Рифампицин, изониазид, пиразинамид и этиамбутол гидрохлорид таблетки

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Рифампицин, Изониазид, Пиразинамид и Этамбутола гидрохлорид Таблетки

Состав:

действующие вещества: рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг, пиразинамида 400 мг, этамбутола гидрохлорида 275 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, крахмал прежелатинизированный, кислота аскорбиновая, желатин, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния; покрытие «Wincoat WT-MPAQ-01266P brown»*.

*Состав покрытия «Wincoat WT-MPAQ-01266P brown»: спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172), лецитин соевый, камедь ксантановая.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, с риской с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные противотуберкулезные средства. Код АТХ J04A M06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбинированный противотуберкулёзный препарат, действие которого обусловлено составляющими компонентами.

Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, оказывает бактериостатическое, а в высоких дозах — и бактерицидное действие, проявляет активность в отношении M. tuberculosis (как внутриклеточных, так и внеклеточных) и является противотуберкулёзным препаратом первого ряда. Рифампицин подавляет зависимую от ДНК РНК-полимеразу, ответственную за синтез генома бактерий.

Изониазид — противотуберкулёзное средство, производное изоникотиновой кислоты. Изониазид проявляет высокую активность в отношении микобактерий туберкулёза, особенно тех, которые делятся с высокой интенсивностью. Положительный результат лечения наблюдается при комбинировании изониазида с другими противотуберкулёзными препаратами. Механизм действия — подавление синтеза миколовой кислоты, являющейся компонентом клеточной стенки бактерии. Для M. tuberculosis минимальная подавляющая концентрация (МПК) изониазида составляет 0,05–0,025 мг. Резистентность к изониазиду развивается быстро при его применении в качестве монотерапии.

Рифампицин и изониазид — бактерицидные противотуберкулёзные средства. Они особенно активны в отношении внеклеточных микобактерий, быстро размножающихся, а также обладают внутриклеточным бактерицидным действием.

Рифампицин активен в отношении микобактерий туберкулёза, медленно и периодически размножающихся.

Рифампицин действует на зависимую от ДНК РНК-полимеразу чувствительных штаммов. Он взаимодействует с бактериальной РНК-полимеразой, не подавляя ферментные системы макроорганизма.

Изониазид активен в отношении палочки Коха, количество которой быстро увеличивается.

Спектр антимикробного действия и распространённость приобретённой резистентности микобактерий к рифампицину и изониазиду у некоторых видов может различаться географически и изменяться со временем. Поэтому целесообразно иметь информацию о распространённости местной резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. Эти данные могут лишь ориентировочно указывать на вероятную чувствительность бактериального штамма к антибиотикам.

Этамбутол — химиотерапевтическое средство, оказывающее бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулёза, резистентных к другим противотуберкулёзным средствам. Механизм туберкулостатического действия связан с торможением синтеза нуклеиновых кислот в бактериальной клетке. Этамбутол активен почти ко всем штаммам M. tuberculosis, включая M. bovis и M. kansasii.

Антибактериальная эффективность этамбутола варьируется от бактериостатической до бактерицидной в зависимости от его концентрации. Этамбутол оказывает бактерицидное действие при концентрациях 6–8 мкг/мл и выше, меньшие концентрации проявляют бактериостатическую эффективность.

Этамбутол действует на микобактерии, расположенные внеклеточно и внутриклеточно в макрофагах. Внутриклеточные эффективные концентрации в 7 раз превышают внеклеточные.

Информация о механизме действия в доступной литературе различается. Микобактерии быстро поглощают этамбутол, когда он добавляется к культурам в фазе экспоненциального роста. Этамбутол нарушает синтез липидов у микобактерий как в фазе быстрого роста, так и у пассивных возбудителей, таким образом, механизм действия не зависит от фазы роста. Значительное подавление роста наблюдается только через 24 часа.

Естественная резистентность M. tuberculosis и M. bovis к этамбутолу встречается очень редко, приобретённая развивается медленно, но на неё трудно повлиять.

Совместная резистентность с другими антимикобактериальными химиотерапевтическими средствами встречается очень редко, поэтому этамбутол действует на микобактерии, устойчивые к другим химиотерапевтическим средствам (например, изониазиду, рифампицину, стрептомицину, пиразинамиду и др.).

Этамбутол также применяется, если микобактерии чувствительны к другим антимикобактериальным химиотерапевтическим средствам, или при необходимости повторной терапии, что обычно указывает на проблему резистентности.

Активность в отношении нетипичных микобактерий сильно варьирует и всегда должна проверяться путём тестирования на резистентность.

Этамбутол не действует на другие бактерии, вирусы или грибки.

Пиразинамид — действует на микобактерии, устойчивые к туберкулостатическим препаратам I и II ряда. Оказывает бактерицидное действие в кислой среде. Для проявления своей активности он превращается в активную форму под действием ферментов — пиразинкарбоновую кислоту. Хорошо проникает в очаг туберкулёзного поражения; активность вещества не снижается в кислой среде казеозных масс, поэтому его следует назначать при казеозных лимфаденитах, туберкуломах и казеозно-пневмонических процессах. При лечении одним пиразинамидом быстро развивается резистентность, поэтому пиразинамид следует комбинировать с другими туберкулостатическими препаратами. МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. Пиразинамид не действует на нетипичные микобактерии.

Пиразинамид оказывает бактерицидное и стерилизующее действие в отношении M. tuberculosis в кислом диапазоне рН, M. africanum и M. microti. Он особенно эффективен в отношении внутриклеточных патогенов, медленно пролиферирующих, и проявляет выраженный постантибиотический эффект. In vitro пиразинамид неэффективен против большинства штаммов M. bovis и нетуберкулёзных микобактерий (например, M. kansasii, M. smegmatis, M. avium). Существует перекрёстная резистентность к морфазинамиду, производному пиразинамида, но не к другим противотуберкулёзным средствам.

Точный механизм действия пиразинамида неизвестен. Пиразинамид превращается в пиразинкарбоновую кислоту, которая обладает антимикобактериальным действием. Возможной мишенью пиразинкарбоновой кислоты является рибосомный белок S1 (RpsA).

Приобретённая резистентность чувствительных патогенов из клинических изолятов составляет > 80 % случаев, вызванных мутациями гена pncA или его промоторной области. Этот ген кодирует фермент пиразинамидазу, который превращает пиразинамид в его активную бактерицидную форму — пиразинкарбоновую кислоту.

Иногда также выявляются мутации в гене rpsA. Этот ген кодирует рибосомный белок S1 — предполагаемую мишень пиразинкарбоновой кислоты. У резистентных штаммов основной механизм резистентности ещё не известен.

Распространённость приобретённой резистентности к возбудителям M. tuberculosis, M. africanum и комплекса Mycobacterium tuberculosis изменяется локально.

Вышеперечисленные возбудители туберкулёза обычно чувствительны к пиразинамиду.

Фармакокинетика.

Рифампицин

Всасывание. Всасывание в желудочно-кишечном тракте происходит быстро и практически полностью. Одновременный приём пищи снижает всасывание рифампицина. Максимальные концентрации в плазме крови, составляющие приблизительно 10 мкг/мл, достигаются в течение 2–3 часов после приёма однократной дозы 600 мг рифампицина натощак.

Распределение. Объём распределения составляет 0,8 л/кг у взрослых. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 80 %.

Хорошо проникает в макрофаги.

Тканевая диффузия высокая в лёгких, печени и почках; средняя — в других тканях и низкая — только при менингите. Рифампицин легко проникает через плацентарный барьер.

Биотрансформация. Рифампицин метаболизируется преимущественно до деацетилрифампицина, который обладает такой же антибактериальной активностью. Рифампицин индуцирует собственный метаболизм.

Элиминация. Период полувыведения из плазмы крови зависит от дозы: приблизительно 2,5 часа после однократной дозы 300 мг, 3–4 часа после приёма 600 мг и приблизительно 5 часов после приёма 900 мг. После повторного ежедневного приёма в течение нескольких дней биодоступность рифампицина снижается, а период его полувыведения уменьшается до 1–2 часов после повторных доз 600 мг. Благодаря ферментативному индуцирующему влиянию на печень рифампицин ускоряет собственный метаболизм; в результате его системный клиренс увеличивается после повторного введения. Большая часть препарата выводится с желчью; 80 % выведенного количества составляет метаболит деацетилрифампицин.

Рифампицин также обнаруживается в моче. От 150 мг до 900 мг (4–18 %), в зависимости от дозы, выводится с мочой в неизменённом виде.

Выведение с молоком составляет приблизительно 2 мкг/мл после приёма 600 мг, а со слюной — в среднем 0,5 мкг/мл после приёма 600 мг.

Особые группы пациентов. У пожилых пациентов концентрации в плазме крови такие же, как и у молодых пациентов. При нарушении функции почек период полувыведения увеличивается только при дозах, превышающих 600 мг/сут. Во время диализа коррекция дозы не требуется.

При нарушении функции печени концентрация в плазме крови повышается, а период полувыведения увеличивается. При тяжёлых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы.

Изониазид

Максимальная концентрация изониазида достигается через 1–2 часа после перорального приёма. На 3-й час эффективная концентрация в плазме крови должна составлять от 1 до 2 мкг/мл. Изониазид хорошо диффундирует по всему организму, включая плевру, лёгкие, мокроту, слюну, спинномозговую, перитонеальную и асцитическую жидкости. Изониазид также проникает через плацентарный барьер. Его концентрация в молоке идентична концентрации в плазме крови.

Изониазид метаболизируется преимущественно путём ацетилирования до ацетилизониазида. Этот метаболизм генетически обусловлен: существуют «медленные ацетилировщики» и «быстрые ацетилировщики».

Ацетилизониазид затем превращается в ацетилгидразин, который проявляет гепатотоксическое действие. Ацетилгидразин, в свою очередь, ацетилируется до диацетилгидразина, который не является токсичным. Период полувыведения из плазмы крови составляет в среднем 1 час у «быстрых ацетилировщиков» и 3 часа у «медленных ацетилировщиков».

От 75 до 95 % введённой дозы выводится в течение 24 часов с мочой, преимущественно в форме метаболитов. Другие пути выведения (с калом, слюной) количественно незначительны.

Пиразинамид

Пиразинамид легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пиковые концентрации в плазме крови наблюдаются приблизительно через 2 часа после перорального приёма и составляют 33 мкг/мл после 1,5 г и 59 мкг/мл после 3 г.

Затем концентрация в сыворотке снижается, а период полувыведения из плазмы крови составляет около 9–10 часов.

Около 30 % дозы выводится с мочой в виде пиразиновой кислоты, а 4 % — в виде неизменённого пиразинамида в течение 24 часов.

Всасывание. Пиразинамид при применении перорально быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные сывороточные концентрации (приблизительно 33 мкг/мл после введения 1,5 г пиразинамида и приблизительно 65 мкг/мл после введения 3 г пиразинамида) достигаются через 1–3 часа. Минимальная подавляющая концентрация пиразинамида для большинства штаммов M. tuberculosis дикого типа составляет от 6,25 мкг/мл до 50 мкг/мл при pH 5,5.

При применении однократной дозы 1,5 г пиразинамида в сутки достигаются более эффективные сывороточные уровни, чем после 3 доз по 0,5 г пиразинамида в сутки.

Распределение. Пиразинамид хорошо проникает в ткани и жидкости. Эффективные концентрации были обнаружены в печени, почках, лёгких, цереброспинальной жидкости, периферических нервных клетках, а также в макрофагах.

In vitro 15 % пиразинамида превращается в альфа-1-кислый гликопротеин и 40 % полностью связывается с альбумином плазмы. Данные in vivo недоступны.

Биотрансформация. Пиразинамид превращается в пиразинкарбоновую кислоту под действием микросомальной дезаминазы, а затем с участием ксантиноксидазы гидроксилируется до 5-гидроксипиразинкарбоновой кислоты. 5-гидроксипиразинкарбоновая кислота и её многочисленные метаболиты выводятся почками.

Выведение. Около 4 % пиразинамида выводится почками в неизменённом виде, 36 % — в виде пиразинамидкарбоновой кислоты, а остальное — в форме метаболитов. Период полувыведения составляет 9–10 часов при нормальной функции почек и около 26 часов при хронической почечной недостаточности.

Линейность. Сывороточные концентрации пиразинамида прямо пропорциональны дозе в диапазоне от 0,5 до 3 г.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек выведение пиразинамида происходит медленнее (t1/2 приблизительно 26 часов), и концентрация в сыворотке повышается. Ограничение выведения пиразинкарбоновой кислоты может привести к задержке мочевой кислоты, что повышает риск артралгии.

Пиразинамид и его метаболиты легко выводятся при помощи гемодиализа. От 31,5 % до 45 % принятого пиразинамида удаляется при помощи гемодиализа.

С другой стороны, выведение пиразинамида при непрерывном перитонеальном диализе является умеренным и составляет 10–12 %.

Пациенты, находящиеся на диализе, должны принимать пиразинамид за 4–6 часов до или сразу после диализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс был снижен, и, следовательно, увеличился период полувыведения пиразинамида. Также наблюдалось увеличение AUC в 3 раза и удвоение периода полувыведения пиразинкарбоновой кислоты.

Этамбутола гидрохлорид

Этамбутол легко всасывается после перорального приёма. Всасывание препарата существенно не ухудшается приёмом пищи. После однократной дозы 25 мг/кг массы тела в течение 4 часов достигается пиковая концентрация в плазме до 5 мкг/мл, через 24 часа концентрация снижается до менее чем 1 мкг/мл. Большая часть дозы выводится в неизменённом виде с мочой и до 20 % с калом в течение 48 часов. От 8 до 15 % дозы обнаруживается в моче в виде неактивных метаболитов.

Этамбутол легко диффундирует в эритроциты и спинномозговую жидкость при воспалении оболочек мозга. Также сообщалось, что препарат проникает через плаценту.

Всасывание. После перорального приёма этамбутол быстро всасывается, концентрации в сыворотке пропорциональны принятой дозе. Пиковые концентрации в сыворотке крови (около 5 мг/л после приёма 15 мг/кг перорально) достигаются приблизительно через 2 часа.

При парентеральном введении этамбутола фаза абсорбции отсутствует, и доза сразу доступна системно.

Распределение. Этамбутол быстро выводится из плазмы крови. В зависимости от концентрации он связывается с белками сыворотки крови и обладает хорошей способностью к диффузии в различных тканях и клетках. Он хорошо распределяется в лёгочной ткани и накапливается в таких клетках, как эритроциты и макрофаги. В эритроцитах этамбутол остаётся связанным в течение более длительного периода при 2–4-кратной концентрации в плазме крови. Считается, что эритроциты представляют собой своего рода резервуар, из которого этамбутол медленно высвобождается. Концентрация в макрофагах увеличивается в 7 раз по сравнению с внеклеточным пространством.

У здоровых людей этамбутол плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, однако в литературе есть данные об адекватных концентрациях в ликворе у пациентов с туберкулёзным менингитом.

Этамбутол проникает в кровоток плода. В пуповинной крови определяется 32 % сывороточной концентрации.

Биотрансформация и выведение. Биологический период полувыведения у пациентов с здоровыми почками составляет (2)–4–(6) часов. В первые несколько часов после перорального приёма этамбутол практически не метаболизируется, лишь 15 % выводится с мочой в виде неактивных метаболитов.

После внутривенного введения средние 24-часовые значения выделения с мочой составляют (50)–70–80 % дозы, приблизительно 0,8 % дозы выводится с фекалиями в течение 48 часов. Этамбутол преимущественно фильтруется в почечных клубочках и в незначительной степени секретируется почечными канальцами. При снижении клиренса креатинина ниже 100 мл/мин следует ожидать накопления этамбутола, если дозирование остаётся неизменным. Поскольку нормальная функция почек важна для элиминации, риск накопления возрастает в зависимости от степени её нарушения, поэтому необходима коррекция дозы. Этамбутол поддаётся выведению при помощи гемодиализа, менее эффективно — применение перитонеального диализа.

Клинические характеристики.

Показания.

Для лечения легочного и внелегочного туберкулеза в интенсивной (начальной) фазе терапии.

Противопоказания.

Применение лекарственного средства противопоказано:

• пациентам с повышенной чувствительностью к рифампицину, изониазиду, пиразинамиду, этамбутолу или любой из вспомогательных веществ;
• при печеночной недостаточности, в т. ч. при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по классификации Чайлда — Пью); при острых заболеваниях печени (например, гепатит) и в течение 6 месяцев после выздоровления от гепатита;
• пациентам с порфирией;
• во время хирургических вмешательств с применением общего наркоза;
• при одновременном применении с биктегравиром, кобицистатом, даклатасвиром, дасабувиром, деламинидом, гразопревиром/элбасвиром; ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром, изавуконазолом, ледипасвиром, луразидоном, мидостаурином, омбитасвиром/паритапревиром, празиквантелом, рилпивирином, софосбувиром, велпатасвиром, вориконазолом, воксилапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам с невритом зрительного нерва;
• пациентам с нарушениями зрения в анамнезе, за исключением случаев, когда клиническое обследование определяет возможность применения препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Рифампицин и изониазид

Противоинфекционные средства и МНО (международное нормализованное отношение — стандарт определения протромбинового индекса)

Сообщалось о многочисленных случаях повышения активности антагониста витамина К у пациентов, получавших антибактериальные средства. Факторами риска являются выраженные инфекционные или воспалительные заболевания, пожилой возраст и тяжелое общее состояние пациента. В этих условиях сложно отличить последствия инфекционной патологии и ее лечения при возникновении дисбаланса МНО.

Следует избегать одновременного применения рифампицина с другими антибиотиками, вызывающими витамин-К-зависимую коагулопатию, такими как цефазолин (или другие цефалоспорины с N-метилтиотетразолом в боковой цепи), поскольку это может привести к серьезным нарушениям коагуляции и летальным исходам (особенно при применении в высоких дозах). При необходимости одновременного применения рекомендуется усиленный мониторинг МНО.

Индукция ферментов

Рифампицин является мощным индуктором метаболических ферментов, включая цитохромы P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4, UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Исследования in vitro и in vivo показали, что рифампицин также индуцирует транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp), белок резистентности к раку молочной железы (BCRP) и мультирезистентный белок 2 (MRP2). Многие лекарства являются субстратами для одного или нескольких ферментов и/или их транспортеров. Рифампицин может ускорять метаболизм и, таким образом, снижать активность определенных препаратов, применяемых одновременно, или повышать активность пролекарств, применяемых одновременно (когда требуется метаболическая активация), и, следовательно, может вызывать клинически значимые взаимодействия с множеством препаратов различных классов. При начале или прекращении применения этих препаратов может потребоваться коррекция дозировки для поддержания оптимальной концентрации в крови, учитывая, что индукционный эффект достигает максимума примерно через 15 дней и сохраняется 1–2 недели после прекращения приема рифампицина.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»)

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Биктегравир

Очень значительное снижение концентрации биктегравира, что может привести к потере его эффективности.

Кобицистат

Риск снижения эффективности кобицистатa за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Даклатасвир

Снижение концентрации даклатасвира в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Дасабувир

Риск снижения концентрации дасабувира в плазме за счет действия рифампицина.

Деламинид

Снижение концентрации деламинида в плазме крови за счет усиления его метаболизма в печени рифампицином.

Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (ампренавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир, типранавир)

Очень значительное снижение концентрации ингибитора протеазы в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Комбинация саквинавир + ритонавир: риск тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности.

Гразопревир/элбасвир

Риск снижения концентрации гразопревира и элбасвира под действием рифампицина с возможным влиянием на их эффективность.

Изавуконазол

Снижение концентрации изавуконазола в плазме крови в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Ледипасвир

Значительное снижение концентрации ледипасвира в плазме крови в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Луразидон

Снижение концентрации луразидона в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Мидостаурин

Снижение концентрации мидостаурина под действием рифампицина.

Омбитасвир/паритапревир

Снижение концентрации в плазме крови при двойной терапии путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Празиквантел

Очень значительное снижение концентрации празиквантела в плазме крови с риском неэффективности лечения в результате усиления печеночного метаболизма празиквантела рифампицином.

Рилпивирин

Значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Софосбувир

Риск снижения концентрации софосбувира в плазме крови за счет снижения всасывания рифампицином в кишечнике.

Велпатасвир

Снижение концентрации велпатасвира в плазме крови под действием рифампицина с возможным влиянием на эффективность.

Вориконазол

Значительное снижение концентрации вориконазола в плазме крови с риском потери эффективности в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Воксилапревир

Снижение плазменных концентраций воксилапревира под влиянием рифампицина с риском потери эффективности.

Нерекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»)

Взаимодействия, связанные с изониазидом

Карбамазепин

Повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с признаками передозировки в результате подавления его метаболизма в печени.

Дисульфирам

Нарушения поведения и координации.

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Абиратерон

Значительное снижение концентрации абиратерона в плазме крови с риском снижения эффективности.

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан

Снижение плазменных концентраций апиксабана, дабигатрана или ривароксабана под влиянием рифампицина с риском снижения терапевтического эффекта.

Апремиласт

Снижение концентрации апремиласта в плазме крови в результате усиления метаболизма рифампицином.

Апрепитант

Очень значительное снижение концентрации апрепитанта.

Аторвастатин, симвастатин

Очень значительное снижение концентрации аторвастатина или симвастатина в плазме крови за счет усиления их метаболизма в печени рифампицином.

Атоваквон

Снижение концентрации атоваквона в плазме крови индуктором фермента.

Бедаквилин

Снижение концентрации бедаквилина в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Бозентан

Риск снижения концентрации бозентана в плазме крови, значимого для рифампицина.

Клопидогрель

Сильная индукция CYP2C19, приводящая как к повышению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови, так и к подавлению тромбоцитов, что, в частности, усиливает риск кровотечения. Поэтому одновременное применение клопидогреля и рифампицина не рекомендуется.

Циклофосфамид

Риск повышения плазменных концентраций активного метаболита циклофосфамида под действием рифампицина, а следовательно, и его токсичности.

Ципротерон, применяемый как гормональный контрацептив

Риск снижения эффективности ципротерона. Следует использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода действия комбинации и один цикл после прекращения приема рифампицина.

Доцетаксель

Снижение концентрации цитотоксического препарата за счет усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности.

Долутегравир, при резистентности к классу ингибиторов интегразы

Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Дронедарон

Значительное снижение концентрации дронедарона путем усиления его метаболизма без существенного изменения активного метаболита.

Эстрогенные и гестагенные контрацептивы

Снижение эффективности гормонального контрацептива за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Следует применять дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода одновременного применения и в течение одного менструального цикла после прекращения применения рифампицина.

Этопозид

Снижение концентрации этопозида в плазме крови рифампицином. Если комбинация необходима, требуется клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозы этопозида во время одновременного применения и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Фентанил

Снижение концентрации фентанила в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. При применении рифампицина следует отдать предпочтение другому опиоиду.

Флуконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счет действия противогрибкового азола).

Иделалисиб

Снижение концентрации иделалисиба в плазме крови в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (дутастерид, финастерид)

Снижение плазменных концентраций ингибиторов 5-альфа-редуктазы под действием рифампицина. Если избежать комбинации невозможно, необходим тщательный клинический мониторинг.

Метаболизируемые ингибиторы тирозинкиназы

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности ингибитора тирозинкиназы за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Иринотекан

Вероятное снижение плазменных концентраций активного метаболита иринотекана с риском неэффективности цитотоксической терапии.

Итраконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счет действия противогрибкового азола).

Ивакафтор

Значительное снижение концентрации ивакафтора в плазме крови с риском потери эффективности.

Кетоконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счет действия противогрибкового азола).

Мацитентан

Снижение концентрации мацитентана в плазме крови путем усиления его метаболизма рифампицином.

Миансерин

Риск потери эффективности миансерина.

Мидазолам

Риск отсутствия эффекта мидазолама при очень значительном снижении его концентрации в плазме крови в результате усиления его метаболизма в печени.

Налоксегол

Снижение концентрации налоксегола под влиянием рифампицина.

Невирапин

Снижение концентрации невирапина в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Нимодипин

Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счет усиления его метаболизма в печени. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом и может потребоваться коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Олапариб

Снижение, возможно, очень значительное, концентрации олапариба в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма под действием рифампицина.

Оксикодон

Снижение концентрации оксикодона в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином. Может потребоваться коррекция дозы оксикодона.

Паклитаксел

Снижение концентрации цитотоксического препарата за счет усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности.

Позаконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности двух противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике противогрибковым азолом).

Кветиапин

Очень значительное снижение концентрации кветиапина в плазме крови в результате усиления его метаболизма в печени индуктором с риском неэффективности.

Хинин

Риск потери эффективности хинина за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Ралтегравир

Снижение концентрации ралтегравира под действием рифампицина. Если избежать комбинации невозможно, следует рассмотреть возможность удвоения дозы ралтегравира.

Ранолазин

Очень значительное снижение концентрации ранолазина.

Регорафениб

Снижение концентрации регорафениба в плазме крови в результате усиления его метаболизма рифампицином.

Ролапитант

Очень значительное снижение концентрации ролапитанта с риском потери эффективности.

Сертралин

Риск неэффективности лечения антидепрессантами.

Тенофовир алафенамид

Снижение концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови за счет снижения всасывания рифампицином. Следует проводить клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Телитромицин

Очень значительное снижение концентрации телитромицина в плазме крови с риском неэффективности противомикробного лечения в результате усиления печеночного метаболизма телитромицина рифампицином.

Тикагрелор

Значительное снижение концентрации тикагрелора в плазме крови в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином с риском снижения терапевтического эффекта.

Улипристал

Риск снижения эффекта улипристала за счет повышения его печеночного метаболизма рифампицином. Следует отдать предпочтение альтернативному лекарственному средству, на метаболизм которого рифампицин не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние.

Вемурафениб

Риск снижения концентрации вемурафениба в плазме крови со снижением эффективности.

Цитотоксические алкалоиды барвинка

Рифампицин снижает концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови с возможным влиянием на эффективность.

Висмодегиб

Риск снижения концентрации висмодегиба в плазме крови в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Зидовудин

Снижение концентрации зидовудина в плазме крови вдвое путем усиления его метаболизма рифампицином. Если применение комбинации невозможно избежать, необходим усиленный клинический и биологический мониторинг.

Комбинации, при применении которых имеются предостережения

Взаимодействия, связанные с изониазидом

Галогенсодержащие летучие анестетики

Потенцирование гепатотоксического действия изониазида с усилением образования токсичных метаболитов изониазида. В случае плановой операции в качестве меры предосторожности следует прекратить лечение изониазидом за неделю до операции и возобновить его только через 15 дней.

Глюкокортикоиды (кроме гидрокортизона при заместительной терапии)

При одновременном применении с преднизолоном наблюдалось снижение концентрации изониазида в плазме крови. Механизм возникновения взаимодействия обусловлен повышением метаболизма изониазида в печени и снижением уровня глюкокортикоидов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Кетоконазол

Снижение концентрации кетоконазола в плазме крови.

Рекомендуется разнести дозы обоих противомикробных средств как минимум на 12 часов. Необходимо следить за концентрацией кетоконазола в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу.

Фенитоин и фосфенитоин

При одновременном применении с изониазидом наблюдалось передозировка фенитоина (снижение метаболизма). Необходим тщательный клинический мониторинг, определение концентрации фенитоина в плазме крови и, возможно, коррекция его дозы во время лечения изониазидом и после его прекращения.

Пиразинамид

При одновременном применении возможно усиление гепатотоксических эффектов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Рифампицин

Усиление гепатотоксического действия изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида — см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите прием изониазида следует прекратить.

Ставудин

Повышенный риск возникновения периферической нейропатии за счет присоединения побочных эффектов. Требуется регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале лечения.

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Вальпроевая кислота и вальпромид

Риск возникновения судорожных припадков за счет повышения печеночного метаболизма вальпроата рифампицином. Необходим клинико-биологический мониторинг и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Афатиниб

Снижение концентрации афатиниба в плазме крови в результате усиления его метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после его прекращения.

Альбендазол

Значительное снижение концентрации альбендазола и его активного метаболита в плазме крови под действием рифампицина с риском снижения эффективности. Необходим клинический мониторинг терапевтического ответа и может потребоваться коррекция дозы альбендазола при совместном применении с рифампицином и после его прекращения.

Андрогены (андростанолон, норэтандролон, тестостерон)

Риск снижения концентрации андрогена в плазме крови и, как следствие, снижения его эффективности за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Антагонисты кальциевых каналов (кроме нимодипина)

Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма. Необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Антиаритмические средства класса IA (дизопирамид, гидрохинидин, хинидин)

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности антиаритмического средства (усиление его метаболизма в печени).

Необходим клинический мониторинг, ЭКГ и, возможно, мониторинг концентрации антиаритмического препарата в плазме крови. При необходимости следует корректировать дозы антиаритмического препарата во время лечения рифампицином и после его прекращения (из-за риска передозировки антиаритмического средства).

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол, флуйндинон)

Снижение эффекта антагониста витамина К путем повышения его метаболизма в печени рифампицином. Необходим более частый контроль МНО. Может потребоваться адаптация дозы антагониста витамина К во время лечения рифампицином и через 8 дней после его прекращения.

Арипипразол

Снижение концентрации арипипразола в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение и может потребоваться коррекция дозы арипипразола во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения приема рифампицина.

Базедоксифен

Снижение плазменных концентраций базедоксифена под действием рифампицина. Необходим мониторинг любых признаков, указывающих на потерю эффективности (кровотечение).

Буспирон

Снижение концентрации буспирона в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг наблюдения и может потребоваться коррекция дозы буспирона во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карбамазепин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности карбамазепина в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг, контроль концентрации в плазме крови и коррекция дозы карбамазепина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карведилол

Значительное снижение концентрации карведилола в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический мониторинг и коррекция дозы карведилола во время лечения рифампицином. После прекращения приема рифампицина существует риск значительного повышения концентрации карведилола в плазме крови, что требует снижения дозы и тщательного клинического наблюдения.

Каспофунгин

Снижение концентрации каспофунгина в плазме крови. При лечении рифампицином с 2-го дня следует поддерживать дозу 70 мг в сутки.

Кларитромицин

Снижение концентрации в плазме крови и риск снижения эффективности кларитромицина, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, в связи с усилением его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг.

Клозапин

Риск неэффективности антипсихотической терапии (снижение концентрации клозапина в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма). Требуется клинический мониторинг и может потребоваться увеличение дозы клозапина во время лечения рифампицином.

Ципротерон, применяемый как антиандроген

Риск снижения эффективности ципротерона. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозировки ципротерона во время комбинированного лечения и после его прекращения.

Дапсон

Повышенное влияние метаболита гидроксиламина, ответственного за побочные эффекты, включая метгемоглобинемию, гемолитическую анемию, агранулоцитоз и гемолиз.

Деферасирокс

Риск снижения концентрации деферасирокса в плазме крови. Следует контролировать сывороточный ферритин во время и после лечения рифампицином. Рекомендована коррекция дозы деферасирокса, если необходимо.

Дигоксин

Умеренное снижение концентрации дигоксина. Необходим клинический мониторинг и ЭКГ.

Дизопирамид

Риск снижения концентрации дизопирамида рифампицином. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозы дизопирамида во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения приема рифампицина.

Долутегравир, при отсутствии резистентности к классу ингибиторов интегразы

Коррекция дозы долутегравира до 50 мг дважды в сутки во время комбинированного лечения и через неделю после его прекращения.

Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином.

Эфавиренц

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности эфавиренца в результате усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале комбинированного лечения.

Эналаприл

Снижение влияния активных метаболитов эналаприла. В зависимости от клинического состояния пациента может потребоваться коррекция доз.

Глюкокортикоиды

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счет усиления печеночного метаболизма рифампицином; последствия особенно значимы у пациентов с болезнью Аддисона, получающих гидрокортизон, и при трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозировки кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Существует риск снижения эффективности гидрокортизона за счет усиления его метаболизма. Последствия такого явления являются серьезными, если гидрокортизон применяется как заместительная терапия или при трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, а также коррекция дозы гидрокортизона во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина.

Галоперидол

Риск снижения концентрации галоперидола в плазме крови и его терапевтической эффективности за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходимо клиническое наблюдение и может потребоваться коррекция дозы во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Тиреоидные гормоны

Риск клинического гипотиреоза у пациентов с гипотиреозом за счет усиления метаболизма гормонов Т3 и Т4. Необходим мониторинг сывороточных концентраций Т3 и Т4 и может потребоваться коррекция дозы тиреоидных гормонов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Иммунодепрессанты

Снижение концентрации в крови и эффективности иммунодепрессантов за счет усиления их печеночного метаболизма рифампицином. Рекомендовано увеличение дозы иммунодепрессанта с контролем концентрации в крови и снижение дозы после прекращения приема рифампицина.

Изониазид

Повышение гепатотоксичности изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите прием изониазида следует прекратить.

Ивабрадин

Риск снижения эффективности ивабрадина в результате усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и коррекция дозы ивабрадина во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина.

Левоноргестрел

При применении левоноргестрела для экстренной контрацепции наблюдается значительное снижение концентрации левоноргестрела в плазме крови с риском потери эффективности. Если индуктор применяли в течение последних 4 недель, следует рассмотреть возможность применения негормональной контрацепции (медной внутриматочной спирали [ВМС]). Если применение ВМС невозможно, следует назначать двойную дозу левоноргестрела.

Линезолид

Риск снижения эффективности линезолида в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться увеличение дозы линезолида во время лечения рифампицином.

Маравирок

Если одновременно не применяется мощный ингибитор CYP3A4, наблюдается снижение концентрации маравирока под действием рифампицина. В этом случае дозу маравирока следует увеличить до 600 мг дважды в день.

Метадон

Снижение концентрации метадона в плазме крови с риском появления синдрома отмены за счет усиления его печеночного метаболизма. Следует увеличить частоту приема метадона (2–3 раза в день вместо одного раза).

Метронидазол

Снижение концентрации метронидазола в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозы метронидазола во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Минералокортикоиды

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счет усиления их печеночного метаболизма рифампицином; последствия особенно значимы у пациентов с болезнью Аддисона, получающих гидрокортизон, и при трансплантации.

Необходим клинический и биологический мониторинг, а также коррекция дозировки кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Монтелукаст

Риск снижения эффективности монтелукаста в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться коррекция доз противастматических средств во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Морфин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности морфина и его активного метаболита. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозы морфина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Нинтеданиб

Снижение концентрации нинтеданиба в плазме крови за счет снижения абсорбции рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время применения комбинации.

Парацетамол

Одновременное применение парацетамола и рифампицина повышает риск гепатотоксичности.

Пиоглитазон

Снижение концентрации глитазона в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг, а также коррекция дозы глитазона во время лечения рифампицином и после его отмены.

Неконтрацептивные прогестины (с эстрогеном или без)

Снижение эффективности прогестагена. Необходим клинический мониторинг и может потребоваться коррекция дозы гормонального лечения во время приема индуктора и после его прекращения.

Пропафенон

Снижение концентрации пропафенона в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Требуется клинический мониторинг и ЭКГ. Может потребоваться коррекция дозы пропафенона во время комбинированного лечения и после прекращения приема рифампицина.

Тербинафин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности тербинафина за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Необходим клинический мониторинг. Может потребоваться коррекция дозы тербинафина во время лечения рифампицином.

Теофиллин и аминофиллин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности теофилина (усиление метаболизма путем индукции ферментов).

Рекомендован клинический мониторинг. При необходимости следует корректировать дозу теофилина во время лечения рифампицином и после его отмены.

Тиагабин

Снижение концентрации тиагабина в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма. При сочетании с рифампицином может потребоваться увеличение дозы тиагабина.

Витамин D

При лечении рифампицином наблюдалось снижение концентрации витамина D. Может потребоваться коррекция дозировки витамина D.

Золпидем

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности золпидема в результате усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует использовать другой снотворный препарат.

Зопиклон

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности зопиклона за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другой снотворный препарат.

Взаимодействия, которые необходимо учитывать

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Бортезомиб

Снижение концентрации цитотоксического препарата за счет усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности.

Кабазитаксель

Снижение концентрации цитотоксического препарата за счет усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности.

Экземестан

Риск снижения эффективности экземестана за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Метформин

Снижение концентрации метформина под влиянием рифампицина.

Метопролол, пропранолол

Снижение концентрации и эффективности бета-блокатора в плазме крови (усиление его печеночного метаболизма).

Перампанель

Значительное снижение (до двух третей) концентрации перампанеля.

Тамоксифен

Риск неэффективности тамоксифена за счет усиления метаболизма рифампицином.

Пиразинамид

Нежелательные реакции взаимодействия могут возникнуть при сочетании с такими препаратами:

Действующее вещество/группа действующих веществ	Взаимодействие	Рекомендации
Анальгетики
Ацетилсалициловая кислота (АСК)	Непрямое взаимодействие: дозы АСК ≥ 3000 мг/сут способствуют выведению мочевой кислоты, дозы АСК 75–2000 мг/сут подавляют выведение мочевой кислоты, а также пиринзинамида (см. «Особенности применения»), то есть возможно усиленное подавление выведения мочевой кислоты.	Тщательный мониторинг уровня мочевой кислоты.
Противодиабетические средства
Противодиабетические средства	Непрямое влияние на противодиабетический эффект: пиринзинамид ускоряет снижение уровня сахара в крови и приводит к колебаниям уровня глюкозы в крови.	Мониторинг уровня глюкозы в крови.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин	Уровень циклоспорина в сыворотке крови ▼, иммуносупрессивное действие ▼	Тщательный мониторинг уровня циклоспорина в сыворотке крови.
Противотуберкулёзные лекарственные средства
Рифампицин	Рифампицин и пиринзинамид: гепатотоксичность ▲, рифампицин: плазменный клиренс ▲, AUC ▼.	До и во время лечения рекомендуется проводить тесты функции печени (см. раздел «Особенности применения»), коррекция дозы рифампицина или пиринзинамида не требуется.
Урикозурические препараты
Пробенецид	Выделение мочевой кислоты ▼, выведение ▼.	Тщательный мониторинг уровня мочевой кислоты.
Противовирусные средства
Зидовудин	Пиринзинамид: уровень в сыворотке ▼, терапевтический эффект ▼	Тщательный мониторинг уровней пиринзинамида в сыворотке крови.

Другие взаимодействия

Пиразинамид может антагонировать препараты с урикозурическими свойствами, такие как аскорбиновая кислота и контрастные вещества. В таком случае рекомендуется тщательный контроль состояния пациента. Во время лечения пиразинамидом не следует употреблять алкоголь, а также следует соблюдать осторожность при одновременном применении потенциально гепатотоксичных средств, поскольку в обоих случаях риск гепатотоксичности возрастает.

Этамбутола гидрохлорид

На эффективность этамбутола влияют следующие лекарственные средства: гидроксид алюминия и подобные антациды замедляют и/или уменьшают всасывание этамбутола.

Описано ослабление терапевтического эффекта этамбутола спермином, спермидином, магнием.

Другие взаимодействия

Пациенты, страдающие алкоголизмом и получающие дисульфирам, имеют повышенный риск поражения зрения при лечении этамбутолом.

Влияние на лабораторные исследования

При достаточной концентрации в сыворотке крови этамбутол реагирует с фентоламином и дает ложноположительные результаты при диагностике феохромоцитомы.

Особенности применения.

Рифампицин и изониазид

Применение рифампицина и изониазида может вызывать нарушения функции печени.

Изониазид может вызывать судороги при передозировке (у медленных ацетилировщиков) или у пациентов, склонных к возникновению судорог. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при необходимости применять противосудорожные средства.

Изониазид может повысить уровень фенитоина в крови и вызвать признаки токсичности, сопровождающиеся нистагмом, атаксией, спутанностью сознания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения и даже в течение нескольких месяцев после завершения лечения изониазидом может развиться гепатит в тяжелой форме, иногда с летальным исходом. Риск развития гепатита зависит от возраста пациента.

Лечение следует немедленно прекратить, если появляются признаки и симптомы поражения печени, такие как: чувство усталости, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота. Продолжение лечения может привести к тяжелому поражению печени. При применении изониазида следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с хроническим заболеванием печени или тяжелой почечной недостаточностью.

Сообщалось о случаях умеренного и тяжелого холестаза во время лечения рифампицином. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если у них появляются такие симптомы, как зуд, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, желтое окрашивание склер или кожи, потемнение мочи. При подтверждении холестаза применение препарата следует прекратить.

Серьезные буллезные реакции: сообщалось о случаях серьезных буллезных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона (ССД), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз или ТЭН), иногда с летальным исходом, во время лечения противотуберкулезными средствами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. При появлении симптомов ССД или ТЭН (прогрессирующая сыпь, которая часто сопровождается появлением пузырей и поражением слизистых оболочек) пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу. Лечение препаратом следует окончательно прекратить, если невозможно установить этиологию таких проявлений.

Во время лечения противотуберкулезными препаратами наблюдались тяжелые системные реакции гиперчувствительности, включая случаи с летальным исходом, такие как лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Важно отметить, что могут возникать ранние симптомы проявлений гиперчувствительности, такие как лихорадка, лимфаденопатия или отклонения лабораторных показателей (включая гиперэозинофилию, нарушения функции печени), без явных проявлений сыпи.

При появлении таких признаков или симптомов пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу.

Лечение препаратом следует прекратить, если невозможно установить причину появления указанных симптомов.

Лекарственное средство, как правило, не следует применять в комбинации со следующими препаратами:

абиратерон, апиксабан, атоваквон, апремиласт, апрепитант, аторвастатин, бедаквилин, бозентан, некоторые препараты, разжижающие кровь, такие как клопидогрель (по поводу антагонистов витамина К см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), карбамазепин, циклофосфамид, ципротерон (применяется как гормональное контрацептивное средство), дабигатран, дисульфирам, доцетаксель, долутегравир (только при резистентности к ингибиторам интегразы), дронедарон, этопозид, фентанил, флуконазол, иделалисиб, дутастерид, финастерид, метаболизируемые ингибиторы тирозинкиназы, иринотекан, итраконазол, ивакафтор, кетоконазол, мацитентан, миансерин, мидазолам, налоксегол, невирапин, нимодипин, олапариб, оксикодон, паклитаксель, позаконазол, кветиапин, хинин, ралтегравир, ранолазин, регорафениб, симвароксабан, ривафоралин, теамид, апитант, тикагрелор, телитромицин, улипристал, комбинированные гормональные и прогестиновые контрацептивы, вемурафениб, цитотоксические алкалоиды барвинка, висмодегиб, зидовудин, ривароксабан, ролапитант, сертралин, симвастатин, тенофовир алафенамид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Парадоксальная реакция

После первоначального улучшения во время лечения симптомы туберкулеза могут вновь ухудшиться. У этих пациентов наблюдалось клиническое или рентгенологическое ухудшение существующих туберкулезных поражений или развитие новых очагов. Эти реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала противотуберкулезной терапии. Посевы, как правило, отрицательны, и такие реакции, как правило, не указывают на неэффективность лечения.

Причина этой парадоксальной реакции до сих пор неизвестна, но вероятной причиной является чрезмерная иммунная реакция. При подозрении на парадоксальную реакцию следует, при необходимости, начать симптоматическое лечение для снижения чрезмерной иммунной реакции. Кроме того, рекомендуется продолжить запланированное противотуберкулезное лечение.

Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если их состояние ухудшается. Симптомы, как правило, характерны для пораженных тканей. Возможны общие симптомы, включая кашель, лихорадку, утомляемость, одышку, головную боль, потерю аппетита, потерю веса или слабость (см. раздел «Побочные реакции»).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмония

Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких или пневмонии у пациентов, принимавших рифампицин и изониазид для лечения туберкулеза. ИЗЛ/пневмония являются состояниями, угрожающими жизни. Для подтверждения диагноза ИЗЛ/пневмонии следует провести тщательное обследование всех пациентов с внезапным началом и/или непонятным усилением легочных симптомов (одышка с сухим кашлем) и лихорадкой. Если диагноз ИЗЛ/пневмонии подтвержден, при тяжелых проявлениях (дыхательной недостаточности и остром респираторном дистресс-синдроме) прием препарата следует прекратить навсегда и, при необходимости, начать соответствующее лечение.

Рифампицин является мощным индуктором транспортеров и ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Это может уменьшить или увеличить влияние одновременно применяемых лекарственных средств и, следовательно, повлиять на их эффективность и безопасность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому пациентам не рекомендуется принимать какие-либо другие лекарственные средства без предварительной консультации с врачом.

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать только в случае крайней необходимости, с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением.

Следует проводить регулярное клиническое и биологическое наблюдение за пациентами из-за риска усиления печеночной токсичности при применении комбинации изониазида и рифампицина:

общий анализ крови (в т.ч. контроль количества тромбоцитов), например, на 8-й день, в конце 1-го месяца, затем с большими интервалами (раз в 2 месяца), мониторинг функции печени (трансаминазы, билирубин).

При появлении признаков клеточного поражения печени (гепатита) лечение препаратом следует прекратить.

Поскольку случаи гепатита, связанные с применением изониазида, чаще встречаются у пациентов в возрасте от 35 лет, этой категории пациентов рекомендуется измерять концентрацию трансаминаз в начале лечения, а затем по крайней мере 1 раз в месяц в течение лечения.

Существуют и другие факторы, повышающие риск развития гепатита, включая ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, внутривенное введение лекарств, принадлежность женщин к африканской и латиноамериканской этническим группам.

В некоторых случаях гипербилирубинемия может возникнуть в первые дни лечения вследствие конкуренции на клеточном уровне между рифампицином и билирубином за печеночную экскрецию. Изолированная и умеренная гипербилирубинемия сама по себе не является показанием для прекращения лечения; решение о прекращении применения препарата следует принимать после повторного тестирования на основании наблюдаемых тенденций и с учетом клинического состояния пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Изменение окраски зубов, мочи, пота, мокроты и слез

Рифампицин может вызвать изменение окраски на желтый, оранжевый, красный, коричневый цвет зубов, мочи, пота, мокроты и слез, о чем следует предупредить пациента. Рифампицин может постоянно окрашивать контактные линзы.

Периферические нейропатии

Для предотвращения возникновения периферических нейропатий следует проводить регулярный диспансерный неврологический осмотр пациентов, соблюдать особую осторожность при назначении пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Применение пиридоксина (витамин B6) предотвращает или устраняет редкие случаи нейропатии, вызванной действием препарата, особенно у пожилых пациентов или пациентов, страдающих недоеданием.

Нарушения свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»)

Сообщалось о случаях нарушения свертывания крови во время применения рифампицина, особенно в комбинации с препаратами класса цефалоспоринов (включая цефазолин). У пациентов из группы риска (пациенты с факторами риска, приводящими к дефициту витамина К или влияющими на другие механизмы свертывания крови) следует осуществлять соответствующий мониторинг. Может потребоваться дополнительное введение витамина К (например, при установленном дефиците витамина К, гипопротромбинемии).

Прерывистое лечение

Проявления гиперчувствительности часто, если не исключительно, связаны с периодическим (прерывистым) применением или повторным прекращением применения рифампицина (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на функцию надпочечников

Прием препарата может декомпенсировать латентную недостаточность надпочечников, контролируемую назначением кортикостероидов (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется наблюдать за состоянием таких пациентов и проводить анализ функции коры надпочечников при малейшем подозрении.

Влияние на результаты клинических исследований

Рифампицин может замедлять выведение из желчного пузыря контрастных веществ, используемых для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Во время лечения рифампицином нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в плазме крови.

Рифампицин временно конкурирует с билирубином и бромсульфофталеином (BSP). Чтобы избежать ложноположительных результатов, тест с бромсульфофталеином следует проводить утром перед приемом рифампицина.

Поскольку сообщалось о перекрестной реакции с ложноположительными результатами анализа мочи на опиаты у пациентов, получавших рифампицин, в частности при выявлении методом KIMS (кинетическое взаимодействие микрочастиц в растворе), рекомендуется проверить результаты с помощью таких методов, как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Пиразинамид

Пациентам, страдающим подагрой, пиразинамид следует применять только в экстренных случаях.

При снижении функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин) пиразинамид следует применять 3 раза в неделю. В таких случаях рекомендуется применять отдельные препараты этамбутола, изониазида, пиразинамида и рифампицина.

Поскольку у пациентов, находящихся на диализе, может наблюдаться накопление пиразинамида в крови, следует контролировать его уровень у таких пациентов.

При применении пиразинамида у больных сахарным диабетом могут возникать трудности с контролем уровня сахара, показатели в сыворотке крови могут быть нестабильными.

Подавление канальцевой экскреции мочевой кислоты при применении пиразинамида может приводить к гиперурикемии (см. раздел «Побочные реакции»). В редких случаях такой эффект может привести к артралгии, особенно у чувствительных пациентов. Поэтому следует регулярно (каждые 3–4 недели) определять концентрацию мочевой кислоты в крови. При очень высоком уровне мочевой кислоты в крови может потребоваться лечение урикозурическими средствами, например, бензбромароном.

Во время лечения пиразинамидом может возникнуть фотосенсибилизация (см. раздел «Побочные реакции»), поэтому пациентам, принимающим пиразинамид, следует избегать воздействия прямых солнечных лучей.

Существует повышенный риск гепатотоксических реакций у пациентов, регулярно употребляющих или злоупотребляющих алкоголем.

Перед началом и во время лечения следует регулярно проводить исследования функции печени и почек (примерно каждые 3–4 недели).

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе или повышенной склонностью к поражению печени (например, алкоголизм), в зависимости от степени поражения, необходимо проводить проверку соответствующих лабораторных показателей один или несколько раз в неделю, что особенно важно в первые несколько месяцев лечения. Также может потребоваться снижение дозы пиразинамида. При необходимости коррекции дозы рекомендуется применять отдельные препараты этамбутола, изониазида, пиразинамида и рифампицина.

Если значения уровня сывороточных трансаминаз по крайней мере в три раза превышают верхнюю границу нормы до лечения, следует рассмотреть возможность применения только одного или двух противотуберкулезных средств из-за риска возникновения гепатотоксичности. Если во время лечения наблюдается повышение уровня трансаминаз > 100 Ед/л или концентрации билирубина более чем в 2 раза превышающей верхнюю границу нормы, лечение пиразинамидом следует прервать или прекратить.

Вследствие поражения паренхимы печени, которое может возникнуть при лечении пиразинамидом, существует вероятность удлинения времени свертывания крови за счет снижения синтеза факторов свертывания крови.

Пациентов следует предупредить, что прием препарата следует немедленно прекратить при возникновении любых продромальных признаков гепатотоксичности (например, слабость, анорексия, тошнота, рвота) и проконсультироваться с врачом.

Пиразинамид может влиять на результаты таких диагностических тестов:

определение уровня билирубина, мочевой кислоты и тироксина, а также протромбинового времени, активности аминотрансфераз сыворотки крови и сывороточного железа с помощью анализатора Ferrochem II.

Этамбутола гидрохлорид

Этамбутол может вызывать одно- или двусторонний аксиальный ретробульбарный неврит зрительного нерва, проявляющийся ухудшением восприятия красного и зеленого цветов, нарушением зрения, центральной скотомой; периаксиальный неврит, проявляющийся ограничением внешних границ поля зрения. Необходимо проводить регулярные офтальмологические осмотры пациентов (визуальный контроль) перед началом лечения и с интервалом один раз в 4 недели на протяжении всего курса лечения. Более частое обследование может быть необходимо для пациентов с почечной недостаточностью.

При нарушении функции почек необходима коррекция дозы в зависимости от определения уровня этамбутола в сыворотке крови.

Этамбутол следует применять с осторожностью пациентам с гиперурикемией и подагрой.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

В пострегистрационный период сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях в связи с применением этамбутола, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

При назначении лекарственного средства пациентов следует информировать о признаках и симптомах кожных реакций и тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет их возникновения.

Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, этамбутол следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Если у пациента на фоне применения этамбутола развилась серьезная реакция, такая как ССД, ТЭН или DRESS, лечение этамбутолом нельзя возобновлять ни в коем случае.

У детей появление сыпи может быть ошибочно принято за основную инфекцию или альтернативный инфекционный процесс. Врачи должны учитывать возможность реакции на этамбутол у детей, у которых во время терапии этамбутолом развиваются симптомы сыпи и лихорадки.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Рифампицин

Исследования на животных показали тератогенное действие высоких доз на крыс и мышей.

Согласно имеющимся на сегодня ограниченным данным, применение рифампицина во время беременности клинически не вызывало каких-либо особенных пороков развития или фетотоксических эффектов. Несмотря на то, что рифампицин проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови, необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия во время беременности. Следовательно, применение рифампицина во время беременности следует рассматривать только при отсутствии терапевтической альтернативы.

Изониазид

Исследования на животных не выявили тератогенного действия изониазида. При отсутствии тератогенного эффекта у животных не ожидается мальформативного эффекта у человека. Известно, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказались тератогенными у животных при проведенных надлежащим образом исследованиях на двух видах. Применение изониазида у ограниченного числа беременных женщин клинически не выявило каких-либо особенных пороков развития или фетотоксических эффектов. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки последствий воздействия во время беременности.

Следовательно, применение этой комбинации во время беременности следует рассматривать только при необходимости, помня о том, что у беременных женщин эффективное лечение активного туберкулеза следует продолжать согласно назначению до беременности. Препарат желательно одновременно применять с пиридоксином из-за эффектов изониазида.

При применении в конце беременности эта комбинация может привести к раннему кровотечению у матери и новорожденного. При применении рифампицина повышается риск развития кровотечения. Профилактический прием витамина К1 матерью в течение месяца, предшествующего родам, и соответствующее применение ребенку после рождения являются эффективными. Рекомендуется одновременное применение с пиридоксином.

Пиразинамид

Нет достаточных клинических данных, подтверждающих влияние пиразинамида на беременных женщин.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

Этамбутола гидрохлорид

Этамбутол проникает через плаценту. Данные об ограниченном числе беременностей указывают на отсутствие вредного влияния этамбутола в терапевтических дозах на беременность или здоровье плода/новорожденного. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность высоких доз этамбутола.

Период лактации

Рифампицин и изониазид

Рифампицин и изониазид проникают в грудное молоко.

Изониазид незначительно связывается с белками плазмы крови, поэтому было продемонстрировано проникновение в грудное молоко с концентрациями, эквивалентными концентрациям в плазме крови матери. В связи с потенциальным риском дефекта ацетилирования у новорожденного и с учетом нейротоксичности и гепатотоксичности изониазида, грудное вскармливание не рекомендуется.

Пиразинамид

Грудное вскармливание возможно во время лечения пиразинамидом, поскольку концентрации, которые ребенок получает с молоком, слишком низки, чтобы вызвать нежелательные эффекты у младенца.

Однако пиразинамид во время беременности и грудного вскармливания следует применять только после тщательной оценки соотношения риска и пользы.

Этамбутола гидрохлорид

Этамбутол проникает в грудное молоко. Концентрации в грудном молоке соответствуют уровням в крови матери.

Этамбутола гидрохлорид во время беременности и грудного вскармливания следует применять только после тщательного анализа соотношения риска и пользы.

Фертильность

Нет данных о влиянии лекарственного средства на фертильность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рифампицин и изониазид

Сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с применением изониазида: головокружение, нарушения зрения и психотические реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить, что в случае появления вышеупомянутых симптомов они не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или заниматься какой-либо деятельностью, где эти симптомы могут подвергать опасности как самого пациента, так и других.

Пиразинамид, этамбутола гидрохлорид

Даже при применении по назначению пиразинамид и этамбутола гидрохлорид могут изменить скорость реакции настолько, что способность управлять автотранспортом или другими механизмами ухудшается. Прием пиразинамида в сочетании с алкоголем еще больше изменяет скорость реакции. Быстрая и целенаправленная реакция становится невозможной.

Кроме того, способность управлять автотранспортом или другими механизмами также ухудшается при возникновении нарушений зрения, связанных с применением этамбутола.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения.

Взрослым пациентам следует назначать однократную суточную дозу, желательно натощак, не менее чем за 30 минут до еды или через 2 часа после еды:

пациентам с массой тела менее 50 кг следует применять 3 таблетки в сутки; пациентам с массой тела 50 кг и более следует применять 4 таблетки в сутки.

Нарушение функции почек

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) может потребоваться коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты этиомбутола, изониазида, пиразинамида и рифампицина.

Нарушение функции печени

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика изониазида и рифампицина изменяется у пациентов с нарушением функции печени. Поэтому за пациентами с нарушением функции печени необходимо тщательно наблюдать на предмет появления признаков токсичности. Применение лекарственного средства пациентам с печеночной недостаточностью не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Особый режим дозирования не требуется, однако следует учитывать наличие печеночной или почечной недостаточности. Может потребоваться дополнительный прием пиридоксина (витамин B6).

Прерывание лечения

Если лечение было прервано по любой причине, включая несоблюдение режима, применение лекарственного средства для возобновления терапии не рекомендуется. Для возобновления лечения этиомбутол, изониазид, пиразинамид и рифампицин следует применять по отдельности, поскольку рифампицин необходимо повторно вводить в меньшей дозе. Следует ознакомиться с официальными рекомендациями по возобновлению терапии противотуберкулезными препаратами.

Дети

Лекарственное средство не применяют детям. Для этой категории пациентов следует использовать альтернативные лекарственные средства с соответствующим дозированием.

Передозировка

Рифампицин и изониазид

Симптомы. У взрослых сообщалось о случаях передозировки при приеме 9 г рифампицина и о летальных случаях при приеме 14 г рифампицина.

Симптомы, как правило, связаны с передозировкой изониазида, летальная доза которого составляет 200 мг/кг.

Признаки и симптомы передозировки появляются в течение 30 минут — 3 часов после приема и включают: тошноту, рвоту, головокружение, нарушения зрения, галлюцинации, покраснение кожных покровов и мочи (из-за содержания рифампицина), гипербилирубинемию, увеличение печени, умеренное повышение уровней щелочной фосфатазы и трансаминаз.

При передозировке рифампицина отмечались случаи артериальной гипотензии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорог и остановки сердца, некоторые из них с летальным исходом. Наблюдались отек лица или периорбитальный отек. Минимальная острая летальная или токсическая доза точно не установлена. Минимальная летальная доза сильно варьирует, в частности, в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний (печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем). Возможны развитие судорог, комы и гипоксии, которые могут привести к летальному исходу.

Типичными лабораторными проявлениями при передозировке являются метаболический ацидоз, кетонурия и гипергликемия.

Лечение. Необходимо промывание желудка в специализированном учреждении, мероприятия, направленные на борьбу с ацидозом, сердечно-легочная реанимация, назначение противосудорожных средств и высоких доз пиридоксина. В тяжелых случаях лечение может проводиться с помощью гемодиализа.

Пиразинамид

Симптомы. Специфические симптомы передозировки пиразинамида неизвестны. Сообщалось о случаях острого поражения функции печени и гиперурикемии. Кроме того, возможно усиление проявлений известных побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

В исследованиях наблюдалось выраженное покраснение и зуд по всей поверхности кожи сразу после приема 4 г пиразинамида, которые полностью исчезали в течение нескольких часов и не имели последствий.

Лечение. В экстренных случаях показаны все необходимые мероприятия интенсивной терапии, включая промывание желудка. Специфического антидота не существует.

Пиразинамид и его метаболиты выводятся при помощи гемодиализа.

Этамбутол

Симптомы. Потеря аппетита, рвота, расстройства желудочно-кишечного тракта, лихорадка, головная боль, спутанность сознания и галлюцинации.

Лечение. Специфического антидота не существует.

Из-за быстрого всасывания мероприятия по выведению этамбутола из организма целесообразны только в течение короткого времени после передозировки.

Дальнейшее лечение зависит от симптомов передозировки. Для лечения неврологических и офтальмологических побочных эффектов рекомендуется применение витаминов В1, В6 и В12, калликреина и стероидных лекарственных средств.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина и изониазида.

Рифампицин и изониазид, как правило, хорошо переносятся при рекомендованных дозах.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Часто: парадоксальная реакция (повторное появление или появление новых симптомов туберкулёза, клинических и рентгенологических признаков у пациента, у которого ранее наблюдалось улучшение после соответствующего противотуберкулёзного лечения). Такая реакция диагностируется после исключения плохого соблюдения пациентом режима и схемы лечения, резистентности к лечению, побочных реакций от лечения туберкулёза и вторичных бактериальных/грибковых инфекций).

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина.

Реакции на рифампицин, возникающие при непрерывном или периодическом лечении:

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, гриппоподобный синдром и боль в костях, которые чаще всего возникают между 3-м и 6-м месяцами лечения. Частота синдрома различна, но может возникать у 50 процентов пациентов, получающих лечение один раз в неделю в дозах 25 мг/кг или более.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения с пурпурой или без неё, обычно связанная с периодическим лечением. Это явление является обратимым, если лечение приостановить при первых проявлениях пурпуры.

Нечасто: лейкопения.

Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, иногда с летальным исходом; эозинофилия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, нарушения свёртывания крови.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции (крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отёк), анафилактический шок.

Эндокринные нарушения

Частота неизвестна: декомпенсация латентной надпочечниковой недостаточности или компенсированной с помощью кортикостероидов с проявлениями острой надпочечниковой недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны обмена веществ и питания

Частота неизвестна: потеря аппетита.

Психические расстройства

Частота неизвестна: отдельные случаи психических или психологических расстройств.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Частота неизвестна: известны случаи летальных церебральных кровоизлияний при продолжении или возобновлении применения при развитии пурпуры — в таком случае применение рифампицина следует прекратить.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: изменение окраски слёзной жидкости. Рифампицин может необратимо окрасить контактные линзы.

Со стороны сосудов

Частота неизвестна: шок, вазомоторные реакции, васкулит, кровоизлияния.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: одышка, респираторные и астматические расстройства, аномальное окрашивание мокроты, интерстициальное заболевание лёгких (включая пневмонию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота.

Нечасто: диарея.

Частота неизвестна: другие желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, метеоризм, изменение цвета зубов (может быть необратимым).

Гепатобилиарные расстройства

Частота неизвестна: гепатит, гипербилирубинемия, холестаз (см. раздел «Особенности применения»).

Поражение печени или гепатит могут наблюдаться как симптом реакции гиперчувствительности на рифампицин, чаще всего в течение первого месяца лечения. Могут возникнуть проявления прямой печеночной токсичности рифампицина (см. раздел «Особенности применения»).

В первые дни лечения может возникнуть транзиторная гипербилирубинемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частота неизвестна: мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), реакции гиперчувствительности кожи, зуд с высыпаниями или без них, крапивница, аллергический дерматит, пемфигоид, изменение окраски пота.

Со стороны костно-мышечной системы

Частота неизвестна: мышечная слабость, миопатия, боль в костях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна: острая почечная недостаточность, как правило, вследствие некроза почечных канальцев или тубулоинтерстициального нефрита, хроматурия (изменение окраски мочи). Корковый некроз.

Беременность, послеродовой и перинатальный периоды

Частота неизвестна: послеродовое кровотечение.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез

Частота неизвестна: нарушения менструального цикла.

Врождённые, семейные и генетические расстройства

Частота неизвестна: порфирия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: фебрильные эпизоды (лихорадка), озноб.

Частота неизвестна: отёк.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Часто: повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Частота неизвестна: снижение артериального давления, повышение уровня креатинина, повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови.

Побочные реакции, связанные с применением изониазида.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), высыпания, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса — Джонсона (см. раздел «Особенности применения»), экссудативный дерматит, пузырчатка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, боль в эпигастрии.

Частота неизвестна: панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения

Гепатотоксичность: относительно частое повышение уровня трансаминаз, билирубинурия, редкие острые гепатиты (с желтухой или без неё), некоторые из которых могут иметь тяжёлое течение и иногда заканчиваться летальным исходом.

Гепатотоксичность усиливается при взаимодействии с рифампицином за счёт механизма индукции ферментов. Другие индукторы ферментов могут иметь такой же эффект (барбитураты).

Сосудистые расстройства

Частота неизвестна: васкулит.

Со стороны нервной системы

Нейротоксичность (вероятно, вследствие дефицита пиридоксина): периферические нейропатии, проявляющиеся дистальными парестезиями, возникающие особенно у медленных ацетилирующих, пациентов с нарушениями питания и пациентов, страдающих алкоголизмом.

Судороги.

Психические расстройства

Психические расстройства типа нервно-психического возбуждения: гиперактивность, эйфория, бессонница.

При наличии склонности, особенно при одновременном применении этионамида, наблюдались маниакальные приступы, острые бредовые состояния или депрессии.

Анорексия.

Со стороны органов зрения

Неврит и атрофия зрительного нерва.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Лихорадка.

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгия, артралгия.

В особых случаях: ревматоидный синдром, альгодистрофия (синдром «плечо — кисть»), волчанкоподобный синдром.

Со стороны иммунной системы

Многие токсические эффекты связаны с гиперчувствительностью и/или применением высоких доз (более 10 мг/кг).

Реакции гиперчувствительности

Редко: лихорадка, высыпания, акне, желтуха или гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия, дискрезия крови.

Побочные реакции, связанные с применением пиразинамида.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень редко: нарушения системы кроветворения, сидеробластная анемия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности.

Эндокринные нарушения

Очень редко: нарушения функции надпочечников (выведение 17-кетостероидов с мочой).

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: гиперурикемия (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко: приступы подагры, порфирия, пеллагра.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, головокружение, возбуждение, бессонница.

Со стороны сосудов

Очень редко: артериальная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: потеря аппетита, тошнота, рвота, изжога, судороги внизу живота, потеря веса.

Со стороны печени и желчных путей

Часто: повышение сывороточных трансаминаз, нарушения функции печени.

Редко: выраженная гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: фотосенсибилизация.

Редко: гистамининдуцированные приливы.

Очень редко: мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей:

Редко: артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень редко: тубулоинтерстициальный нефрит.

Побочные эффекты, связанные с применением этиамбутола гидрохлорида.

Со стороны нервной системы

Часто — очень часто: неврит зрительного нерва (см. также раздел «Особенности применения») возникает в зависимости от дозы и продолжительности лечения, после появления первых симптомов и в большей степени при почечной недостаточности. Симптомы обычно обратимы после прекращения или прерывания терапии, а время, необходимое для выздоровления, зависит от степени повреждения зрительного нерва. Однако известны и необратимые повреждения.

Часто наблюдаются нарушения чувствительности (онемение конечностей), головные боли, головокружение, спутанность сознания, дезориентация и галлюцинации, тремор пальцев.

Со стороны почек

Нечасто: нефротоксические эффекты.

Повышенный уровень мочевой кислоты в крови наблюдается примерно у 50 % пациентов, проходивших лечение, особенно у больных подагрой. Предполагается наличие конкурирующего механизма при выведении мочевой кислоты в канальцевом аппарате. Такое явление может возникнуть уже через 24 часа после однократной дозы или через 90 дней терапии и может усиливаться при одновременном применении изониазида и пиридоксина.

Аллергические реакции

Нечасто: экзантема, зуд, лихорадка, лейкопения, синдром Стивенса — Джонсона, тяжёлые острые симптомы гиперчувствительности, включая анафилактический шок (см. подраздел «Меры при проявлении тяжёлых реакций гиперчувствительности» ниже).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Метеоризм, ощущение переполненности, дискомфорт в животе и тошнота.

Со стороны кожи и её производных

Зуд, экзантема и лишай.

Частота неизвестна: индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны печени и поджелудочной железы

Нечасто: нарушения функции печени, особенно при высоких дозах этиамбутола.

Со стороны системы крови

Редко: изменения показателей крови, например, тромбоцитопения.

Меры при проявлении тяжёлых реакций гиперчувствительности

При тяжёлых острых реакциях гиперчувствительности (таких как анафилаксия) лечение этиамбутолом гидрохлоридом следует немедленно прекратить и начать необходимые неотложные меры, например: применение антигистаминных средств, кортикостероидов, симпатомиметиков и, при необходимости, проведение вентиляции лёгких.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Защищать от воздействия света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в блистере. По 24 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛЮПИН ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

A-28/1, МИДС Индастриал Эриа, Чикалтана, Аурангабад, Махараштра 431210, Индия.