Ryfampicyna, izoniazyd, pirazynamid i etambutolu hydrochloride tabletki

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Ryfampicyna, izoniazyd, pirazynamid i etambutolu hydrochloride tabletki

Sk³ad:

substancje czynne: ryfampicyna, izoniazyd, pirazynamid, etambutolu hydrochloride;

1 tabletka, pokryta oplotem filmowym, zawiera ryfampicyny 150 mg, izoniazydu 75 mg, pirazynamidu 400 mg, etambutolu hydrochloridu 275 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryszta³owa, krosywidon, skrobi¹ ¿elatynizowan¹, kwas askorbinowy, ¿elatyna, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; pow³oka „Wincoat WT-MPAQ-01266P brown”*.

*Sk³ad pow³oki „Wincoat WT-MPAQ-01266P brown”: alkohol poliwinylowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek ¿elaza czerwony (E 172), lecytyna sojowa, ¿elaza ksantanowa.

Postaæ farmaceutyczna. Tabletki, pokryte oplotem filmowym.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: tabletki kszta³tu kapsu³kowatego, pokryte oplotem filmowym, barwy br¹zowej, z ryflem z jednej strony i g³adkie z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Œrodki przeciwbakteryjne przeciwbacyle w³oœciwe. Kod ATC J04A M06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek przeciwbóbrzykowy o składzie kombinowanym, którego działanie wynika ze składników wchodzących w jego skład.

Ryfampicyna — półsyntetyczny antybiotyk o szerokim zakresie działania, wykazujący działanie bakteriostatyczne, a w wysokich dawkach również bakterykcydne, aktywny wobec M. tuberculosis (zarówno wewnątrzkomórkowych, jak i zewnątrzkomórkowych) i należący do leków przeciwbóbrzykowych pierwszego rzędu. Ryfampicyna hamuje zależną od DNA polimerazę RNA, odpowiedzialną za syntezy genomu bakterii.

Izoniazyd — lek przeciwbóbrzykowy, pochodna kwasu izonicotynowego. Izoniazyd wykazuje wysoką aktywność wobec prątków gruźlicy, szczególnie tych, które intensywnie się dzielą. Pozytywny efekt terapii obserwuje się w przypadku stosowania izoniazydu w połączeniu z innymi lekami przeciwbóbrzykowymi. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy kwasu mikolowego, będącego składnikiem ściany komórkowej bakterii. Dla M. tuberculosis minimalne stężenie hamujące (MIC) izoniazydu wynosi 0,05–0,025 mg. Odporność na izoniazyd rozwija się szybko, gdy stosuje się go jako monoterapię.

Ryfampicyna i izoniazyd to leki przeciwbóbrzykowe o działaniu bakterykcydym. Są szczególnie aktywne wobec zewnątrzkomórkowych prątków szybko rosnących, a także wykazują działanie bakterykcydne wewnątrzkomórkowe.

Ryfampicyna działa na prątki gruźlicy rosnące powoli i okresowo.

Ryfampicyna działa na zależną od DNA polimerazę RNA wrażliwych szczepów. Oddziałuje na bakteryjną polimerazę RNA, nie hamując układów enzymatycznych organizmu makroskopijnego.

Izoniazyd jest aktywny wobec prątków gruźlicy, których liczba szybko wzrasta.

Zakres działania przeciwbakteryjnego i częstość nabytej odporności prątków na ryfampicynę i izoniazyd może się różnić geograficznie i zmieniać w czasie. Dlatego warto posiadać informacje na temat lokalnego poziomu oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich infekcji. Dane te mogą jedynie wskazywać na prawdopodobną wrażliwość szczepu bakterii na antybiotyki.

Etambutol — lek chemioterapeutyczny, wykazujący działanie bakteriostatyczne wobec prątków gruźlicy opornych na inne leki przeciwbóbrzykowe. Mechanizm działania przeciwbóbrzykowego wiąże się z hamowaniem syntezy kwasów nukleinowych w komórce bakteryjnej. Etambutol jest aktywny niemal wobec wszystkich szczepów M. tuberculosis, w tym M. bovis i M. kansasii.

Skuteczność przeciwbakteryjna etambutolu waha się od działania bakteriostatycznego do bakterykcydycznego w zależności od jego stężenia. Etambutol wykazuje działanie bakterykcydne w stężeniach 6–8 μg/ml i wyższych, natomiast w niższych stężeniach działa bakteriostatycznie.

Etambutol działa na prątki położone zewnątrzkomórkowo i wewnątrzkomórkowo w makrofagach. Wewnątrzkomórkowe stężenia efektywne są 7 razy wyższe niż zewnątrzkomórkowe.

Informacje o mechanizmie działania dostępne w literaturze różnią się. Prątki szybko wchłaniają etambutol, gdy dodaje się go do kultur w fazie wzrostu wykładniczego. Etambutol zaburza synteza lipidów u prątków zarówno w fazie szybkiego wzrostu, jak i u pasożytów w stanie spoczynku, w związku z czym mechanizm działania nie zależy od fazy wzrostu. Znaczne hamowanie wzrostu następuje dopiero po 24 godzinach.

Naturalna oporność M. tuberculosis i bovis na etambutol występuje bardzo rzadko, nabyta rozwija się powoli, ale trudno na nią wpłynąć.

Współistniejąca oporność na inne chemioterapeutyki przeciwbóbrzykowe występuje bardzo rzadko, dlatego etambutol działa na prątki oporne na inne leki chemioterapeutyczne (np. izoniazyd, ryfampicynę, streptomycynę, pirazynamid itd.).

Etambutol stosuje się również wtedy, gdy prątki są wrażliwe na inne chemioterapeutyki przeciwbóbrzykowe lub gdy konieczne jest leczenie powtórne, co zazwyczaj wskazuje na problem oporności.

Aktywność wobec nietypowych prątków silnie się różni i zawsze powinna być sprawdzana za pomocą testów oporności.

Etambutol nie działa na inne bakterie, wirusy ani grzyby.

Pirazynamid — działa na prątki oporne na leki przeciwbóbrzykowe I i II rzędu. Wykazuje działanie bakterykcydne w kwaśnym środowisku. Aby ujawnić swoją aktywność, przekształca się w aktywną formę pod wpływem enzymów — kwas pirazynkarboksylowy. Dobrze przenika do ogniska zmian gruźliczych; aktywność substancji nie zmniejsza się w kwaśnym środowisku masy kazeoznej, dlatego należy go stosować przy kazeoznych limfadenitach, gruźlicach i procesach kazeozowo-płucnych. Przy leczeniu samym pirazynamidem szybko rozwija się oporność, dlatego pirazynamid należy łączyć z innymi lekami przeciwbóbrzykowymi. MIC pirazynamidu in vitro wynosi 20 mg/l. Pirazynamid nie działa na nietypowe prątki.

Pirazynamid wykazuje działanie bakterykcydne i sterylizujące wobec M. tuberculosis w kwaśnym zakresie pH, M. africanum i M. microti. Jest szczególnie skuteczny wobec wewnątrzkomórkowych patogenów powoli proliferujących i wykazuje wyraźny efekt pozaleczniczy. In vitro pirazynamid jest nieskuteczny wobec większości szczepów M. bovis i nietuberkulicznych prątków (np. M. kansasii, M. smegmatis, M. avium). Istnieje oporność krzyżowa na morfazynamid, pochodną pirazynamidu, ale nie na inne leki przeciwbóbrzykowe.

Dokładny mechanizm działania pirazynamidu nie jest znany. Pirazynamid przekształca się w kwas pirazynkarboksylowy, który wykazuje działanie przeciwbóbrzykowe. Możliwym celem działania kwasu pirazynkarboksylowego jest białko rybosomalne S1 (RpsA).

Nabyta oporność wrażliwych patogenów z klinicznych izolatów wynosi >80% przypadków, spowodowanych mutacjami genu pncA lub jego regionu promotorowego. Gen ten koduje enzym pirazynamidazę, który przekształca pirazynamid w jego aktywną bakterykcydyczną formę — kwas pirazynkarboksylowy.

Czasem wykrywano również mutacje w genie rpsA. Gen ten koduje białko rybosomalne S1, przypuszczalny cel działania kwasu pirazynkarboksylowego. U szczepów opornych główny mechanizm oporności nie jest jeszcze znany.

Zasięg nabytej oporności na patogeny M. tuberculosis, M. africanum i kompleks Mycobacterium tuberculosis zmienia się lokalnie.

Wymienione wyżej patogeny gruźlicy są zazwyczaj wrażliwe na pirazynamid.

Farmakokinetyka.

Ryfampicyna

Wchłanianie. Wchłanianie w przewodzie pokarmowym odbywa się szybko i praktycznie całkowicie. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu zmniejsza wchłanianie ryfampicyny. Maksymalne stężenia w osoczu, wynoszące około 10 μg/ml, osiągane są w ciągu 2–3 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki 600 mg ryfampicyny na czczo.

Rozkład. Uczynna objętość rozkładu wynosi 0,8 l/kg u dorosłych. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 80%.

Dobrze przenika do makrofagów.

Dyfuzja tkankowa jest wysoka w płucach, wątrobie i nerkach; średnia w innych tkankach i niska tylko przy zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych. Ryfampicyna łatwo przenika przez barierę łożyskową.

Biokonwersja. Ryfampicyna metabolizowana jest głównie do deacetyloryfampicyny, która wykazuje taką samą aktywność przeciwbakteryjną. Ryfampicyna indukuje własny metabolizm.

Eliminacja. Okres półtrwania w osoczu zależy od dawki: około 2,5 godziny po pojedynczej dawce 300 mg, 3–4 godziny po przyjęciu 600 mg i około 5 godzin po przyjęciu 900 mg. Po wielokrotnym, codziennym przyjmowaniu przez kilka dni biodostępność ryfampicyny zmniejsza się, a okres jej półtrwania skraca się do 1–2 godzin po powtarzanych dawkach 600 mg. Dzięki enzymatycznemu działaniu indukcyjnemu na wątrobę ryfampicyna przyspiesza własny metabolizm; w rezultacie klirens systemowy zwiększa się po powtarzanym podawaniu. Większość leku wydzielana jest z żółcią; 80% wydalonej ilości stanowi metabolit deacetyloryfampicyna.

Ryfampicyna występuje również w moczu. Z 150 mg do 900 mg (4–18%), w zależności od dawki, wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie.

Wydalanie z mlekiem wynosi około 2 μg/ml po przyjęciu 600 mg, a ze śliną średnio 0,5 μg/ml po przyjęciu 600 mg.

Osobliwe grupy pacjentów. U pacjentów starszych stężenia w osoczu są takie same jak u młodszych pacjentów. Przy zaburzeniach funkcji nerek okres półtrwania wydłuża się tylko przy dawkach przekraczających 600 mg/dobę. Podczas dializy nie jest wymagana korekta dawki.

Przy zaburzeniach funkcji wątroby stężenie w osoczu wzrasta, a okres półtrwania się wydłuża. W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby może być konieczna korekta dawki.

Izoniazyd

Maksymalne stężenie izoniazydu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin po doustnym przyjęciu. W 3. godzinie efektywne stężenie w osoczu powinno wynosić od 1 do 2 μg/ml. Izoniazyd dobrze dyfuunduje w całym organizmie, w tym do opłucnej, płuc, wydzieliny oskrzowej, śliny, płynu mózgowo-rdzeniowego, otrzewnowego i ascetycznego. Izoniazyd przenika również przez barierę łożyskową. Jego stężenie w mleku jest identyczne jak w osoczu.

Izoniazyd metabolizowany jest głównie przez acetylowanie do acetyloizoniazydu. Ten metabolizm jest uwarunkowany genetycznie: istnieją „wolni acetylatorzy” i „szybcy acetylatorzy”.

Acetyloizoniazyd następnie przekształca się w acetylohydrazynę, która wykazuje działanie hepatotoksyczne. Acetylohydrazyna z kolei acetylowana jest do diacetylohydrazyny, która nie jest toksyczna. Okres półtrwania w osoczu wynosi średnio 1 godzinę u „szybkich acetylatorów” i 3 godziny u „wolnych acetylatorów”.

75–95% podanej dawki wydzielane jest w ciągu 24 godzin z moczem, głównie w formie metabolitów. Inne drogi wydalania (z kałem, śliną) są ilościowo nieistotne.

Pirazynamid

Pirazynamid łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się około 2 godziny po doustnym przyjęciu i wynoszą 33 μg/ml po 1,5 g oraz 59 μg/ml po 3 g.

Następnie stężenie w surowicy maleje, a okres półtrwania w osoczu wynosi około 9–10 godzin.

Około 30% dawki wydzielane jest z moczem w postaci kwasu pirazynowego, a 4% w postaci niezmienionego pirazynamidu w ciągu 24 godzin.

Wchłanianie. Pirazynamid po doustnym przyjęciu szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia surowicy (około 33 μg/ml po podaniu 1,5 g pirazynamidu i około 65 μg/ml po podaniu 3 g pirazynamidu) osiągane są w ciągu 1–3 godzin. Minimalne stężenie hamujące pirazynamidu dla większości szczepów M. tuberculosis typu dzikiego wynosi od 6,25 μg/ml do 50 μg/ml przy pH 5,5.

Po jednorazowym podaniu dawki 1,5 g pirazynamidu na dobę osiągane są bardziej skuteczne stężenia surowicy niż po 3 dawkach po 0,5 g pirazynamidu na dobę.

Rozkład. Pirazynamid dobrze przenika do tkanek i płynów. Efektywne stężenia wykryto w wątrobie, nerkach, płucach, płynie mózgowo-rdzeniowym, komórkach nerwów obwodowych, a także w makrofagach.

In vitro 15% pirazynamidu przekształca się w alfa-1-kwasowy glikoproteinę i 40% całkowicie wiąże się z albuminą osocza. Dane in vivo są niedostępne.

Biokonwersja. Pirazynamid przekształca się w kwas pirazynkarboksylowy pod działaniem mikrosomalnej dezaminazy, a następnie przy udziale ksenotynooksydazy hydroksylowany jest do 5-hydroksypirazynkarboksylowego kwasu. 5-hydroksypirazynkarboksylowy kwas i jego liczne metabolity wydzielane są przez nerki.

Eliminacja. Około 4% pirazynamidu wydzielane jest przez nerki w niezmienionej formie, 36% — w formie kwasu pirazynamidkarboksylowego, a reszta — w formie metabolitów. Okres półtrwania wynosi 9–10 godzin przy prawidłowej funkcji nerek i około 26 godzin przy przewlekłej niewydolności nerek.

Linowość. Stężenia surowicy pirazynamidu są wprost proporcjonalne do dawki w zakresie od 0,5 do 3 g.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie pirazynamidu odbywa się wolniej (t1/2 około 26 godzin) i stężenie w surowicy wzrasta. Ograniczone wydalanie kwasu pirazynkarboksylowego może prowadzić do zatrzymania kwasu moczowego, co zwiększa ryzyko artralgii.

Pirazynamid i jego metabolity łatwo wydzielają się podczas hemodializy. Od 31,5% do 45% przyjętego pirazynamidu usuwane jest podczas hemodializy.

Z drugiej strony, wydalanie pirazynamidu podczas ciągłej dializy otrzewnowej jest umiarkowane i wynosi 10–12%.

Pacjenci poddawani dializie powinni przyjmować pirazynamid 4–6 godzin przed lub bezpośrednio po dializie (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był obniżony i w związku z tym wydłużony okres półtrwania pirazynamidu. Obserwowano również trzykrotne zwiększenie AUC oraz podwojenie okresu półtrwania kwasu pirazynkarboksylowego.

Chlorek etambutolu

Etambutol łatwo wchłania się po doustnym przyjęciu. Wchłanianie leku nie jest istotnie pogarszane przez przyjmowanie pokarmu. Po pojedynczej dawce 25 mg/kg masy ciała w ciągu 4 godzin osiąga się maksymalne stężenie w osoczu do 5 μg/ml, po 24 godzinach stężenie spada poniżej 1 μg/ml. Większość dawki wydzielana jest w niezmienionej formie z moczem i do 20% z kałem w ciągu 48 godzin. 8–15% dawki wykrywa się w moczu w formie nieaktywnych metabolitów.

Etambutol łatwo dyfuunduje do erytrocytów i płynu mózgowo-rdzeniowego przy zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych. Komunikowano również, że lek przenika przez łożysko.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu etambutol szybko wchłania się, stężenia w surowicy są proporcjonalne do przyjętej dawki. Maksymalne stężenia w surowicy krwi (około 5 mg/l po przyjęciu 15 mg/kg doustnie) osiągane są około 2 godziny później.

Przy podaniu etambutolu drogą pozajelitową faza absorpcji jest pomijalna, a dawka jest natychmiast dostępna systemowo.

Rozkład. Etambutol szybko wydala się z osocza krwi. W zależności od stężenia wiąże się z białkami surowicy krwi i dobrze przenika do różnych tkanek i komórek. Dobrze rozprowadza się w tkance płucnej i gromadzi się w komórkach, takich jak erytrocyty i makrofagi. W erytrocytach etambutol pozostaje związany przez dłuższy okres przy stężeniu 2–4-krotnie wyższym niż w osoczu. Uważa się, że erytrocyty stanowią rodzaj rezerwuaru, z którego etambutol powoli uwalniany jest. Stężenie w makrofagach wzrasta 7-krotnie w porównaniu z przestrzenią zewnątrzkomórkową.

U zdrowych osób etambutol słabo przenika przez barierę krew-mózg, ale w literaturze są dane o odpowiednich stężeniach w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

Etambutol przenika do krążenia płodu. W krwi pępowinowej stwierdza się 32% stężenia surowicy.

Biokonwersja i eliminacja. Biologiczny okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi (2)–4–(6) godzin. W pierwszych godzinach po doustnym przyjęciu etambutol praktycznie nie metabolizuje się, tylko 15% wydzielane jest z moczem w formie nieaktywnych metabolitów.

Po wstrzyknięciu dożylnej średnie 24-godzinne wydalanie z moczem wynosi (50)–70–80% dawki, około 0,8% dawki wydzielane jest z kałem w ciągu 48 godzin. Etambutol jest głównie filtrowany w kłębuszkach nerkowych i w niewielkim stopniu wydzielany przez kanaliki nerkowe. W przypadku obniżenia klirensu kreatyniny poniżej 100 ml/min należy spodziewać się gromadzenia się etambutolu, jeśli dawkowanie pozostaje niezmienione. Ponieważ prawidłowa czynność nerek jest ważna dla eliminacji, ryzyko gromadzenia się wzrasta wraz ze stopniem zaburzeń, dlatego konieczna jest korekta dawki. Etambutol poddaje się wydalaniu podczas hemodializy, mniej skuteczne jest stosowanie dializy otrzewnowej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Do leczenia gruźlicy płucnej i pozapłucnej w fazie intensywnej (początkowej) terapii.

Przeciwwskazania.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane:

• pacjentom z nadwrażliwością na ryfampicynę, izoniazyd, pirazynamid, etambutol lub którąkolwiek z substancji pomocniczych;
• w niewydolności wątroby, w tym przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa–Pugh’a); przy ostrych chorobach wątroby (np. zapalenie wątroby) oraz w ciągu 6 miesięcy po wyzdrowieniu z zapalenia wątroby;
• pacjentom z porfirią;
• podczas zabiegów operacyjnych z zastosowaniem znieczulenia ogólnego;
• przy jednoczesnym stosowaniu z biktewirapirem, kobicystatem, daklataswirem, dasabuwirem, delamanidem, grazoprewirem/elbaswirem; inhibitorami proteazy wzmocnionymi rytonawirem, izawukonazolem, ledipaswirem, lurazydonem, midostauryną, ombitaswirem/paritaprewirem, prazikwantelem, rylpiewiryną, sofosbuwirem, welpataswirem, worykonazolem, woksylaprewirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• pacjentom z zapaleniem nerwu wzrokowego;
• pacjentom z zaburzeniami wzroku w wywiadzie, z wyjątkiem przypadków, gdy badanie kliniczne stwierdza możliwość stosowania leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ryfampicyna i izoniazyd

Leki przeciwinfekcyjne i INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki — standard oznaczania wskaźnika protrombinowego)

Opisywano liczne przypadki zwiększonej aktywności antagonistów witaminy K u pacjentów otrzymujących leki przeciwbakteryjne. Czynnikami ryzyka są nasilone choroby infekcyjne lub zapalne, zaawansowany wiek i ciężki stan ogólny pacjenta. W tych warunkach trudno jest odróżnić skutki patologii infekcyjnej i jej leczenia przy wystąpieniu zaburzeń INR.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny z innymi antybiotykami powodującymi zależną od witaminy K koagulopatię, takimi jak cefazolina (lub inne cefalosporyny z bocznym łańcuchem N-metylotiotetrazolu), ponieważ może to spowodować poważne zaburzenia krzepnięcia krwi i prowadzić do skutków śmiertelnych (szczególnie przy stosowaniu w wysokich dawkach). W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się wzmocnienie monitorowania INR.

Indukcja enzymów

Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów metabolicznych, w tym cytochromów P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4, UDP-glukuronozylotransferaz (UGT). Badania in vitro i in vivo wykazały, że ryfampicyna indukuje również transportery, takie jak glikoproteina P (P-gp), białko oporności na raka piersi (BCRP) i białko oporności wielolekowej 2 (MRP2). Wiele leków jest substratami co najmniej jednego lub kilku enzymów i/lub ich transporterów. Ryfampicyna może przyspieszać metabolizm i tym samym obniżać aktywność niektórych leków stosowanych jednocześnie lub zwiększać aktywność proleków podawanych razem (gdy wymagana jest aktywacja metaboliczna) i dlatego może powodować interakcje klinicznie istotne z wieloma lekami różnych klas. Na początku podawania tych leków lub po ich odstawieniu może być konieczna korekta dawkowania tych leków w celu utrzymania optymalnego stężenia we krwi, biorąc pod uwagę, że efekt indukcyjny osiąga maksimum po około 15 dniach i utrzymuje się 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Kombinacje przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Interakcje związane z ryfampicyną

Biktewirapir

Bardzo znaczne obniżenie stężenia biktewirapiru, co może prowadzić do utraty jego skuteczności.

Kobicystat

Ryzyko obniżenia skuteczności kobicystatu z powodu wzmocnienia jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Daklatasvir

Obniżenie stężenia daklataswiru w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Dasabuwr

Ryzyko obniżenia stężenia dasabuwru w osoczu z powodu działania ryfampicyny.

Delamanid

Obniżenie stężenia delamanidu w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego metabolizmu w wątrobie przez ryfampicynę.

Inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (amprenawir, atazanawir, darunawir, fosamprenawir, indynawir, lopinawir, sakwinawir, tipranawir)

Bardzo znaczne obniżenie stężenia inhibitora proteazy w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Kombinacja sakwinawir + rytonawir: ryzyko ciężkiej toksyczności hepatocelularnej.

Grazoprewir/elbaswir

Ryzyko obniżenia stężenia grazoprewiru i elbaswiru pod wpływem ryfampicyny z możliwym wpływem na ich skuteczność.

Izawukonazol

Obniżenie stężenia izawukonazolu w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Ledipaswir

Znaczne obniżenie stężenia ledipaswiru w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Lurazydon

Obniżenie stężenia lurazydonu w osoczu krwi przez wzmocnienie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Midostauryna

Obniżenie stężenia midostauryny pod wpływem ryfampicyny.

Ombitaswir/paritaprewir

Obniżenie stężenia w osoczu krwi przy podwójnej terapii przez wzmocnienie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Prazikwantel

Bardzo znaczne obniżenie stężenia prazikwantele w osoczu krwi z ryzykiem nieskutecznego leczenia w wyniku wzmocnienia wątrobowego metabolizmu prazikwantele przez ryfampicynę.

Rylpiewiryna

Znaczne obniżenie stężenia rylpiewiryny w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jej wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Sofosbuwir

Ryzyko obniżenia stężenia sofosbuwiru w osoczu krwi przez obniżenie wchłaniania ryfampicyny w jelitach.

Welpataswir

Obniżenie stężenia welpataswiru w osoczu krwi pod wpływem ryfampicyny z możliwym wpływem na skuteczność.

Worykonazol

Znaczne obniżenie stężenia worykonazolu w osoczu krwi z ryzykiem utraty skuteczności w wyniku wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Woksylaprewir

Obniżenie stężenia plazmatycznego woksylaprewiru pod wpływem ryfampicyny z ryzykiem utraty skuteczności.

Nierekomendowane kombinacje (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Interakcje związane z izoniazydem

Karbamazepina

Zwiększenie stężenia karbamazepiny w osoczu krwi z objawami przedawkowania w wyniku hamowania jej metabolizmu w wątrobie.

Disulfiram

Zaburzenia zachowania i koordynacji.

Interakcje związane z ryfampicyną

Abirateron

Znaczne obniżenie stężenia abirateronu w osoczu krwi z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Apiksaban, dabigatran, rywaroksaban

Obniżenie stężenia plazmatycznego apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu pod wpływem ryfampicyny z ryzykiem obniżenia efektu terapeutycznego.

Apemilast

Obniżenie stężenia apemilastu w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia metabolizmu przez ryfampicynę.

Aprepitant

Bardzo znaczne obniżenie stężenia aprepitantu.

Atorwastatyna, symwastatyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia atorwastatyny lub symwastatyny w osoczu krwi z powodu wzmocnienia ich metabolizmu w wątrobie przez ryfampicynę.

Atowakwon

Obniżenie stężenia atowakwonu w osoczu krwi przez induktor enzymu.

Bedakwiryna

Obniżenie stężenia bedakwiryny w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jej metabolizmu przez ryfampicynę.

Bosentan

Ryzyko obniżenia stężenia bosentanu w osoczu krwi, istotne dla ryfampicyny.

Klopidogrel

Silna indukcja CYP2C19, prowadząca zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi, jak i do hamowania płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawień. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i ryfampicyny nie jest zalecane.

Cyklofosfamid

Ryzyko zwiększenia stężenia plazmatycznego aktywnego metabolitu cyklofosfamidu pod wpływem ryfampicyny, a tym samym jego toksyczności.

Cyproteron stosowany jako hormonalna antykoncepcja

Ryzyko obniżenia skuteczności cyproteronu. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji bariery (prezerwatywę) przez cały okres działania kombinacji i jeden cykl po odstawieniu ryfampicyny.

Doceksetel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego przez wzmocnienie jego metabolizmu przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Dolutegravir, przy oporności na inhibitory integrazy

Obniżenie stężenia dolutegraviru w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Dronedaron

Znaczne obniżenie stężenia dronedaronu przez wzmocnienie jego metabolizmu bez istotnej zmiany aktywnego metabolitu.

Estrogeny i gestageny stosowane jako antykoncepcja

Obniżenie skuteczności hormonalnej antykoncepcji z powodu wzmocnienia jej wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji bariery (prezerwatywę) przez cały okres jednoczesnego stosowania i przez jeden cykl miesięczny po odstawieniu ryfampicyny.

Etopozyd

Obniżenie stężenia etopozydu w osoczu krwi przez ryfampicynę. Jeśli kombinacja jest konieczna, wymagany jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebna korekta dawki etopozydu podczas jednoczesnego stosowania i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Fentanil

Obniżenie stężenia fentanilu w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Podczas stosowania ryfampicyny należy wziąć pod uwagę inny opioid.

Flukonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności obu leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampicynę i obniżenie wchłaniania w jelitach przez działanie azolu przeciwbakteryjnego).

Idelalisyb

Obniżenie stężenia idelalisybu w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy (dutastydyd, finastydyd)

Obniżenie stężenia inhibitorów 5-alfa-reduktazy w osoczu krwi pod wpływem ryfampicyny. Jeśli nie można uniknąć kombinacji, wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne.

Inhibitory tyrozynokinazy metabolizowane

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności inhibitora tyrozynokinazy z powodu wzmocnienia jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Irynotekan

Prawdopodobne obniżenie stężenia plazmatycznego aktywnego metabolitu irynotekanu z ryzykiem nieskuteczności terapii cytotoksycznej.

Itrakonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności obu leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampicynę i obniżenie wchłaniania w jelitach przez działanie azolu przeciwbakteryjnego).

Iwakaftor

Znaczne obniżenie stężenia iwakaftoru w osoczu krwi z ryzykiem utraty skuteczności.

Ketonokonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności obu leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampicynę i obniżenie wchłaniania w jelitach przez działanie azolu przeciwbakteryjnego).

Macitentan

Obniżenie stężenia macitentanu w osoczu krwi przez wzmocnienie jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Mianseryna

Ryzyko utraty skuteczności mianseryny.

Midazolam

Ryzyko braku efektu midazolamu przy bardzo znacznym obniżeniu jego stężenia w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia jego metabolizmu w wątrobie.

Naloksegol

Obniżenie stężenia naloksegolu pod wpływem ryfampicyny.

Nevirapin

Obniżenie stężenia nevirapinu w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Nimodypina

Obniżenie stężenia antagonisty wapnia w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego metabolizmu w wątrobie. Wymagane jest kliniczne obserwowanie pacjenta i może być potrzebna korekta dawki antagonisty wapnia podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Olaparyb

Obniżenie, możliwe bardzo znaczne, stężenia olaparybu w osoczu krwi przez wzmocnienie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Oksykodon

Obniżenie stężenia oksykodonu w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego metabolizmu przez ryfampicynę. Może być potrzebna korekta dawki oksykodonu.

Paklitaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego przez wzmocnienie jego metabolizmu przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Pozakonazol

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności dwóch leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampicynę i obniżenie wchłaniania w jelitach przez azol przeciwbakteryjny).

Kwetiapina

Bardzo znaczne obniżenie stężenia kwetiapiny w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia jej metabolizmu w wątrobie przez induktor z ryzykiem nieskuteczności.

Chinina

Ryzyko utraty skuteczności chininy przez wzmocnienie jej wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Raltegravir

Obniżenie stężenia raltegraviru pod wpływem ryfampicyny. Jeśli nie można uniknąć kombinacji, należy rozważyć możliwość podwojenia dawki raltegraviru.

Ranolazyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia ranolazyny.

Regorafenib

Obniżenie stężenia regorafenibu w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Rolapitant

Bardzo znaczne obniżenie stężenia rolapitantu z ryzykiem utraty skuteczności.

Sertalina

Ryzyko nieskuteczności leczenia antydepresyjnego.

Tenofovir alafenamid

Obniżenie stężenia tenofowiru alafenamidu w osoczu krwi przez obniżenie wchłaniania ryfampicyny. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Telitromycyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia telitromycyny w osoczu krwi z ryzykiem nieskutecznego leczenia przeciwinfekcyjnego w wyniku wzmocnienia wątrobowego metabolizmu telitromycyny przez ryfampicynę.

Tikagrelor

Znaczne obniżenie stężenia tikagreloru w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia efektu terapeutycznego.

Ulipristal

Ryzyko obniżenia efektu ulipristalu przez zwiększenie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, którego metabolizm nie jest lub jest niewielki wpływ ryfampicyny.

Wemurafenib

Ryzyko obniżenia stężenia wemurafenibu w osoczu krwi z obniżeniem skuteczności.

Alkaloidy cytotoksyczne z winorośli

Ryfampicyna obniża stężenie alkaloidów z winorośli w osoczu krwi z możliwym wpływem na skuteczność.

Wismodegib

Ryzyko obniżenia stężenia wismodegibu w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Zydowudyna

Obniżenie stężenia zydowudyny w osoczu krwi dwukrotnie przez wzmocnienie jej metabolizmu przez ryfampicynę. Jeśli nie można uniknąć stosowania kombinacji, wymagane jest wzmocnione monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Kombinacje, do których stosowania należy stosować ostrożność

Interakcje związane z izoniazydem

Leciwa lotne halogenowe stosowane jako znieczulenia

Wzmacnianie hepatotoksyczności izoniazydu z wzmocnieniem tworzenia toksycznych metabolitów izoniazydu. W przypadku planowanej operacji, jako środek zapobiegawczy, należy odstawić leczenie izoniazydem tydzień przed operacją i wznowić je dopiero po 15 dniach.

Glukokortykosteroidy (z wyjątkiem hydrokortyzonu w terapii zastępczej)

Podczas jednoczesnego stosowania z prednizolonem obserwowano obniżenie stężenia izoniazydu w osoczu krwi. Mechanizm interakcji wynika ze zwiększenia metabolizmu izoniazydu w wątrobie i obniżenia poziomu glukokortykosteroidów. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Ketonokonazol

Obniżenie stężenia ketonokonazolu w osoczu krwi.

Zaleca się rozdzielenie dawek obu leków przeciwinfekcyjnych o co najmniej 12 godzin. Należy monitorować stężenie ketonokonazolu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować dawkę.

Fenytoina i fosfenytoina

Podczas jednoczesnego stosowania z izoniazydem obserwowano przedawkowanie fenytoiny (obniżenie metabolizmu). Wymagane jest staranne monitorowanie kliniczne, oznaczenie stężenia fenytoiny w osoczu krwi i ewentualna korekta dawki podczas leczenia izoniazydem i po jego odstawieniu.

Pirazynamid

Podczas jednoczesnego stosowania możliwe jest wzmocnienie efektów hepatotoksycznych. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Ryfampicyna

Wzmacnianie hepatotoksyczności izoniazydu (wzmacnianie tworzenia toksycznych metabolitów izoniazydu — patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Działania niepożądane”). Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne tej kombinacji. W przypadku zapalenia wątroby należy odstawić izoniazyd.

Stawudyna

Zwiększony ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej z powodu nasilenia działań niepożądanych. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne, szczególnie na początku leczenia.

Interakcje związane z ryfampicyną

Kwas walproinowy i walpromid

Ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych z powodu zwiększenia wątrobowego metabolizmu walproinianu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne oraz ewentualna korekta dawki leku przeciwdrgawkowego podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Afatynib

Obniżenie stężenia afatynibu w osoczu krwi w wyniku wzmocnienia jego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po jego odstawieniu.

Albendazol

Znaczne obniżenie stężenia albendazolu i jego aktywnego metabolitu w osoczu krwi pod wpływem ryfampicyny z ryzykiem obniżenia skuteczności. Wymagane jest monitorowanie kliniczne odpowiedzi terapeutycznej i może być potrzebna korekta dawki albendazolu podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Androgeny (androstanolon, noretandrolon, testosteron)

Ryzyko obniżenia stężenia androgenów w osoczu krwi i, jako konsekwencja, obniżenia ich skuteczności z powodu wzmocnienia ich wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Antagoniści kanałów wapniowych (z wyjątkiem nimodypiny)

Obniżenie stężenia antagonisty wapnia w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu. Wymagana jest obserwacja kliniczna i ewentualna korekta dawki antagonisty wapnia podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Przeciwnagrzyczowe leki klasy IA (dysopyramida, hydrochinidyna, chinidyna)

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności leku przeciwnagrzyczowego (wzmocnienie jego metabolizmu w wątrobie).

Wymagane jest monitorowanie kliniczne, EKG i ewentualnie monitorowanie stężenia leku przeciwnagrzyczowego w osoczu krwi. W razie potrzeby należy korygować dawki leku przeciwnagrzyczowego podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu (z powodu ryzyka przedawkowania leku przeciwnagrzyczowego).

Antagoniści witaminy K (warczaryna, acenokumarol, fluindon)

Obniżenie efektu antagonisty witaminy K przez zwiększenie jej metabolizmu w wątrobie przez ryfampicynę. Wymagany jest częstszy kontrola INR. Może być potrzebna adaptacja dawki antagonisty witaminy K podczas leczenia ryfampicyną i 8 dni po jej odstawieniu.

Aripiprazol

Obniżenie stężenia aripiprazolu w osoczu krwi. Wymagana jest obserwacja kliniczna i może być potrzebna korekta dawki aripiprazolu podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Basdoksyfen

Obniżenie stężenia plazmatycznego basdoksyfenu pod wpływem ryfampicyny. Wymagane jest monitorowanie objawów wskazujących na utratę skuteczności (krwawienie).

Buspiron

Obniżenie stężenia buspironu w osoczu krwi przez wzmocnienie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebna korekta dawki buspironu podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Karbamazepina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności karbamazepiny w wyniku wzmocnienia jej wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne, kontrola stężenia w osoczu krwi i korekta dawki karbamazepiny podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Karwedilol

Znaczne obniżenie stężenia karwedilolu w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i korekta dawki karwedilolu podczas leczenia ryfampicyną. Po odstawieniu ryfampicyny istnieje ryzyko znacznego zwiększenia stężenia karwedilolu w osoczu krwi, co wymaga zmniejszenia dawki i starannego obserwowania klinicznego.

Kaspofungina

Obniżenie stężenia kaspofunginy w osoczu krwi. Podczas leczenia ryfampicyną od 2. dnia należy utrzymywać dawkę 70 mg na dobę.

Klaritromycyna

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i ryzyko obniżenia skuteczności klaritromycyny, szczególnie u pacjentów zakażonych HIV, z powodu wzmocnienia jej wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Klozapina

Ryzyko nieskuteczności terapii antypsychotycznej (obniżenie stężenia klozapiny w osoczu krwi przez wzmocnienie jej wątrobowego metabolizmu). Wymagane jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebne zwiększenie dawki klozapiny podczas leczenia ryfampicyną.

Cyproteron stosowany jako antyandrogen

Ryzyko obniżenia skuteczności cyproteronu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebna korekta dawkowania cyproteronu podczas leczenia kombinowanego i po jego odstawieniu.

Dapsone

Zwiększony wpływ metabolitu hydroksyloaminowego, odpowiedzialnego za działania niepożądane, w tym metahemoglobinemię, anemię hemolityczną, agranulocytozę i hemolizę.

Deferasiroks

Ryzyko obniżenia stężenia deferasiroksu w osoczu krwi. Należy kontrolować ferrytynę surowicy podczas i po leczeniu ryfampicyną. Zalecana jest korekta dawki deferasiroksu, jeśli to konieczne.

Dygoxyna

Umiarkowane obniżenie stężenia dygoxyny. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i EKG.

Dysopyramida

Ryzyko obniżenia stężenia dysopyramidu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebna korekta dawki dysopyramidu podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Dolutegravir, przy braku oporności na inhibitory integrazy

Korekta dawki dolutegraviru do 50 mg dwa razy dziennie podczas leczenia kombinowanego i przez tydzień po jego odstawieniu.

Obniżenie stężenia dolutegraviru w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Efawiernc

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności efawierncu w wyniku wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne, szczególnie na początku leczenia kombinowanego.

Enalapryl

Obniżenie wpływu aktywnych metabolitów enalaprylu. W zależności od stanu klinicznego pacjenta może być potrzebna korekta dawek.

Glukokortykosteroidy

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności kortykosteroidów z powodu wzmocnienia ich wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę; konsekwencje są szczególnie istotne u chorych na chorobę Addisona leczonych hydrokortyzonem i w przypadku przeszczepienia. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, korekta dawkowania kortykosteroidów podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Istnieje ryzyko obniżenia skuteczności hydrokortyzonu z powodu wzmocnienia jego metabolizmu. Konsekwencje tego zjawiska są poważne, jeśli hydrokortyzon stosuje się jako terapię zastępczą lub w przypadku przeszczepienia. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne oraz korekta dawki hydrokortyzonu podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampicyny.

Haloperidol

Ryzyko obniżenia stężenia haloperidolu w osoczu krwi i jego skuteczności terapeutycznej z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i może być potrzebna korekta dawki podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Hormony tarczycy

Ryzyko hipotyreozę klinicznej u pacjentów z hipotyreozą z powodu wzmocnienia metabolizmu hormonów T3 i T4. Wymagane jest monitorowanie stężenia surowicy T3 i T4 i może być potrzebna korekta dawki hormonów tarczycy podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Immunosupresywy

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności immunosupresywów z powodu wzmocnienia ich wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Zalecane jest zwiększenie dawki immunosupresywu z kontrolą stężenia we krwi i zmniejszenie dawki po odstawieniu ryfampicyny.

Izoniazyd

Zwiększenie hepatotoksyczności izoniazydu (wzmacnianie tworzenia toksycznych metabolitów izoniazydu). Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne tej kombinacji. W przypadku zapalenia wątroby należy odstawić izoniazyd.

Iwabradyna

Ryzyko obniżenia skuteczności iwabradyny w wyniku wzmocnienia metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i korekta dawki iwabradyny podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampicyny.

Levonorgestrel

Podczas stosowania lewonorgestrelu do antykoncepcji awaryjnej obserwowano znaczne obniżenie stężenia lewonorgestrelu w osoczu krwi z ryzykiem utraty skuteczności. Jeśli lek indukcyjny był stosowany w ciągu ostatnich 4 tygodni, należy rozważyć możliwość zastosowania antykoncepcji niehormonalnej (miedzianego wkładu wewnątrzmacicznego [IUD]). Jeśli zastosowanie wkładu IUD jest niemożliwe, należy podać podwójną dawkę lewonorgestrelu.

Linezolid

Ryzyko obniżenia skuteczności linezolidu w wyniku wzmocnienia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebne zwiększenie dawki linezolidu podczas leczenia ryfampicyną.

Maravirok

Jeśli jednocześnie nie stosuje się silnego inhibitora CYP3A4, obserwuje się obniżenie stężenia maraviroku pod wpływem ryfampicyny. W takim przypadku dawkę maraviroku należy zwiększyć do 600 mg dwa razy dziennie.

Metadon

Obniżenie stężenia metadonu w osoczu krwi z ryzykiem wystąpienia zespołu odstawienia z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu. Należy zwiększyć częstotliwość podawania metadonu (2–3 razy dziennie zamiast raz dziennie).

Metronidazol

Obniżenie stężenia metronidazolu w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebna korekta dawki metronidazolu podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Mineralokortykosteroidy

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności kortykosteroidów z powodu wzmocnienia ich wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę; konsekwencje są szczególnie istotne u chorych na chorobę Addisona leczonych hydrokortyzonem i w przypadku przeszczepienia.

Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne oraz korekta dawkowania kortykosteroidów podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Montelukast

Ryzyko obniżenia skuteczności montelukastu w wyniku wzmocnienia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebna korekta dawek leków przeciwasma przeciwasma podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Morfina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności morfiny i jej aktywnego metabolitu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebna korekta dawki morfiny podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Nintedanib

Obniżenie stężenia nintedanibu w osoczu krwi przez obniżenie absorpcji ryfampicyny. Wymagane jest monitorowanie kliniczne podczas stosowania kombinacji.

Paracetamol

Jednoczesne stosowanie paracetamolu i ryfampicyny zwiększa ryzyko hepatotoksyczności.

Pioglitazon

Obniżenie stężenia glitazonu w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne oraz korekta dawki glitazonu podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Progestyny nieantykoncepcyjne (z estrogenem lub bez)

Obniżenie skuteczności progestyn. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i może być potrzebna korekta dawki leczenia hormonalnego podczas przyjmowania induktora i po jego odstawieniu.

Propafenon

Obniżenie stężenia propafenonu w osoczu krwi z powodu wzmocnienia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i EKG. Może być potrzebna korekta dawki propafenonu podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampicyny.

Terbinafina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności terbinafiny z powodu wzmocnienia jej wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Wymagane jest monitorowanie kliniczne. Może być potrzebna korekta dawki terbinafiny podczas leczenia ryfampicyną.

Teofilina i aminofilina

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności teofiliny (wzmocnienie metabolizmu przez indukcję enzymów).

Zalecane jest monitorowanie kliniczne. W razie potrzeby należy korygować dawkę teofiliny podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Tiagabin

Obniżenie stężenia tiagabinu w osoczu krwi przez wzmocnienie jego wątrobowego metabolizmu. Podczas połączenia z ryfampicyną może być potrzebne zwiększenie dawki tiagabinu.

Witamina D

Podczas leczenia ryfampicyną obserwowano obniżenie stężenia witaminy D. Może być potrzebna korekta dawkowania witaminy D.

Zolpidem

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności zolpidemu w wyniku wzmocnienia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli to możliwe, należy stosować inny środek nasenny.

Zopiklon

Obniżenie stężenia w osoczu krwi i skuteczności zopiklonu przez wzmocnienie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli to możliwe, należy stosować inny środek nasenny.

Interakcje, które należy brać pod uwagę

Interakcje związane z ryfampicyną

Bortezomib

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego przez wzmocnienie jego metabolizmu przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Kabazytaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego przez wzmocnienie jego metabolizmu przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Ekszemestan

Ryzyko obniżenia skuteczności ekszemestanu przez wzmocnienie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Metformina

Obniżenie stężenia metforminy pod wpływem ryfampicyny.

Metoprolol, propranolol

Obniżenie stężenia i skuteczności beta-blokerów w osoczu krwi (wzmocnienie ich wątrobowego metabolizmu).

Perampanel

Znaczne obniżenie (do dwóch trzecich) stężenia perampanelu.

Tamoksyfen

Ryzyko nieskuteczności tamoksyfenu przez wzmocnienie metabolizmu przez ryfampicynę.

Pirazynamid

Reakcje niepożądane interakcji mogą wystąpić przy połączeniu z następującymi lekami:

Inne interakcje

Pirazynamid może przeciwdziałać lekom o właściwościach urikozurycznych, takim jak kwas askorbinowy i środki kontrastowe. W takim przypadku zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjenta. Podczas leczenia pirazynamidem nie należy spożywać alkoholu, a także należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu potencjalnie hepatotoksycznych środków, ponieważ w obu przypadkach zwiększa się ryzyko hepatotoksyczności.

Etambutolu hydrochloride

Na skuteczność etambutolu wpływ mają następujące leki: wodorotlenek glinu i podobne środki przeciwwskazowe opóźniają i/lub zmniejszają wchłanianie etambutolu.

Opisano osłabienie działania terapeutycznego etambutolu przez sperminę, spermidynę i magnez.

Inne interakcje

Pacjenci cierpiący na alkoholizm i leczeni disulfiramem mają zwiększone ryzyko uszkodzenia wzroku podczas leczenia etambutolem.

Wpływ na badania laboratoryjne

Przy wystarczająco wysokim stężeniu w surowicy krwi etambutol reaguje z fentolaminą i powoduje fałszywie dodatnie wyniki w diagnostyce fochromocytomu.

Szczególne wskazania.

Ryfampicyna i izoniazyd

Stosowanie ryfampicyny i izoniazydu może powodować zaburzenia funkcji wątroby.

Izoniazyd może powodować napady drgawek w przypadku przedawkowania (u wolnych acetylatorów) lub u pacjentów skłonnych do występowania napadów drgawkowych. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, a w razie potrzeby stosować leki przeciwdrgawkowe.

Izoniazyd może podnieść stężenie fenytoiny we krwi i spowodować objawy toksyczności, takie jak mrowienie, ataksja, dezorientacja (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podczas leczenia i nawet przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia izoniazydem może rozwinąć się ciężki zapalenienie wątroby, czasem zakończone śmiercią. Ryzyko rozwoju zapalenia wątroby zależy od wieku pacjenta.

Leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli wystąpią objawy i objawy uszkodzenia wątroby, takie jak: uczucie zmęczenia, osłabienie, niedyspozycja, anoreksja, nudności lub wymioty. Kontynuacja leczenia może prowadzić do poważnego uszkodzenia wątroby. Przy stosowaniu izoniazydu należy dokładnie monitorować pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby lub ciężką niewydolnością nerek.

Zgłaszano przypadki umiarkowanego i ciężkiego cholestazy podczas leczenia ryfampicyną. Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli pojawią się takie objawy, jak swędzenie, utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka lub ciemne zabarwienie moczu. W przypadku potwierdzenia cholestazy stosowanie leku należy przerwać.

Ciężkie reakcje pęcherzykowe: zgłaszano przypadki ciężkich reakcji pęcherzykowych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), zespół Lyella (toksyczny nekrolizy epidermy, TEN), czasem zakończone śmiercią, podczas leczenia lekami przeciwbakteryjnymi przeciwgruźliczymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan. W przypadku pojawienia się objawów ZSJ lub TEN (postępujące wysypki, często towarzyszone pęcherzami i uszkodzeniem błon śluzowych) pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. Leczenie lekiem należy ostatecznie przerwać, jeśli nie można ustalić etiologii takich objawów.

Podczas leczenia lekami przeciwgruźliczymi obserwowano ciężkie układowe reakcje nadwrażliwości, w tym przypadki zakończone śmiercią, takie jak reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ważne jest, że mogą wystąpić wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka, limfadenopatia lub odchylenia wyników badań laboratoryjnych (w tym hiper-eozynofilia, zaburzenia funkcji wątroby), bez widocznych objawów wysypki.

W przypadku pojawienia się takich objawów pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Leczenie lekiem należy przerwać, jeśli nie można ustalić przyczyny pojawienia się tych objawów.

Zazwyczaj leku nie należy stosować w połączeniu z następującymi lekami:

abirateron, apiksaban, atowakwon, apremilast, apryptytant, atorwastatyna, bedakwilyn, bocentan, niektóre leki rozrzedzające krew, takie jak klopidogrel (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” w odniesieniu do antagonistów witaminy K), karbamazepina, cyklofosfamid, cyproteron (stosowany jako hormonalna antykoncepcja), dabigatran, disulfiram, doksetaksel, dolutegravirowy (tylko w przypadku oporności na inhibitory integrazy), dronedaron, etopozyd, fentanil, fluconazol, idelalizybib, dutasterid, finasterid, metabolizowane inhibitory tyrozynokinazy, irynotekan, itrakonazol, ivakafthor, ketokonazol, makientan, mianseryna, midazolam, naloksegol, nevirapin, nimodypina, olaparib, oksykodon, paklitaksel, posakonazol, kwietyapina, chinydina, raltegravir, ranolazyna, regorafenib, simvarkosaban, rivaforalin, teamid, apitant, tikagrelor, telitromycyna, ulipristal, połączone hormonalne i progestagenowe środki antykoncepcyjne, wemurafenib, cytotoksyczne alkaloidy z winorośli, wismodegib, zydowudyna, rywaroksaban, rolapitant, sertalina, symwastatyna, tenofowir alafenamid (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcja paradoksalna

Po wstępnym poprawie objawy gruźlicy mogą ponownie się pogorszyć. U tych pacjentów obserwowano pogorszenie kliniczne lub radiologiczne istniejących zmian gruźliczych lub rozwój nowych zmian. Te reakcje obserwowano w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu leczenia przeciwgruźliczego. Posiewy są zazwyczaj ujemne, a takie reakcje zazwyczaj nie wskazują na nieskuteczność leczenia.

Przyczyna tej reakcji paradoksalnej nie jest znana, ale prawdopodobną przyczyną jest nadmierne działanie układu odpornościowego. W przypadku podejrzenia reakcji paradoksalnej należy, w razie potrzeby, rozpocząć leczenie objawowe w celu zmniejszenia nadmiernego działania układu odpornościowego. Ponadto zaleca się kontynuację zaplanowanego leczenia przeciwgruźliczego.

Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli ich stan się pogorszy. Objawy są zazwyczaj charakterystyczne dla uszkodzonych tkanek. Możliwe są objawy ogólne, w tym kaszel, gorączka, zmęczenie, duszność, ból głowy, utrata apetytu, utrata masy ciała lub osłabienie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroba śródmiążowa płuc (CŚP) / zapalenie płuc

Zgłaszano przypadki choroby śródmiążowej płuc lub zapalenia płuc u pacjentów przyjmujących ryfampicynę i izoniazyd w leczeniu gruźlicy. CŚP/zapalenie płuc to stany zagrożone dla życia. Aby potwierdzić rozpoznanie CŚP/zapalenia płuc, należy dokładnie zbadać wszystkich pacjentów z nagłym początkiem i/lub niezrozumiałym nasileniem objawów płucnych (duszność z suchym kaszlem) i gorączką. Jeśli rozpoznanie CŚP/zapalenia płuc zostanie potwierdzone, w przypadku ciężkich objawów (niewydolność oddechowa i ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej) stosowanie leku należy trwale przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ryfampicyna jest silnym induktorem transporterów i enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków. Może to zmniejszyć lub zwiększyć działanie leków stosowanych jednocześnie, a tym samym wpłynąć na ich skuteczność i bezpieczeństwo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego pacjentom nie zaleca się przyjmowania innych leków bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy przepisać tylko w przypadku konieczności, ostrożnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy regularnie prowadzić obserwację kliniczną i biologiczną pacjentów ze względu na ryzyko nasilenia toksyczności wątrobowej przy stosowaniu kombinacji izoniazydu i ryfampicyny:

ogólny obraz krwi (w tym kontrola liczby płytek krwi), np. w 8. dniu, na końcu 1. miesiąca, następnie w dłuższych odstępach (co 2 miesiące), monitorowanie funkcji wątroby (transaminazy, bilirubina).

W przypadku pojawienia się objawów uszkodzenia komórkowego wątroby (zapalenie wątroby) leczenie lekiem należy przerwać.

Ponieważ przypadki zapalenia wątroby związane ze stosowaniem izoniazydu występują częściej u pacjentów w wieku powyżej 35 lat, tej grupie pacjentów zaleca się pomiar stężenia transaminaz na początku leczenia, a następnie co najmniej raz na miesiąc w trakcie leczenia.

Istnieją inne czynniki zwiększające ryzyko rozwoju zapalenia wątroby, w tym codzienne spożycie alkoholu, przewlekła choroba wątroby, wewnętrzne podawanie leków, przynależność do grup etnicznych afrykańskich i latynoamerykańskich.

W niektórych przypadkach hiperbilirubinemia może wystąpić w pierwszych dniach leczenia w wyniku konkurencji na poziomie komórkowym między ryfampicyną a bilirubiną o wydzielanie wątrobowe. Izolowana i umiarkowana hiperbilirubinemia sama w sobie nie jest wskazaniem do przerwania leczenia; decyzję o przerwaniu stosowania leku należy podjąć po ponownym badaniu na podstawie obserwowanych trendów i z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zmiana zabarwienia zębów, moczu, potu, wydzieliny z oskrzeli i łez

Ryfampicyna może powodować zmianę zabarwienia zębów, moczu, potu, wydzieliny z oskrzeli i łez na żółty, pomarańczowy, czerwony, brązowy kolor, o czym należy poinformować pacjenta. Ryfampicyna może trwale zabarwić soczewki kontaktowe.

Neuropatie obwodowe

Aby zapobiec wystąpieniu neuropatii obwodowych, należy regularnie przeprowadzać neurologiczne badania dyspensaryjne pacjentów, szczególnie ostrożnie postępując u pacjentów nadużywających alkoholu.

Stosowanie pirydoksyny (witamina B6) zapobiega lub likwiduje rzadkie przypadki neuropatii spowodowane działaniem leku, szczególnie u pacjentów starszych lub niedożywionych.

Zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Zgłaszano przypadki zaburzeń krzepnięcia krwi podczas stosowania ryfampicyny, szczególnie w połączeniu z lekami z grupy cefalosporyn (w tym cefazolin). U pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci z czynnikami ryzyka powodującymi niedobór witaminy K lub wpływającymi na inne mechanizmy krzepnięcia krwi) należy przeprowadzać odpowiedni monitoring. Może być konieczne dodatkowe podawanie witaminy K (np. w przypadku stwierdzonego niedoboru witaminy K, hipoprotrombinemii).

Przerwane leczenie

Objawy nadwrażliwości często, jeśli nie wyłącznie, są związane z okresowym (przerwanym) stosowaniem lub ponownym przerwaniem stosowania ryfampicyny (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wpływ na funkcję nadnerczy

Stosowanie leku może dekompensować utajoną niewydolność nadnerczy kontrolowaną przy pomocy kortykosteroidów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego zaleca się monitorowanie stanu takich pacjentów i przeprowadzenie analizy funkcji kory nadnerczy w razie najmniejszych wątpliwości.

Wpływ na wyniki badań klinicznych

Ryfampicyna może opóźniać wydzielanie substancji kontrastowych wykorzystywanych w badaniach rentgenowskich pęcherzyka żółciowego.

Podczas leczenia ryfampicyną nie można stosować mikrobiologicznych metod oznaczania stężenia kwasu foliowego i witaminy B12 w osoczu krwi.

Ryfampicyna tymczasowo konkurować z bilirubiną i bromosulfonftaleiną (BSP). Aby uniknąć wyników fałszywie dodatnich, test z bromosulfonftaleiną należy przeprowadzić rano przed przyjęciem ryfampicyny.

Ponieważ zgłaszano o krzyżową reakcję z fałszywie dodatnimi wynikami badania moczu na opioidy u pacjentów przyjmujących ryfampicynę, w szczególności podczas wykrywania metodą KIMS (kinetyczna interakcja mikrocząstek w roztworze), zaleca się sprawdzenie wyników za pomocą metod takich jak chromatografia gazowa/masspektrometria.

Pirazynamid

Pirazynamid należy stosować pacjentom z podagrą tylko w nagłych przypadkach.

Przy obniżonej funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 30 ml/min) pirazynamid należy stosować 3 razy w tygodniu. W takich przypadkach zaleca się stosowanie oddzielnych leków etambutolu, izoniazydu, pirazynamidu i ryfampicyny.

Ponieważ u pacjentów poddawanych dializie może występować gromadzenie się pirazynamidu we krwi, należy monitorować jego poziom u tych pacjentów.

Podczas stosowania pirazynamidu u chorych na cukrzycę mogą wystąpić trudności z kontrolą poziomu cukru, wyniki w surowicy mogą być niestabilne.

Zahamowanie wydzielania kwasu moczowego przez kanaliki spowodowane stosowaniem pirazynamidu może prowadzić do hiperurykemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W rzadkich przypadkach taki efekt może prowadzić do artralgii, szczególnie u wrażliwych pacjentów. Dlatego należy regularnie (co 3–4 tygodnie) oznaczać stężenie kwasu moczowego we krwi. Przy bardzo wysokim stężeniu kwasu moczowego we krwi może być konieczne leczenie lekami urykolitycznymi, np. benzbromaronem.

Podczas leczenia pirazynamidem może wystąpić fotosensybilizacja (patrz sekcja „Działania niepożądane”), dlatego pacjentom stosującym pirazynamid należy unikać bezpośredniego oddziaływania promieni słonecznych.

Istnieje zwiększony ryzyko reakcji hepatotoksycznych u pacjentów, którzy regularnie spożywają alkohol lub nadużywają alkoholu.

Przed rozpoczęciem i podczas leczenia należy regularnie przeprowadzać badania funkcji wątroby i nerek (około co 3–4 tygodnie).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w wywiadzie lub zwiększonym ryzykiem uszkodzenia wątroby (np. alkoholizm), w zależności od stopnia uszkodzenia, należy przeprowadzać kontrolę odpowiednich parametrów laboratoryjnych jeden lub kilka razy w tygodniu, co jest ważne w pierwszych kilku miesiącach leczenia. Może również być konieczne zmniejszenie dawki pirazynamidu. W razie konieczności dostosowania dawki zaleca się stosowanie oddzielnych leków etambutolu, izoniazydu, pirazynamidu i ryfampicyny.

Jeśli wartości stężenia transaminaz surowicy są co najmniej trzykrotnie wyższe niż dopuszczalne wartości przed leczeniem, należy rozważyć możliwość stosowania tylko jednego lub dwóch leków przeciwgruźliczych ze względu na ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności. Jeśli podczas leczenia obserwuje się wzrost stężenia transaminaz > 100 U/l lub stężenia bilirubiny więcej niż dwukrotnie przekraczające górny limit normy, leczenie pirazynamidem należy przerwać lub zakończyć.

W wyniku uszkodzenia miąższu wątroby, które może wystąpić podczas leczenia pirazynamidem, istnieje możliwość wydłużenia czasu krzepnięcia krwi z powodu zmniejszenia syntezy czynników krzepnięcia krwi.

Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie leku należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów prodromalnych hepatotoksyczności (np. osłabienie, anoreksja, nudności, wymioty) i skonsultować się z lekarzem.

Pirazynamid może wpływać na wyniki następujących testów diagnostycznych:

określenie poziomu bilirubiny, kwasu moczowego i tyroksyny, a także czasu protrombinowego, aktywności aminotransferaz surowicy krwi i żelaza surowicy za pomocą analizatora Ferrochem II.

Etambutolu hydrochloride

Etambutol może powodować jedno- lub dwustronne zapalenie nerwu wzrokowego osiowe, objawiające się pogorszeniem postrzegania kolorów czerwonego i zielonego, zaburzeniami wzroku, skotomą centralną; zapalenie okołoośrodkowe, objawiające się ograniczeniem zewnętrznych granic pola widzenia. Należy przeprowadzać regularne badania okulistyczne pacjentów (kontrola wzroku) przed rozpoczęciem leczenia i co 4 tygodnie w trakcie całego cyklu leczenia. Częstsze badania mogą być konieczne u pacjentów z niewydolnością nerek.

W przypadku zaburzeń funkcji nerek konieczna jest korekta dawki w zależności od oznaczenia stężenia etambutolu w surowicy krwi.

Etambutol należy stosować ostrożnie u pacjentów z hiperurykemią i podagrą.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

W okresie po rejestracji zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane związane ze stosowaniem etambutolu, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczny nekrolizy epidermy (TEN), wywołaną lekami eozynofilię z objawami ogólnymi (zespoł DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do śmierci.

Podczas przepisywania leku pacjentów należy poinformować o objawach i objawach reakcji skórnych i dokładnie monitorować stan pacjentów pod kątem ich pojawienia się.

Jeśli pojawiają się objawy i objawy wskazujące na te reakcje, etambutol należy natychmiast odstawić i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Jeśli u pacjenta podczas stosowania etambutolu rozwinęła się ciężka reakcja, taka jak ZSJ, TEN lub DRESS, leczenia etambutolem nie można ponownie rozpocząć w żadnym wypadku.

U dzieci wysypka może być błędnie wzięta za podstawową infekcję lub alternatywny proces zakaźny. Lekarze powinni brać pod uwagę możliwość reakcji na etambutol u dzieci, u których podczas terapii etambutolem rozwijają się objawy wysypki i gorączki.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ryfampicyna

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne wysokich dawek u szczurów i myszy.

Zgodnie z obecnie dostępnymi ograniczonymi danymi, stosowanie ryfampicyny w czasie ciąży klinicznie nie powodowało żadnych szczególnych wad rozwojowych ani efektów fetotoksycznych. Pomimo że ryfampicyyna przenika przez barierę łożyskową i występuje we krwi pępowinowej, konieczne są dalsze badania w celu oceny skutków wpływu w czasie ciąży. Dlatego stosowanie ryfampicyny w czasie ciąży należy rozważyć tylko w przypadku braku alternatywy terapeutycznej.

Izoniazyd

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego izoniazydu. W przypadku braku działania teratogennego u zwierząt nie oczekuje się efektu malformacyjnego u człowieka. Wiadomo, że substancje powodujące wady rozwojowe u człowieka okazały się teratogenne u zwierząt podczas odpowiednio przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach. Stosowanie izoniazydu ograniczonej liczbie ciężarnych kobiet klinicznie nie wykazało żadnych szczególnych wad rozwojowych ani efektów fetotoksycznych. Niemniej konieczne są dodatkowe badania w celu oceny skutków wpływu w czasie ciąży.

Dlatego stosowanie tej kombinacji w czasie ciąży należy rozważyć tylko w razie potrzeby, pamiętając, że u ciężarnych kobiet skuteczne leczenie aktywnej gruźlicy należy kontynuować zgodnie z zaleceniami przed ciążą. Lek zaleca się stosować jednocześnie z pirydoksyną ze względu na działanie izoniazydu.

Stosowanie na końcu ciąży ta kombinacja może prowadzić do wczesnego krwawienia u matki i noworodka. Stosowanie ryfampicyny zwiększa ryzyko krwawienia. Zapobiegające przyjmowanie witaminy K1 przez matkę miesiąc przed porodem i odpowiednie zastosowanie u dziecka po porodzie jest skuteczne. Zalecane jednoczesne stosowanie z pirydoksyną.

Pirazynamid

Brak wystarczających danych klinicznych potwierdzających wpływ pirazynamidu na ciężarne kobiety.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój embrionu/łódki, poród lub rozwój poporodowy.

Etambutolu hydrochloride

Etambutol przenika przez łożysko. Dane z ograniczonej liczby ciąż wskazują na brak szkodliwego wpływu etambutolu w dawkach terapeutycznych na ciążę lub zdrowie płodu/noworodka. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą wysokich dawek etambutolu.

Okres karmienia piersią

Ryfampicyna i izoniazyd

Ryfampicyna i izoniazyd przenikają do mleka matki.

Izoniazyd nieznacznie wiąże się z białkami osocza krwi, wykazano jego przenikanie do mleka matki z stężeniami równoważnymi stężeniom w osoczu matki. Ze względu na potencjalne ryzyko defektu acetylowania u noworodka i biorąc pod uwagę neurotoksyczność i hepatotoksyczność izoniazydu, karmienie piersią nie jest zalecane.

Pirazynamid

Karmienie piersią jest możliwe podczas leczenia pirazynamidem, ponieważ stężenia, które dziecko otrzymuje z mlekiem, są zbyt niskie, aby wywołać niepożądane efekty u niemowlęcia.

Jednak pirazynamid w czasie ciąży i karmienia piersią należy stosować tylko po dokładnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści.

Etambutolu hydrochloride

Etambutol przenika do mleka matki. Stężenia w mleku matki odpowiadają poziomom we krwi matki.

Etambutolu hydrochloride w czasie ciąży i karmienia piersią należy stosować tylko po dokładnej analizie stosunku ryzyka do korzyści.

Plodność

Brak danych o wpływie leku na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Ryfampicyna i izoniazyd

Zgłaszano następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem izoniazydu: zawroty głowy, zaburzenia wzroku i reakcje psychotyczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy poinformować, że w przypadku pojawienia się powyższych objawów nie powinni prowadzić samochodu, pracować z maszynami ani zajmować się żadną działalnością, w której te objawy mogą stanowić zagrożenie zarówno dla pacjenta, jak i innych.

Pirazynamid, etambutolu hydrochloride

Nawet przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami pirazynamid i etambutolu hydrochloride mogą zmienić szybkość reakcji do tego stopnia, że zdolność prowadzenia samochodu lub innych maszyn ulega pogorszeniu. Przyjmowanie pirazynamidu w połączeniu z alkoholem jeszcze bardziej zmienia szybkość reakcji. Szybka i celna reakcja staje się niemożliwa.

Ponadto zdolność prowadzenia samochodu lub innych maszyn pogarsza się również w przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku związanych ze stosowaniem etambutolu.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Dorośli pacjenci powinni przyjmować jednorazową dawkę dzienną, najlepiej na czczo, co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku:

pacjentom o masie ciała mniejszej niż 50 kg należy stosować 3 tabletki na dobę; pacjentom o masie ciała 50 kg i więcej należy stosować 4 tabletki na dobę.

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) może być konieczna korekta dawki, zaleca się stosowanie oddzielnych leków zawierających etambutol, izoniazyd, pirazynamid i ryfampicynę.

Zaburzenia funkcji wątroby

Niektóre dane wskazują, że farmakokinetyka izoniazydu i ryfampicyny zmienia się u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Nie należy stosować leku u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalnego trybu dawkowania nie wymaga, należy jednak uwzględnić możliwość wystąpienia niewydolności wątroby lub nerek. Może być konieczne dodatkowe podawanie pirydoxyny (witamina B6).

Przerwanie leczenia

Jeśli leczenie zostało przerwane z jakiegokolwiek powodu, w tym z powodu niestosowania się do zaleceń, nie należy stosować tego leku do wznowienia leczenia. W celu wznowienia leczenia należy stosować etambutol, izoniazyd, pirazynamid i ryfampicynę oddzielnie, ponieważ ryfampicynę należy ponownie podawać w niższej dawce. Należy zapoznać się z oficjalnymi zaleceniami dotyczącymi wznowienia leczenia lekami przeciwbóbruczymi.

Dzieci.

Leku nie stosuje się u dzieci. Dla tej grupy pacjentów należy stosować alternatywne leki o odpowiednim dawkowaniu.

Przedawkowanie.

Ryfampicyna i izoniazyd

Objawy. U dorosłych zgłaszano objawy przedawkowania po przyjęciu 9 g ryfampicyny oraz przypadki śmiertelnego przedawkowania po przyjęciu 14 g ryfampicyny.

Objawy, które są obserwowane, są najczęściej związane z przedawkowaniem izoniazydu, którego dawka śmiertelna wynosi 200 mg/kg.

Objawy i objawy przedawkowania pojawiają się w ciągu 30 minut – 3 godzin po przyjęciu i obejmują: nudności, wymioty, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, halucynacje, zaczerwienienie skóry i moczu (z powodu zawartości ryfampicyny), hiperbilirubinemię, powiększenie wątroby, umiarkowane podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej i transaminaz.

Po przedawkowaniu ryfampicyny zgłaszano przypadki hipotensji tętniczej, tachyarytmii zatokowej, arytmii komorowej, drgawek i zatrzymania serca, niektóre z nich kończące się śmiercią. Obserwowano obrzęk twarzy lub obrzęk okołoodczodołowy. Minimalna ostra dawka śmiertelna lub toksyczna nie jest dokładnie ustalona. Minimalna dawka śmiertelna bardzo się różni, w szczególności zależy od obecności chorób współistniejących (niewydolność wątroby, nadużywanie alkoholu). Możliwe wystąpienie drgawek, śpiączki i hipoksji, które mogą prowadzić do śmierci.

Typowymi objawami laboratoryjnymi przy przedawkowaniu są kwasica metaboliczna, ketonuria i hiperglikemia.

Leczenie. Konieczne jest przepłukanie żołądka w placówce specjalistycznej, działania skierowane na zwalczanie kwasicy, resuscytacja krążeniowo-oddechowa, podawanie leków przeciwdrgawkowych i wysokich dawek pirydoxyny. W ciężkich przypadkach leczenie może być prowadzone za pomocą hemodializy.

Pirazynamid

Objawy. Nieznane są specyficzne objawy przedawkowania pirazynamidu. Były doniesienia o ostrym uszkodzeniu funkcji wątroby i hiperurykemii. Ponadto możliwe jest nasilenie objawów znanych działań niepożądanych (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

W badaniach obserwowano wyraźne zaczerwienienie i swędzenie całej powierzchni skóry bezpośrednio po przyjęciu 4 g pirazynamidu, które całkowicie znikało w ciągu kilku godzin i nie miało konsekwencji.

Leczenie. W nagłych przypadkach wskazane są wszystkie niezbędne działania leczenia intensywnego, w tym przepłukanie żołądka. Nie istnieje specyficzny antydotum.

Pirazynamid i jego metabolity są wydalane za pomocą hemodializy.

Etambutol

Objawy. Utrata apetytu, wymioty, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, gorączka, ból głowy, dezorientacja i halucynacje.

Leczenie. Nie istnieje specyficzne antydotum.

Ze względu na szybkie wchłanianie działania mające na celu usunięcie etambutolu z organizmu są uzasadnione tylko krótko po przedawkowaniu.

Dalsze leczenie zależy od objawów przedawkowania. W leczeniu neurologicznych i okulistycznych działań niepożądanych zaleca się stosowanie witamin B1, B6 i B12, kalikreiny oraz leków sterydowych.

Efekty uboczne.

Częstotliwość występowania efektów ubocznych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 — < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 — < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne związane z zastosowaniem ryfampicyny i izoniazydu.

Ryfampicyna i izoniazyd są zazwyczaj dobrze tolerowane w zalecanych dawkach.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Często: reakcja paradoksalna (ponowne pojawienie się lub pojawienie się nowych objawów gruźlicy, objawów klinicznych i rentgenologicznych u pacjenta, u którego wcześniej zaobserwowano poprawę po odpowiednim leczeniu przeciwwirusowym). Taką reakcję diagnozuje się po wykluczeniu złej przestrzegania przez pacjenta zaleceń i schematu leczenia, oporności na leczenie, efektów ubocznych leczenia gruźlicy oraz wtórnych infekcji bakteryjnych/grzybiczych.

Efekty uboczne związane z zastosowaniem ryfampicyny.

Reakcje na ryfampicynę pojawiające się podczas leczenia ciągłego lub okresowego:

Infekcje i inwazje

Częstotliwość nieznana: kolit pseudobłoniasty, zespół grypowy i ból kości, najczęściej pojawiające się między 3. a 6. miesiącem leczenia. Częstotliwość występowania zespołu jest zróżnicowana, ale może występować u 50 procent pacjentów otrzymujących leczenie raz w tygodniu w dawkach 25 mg/kg lub większych.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Często: trombocytopenia z purpurą lub bez niej, zazwyczaj związana z leczeniem okresowym. Zjawisko to jest odwracalne, jeśli leczenie zostanie wstrzymane przy pierwszych objawach purpury.

Niezczęsto: leukopenia.

Częstotliwość nieznana: rozsiane wewnątrzwalcowe krzepnięcie krwi, czasem zakończone śmiertelnie; eozynofilia, agranulocytoza, anemia hemolityczna, zaburzenia krzepnięcia krwi.

Zaburzenia układu odpornościowego

Częstotliwość nieznana: reakcje anafilaktyczne (pokrzywka, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy), wstrząs anafilaktyczny.

Zaburzenia endokrynne

Częstotliwość nieznana: dekompenzacja ukrytej niewydolności nadnerczy lub niewydolności skompensowanej leczeniem kortykosteroidami, z objawami ostrej niewydolności nadnerczy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Częstotliwość nieznana: utrata apetytu.

Zaburzenia psychiczne

Częstotliwość nieznana: pojedyncze przypadki zaburzeń psychicznych lub psychologicznych.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, zawroty głowy.

Częstotliwość nieznana: znane są przypadki śmiertelnych krwotoków mózgowych w przypadku kontynuowania lub wznowienia stosowania po rozwoju purpury — w takim przypadku stosowanie ryfampicyny należy przerwać.

Zaburzenia narządu wzroku

Częstotliwość nieznana: zmiana zabarwienia łez. Ryfampicyna może trwale zabarwić soczewki kontaktowe.

Zaburzenia układu naczyniowego

Częstotliwość nieznana: wstrząs, reakcje naczynioruchowe, zapalenie naczyń, krwawienia.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnej

Częstotliwość nieznana: duszność, zaburzenia oddechowe i astmatyczne, nietypowe zabarwienie wydzieliny, choroba śródmiąższowa płuc (w tym zapalenie płuc).

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Często: nudności, wymioty.

Niezczęsto: biegunka.

Częstotliwość nieznana: inne zaburzenia przewodu pokarmowego, takie jak ból brzucha, wzdęcia, zmiana koloru zębów (może być nieodwracalna).

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Częstotliwość nieznana: zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia, cholestaza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Uszkodzenie wątroby lub zapalenie wątroby mogą występować jako objawy reakcji nadwrażliwości na ryfampicynę, najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia. Mogą również wystąpić objawy bezpośredniej toksyczności wątrobowej ryfampicyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W pierwszych dniach leczenia może wystąpić przejściowa hiperbilirubinemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Częstotliwość nieznana: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze odwarstwienie nabłonka (zespoł Lyella), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), reakcje nadwrażliwości skóry, swędzenie z wysypką lub bez niej, pokrzywka, zapalenie skóry alergiczne, pęcherzyca, zmiana zabarwienia potu.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego

Częstotliwość nieznana: osłabienie mięśni, miopatia, ból kości.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Częstotliwość nieznana: ostra niewydolność nerek, zazwyczaj w wyniku martwicy kanalików nerkowych lub zapalenia nerek typu kanalikowo-wiązkowego, chromaturia (zmiana zabarwienia moczu). Martwica korowa.

Ciąża, okres poporodowy i okres okołoporodowy

Częstotliwość nieznana: krwawienie poporodowe.

Zaburzenia narządów rozrodczych i gruczołów mlekowych

Częstotliwość nieznana: zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne

Częstotliwość nieznana: porfiria.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Bardzo często: epizody gorączkowe (gorączka), dreszcze.

Częstotliwość nieznana: obrzęk.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Często: podwyższenie poziomu bilirubiny we krwi, podwyższenie poziomu aspартaminotransferazy (AST) i alaninotransferazy (ALT).

Częstotliwość nieznana: obniżenie ciśnienia tętniczego, podwyższenie poziomu kreatyniny, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych w osoczu krwi.

Efekty uboczne związane z zastosowaniem izoniazydu.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Ginekomastia.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), wysypka, trądzik, toksyczne martwicze odwarstwienie nabłonka (zespoł Lyella), zespół Stevensa-Johnsona (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), zapalenie skóry odwarstwujące, pęcherzyca.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu.

Częstotliwość nieznana: zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Toksykość wątroby: stosunkowo częste podwyższenie poziomu transaminaz, bilirubinuria, rzadkie ostre zapalenia wątroby (z żółtaczką lub bez niej), niektóre z nich mogą mieć ciężki przebieg i czasem kończyć się śmiercią.

Toksykość wątroby nasila się w wyniku interakcji z ryfampicyną poprzez mechanizm indukcji enzymów. Inne induktory enzymów mogą mieć podobny efekt (barbiturany).

Zaburzenia naczyniowe

Częstotliwość nieznana: zapalenie naczyń.

Zaburzenia układu nerwowego

Toksykość nerwowa (prawdopodobnie z powodu niedoboru pirydoxyny): neuropatie obwodowe, objawiające się dystalnymi mrowieniem, szczególnie u powolnych acetylatorów, pacjentów z zaburzeniami odżywiania i pacjentów z alkoholizmem.

Drżenia.

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia psychiczne typu pobudzenia nerwowo-psychicznego: nadaktywność, euforia, bezsenność.

W przypadku istniejącej skłonności, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania etionamidu, obserwowano napady manii, ostre omamy lub depresje.

Anoreksja.

Zaburzenia narządu wzroku

Neurypatia i zanik nerwu wzrokowego.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Gorączka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego

Mialgia, artalgia.

W szczególnych przypadkach: zespół reumatoidalny, algodystrofia (zespoł „ramię — dłoń”), zespół podobny do toczenia.

Zaburzenia układu odpornościowego

Wiele efektów toksycznych jest związane z nadwrażliwością i/lub stosowaniem wysokich dawek (powyżej 10 mg/kg).

Reakcje nadwrażliwości

Rzadko: gorączka, wysypka, trądzik, żółtaczka lub zapalenie wątroby, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia, dyskrazja krwi.

Efekty uboczne związane z zastosowaniem pirazynamidu.

Zaburzenia układu krążenia i chłonnego

Bardzo rzadko: zaburzenia układu krwiotwórczego, anemia sidersoblastyczna, trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego

Rzadko: reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia endokrynne

Bardzo rzadko: zaburzenia funkcji nadnerczy (wydalanie 17-ketosteroidów z moczem).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania

Często: hiperurykemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Bardzo rzadko: napady podagu, porfiria, pelagra.

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko: ból głowy, zawroty głowy, pobudzenie, bezsenność.

Zaburzenia układu naczyniowego

Bardzo rzadko: nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Często: utrata apetytu, nudności, wymioty, oparzenia w przełyku, skurcze w dolnej części brzucha, utrata masy ciała.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy, zaburzenia funkcji wątroby.

Rzadko: wyraźna toksyczność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Często: fotosensybilizacja.

Rzadko: wywołane histaminą napływy.

Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia układu ruchu, tkanki łącznej i kości:

Rzadko: artalgia.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

Bardzo rzadko: zapalenie nerek typu kanalikowo-wiązkowego.

Efekty uboczne związane z zastosowaniem etambutolu hydrochloroku.

Zaburzenia układu nerwowego

Często — bardzo często: neurypatia nerwu wzrokowego (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) pojawia się w zależności od dawki i długości trwania leczenia, pojawia się po pierwszych objawach i w większym stopniu w przypadku niewydolności nerek. Objawy są zazwyczaj odwracalne po przerwaniu lub wstrzymaniu terapii, a czas potrzebny do wyzdrowienia zależy od stopnia uszkodzenia nerwu wzrokowego. Jednak znane są również przypadki nieodwracalnych uszkodzeń.

Często obserwuje się zaburzenia wrażliwości (drętwienie kończyn), bóle głowy, zawroty głowy, dezorientację, dezorientację i halucynacje, drżenie palców.

Zaburzenia nerek

Niezczęsto: efekty nefrotoksyczne.

Podwyższony poziom kwasu moczowego we krwi obserwuje się u około 50% pacjentów poddawanych leczeniu, szczególnie u chorych na podagry. Zakłada się istnienie mechanizmu konkurencyjnego w wydzielaniu kwasu moczowego w układzie kanalikowym. Zjawisko to może wystąpić już po 24 godzinach po jednorazowej dawce lub po 90 dniach terapii i może nasilać się przy jednoczesnym stosowaniu izoniazydu i pirydoxyny.

Reakcje alergiczne

Niezczęsto: egzantema, swędzenie, gorączka, leukopenia, zespół Stevensa-Johnsona, ciężkie ostre objawy nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny (patrz podsekcja „Środki zaradcze w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości” poniżej).

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Wzdęcia, uczucie pełności, dyskomfort w brzuchu i nudności.

Zaburzenia skóry i jej pochodnych

Swędzenie, egzantema i liszaj.

Częstotliwość nieznana: wywołana lekami eozynofilia z objawami systemowymi (zespoł DRESS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia wątroby i trzustki

Niezczęsto: zaburzenia funkcji wątroby, szczególnie przy wysokich dawkach etambutolu.

Zaburzenia układu krwi

Rzadko: zmiany parametrów krwi, np. trombocytopenia.

Środki zaradcze w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości

W przypadku ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja) leczenie etambutolem hydrochlorokiem należy natychmiast przerwać i rozpocząć niezbędne działania nagłe, np.: stosowanie leków przeciwhistaminowych, kortykosteroidów, sympatykomimetyków i, jeśli konieczne, wentylację płuc.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Chronić przed działaniem światła i wilgoci.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 28 tabletek w blisterze. Po 24 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

LUPIN LIMITYD.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

A-28/1, MIDS Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, Indie.