio clinico e biologico regolare, specialmente all’inizio del trattamento.

Interazioni legate alla rifampicina:

Acido valproico e valpromide

Rischio di crisi convulsive dovuto all’aumento del metabolismo epatico del valproato indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e, se necessario, un aggiustamento della dose dell’anticonvulsivante durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Afatinib

Diminuzione della concentrazione plasmatica di afatinib dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione del trattamento combinato.

Albendazolo

Diminuzione significativa della concentrazione plasmatica di albendazolo e del suo metabolita attivo indotta dalla rifampicina con rischio di riduzione dell’efficacia. È necessario un monitoraggio clinico della risposta terapeutica e, se necessario, un aggiustamento della dose di albendazolo durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Androgeni (androstenedione, noretandrolone, testosterone)

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica e quindi dell’efficacia degli androgeni dovuta all’aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con rifampicina.

Antagonisti del calcio (escluso nimodipino)

Diminuzione della concentrazione plasmatica e dell’efficacia dell’antagonista del calcio dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose dell’antagonista del calcio durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Antiarritmici di classe IA (disopiramide, idrochinidina, chinidina)

Diminuzione della concentrazione plasmatica e dell’efficacia dell’antiaritmico (aumento del suo metabolismo epatico).

È necessario un monitoraggio clinico, un ECG e, se necessario, un monitoraggio della concentrazione plasmatica dell’antiaritmico. Se necessario, si deve aggiustare la dose dell’antiaritmico durante e dopo il trattamento con rifampicina (per il rischio di sovradosaggio dell’antiaritmico).

Antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo, fluindione)

Diminuzione dell’effetto dell’antagonista della vitamina K dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un controllo più frequente dell’INR. È possibile un aggiustamento della dose dell’antagonista della vitamina K durante il trattamento con rifampicina e fino a 8 giorni dopo la sua interruzione.

Aripiprazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica di aripiprazolo. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di aripiprazolo durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Bazedoxifene

Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di bazedoxifene indotta dalla rifampicina. È necessario monitorare eventuali segni di perdita di efficacia (sanguinamento).

Buspirona

Diminuzione della concentrazione plasmatica di buspirona dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di buspirona durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Carbamazepina

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della carbamazepina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico, il controllo della concentrazione plasmatica e un aggiustamento della dose di carbamazepina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Carvedilolo

Diminuzione significativa della concentrazione plasmatica di carvedilolo dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico regolare e un aggiustamento della dose di carvedilolo durante il trattamento con rifampicina. Dopo l’interruzione della rifampicina, esiste il rischio di un aumento significativo della concentrazione plasmatica di carvedilolo, che richiede una riduzione della dose e un attento monitoraggio clinico.

Caspofungina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di caspofungina. Nel trattamento con rifampicina, a partire dal secondo giorno, si raccomanda di mantenere una dose di 70 mg al giorno.

Claritromicina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di claritromicina e rischio di riduzione dell’efficacia, specialmente nei pazienti con HIV, dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico regolare.

Clozapina

Rischio di inefficacia della terapia antipsicotica (diminuzione della concentrazione plasmatica di clozapina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico). Monitoraggio clinico e possibile aumento della dose di clozapina durante il trattamento con rifampicina.

Ciproterone utilizzato come antiandrogeno

Rischio di riduzione dell’efficacia del ciproterone. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di ciproterone durante e dopo il trattamento combinato.

Dapsona

Aumentato effetto del metabolita idrossilammina, responsabile di effetti indesiderati, inclusi metemoglobinemia, anemia emolitica, agranulocitosi ed emolisi.

Deferasirox

Rischio di diminuzione della concentrazione plasmatica di deferasirox. È necessario monitorare la ferritina sierica durante e dopo il trattamento con rifampicina. Se necessario, si raccomanda un aggiustamento della dose di deferasirox.

Digossina

Diminuzione moderata della concentrazione di digossina. È necessario un monitoraggio clinico e un ECG.

Disopiramide

Rischio di diminuzione della concentrazione di disopiramide indotta dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di disopiramide durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Dolutegravir, in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi

Aggiustamento della dose di dolutegravir a 50 mg due volte al giorno durante il trattamento combinato e fino a una settimana dopo la sua interruzione.

Diminuzione della concentrazione plasmatica di dolutegravir dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Efavirenz

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dell’efavirenz dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico regolare, specialmente all’inizio del trattamento combinato.

Enalapril

Diminuzione dell’effetto dei metaboliti attivi dell’enalapril. Se lo stato clinico del paziente lo richiede, può essere necessario un aggiustamento della dose.

Glucocorticoidi

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dei corticosteroidi dovuta all’aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina; le conseguenze sono particolarmente rilevanti nei pazienti con morbo di Addison in trattamento con idrocortisone e nei casi di trapianto. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e un aggiustamento della dose di corticosteroidi durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Esiste il rischio di riduzione dell’efficacia dell’idrocortisone dovuta all’aumento del suo metabolismo, con conseguenze gravi se l’idrocortisone è usato come terapia sostitutiva o in caso di trapianto. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e un aggiustamento della dose di idrocortisone durante e dopo il trattamento combinato.

Aloperidolo

Rischio di diminuzione della concentrazione plasmatica e dell’efficacia terapeutica dell’aloperidolo dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Ormoni tiroidei (descritto per fenitoina, rifampicina, carbamazepina)

Rischio di ipotiroidismo clinico nei pazienti con ipotiroidismo dovuto all’aumento del metabolismo degli ormoni T3 e T4. È necessario monitorare le concentrazioni sieriche di T3 e T4 e, se necessario, aggiustare la dose degli ormoni tiroidei durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Immunosoppressori

Diminuzione della concentrazione ematica ed efficacia degli immunosoppressori dovuta all’aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Si raccomanda un aumento della dose dell’immunosoppressore sotto controllo della concentrazione ematica e una riduzione della dose dopo l’interruzione della rifampicina.

ISONIAZIDE

Aumento dell’epatotossicità dell’isoniazide (aumento della formazione di metaboliti tossici dell’isoniazide). È necessario un monitoraggio clinico e biologico di questa combinazione. In caso di epatite, il trattamento con isoniazide deve essere interrotto.

Ivabradina

Rischio di riduzione dell’efficacia dell’ivabradina dovuta all’aumento del metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose di ivabradina durante e dopo il trattamento combinato.

Levonorgestrel

In caso di somministrazione di levonorgestrel per contraccezione d’emergenza, si osserva una significativa diminuzione della concentrazione plasmatica di levonorgestrel con rischio di perdita di efficacia. Se il farmaco induttore è stato somministrato negli ultimi 4 settimane, si deve considerare l’uso di una contraccezione d’emergenza non ormonale (spirale intrauterina al rame). Se l’uso della spirale non è possibile, si deve somministrare una dose doppia di levonorgestrel.

Linezolid

Rischio di riduzione dell’efficacia del linezolid dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di linezolid durante il trattamento con rifampicina.

Maraviroc

In assenza di somministrazione contemporanea con un potente inibitore del CYP3A4, si osserva una diminuzione della concentrazione di maraviroc indotta dalla rifampicina. In tal caso, la dose di maraviroc deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno.

Metadone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di metadone con rischio di sindrome da astinenza dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico. Si deve aumentare la frequenza di somministrazione del metadone (2-3 volte al giorno invece di una).

Metronidazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica di metronidazolo dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di metronidazolo durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Mineralcorticoidi

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dei corticosteroidi dovuta all’aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina; le conseguenze sono particolarmente rilevanti nei pazienti con morbo di Addison in trattamento con idrocortisone e nei casi di trapianto.

È necessario un monitoraggio clinico e biologico e un aggiustamento della dose di corticosteroidi durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Montelukast

Rischio di riduzione dell’efficacia del montelukast dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose dei farmaci anti-asma durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Morfina

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della morfina e del suo metabolita attivo. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di morfina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Nintedanib

Diminuzione della concentrazione plasmatica di nintedanib dovuta alla riduzione dell’assorbimento indotta dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante l’uso combinato.

Paracetamolo

L’associazione di paracetamolo e rifampicina può aumentare il rischio di epatotossicità.

Pioglitazone

Diminuzione della concentrazione plasmatica del glitazone dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e un aggiustamento della dose del glitazone durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Progestinici non contraccettivi (con o senza estrogeni)

Diminuzione dell’efficacia del progestinico. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose della terapia ormonale durante e dopo l’assunzione dell’induttore.

Propafenone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di propafenone dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Monitoraggio clinico e ECG. Se necessario, aggiustamento della dose di propafenone durante e dopo il trattamento combinato.

Terbinafina

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della terbinafina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

È necessario un monitoraggio clinico. Se necessario, si raccomanda un aggiustamento della dose di terbinafina durante il trattamento con rifampicina.

Teofillina e aminofillina

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della teofillina (aumento del metabolismo per induzione enzimatica).

Si raccomanda un monitoraggio clinico. Se necessario, si deve aggiustare la dose di teofillina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Tiagabina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di tiagabina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico. In associazione con rifampicina, potrebbe essere necessario aumentare la dose di tiagabina.

Vitamina D

Durante il trattamento con rifampicina è stata osservata una diminuzione della concentrazione di vitamina D. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di vitamina D.

Zolpidem

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dello zolpidem dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico. Se possibile, si deve utilizzare un altro farmaco ipnotico.

Zopiclone

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dello zopiclone dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico. Se possibile, si deve utilizzare un altro farmaco ipnotico.

Interazioni che richiedono valutazione

Interazioni legate alla rifampicina

Bortezomib

Diminuzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina con rischio di riduzione dell’efficacia.

Cabazitaxel

Diminuzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina con rischio di riduzione dell’efficacia.

Exemestane

Rischio di riduzione dell’efficacia dell’exemestane dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Metformina

Diminuzione della concentrazione di metformina indotta dalla rifampicina.

Metoprololo, propranololo

Diminuzione della concentrazione ed efficacia del beta-bloccante nel plasma (aumento del suo metabolismo epatico).

Perampanel

Diminuzione significativa (fino a due terzi) della concentrazione di perampanel.

Tamoxifene

Rischio di inefficacia del tamoxifene dovuta all’aumento del metabolismo indotto dalla rifampicina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale Rifampicina/isoniazide è una combinazione di due farmaci, ciascuno dei quali può causare alterazioni della funzionalità epatica.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale deve essere somministrato ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica solo in caso di stretta necessità, con cautela e sotto stretto controllo medico.

A tutti i pazienti affetti da tubercolosi, prima dell’inizio del trattamento, devono essere eseguiti esami per valutare la funzionalità epatica.

È necessario effettuare un monitoraggio clinico e biologico regolare dei pazienti a causa del rischio di aumento della tossicità epatica con l’uso combinato di isoniazide e rifampicina:

esame emocromocitometrico completo (incluso il controllo del numero di piastrine), ad esempio all’8° giorno, alla fine del 1° mese, poi a intervalli più lunghi (1 volta ogni 2 mesi), e monitoraggio della funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina).

In caso di comparsa di segni di danno epatocellulare (epatite), il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Poiché i casi di epatite associati all’uso di isoniazide si verificano più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 35 anni, in questa categoria di pazienti si raccomanda di misurare la concentrazione delle transaminasi all’inizio del trattamento e successivamente almeno una volta al mese durante la terapia.

Altri fattori associati a un rischio aumentato di epatite includono il consumo quotidiano di alcol, malattia epatica cronica, assunzione di sostanze per via endovenosa e appartenenza etnica africana o latinoamericana nelle donne.

Durante il trattamento con farmaci antitubercolari sono state osservate gravi reazioni cutanee avverse, compreso il sindromo di Stevens-Johnson, il sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), che possono essere potenzialmente letali o letali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni o sintomi del sindromo di Stevens-Johnson o della necrolisi epidermica tossica (eruzioni cutanee progressive, spesso associate a formazione di bolle e lesioni delle mucose). L’uso del medicinale deve essere definitivamente interrotto se non è possibile stabilire l’etiologia di tali manifestazioni.

Durante il trattamento con farmaci antitubercolari sono state osservate gravi reazioni sistemiche di ipersensibilità, compresi casi letali, come il sindromo da reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

È importante notare che possono manifestarsi precocemente sintomi di ipersensibilità, come febbre, linfoadenopatia o alterazioni dei parametri di laboratorio (inclusa ipereosinofilia, alterazioni della funzionalità epatica), anche in assenza di eruzioni cutanee evidenti.

In caso di comparsa di tali segni o sintomi, il paziente deve essere informato della necessità di consultare immediatamente il medico.

L’uso del medicinale deve essere interrotto se non è possibile stabilire la causa dei segni e sintomi.

Il medicinale generalmente non viene utilizzato:

• in combinazione con abiraterone, apixaban, atovaquone, apremilast, aprepitant, atorvastatina, bedaquilina, bosentan, alcuni farmaci anticoagulanti come clopidogrel (per gli antagonisti della vitamina K, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), carbamazepina, ciclofosfamide, ciproterone (utilizzato come contraccettivo ormonale), dabigatran, disulfiram, docetaxel, dolutegravir (solo in caso di resistenza agli inibitori dell’integrasi), dronedarone, etoposide, fentanil, fluconazolo, idelalisib, dutasteride, finasteride, inibitori delle tirosin chinasi metabolizzati, irinotecan, itraconazolo, ivacaftor, ketoconazolo, macitentan, mianserina, midazolam, naloxegol, nevirapina, nimodipino, olaparib, ossicodone, paclitaxel, posaconazolo, quetiapina, chinina, raltegravir, ranolazina, regorafenib, rivaroxaban, semagrelor, teicoplanina, aprepitant, ticagrelor, telitromicina, ulipristal, contraccettivi ormonali combinati e progestinici, vemurafenib, alcaloidi citotossici della vinca, vismodegib e zidovudina

• durante l’allattamento al seno.

Reazione paradossale

Dopo un iniziale miglioramento della tubercolosi durante il trattamento, i sintomi possono peggiorare nuovamente. In questi pazienti si è osservato un peggioramento clinico o radiologico delle lesioni tubercolari esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Queste reazioni si sono verificate nelle prime settimane o mesi dall’inizio del trattamento antitubercolare. I colture sono generalmente negative e tali reazioni di solito non indicano inefficacia del trattamento.

La causa di questa reazione paradossale non è ancora nota, ma la causa probabile è una risposta immunitaria eccessiva. In caso di sospetto di reazione paradossale, se necessario, si raccomanda di iniziare un trattamento sintomatico per ridurre la risposta immunitaria eccessiva. Inoltre, si raccomanda di continuare il trattamento antitubercolare programmato.

I pazienti devono consultare immediatamente il medico se i sintomi peggiorano. I sintomi sono generalmente tipici dei tessuti colpiti. I sintomi sistemici possibili includono tosse, febbre, affaticamento, dispnea, mal di testa, perdita di appetito, perdita di peso o debolezza.

Malattia polmonare interstiziale (MPI)/polmonite

Sono stati riportati casi di MPI o polmonite in pazienti che assumevano questo medicinale per il trattamento della tubercolosi. La MPI/polmonite sono condizioni potenzialmente letali. Tutti i pazienti con insorgenza improvvisa e/o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari (dispnea con tosse secca) e febbre devono essere sottoposti a un accurato esame diagnostico per confermare la diagnosi di MPI/polmonite. Se viene confermata la diagnosi di MPI/polmonite, in caso di manifestazioni gravi (insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio acuto), l’assunzione del medicinale deve essere definitivamente interrotta e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato.

Neuropatia periferica

Per prevenire l’insorgenza di neuropatia periferica, è necessario effettuare regolari controlli neurologici ambulatoriali dei pazienti e prestare particolare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti che abusano di alcol.

L’assunzione di piridossina (vitamina B6) previene o elimina i rari casi di neuropatia indotta dal farmaco, specialmente nei pazienti anziani o in quelli con alimentazione inadeguata.

Effetto sulla funzionalità delle ghiandole surrenali

L’assunzione del medicinale può decompensare un’insufficienza surrenale latente, controllata con l’assunzione di corticosteroidi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto si raccomanda di monitorare tali pazienti e di eseguire un’analisi della funzionalità del corticosurrene in caso di minimo sospetto.

Rifampicina

Sono stati riportati casi di colestasi moderata e grave durante il trattamento con rifampicina. I pazienti devono consultare immediatamente il medico se manifestano sintomi come prurito, perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, ingiallimento degli occhi o della pelle, urine scure. In caso di conferma di colestasi, l’uso del medicinale deve essere interrotto.

In alcuni casi, l’iperbilirubinemia può verificarsi nei primi giorni di trattamento con rifampicina a causa di un’interazione competitiva a livello cellulare tra rifampicina e bilirubina per l’escrezione epatica. L’iperbilirubinemia isolata e moderata di per sé non rappresenta un’indicazione per interrompere il trattamento; la decisione di interrompere il medicinale deve essere presa dopo un ulteriore test basato sulle tendenze osservate e considerando lo stato clinico del paziente.

La rifampicina è un potente induttore di trasportatori ed enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci. Ciò può ridurre o aumentare l’effetto di farmaci somministrati contemporaneamente e quindi influenzarne l’efficacia e la sicurezza (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, ai pazienti non è raccomandato assumere altri farmaci senza una preventiva consultazione medica.

Alterazioni della coagulazione

Sono stati riportati casi di alterazioni della coagulazione durante l’uso di rifampicina, specialmente in combinazione con farmaci della classe delle cefalosporine (incluso cefazolina). I pazienti a rischio (con fattori di rischio che causano carenza di vitamina K o che influenzano altri meccanismi di coagulazione) devono essere adeguatamente monitorati. Se necessario, si deve considerare l’assunzione aggiuntiva di vitamina K (carenza di vitamina K, ipoprotrombinemia).

Modificazione del colore di denti, urine, sudore, espettorato e lacrime

La rifampicina può causare una colorazione (gialla, arancione, rossa, marrone) di denti, urine, sudore, espettorato e lacrime, di cui il paziente deve essere informato. È possibile una colorazione permanente delle lenti a contatto morbide.

Trattamento intermittente

Le manifestazioni di ipersensibilità si verificano spesso, se non esclusivamente, in seguito a somministrazione intermittente o a ripetute interruzioni del trattamento con rifampicina.

Effetto sui risultati degli esami clinici

La rifampicina può rallentare l’escrezione biliare di agenti di contrasto utilizzati per l’esame radiologico della colecisti.

Durante il trattamento con rifampicina non devono essere utilizzati metodi microbiologici per determinare la concentrazione di acido folico e vitamina B12 nel plasma.

La rifampicina compete temporaneamente con bilirubina e bromosulfaleina (BSP). Per evitare risultati falsamente positivi, il test con bromosulfaleina deve essere eseguito al mattino prima dell’assunzione di rifampicina.

Poiché sono stati riportati casi di reazioni crociate con risultati falsamente positivi per oppiacei nelle urine in pazienti che assumevano rifampicina, in particolare con il metodo KIMS (cinetic interaction of microparticles in solution), si raccomanda di confermare i risultati con metodi come la cromatografia gassosa/spettrometria di massa.

Isoniazide

È necessario monitorare attentamente l’uso di isoniazide in pazienti con epatopatia cronica preesistente o grave disfunzione renale.

Può verificarsi epatite grave e talvolta letale associata alla terapia con isoniazide, che può svilupparsi anche dopo molti mesi di trattamento. Il rischio di epatite dipende dall’età del paziente.

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di segni e sintomi di danno epatico, come affaticamento, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. La prosecuzione del trattamento può causare un grave danno epatico. Durante l’uso di isoniazide, è necessario monitorare attentamente i pazienti con epatopatia cronica o grave insufficienza renale.

L’isoniazide può causare convulsioni in caso di sovradosaggio (in soggetti acetilatori lenti) o in pazienti predisposti alle convulsioni. Lo stato dei pazienti deve essere attentamente controllato e, se necessario, devono essere somministrati farmaci anticonvulsivanti.

L’isoniazide può aumentare i livelli ematici di fenitoina e causare segni di tossicità, accompagnati da nistagmo, atassia e confusione mentale.

Eccipienti: questo medicinale contiene un colorante (lacca Ponceau 4R) che può causare reazioni allergiche.

Il medicinale contiene propilenglicole, che può causare sintomi simili a quelli provocati dall’assunzione di alcol.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Rifampicina

È stato dimostrato che la rifampicina ha effetti teratogeni nei ratti e nei topi quando somministrata a dosi elevate. Finora, l’uso di rifampicina durante un numero limitato di gravidanze non ha clinicamente causato malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Sebbene si sappia che la rifampicina attraversa la barriera placentare e si ritrova nel sangue del cordone ombelicale, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell’esposizione durante la gravidanza. Pertanto, l’uso di rifampicina durante la gravidanza deve essere considerato solo in assenza di alternative terapeutiche.

Isoniazide

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni dell’isoniazide. In assenza di effetti teratogeni negli animali, non ci si aspetta un effetto malformativo nell’uomo. È noto che sostanze che causano malformazioni nell’uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi adeguatamente condotti su due specie. L’uso di isoniazide in un numero limitato di donne in gravidanza non ha clinicamente evidenziato malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell’esposizione durante la gravidanza.

Pertanto, l’uso di questa combinazione durante la gravidanza deve essere considerato solo se strettamente necessario, tenendo presente che il trattamento efficace della tubercolosi attiva nelle donne in gravidanza deve essere continuato secondo le indicazioni precedenti alla gravidanza. Il farmaco deve essere preferibilmente assunto contemporaneamente con piridossina a causa degli effetti dell’isoniazide.

Quando somministrato alla fine della gravidanza, questa combinazione può causare emorragia precoce nella madre e nel neonato. L’uso di rifampicina aumenta il rischio di emorragia. L’assunzione profilattica di vitamina K1 da parte della madre durante il mese precedente il parto e l’appropriata somministrazione al neonato dopo la nascita sono efficaci. Si raccomanda l’uso contemporaneo con piridossina.

Allattamento

Rifampicina e isoniazide sono escreti nel latte materno.

L’isoniazide si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche e si è dimostrato che penetra nel latte materno con concentrazioni equivalenti a quelle nel plasma materno. Poiché esiste un potenziale rischio di difetto di acetilazione nel neonato e considerando la neurotossicità e l’epatotossicità dell’isoniazide, l’allattamento al seno non è raccomandato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto del farmaco sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’isoniazide può causare vertigini, disturbi visivi e reazioni psicotiche. I pazienti devono essere informati di questi effetti e avvertiti che, in caso di comparsa di tali sintomi, non devono guidare veicoli né usare macchinari o partecipare ad attività in cui tali sintomi potrebbero esporre loro stessi o gli altri a rischio.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per uso orale.

Un altro farmaco antitubercolare può essere somministrato contemporaneamente al farmaco Rifampicina/isoniazide finché non sarà stata determinata la sensibilità del microrganismo infettivo alla rifampicina e all’isoniazide.

Le compresse rivestite con film di Rifampicina/isoniazide 150 mg/75 mg devono essere assunte a digiuno (almeno 30 minuti prima o 2 ore dopo un pasto).

Ai pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg somministrare 1 compressa una volta al giorno;

ai pazienti con peso corporeo di 50 kg e superiore – 4 compresse una volta al giorno.

Pazienti anziani:

occorre prestare particolare cautela in questi pazienti, specialmente in presenza di segni di compromissione della funzionalità epatica.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini. A questa categoria di pazienti devono essere somministrati farmaci alternativi con dosaggi appropriati.

Sovradosaggio.

Segni e sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto non letale in adulti con assunzione di 9 g di rifampicina e casi di sovradosaggio acuto letale in adulti con assunzione di 14 g di rifampicina.

I sintomi osservati sono principalmente correlati al sovradosaggio di isoniazide, la cui dose letale è di 200 mg/kg.

In caso di sovradosaggio, i segni e i sintomi compaiono entro 30 minuti – 3 ore dall’assunzione e comprendono nausea, vomito, vertigini, peggioramento della vista e allucinazioni visive (inclusi colori vivaci e disegni strani), arrossamento della cute e delle urine (a causa della presenza di rifampicina), iperbilirubinemia, epatomegalia, lieve aumento della fosfatasi alcalina e delle transaminasi.

In caso di sovradosaggio di rifampicina sono stati riportati episodi di ipotensione arteriosa, tachicardia sinusale, aritmia ventricolare, convulsioni e arresto cardiaco, alcuni dei quali con esito fatale. Sono stati segnalati casi di edema del volto o della regione perioculare.

La dose acuta minima letale o tossica non è stata precisamente stabilita.

La dose letale minima varia notevolmente, in particolare in base alla presenza di patologie concomitanti (insufficienza epatica, abuso di alcol). È possibile l’insorgenza di convulsioni, coma e ipossia, che possono portare a esito fatale.

Gli esami di laboratorio tipici in caso di sovradosaggio comprendono un grave acidosi metabolica, acetoniuria e iperglicemia.

Trattamento

In caso di sovradosaggio del farmaco è necessario il lavaggio gastrico in una struttura specializzata, interventi mirati a contrastare l’acidosi, rianimazione cardiopolmonare, somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e alte dosi di piridossina. Nei casi gravi il trattamento può essere effettuato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (≤ 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse associate all'uso di rifampicina e isoniazide.

Rifampicina e isoniazide sono generalmente ben tollerati alle dosi raccomandate.

Sistemi corporei	Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	comune	reazione paradossale (la ricomparsa o l’insorgenza di nuovi sintomi clinici e radiologici della tubercolosi in un paziente che precedentemente aveva mostrato un miglioramento dopo un appropriato trattamento antitubercolare è definita reazione paradossale. Tale reazione viene diagnosticata dopo aver escluso un cattivo adempimento da parte del paziente, resistenza al trattamento, reazioni avverse alla terapia antitubercolare e infezioni batteriche/fungine secondarie).

Reazioni avverse associate all'uso di rifampicina.

Le reazioni alla rifampicina che si verificano durante un regime di somministrazione continuo o intermittente comprendono:

Sistemi corporei	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	frequenza non nota	colite pseudomembranosa, sindrome simil-influenzale e dolore osseo, che si manifestano più frequentemente tra il 3° e il 6° mese di trattamento. La frequenza della sindrome varia, ma può verificarsi nel 50 per cento dei pazienti in trattamento una volta a settimana con dosi di 25 mg/kg o superiori.
Patologie del sistema emolinfopoietico	frequente	trombocitopenia con/senza porpora, più comune con terapia intermittente, ma reversibile se il trattamento viene interrotto alla comparsa dei primi segni di porpora
	non frequente	leucopenia
	frequenza non nota	coagulazione intravasale disseminata, talvolta con esito fatale, eosinofilia, agranulocitosi, anemia emolitica, disturbi della coagulazione
Patologie del sistema immunitario	frequenza non nota	reazioni anafilattiche (orticaria, broncospasmo, angioedema), shock anafilattico.
Disturbi endocrini	frequenza non nota	decompensazione di insufficienza surrenalica latente o compensata con terapia a base di corticosteroidi, con comparsa di sintomi di insufficienza surrenalica acuta
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	frequenza non nota	diminuzione dell'appetito
Disturbi psichici	frequenza non nota	sono stati riportati singoli casi di disturbi psichici o psicologici.
Patologie del sistema nervoso	frequente	cefalea, capogiri
	frequenza non nota	in caso di sviluppo di porpora, l'uso di rifampicina deve essere interrotto, poiché sono stati riportati emorragie cerebrali e casi fatali quando la somministrazione di rifampicina è stata proseguita o ripresa dopo la comparsa della porpora
Patologie dell'occhio	frequenza non nota	cambiamento del colore delle lacrime. La rifampicina può permanentemente colorare le lenti a contatto.
Patologie vascolari	frequenza non nota	shock, reazioni vasomotorie, vasculite, sanguinamento
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	frequenza non nota	dispnea, disturbi respiratori e asmatiformi, colorazione anomala dell'espettorato, malattia interstiziale polmonare (inclusa la polmonite).
Patologie gastrointestinali	frequente	nausea, vomito
	non frequente	diarrea
	frequenza non nota	disturbi gastrointestinali come dolore addominale, meteorismo, cambiamento del colore dei denti (può essere permanente)
Patologie epatobiliari	frequenza non nota	epatite, iperbilirubinemia, colestasi. Lesioni epatiche o epatite possono verificarsi come sintomo di reazione di ipersensibilità alla rifampicina, più spesso durante il primo mese di trattamento. Possono manifestarsi segni di tossicità epatica diretta da rifampicina. Nei primi giorni di trattamento può verificarsi iperbilirubinemia transitoria.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	frequenza non nota	eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome da ipersensibilità al farmaco con ipereosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazione di ipersensibilità cutanea, prurito, eruzione con prurito, orticaria, dermatite allergica, reazione pemfigoide, cambiamento del colore del sudore
Patologie del sistema muscoloscheletrico	frequenza non nota	debolezza muscolare, miopatia, dolore osseo
Patologie renali e delle vie urinarie	frequenza non nota	danno renale acuto, generalmente dovuto a necrosi dei tubuli renali o nefrite tubulointerstiziale, cromaturia (cambiamento del colore dell'urina). È stato inoltre riportato necrosi corticale.
Gravidanza, periodo postpartum e periodo perinatale	frequenza non nota	emorragia postpartum, sanguinamento nel feto e nella madre.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della ghiandola mammaria	frequenza non nota	disturbi del ciclo mestruale
Malformazioni congenite, familiari e genetiche	frequenza non nota	porfiria
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	molto frequente	febbre, brividi
	frequenza non nota	edema
Effetti sulle prove di laboratorio	frequente	aumento nel sangue dei livelli di bilirubina, aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi
	frequenza non nota	diminuzione della pressione arteriosa, aumento della creatinina nel sangue, aumento dei livelli degli enzimi epatici nel plasma sanguigno.

Effetti indesiderati associati all'uso di isoniazide

Sistemi corporei	Frequenza	Reazioni avverse
Patologie del sistema nervoso		Neurotossicità (probabilmente dovuta al principio attivo stesso in relazione alla carenza di piridossina): neuropatia periferica che si manifesta con parestesie distali, che si verificano particolarmente nei lenti acetilatori, nei pazienti con disturbi nutrizionali e nei pazienti affetti da alcolismo. Convulsioni.
Disturbi psichiatrici		Disturbi psichici di tipo eccitazione neuro-psichica: iperattività, euforia, insonnia. In caso di predisposizione, specialmente durante l'uso concomitante di etionamide, sono stati osservati episodi maniacali, allucinazioni acute o depressione. Anoressia.
Patologie dell'occhio		Neurite e atrofia del nervo ottico.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	frequenza sconosciuta	Sindrome da ipersensibilità al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eruzioni cutanee, acne, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, bolle
Disturbi del sistema vascolare	frequenza sconosciuta	vasculite
Patologie gastrointestinali		nausea, vomito, malessere epigastrico,
	frequenza sconosciuta	pancreatite
Alterazioni epatobiliari		Epatotossicità: aumento relativamente frequente dei livelli di transaminasi, bilirubinuria, rari episodi di epatite acuta (con o senza ittero), alcune delle quali possono avere decorso grave e talvolta esiti letali. L'epatotossicità è potenziata dall'interazione con la rifampicina, a causa del meccanismo di induzione enzimatica. Altri induttori enzimatici possono avere lo stesso effetto (barbiturici).
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie		ginecomastia
Reazioni di ipersensibilità	raro	febbre, eruzioni cutanee, acne, ittero o epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, discrasia ematica
Patologie del sistema muscoloscheletrico		Mialgia, artralgia. In casi particolari: sindrome reumatoide, algodistrofia (sindrome spalla-mano), sindrome simile al lupus eritematoso sistemico
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione		febbre
Patologie del sistema immunitario		Molti effetti tossici sono correlati all'ipersensibilità e/o all'uso di dosi elevate (oltre 10 mg/kg)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

28 compresse in un blister. 3 o 24 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Fase II, Lotto n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Catasto n. 366, Première Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.