Rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol hidrocloruro comprimidos
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Rifampicina, Isoniacida, Pirazinamida y Clorhidrato de Etambutol Comprimidos
Composición:
Principios activos: rifampicina, isoniacida, pirazinamida, clorhidrato de etambutol;
1 comprimido recubierto con película contiene: rifampicina 150 mg, isoniacida 75 mg, pirazinamida 400 mg, clorhidrato de etambutol 275 mg;
Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, almidón pregelatinizado, ácido ascórbico, gelatina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio; recubrimiento «Wincoat WT-MPAQ-01266P brown»*.
*Composición del recubrimiento «Wincoat WT-MPAQ-01266P brown»: alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), lecitina de soja, goma xantana.
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con película, de color marrón, con una ranura en un lado y superficie lisa en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antituberculosos combinados. Código ATC J04A M06.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Medicamento combinado antituberculoso cuya acción se debe a sus componentes activos.
Rifampicina: antibiótico semisintético de amplio espectro que ejerce acción bacteriostática y, en dosis altas, bactericida. Es activo frente a M. tuberculosis (tanto intracelular como extracelular) y constituye un fármaco antituberculoso de primera línea. La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente del ADN, enzima responsable de la síntesis del genoma bacteriano.
Hidacida (isoniacida): fármaco antituberculoso derivado del ácido isonicotínico. La hidacida muestra alta actividad frente a las micobacterias tuberculosas, especialmente aquellas que se dividen con alta intensidad. Se obtiene un resultado positivo en el tratamiento cuando la hidacida se combina con otros medicamentos antituberculosos. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, componente de la pared bacteriana. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de la hidacida frente a M. tuberculosis oscila entre 0,05 y 0,025 mg. La resistencia a la hidacida se desarrolla rápidamente cuando se utiliza como monoterapia.
La rifampicina y la hidacida son agentes antituberculosos bactericidas. Son particularmente activos frente a las micobacterias extracelulares de crecimiento rápido, y también ejercen acción bactericida intracelular.
La rifampicina es activa frente a las micobacterias tuberculosas de crecimiento lento y periódico.
La rifampicina actúa sobre la ARN polimerasa dependiente del ADN de cepas sensibles. Interactúa con la ARN polimerasa bacteriana sin inhibir los sistemas enzimáticos del organismo huésped.
La hidacida es activa frente a los bacilos tuberculosos de crecimiento rápido.
El espectro de actividad antimicrobiana y la prevalencia de resistencia adquirida de las micobacterias frente a la rifampicina y la hidacida puede variar geográficamente y con el tiempo. Por ello, es útil disponer de información sobre la resistencia local, especialmente para el tratamiento de infecciones graves. Estos datos solo pueden orientar sobre la posible sensibilidad del cepa bacteriana a los antibióticos.
Etambutol: fármaco quimioterapéutico que ejerce acción bacteriostática frente a las micobacterias tuberculosas resistentes a otros agentes antituberculosos. Su mecanismo de acción tuberculostática se asocia con la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos en la célula bacteriana. El etambutol es activo frente a casi todas las cepas de M. tuberculosis, incluyendo M. bovis y M. kansasii.
La eficacia antibacteriana del etambutol varía desde bacteriostática hasta bactericida, dependiendo de su concentración. El etambutol ejerce acción bactericida en concentraciones de 6–8 mcg/ml o superiores, mientras que concentraciones menores muestran eficacia bacteriostática.
El etambutol actúa sobre las micobacterias localizadas tanto extracelularmente como intracelularmente en los macrófagos. Las concentraciones efectivas intracelulares superan en 7 veces las concentraciones extracelulares.
La información disponible en la literatura sobre su mecanismo de acción difiere. Las micobacterias absorben rápidamente el etambutol cuando se añade al cultivo en fase de crecimiento exponencial. El etambutol interfiere con la síntesis de lípidos en las micobacterias tanto en fase de crecimiento rápido como en microorganismos latentes, por lo que su mecanismo de acción no depende de la fase de crecimiento. La inhibición significativa del crecimiento se observa solo tras 24 horas.
La resistencia natural de M. tuberculosis y M. bovis al etambutol es muy rara; la resistencia adquirida se desarrolla lentamente, pero es difícil de revertir.
La resistencia cruzada con otros agentes quimioterapéuticos antimicobacterianos es muy infrecuente, por lo que el etambutol actúa sobre micobacterias resistentes a otros fármacos (por ejemplo, hidacida, rifampicina, estreptomicina, pirazinamida, entre otros).
El etambutol también se utiliza cuando las micobacterias son sensibles a otros agentes quimioterapéuticos antimicobacterianos o cuando se requiere un tratamiento de reemplazo, lo que generalmente indica un problema de resistencia.
La actividad frente a micobacterias atípicas varía considerablemente y siempre debe verificarse mediante pruebas de sensibilidad.
El etambutol no actúa sobre otras bacterias, virus ni hongos.
Pirazinamida: actúa sobre micobacterias resistentes a los fármacos tuberculostáticos de primera y segunda línea. Ejerce acción bactericida en medio ácido. Para manifestar su actividad, se transforma en su forma activa —ácido pirazincarbónico— mediante enzimas. Penetra bien en el foco de la lesión tuberculosa; su actividad no se reduce en el medio ácido de las masas caseosas, por lo que debe administrarse en casos de linfadenitis caseosa, tuberculomas y procesos neumónicos caseosos. Cuando se utiliza la pirazinamida como monoterapia, se desarrolla resistencia rápidamente; por ello, debe combinarse con otros fármacos tuberculostáticos. La CIM de la pirazinamida in vitro es de 20 mg/l. La pirazinamida no actúa sobre micobacterias atípicas.
La pirazinamida ejerce acción bactericida y esterilizante frente a M. tuberculosis en un rango ácido de pH, así como frente a M. africanum y M. microti. Es especialmente eficaz frente a patógenos intracelulares de proliferación lenta y muestra un marcado efecto postantibiótico. In vitro, la pirazinamida no es eficaz frente a la mayoría de las cepas de M. bovis ni frente a micobacterias no tuberculosas (por ejemplo, M. kansasii, M. smegmatis, M. avium). Existe resistencia cruzada con la morfazinamida, un derivado de la pirazinamida, pero no con otros fármacos antituberculosos.
El mecanismo exacto de acción de la pirazinamida no se conoce con certeza. La pirazinamida se transforma en ácido pirazincarbónico, que posee actividad antimicobacteriana. Un posible blanco del ácido pirazincarbónico es la proteína ribosomal S1 (RpsA).
La resistencia adquirida en patógenos sensibles a partir de aislamientos clínicos supera el 80 % y se debe a mutaciones en el gen pncA o en su región promotora. Este gen codifica la enzima pirazinamidasa, que convierte la pirazinamida en su forma activa y bactericida, el ácido pirazincarbónico.
En ocasiones también se han detectado mutaciones en el gen rpsA, que codifica la proteína ribosomal S1, el blanco hipotético del ácido pirazincarbónico. En cepas resistentes, el mecanismo principal de resistencia aún no se conoce completamente.
La prevalencia de resistencia adquirida frente a M. tuberculosis, M. africanum y al complejo Mycobacterium tuberculosis varía localmente.
Los patógenos mencionados anteriormente suelen ser sensibles a la pirazinamida.
Farmacocinética.
Rifampicina
Absorción: se absorbe rápidamente y prácticamente por completo en el tracto gastrointestinal. La ingestión simultánea de alimentos reduce la absorción de la rifampicina. Las concentraciones máximas en plasma, aproximadamente 10 mcg/ml, se alcanzan entre 2 y 3 horas tras la administración de una dosis única de 600 mg de rifampicina en ayunas.
Dis tribución: el volumen aparente de distribución es de 0,8 l/kg en adultos. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 80 %.
Penetra bien en los macrófagos.
La difusión tisular es alta en pulmón, hígado y riñón; moderada en otros tejidos y baja solo en caso de meningitis. La rifampicina atraviesa fácilmente la barrera placentaria.
Bi otransformación: la rifampicina se metaboliza principalmente a desacetilrifampicina, que posee la misma actividad antibacteriana. La rifampicina induce su propio metabolismo.
Eliminación: la semivida plasmática depende de la dosis: aproximadamente 2,5 horas tras una dosis única de 300 mg, entre 3 y 4 horas tras 600 mg y aproximadamente 5 horas tras 900 mg. Tras la administración diaria repetida durante varios días, la biodisponibilidad de la rifampicina disminuye y su semivida se reduce a 1–2 horas tras dosis repetidas de 600 mg. Debido a su efecto inductor enzimático hepático, la rifampicina acelera su propio metabolismo, lo que incrementa su aclaramiento sistémico tras la administración repetida. La mayor parte del fármaco se elimina por vía biliar; el 80 % de la cantidad eliminada corresponde al metabolito desacetilrifampicina.
La rifampicina también se detecta en la orina. Entre 150 mg y 900 mg (4–18 %), dependiendo de la dosis, se excretan en orina sin cambios.
La excreción en la leche materna es de aproximadamente 2 mcg/ml tras la administración de 600 mg, y en la saliva es de aproximadamente 0,5 mcg/ml tras la misma dosis.
Grupos especiales de pacientes: en pacientes de edad avanzada, las concentraciones plasmáticas son similares a las de pacientes jóvenes. En caso de insuficiencia renal, la semivida se prolonga solo con dosis superiores a 600 mg/día. No se requiere ajuste de dosis durante la diálisis.
En caso de alteración de la función hepática, la concentración plasmática aumenta y la semivida se prolonga. En presencia de alteraciones hepáticas graves, puede ser necesario ajustar la dosis.
Hidacida (isoniacida)
La concentración máxima de hidacida se alcanza entre 1 y 2 horas tras la administración oral. A la tercera hora, la concentración efectiva en plasma debe estar entre 1 y 2 mcg/ml. La hidacida difunde bien por todo el organismo, incluyendo pleura, pulmón, esputo, saliva, líquido cefalorraquídeo, peritoneal y ascítico. También atraviesa la barrera placentaria. Su concentración en la leche materna es idéntica a la del plasma.
La hidacida se metaboliza principalmente por acetilación a acetilisoniacida. Este metabolismo está genéticamente determinado: existen "acetiladores lentos" y "acetiladores rápidos".
La acetilisoniacida se transforma posteriormente en acetilhidrazina, que ejerce efecto hepatotóxico. La acetilhidrazina, a su vez, se acetila a diacetilhidrazina, que no es tóxica. La semivida plasmática es de aproximadamente 1 hora en "acetiladores rápidos" y de 3 horas en "acetiladores lentos".
Entre el 75 y el 95 % de la dosis administrada se excreta en orina en 24 horas, principalmente como metabolitos. Otros vías de eliminación (heces, saliva) son cuantitativamente insignificantes.
Pirazinamida
La pirazinamida se absorbe fácilmente desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas en plasma se observan aproximadamente a las 2 horas tras la administración oral y alcanzan 33 mcg/ml tras 1,5 g y 59 mcg/ml tras 3 g.
Posteriormente, la concentración en suero disminuye y la semivida plasmática es de aproximadamente 9–10 horas.
Aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como ácido pirazínico y el 4 % como pirazinamida sin cambios en 24 horas.
Absorción: la pirazinamida se absorbe rápidamente y completamente tras la administración oral. Las concentraciones máximas en suero (aproximadamente 33 mcg/ml tras 1,5 g y aproximadamente 65 mcg/ml tras 3 g) se alcanzan entre 1 y 3 horas. La concentración inhibitoria mínima de la pirazinamida para la mayoría de las cepas de M. tuberculosis tipo salvaje oscila entre 6,25 mcg/ml y 50 mcg/ml a pH 5,5.
La administración de una dosis única diaria de 1,5 g de pirazinamida alcanza niveles séricos más eficaces que tres dosis de 0,5 g al día.
Dis tribución: la pirazinamida penetra bien en tejidos y líquidos. Se han detectado concentraciones efectivas en hígado, riñón, pulmón, líquido cefalorraquídeo, células nerviosas periféricas y macrófagos.
In vitro, el 15 % de la pirazinamida se une al alfa-1-glicoproteína ácida y el 40 % se une completamente a la albúmina plasmática. No hay datos disponibles in vivo.
Bi otransformación: la pirazinamida se convierte en ácido pirazincarbónico por acción de la desaminasa microsómica y luego, con participación de la xantina oxidasa, se hidroxila a ácido 5-hidroxipirazincarbónico. El ácido 5-hidroxipirazincarbónico y sus numerosos metabolitos se excretan por vía renal.
Eliminación: aproximadamente el 4 % de la pirazinamida se excreta sin cambios por los riñones, el 36 % como ácido pirazincarbónico y el resto como metabolitos. La semivida es de 9–10 horas con función renal normal y aproximadamente 26 horas en caso de insuficiencia renal crónica.
Linealidad: las concentraciones séricas de pirazinamida son directamente proporcionales a la dosis en el rango de 0,5 a 3 g.
Alteración de la función renal: en pacientes con alteración de la función renal, la eliminación de la pirazinamida es más lenta (t1/2 aproximadamente 26 horas) y la concentración sérica aumenta. La limitación en la excreción del ácido pirazincarbónico puede provocar retención de ácido úrico, aumentando el riesgo de artralgia.
La pirazinamida y sus metabolitos se eliminan fácilmente mediante hemodiálisis. Entre el 31,5 % y el 45 % de la pirazinamida administrada se elimina mediante hemodiálisis.
Por otro lado, la eliminación mediante diálisis peritoneal continua es moderada y representa entre el 10 y el 12 %.
Los pacientes en diálisis deben tomar pirazinamida entre 4 y 6 horas antes o inmediatamente después de la diálisis (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Instrucciones especiales»).
Alteración de la función hepática: en pacientes con insuficiencia hepática, el aclaramiento se reduce, prolongándose la semivida de la pirazinamida. También se observó un aumento del valor del AUC en 3 veces y una duplicación de la semivida del ácido pirazincarbónico.
Clorhidrato de etambutol
El etambutol se absorbe fácilmente tras la administración oral. La ingestión de alimentos no afecta significativamente su absorción. Tras una dosis única de 25 mg/kg de peso corporal, se alcanza una concentración máxima en plasma de hasta 5 mcg/ml en 4 horas; a las 24 horas, la concentración disminuye a menos de 1 mcg/ml. La mayor parte de la dosis se excreta sin cambios en orina y hasta el 20 % en heces en 48 horas. Entre el 8 y el 15 % de la dosis se detecta en orina como metabolitos inactivos.
El etambutol difunde fácilmente en eritrocitos y líquido cefalorraquídeo en caso de inflamación meníngea. También se ha informado de su penetración a través de la placenta.
Absorción: tras la administración oral, el etambutol se absorbe rápidamente y las concentraciones séricas son proporcionales a la dosis administrada. Las concentraciones máximas en suero (aproximadamente 5 mg/l tras 15 mg/kg por vía oral) se alcanzan aproximadamente a las 2 horas.
Tras la administración parenteral, no existe fase de absorción y la dosis está inmediatamente disponible a nivel sistémico.
Dis tribución: el etambutol se elimina rápidamente del plasma. Dependiendo de la concentración, se une a las proteínas séricas y tiene buena capacidad de difusión en diversos tejidos y células. Se distribuye bien en el tejido pulmonar y se acumula en células como eritrocitos y macrófagos. En los eritrocitos, el etambutol permanece unido durante un período más prolongado, con concentraciones 2–4 veces superiores a las del plasma. Se considera que los eritrocitos actúan como un reservorio del que el etambutol se libera lentamente. La concentración en macrófagos es 7 veces superior al espacio extracelular.
En personas sanas, el etambutol penetra mal a través de la barrera hematoencefálica, aunque hay datos en la literatura sobre concentraciones adecuadas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con meningitis tuberculosa.
El etambutol atraviesa la circulación fetal. En sangre del cordón umbilical se detecta el 32 % de la concentración sérica materna.
Bi otransformación y eliminación: el período biológico de semivida en pacientes con función renal normal es de (2)–4–(6) horas. En las primeras horas tras la administración oral, el etambutol prácticamente no se metaboliza; solo el 15 % se excreta en orina como metabolitos inactivos.
Tras la administración intravenosa, los valores medios de excreción urinaria en 24 horas son de (50)–70–80 % de la dosis, y aproximadamente el 0,8 % de la dosis se excreta en heces en 48 horas. El etambutol se filtra principalmente en los glomérulos renales y se secreta en pequeña medida por los túbulos renales. Cuando el aclaramiento de creatinina desciende por debajo de 100 ml/min, se espera acumulación de etambutol si la dosificación no se ajusta. Dado que la función renal normal es fundamental para su eliminación, el riesgo de acumulación aumenta con el grado de alteración, por lo que es necesaria la corrección de la dosis. El etambutol es eliminado mediante hemodiálisis, mientras que la diálisis peritoneal es menos eficaz.
Características clínicas.
Indicaciones.
Para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar en la fase intensiva (inicial) de la terapia.
Contraindicaciones.
El uso del medicamento está contraindicado:
- en pacientes con hipersensibilidad al rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol o a cualquiera de los excipientes;
- en insuficiencia hepática, incluyendo alteraciones graves de la función hepática (Clase C según la clasificación de Child-Pugh); en enfermedades hepáticas agudas (por ejemplo, hepatitis) y durante los 6 meses posteriores a la recuperación de la hepatitis;
- en pacientes con porfiria;
- durante intervenciones quirúrgicas con anestesia general;
- en combinación con bictegravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanida, grazoprevir/elbasvir; inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, isavuconazol, ledipasvir, lurasidona, midostaurina, ombitasvir/paritaprevir, praziquantel, rilpivirina, sofosbuvir, velpatasvir, voriconazol, voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»);
- en pacientes con neuritis óptica;
- en pacientes con alteraciones visuales en la historia clínica, excepto cuando el examen clínico determine que el medicamento puede usarse.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Rifampicina e isoniazida
Antimicrobianos y RNI (relación normalizada internacional — estándar para determinar el índice de protrombina)
Se han notificado numerosos casos de aumento de la actividad del antagonista de la vitamina K en pacientes que reciben antibióticos. Los factores de riesgo incluyen infecciones o inflamaciones graves, edad avanzada y estado general grave del paciente. En estas condiciones, es difícil distinguir entre las consecuencias de la enfermedad infecciosa y su tratamiento cuando se produce un desequilibrio del RNI.
Debe evitarse la administración simultánea de rifampicina con otros antibióticos que causen coagulopatía dependiente de vitamina K, como cefazolina (u otras cefalosporinas con cadena lateral de metiltiotetrazol), ya que esto puede provocar alteraciones graves de la coagulación y llevar a consecuencias fatales (especialmente con dosis altas). En caso de uso combinado, se recomienda intensificar el monitoreo del RNI.
Inducción enzimática
La rifampicina es un potente inductor de enzimas metabólicos, incluyendo los citocromos P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4, así como las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT). Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la rifampicina también induce transportadores como la glucoproteína P (P-gp), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y la proteína multirresistente 2 (MRP2). Muchos medicamentos son sustratos de al menos una o varias de estas enzimas y/o transportadores. La rifampicina puede acelerar el metabolismo y, por tanto, reducir la actividad de ciertos medicamentos administrados simultáneamente, o aumentar la actividad de profármacos (cuando se requiere activación metabólica), por lo que probablemente induzca interacciones clínicamente relevantes con muchos medicamentos de diferentes clases. Al iniciar o suspender estos medicamentos, puede ser necesario ajustar sus dosis para mantener concentraciones óptimas en sangre, teniendo en cuenta que el efecto inductor alcanza su nivel máximo aproximadamente a los 15 días y persiste de 1 a 2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.
Combinaciones contraindicadas (ver sección «Contraindicaciones»)
Interacciones relacionadas con la rifampicina
Bictegravir
Disminución muy significativa de la concentración de bictegravir, lo que puede provocar pérdida de eficacia.
Cobicistat
Riesgo de reducción de la eficacia del cobicistat debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.
Daclatasvir
Disminución de la concentración plasmática de daclatasvir debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Dasabuvir
Riesgo de disminución de la concentración plasmática de dasabuvir por acción de la rifampicina.
Delamanida
Disminución de la concentración plasmática de delamanida debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)
Disminución muy significativa de la concentración del inhibidor de la proteasa en plasma debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Combinación saquinavir + ritonavir: riesgo de toxicidad hepatocelular grave.
Grazoprevir/elbasvir
Riesgo de disminución de la concentración de grazoprevir y elbasvir por acción de la rifampicina, con posible impacto en su eficacia.
Isavuconazol
Disminución de la concentración plasmática de isavuconazol debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Ledipasvir
Disminución significativa de la concentración plasmática de ledipasvir debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Lurasidona
Disminución de la concentración plasmática de lurasidona mediante aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Midostaurina
Disminución de la concentración de midostaurina por acción de la rifampicina.
Ombitasvir/paritaprevir
Disminución de la concentración plasmática con terapia doble debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Praziquantel
Disminución muy significativa de la concentración plasmática de praziquantel con riesgo de ineficacia terapéutica debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Rilpivirina
Disminución significativa de la concentración plasmática de rilpivirina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Sofosbuvir
Riesgo de disminución de la concentración plasmática de sofosbuvir debido a la reducción de su absorción intestinal inducida por la rifampicina.
Velpatasvir
Disminución de la concentración plasmática de velpatasvir por acción de la rifampicina, con posible impacto en su eficacia.
Voriconazol
Disminución significativa de la concentración plasmática de voriconazol con riesgo de pérdida de eficacia debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Voxilaprevir
Disminución de las concentraciones plasmáticas de voxilaprevir por acción de la rifampicina con riesgo de pérdida de eficacia.
Combinaciones no recomendadas (ver sección «Precauciones de uso»)
Interacciones relacionadas con la isoniazida
Carbamazepina
Aumento de la concentración plasmática de carbamazepina con signos de sobredosis debido a la inhibición de su metabolismo hepático.
Disulfiram
Alteraciones del comportamiento y de la coordinación.
Interacciones relacionadas con la rifampicina
Abiraterona
Disminución significativa de la concentración plasmática de abiraterona con riesgo de reducción de eficacia.
Apixabán, dabigatrán, rivaroxabán
Disminución de las concentraciones plasmáticas de apixabán, dabigatrán o rivaroxabán por acción de la rifampicina con riesgo de reducción del efecto terapéutico.
Apremilast
Disminución de la concentración plasmática de apremilast debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.
Aprepitante
Disminución muy significativa de la concentración de aprepitante.
Atorvastatina, simvastatina
Disminución muy significativa de la concentración plasmática de atorvastatina o simvastatina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Atovaquona
Disminución de la concentración plasmática de atovaquona por acción del inductor enzimático.
Bedaquilina
Disminución de la concentración plasmática de bedaquilina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Bozentrán
Riesgo de disminución de la concentración plasmática de bozentrán, significativo para la rifampicina.
Clopidogrel
Fuerte inducción de CYP2C19, que conduce tanto al aumento de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma como a la inhibición plaquetaria, lo que aumenta especialmente el riesgo de hemorragia. Por tanto, no se recomienda la administración simultánea de clopidogrel y rifampicina.
Ciclofosfamida
Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de ciclofosfamida por acción de la rifampicina, y por tanto de su toxicidad.
Ciproterona utilizada como anticonceptivo hormonal
Riesgo de disminución de la eficacia de la ciproterona. Debe usarse un método anticonceptivo adicional de barrera (condón) durante todo el período de acción de la combinación y un ciclo tras la suspensión de la rifampicina.
Docetaxel
Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina con riesgo de reducción de eficacia.
Dolutegravir, en caso de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa
Disminución de la concentración plasmática de dolutegravir debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.
Dronedarona
Disminución significativa de la concentración de dronedarona mediante aumento de su metabolismo sin cambio sustancial del metabolito activo.
Anticonceptivos hormonales (estrógenos y progestágenos)
Disminución de la eficacia del anticonceptivo hormonal debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Debe usarse un método anticonceptivo adicional de barrera (condón) durante todo el período de uso combinado y durante un ciclo menstrual tras la suspensión de la rifampicina.
Etopósido
Disminución de la concentración plasmática de etopósido por acción de la rifampicina. Si la combinación es necesaria, se requiere monitoreo clínico y puede ser necesario ajustar la dosis de etopósido durante el uso combinado y 1–2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.
Fentanilo
Disminución de la concentración plasmática de fentanilo debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Durante el uso de rifampicina, debe preferirse otro opioide.
Fluconazol
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de ambos agentes antimicrobianos (inducción enzimática por rifampicina y reducción de la absorción intestinal por el azol antifúngico).
Idelalisib
Disminución de la concentración plasmática de idelalisib debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Inhibidores de la 5-alfa reductasa (dutasterida, finasterida)
Disminución de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la 5-alfa reductasa por acción de la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, se requiere monitoreo clínico cuidadoso.
Inhibidores de tirosina quinasa metabolizados
Disminución de la concentración plasmática y eficacia del inhibidor de tirosina quinasa debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.
Irinotecán
Posible disminución de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de irinotecán con riesgo de ineficacia de la terapia citotóxica.
Itraconazol
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de ambos agentes antimicrobianos (inducción enzimática por rifampicina y reducción de la absorción intestinal por el azol antifúngico).
Ivacaftor
Disminución significativa de la concentración plasmática de ivacaftor con riesgo de pérdida de eficacia.
Ketoconazol
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de ambos agentes antimicrobianos (inducción enzimática por rifampicina y reducción de la absorción intestinal por el azol antifúngico).
Macitentán
Disminución de la concentración plasmática de macitentán mediante aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.
Mianserina
Riesgo de pérdida de eficacia de la mianserina.
Midazolam
Riesgo de ausencia de efecto del midazolam debido a la disminución muy significativa de su concentración plasmática por aumento de su metabolismo hepático.
Naloxegol
Disminución de la concentración de naloxegol por acción de la rifampicina.
Nevirapina
Disminución de la concentración plasmática de nevirapina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Nimodipino
Disminución de la concentración plasmática del antagonista del calcio debido al aumento de su metabolismo hepático. Se requiere observación clínica del paciente y puede ser necesaria la corrección de la dosis del antagonista del calcio durante el tratamiento con rifampicina y tras su suspensión.
Olaparib
Disminución, posiblemente muy significativa, de la concentración plasmática de olaparib mediante aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Oxicodona
Disminución de la concentración plasmática de oxicodona debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Puede ser necesario ajustar la dosis de oxicodona.
Paclitaxel
Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina con riesgo de reducción de eficacia.
Posaconazol
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de ambos agentes antimicrobianos (inducción enzimática por rifampicina y reducción de la absorción intestinal por el azol antifúngico).
Quetiapina
Disminución muy significativa de la concentración plasmática de quetiapina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por el inductor, con riesgo de ineficacia.
Quinina
Riesgo de pérdida de eficacia de la quinina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Raltegravir
Disminución de la concentración de raltegravir por acción de la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, debe considerarse la posibilidad de duplicar la dosis de raltegravir.
Ranolazina
Disminución muy significativa de la concentración de ranolazina.
Regorafenib
Disminución de la concentración plasmática de regorafenib debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.
Rolapitant
Disminución muy significativa de la concentración de rolapitant con riesgo de pérdida de eficacia.
Sertralina
Riesgo de ineficacia del tratamiento con antidepresivos.
Tenofovir alafenamida
Disminución de la concentración plasmática de tenofovir alafenamida debido a la reducción de su absorción inducida por la rifampicina. Debe realizarse monitoreo clínico durante el tratamiento combinado y 1–2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.
Telitromicina
Disminución muy significativa de la concentración plasmática de telitromicina con riesgo de ineficacia del tratamiento antimicrobiano debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Ticagrelor
Disminución significativa de la concentración plasmática de ticagrelor debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina con riesgo de reducción del efecto terapéutico.
Ulipristal
Riesgo de disminución del efecto de ulipristal debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Debe preferirse un medicamento alternativo cuyo metabolismo no se vea afectado o sea afectado mínimamente por la rifampicina.
Vemurafenib
Riesgo de disminución de la concentración plasmática de vemurafenib con reducción de eficacia.
Alcaloides citotóxicos de vinca
La rifampicina disminuye la concentración plasmática de los alcaloides de vinca con posible impacto en la eficacia.
Vismodegib
Riesgo de disminución de la concentración plasmática de vismodegib debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Zidovudina
Disminución de la concentración plasmática de zidovudina a la mitad mediante aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, se requiere monitoreo clínico y biológico intensificado.
Combinaciones que requieren precauciones
Interacciones relacionadas con la isoniazida
Anestésicos volátiles halogenados
Potenciación del efecto hepatotóxico de la isoniazida con aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida. En caso de cirugía programada, como medida preventiva, debe suspenderse el tratamiento con isoniazida una semana antes de la cirugía y reanudarse solo 15 días después.
Glucocorticoides (excepto hidrocortisona en terapia sustitutiva)
Al administrarse conjuntamente con prednisolona, se observó disminución de la concentración plasmática de isoniazida. El mecanismo de esta interacción se debe al aumento del metabolismo de la isoniazida en el hígado y disminución del nivel de glucocorticoides. Se requiere monitoreo clínico y biológico.
Ketoconazol
Disminución de la concentración plasmática de ketoconazol.
Se recomienda separar las dosis de ambos agentes antimicrobianos al menos 12 horas. Debe vigilarse la concentración plasmática de ketoconazol y, si es necesario, ajustar la dosis.
Fenitoína y fosfenitoína
Al administrarse conjuntamente con isoniazida, se observó sobredosis de fenitoína (disminución de su metabolismo). Se requiere monitoreo clínico cuidadoso, determinación de la concentración plasmática de fenitoína y, posiblemente, ajuste de su dosis durante y tras el tratamiento con isoniazida.
Pirazinamida
Al administrarse conjuntamente, puede aumentar el efecto hepatotóxico. Se requiere monitoreo clínico y biológico.
Rifampicina
Aumento del efecto hepatotóxico de la isoniazida (aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida — ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Se requiere monitoreo clínico y biológico de esta combinación. En caso de hepatitis, debe suspenderse la isoniazida.
Estavudina
Mayor riesgo de neuropatía periférica por acumulación de efectos adversos. Se requiere monitoreo clínico y biológico regular, especialmente al inicio del tratamiento.
Interacciones relacionadas con la rifampicina
Ácido valproico y valpromida
Riesgo de crisis convulsivas debido al aumento del metabolismo hepático del valproato inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y posiblemente ajuste de la dosis del anticonvulsivante durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Afatinib
Disminución de la concentración plasmática de afatinib debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante el tratamiento combinado y 1–2 semanas tras su suspensión.
Albendazol
Disminución significativa de la concentración plasmática de albendazol y su metabolito activo por acción de la rifampicina con riesgo de disminución de eficacia. Se requiere monitoreo clínico de la respuesta terapéutica y puede ser necesaria la corrección de la dosis de albendazol durante y tras el uso combinado con rifampicina.
Andrógenos (androstanolona, noretandrolona, testosterona)
Riesgo de disminución de la concentración plasmática de andrógeno y, por tanto, de su eficacia debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico durante el tratamiento combinado y 1–2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.
Antagonistas del calcio (excepto nimodipino)
Disminución de la concentración plasmática del antagonista del calcio debido al aumento de su metabolismo hepático. Se requiere observación clínica y posiblemente ajuste de la dosis del antagonista del calcio durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Antiarrítmicos clase IA (disopiramida, hidroquinidina, quinidina)
Disminución de la concentración plasmática y eficacia del antiarrítmico (aumento de su metabolismo hepático).
Se requiere monitoreo clínico, ECG y posiblemente monitoreo de la concentración plasmática del antiarrítmico. Si es necesario, debe ajustarse la dosis del antiarrítmico durante y tras el tratamiento con rifampicina (por riesgo de sobredosis del antiarrítmico).
Antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol, fluindiona)
Disminución del efecto del antagonista de la vitamina K mediante aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere control más frecuente del RNI. Puede ser necesaria la adaptación de la dosis del antagonista de la vitamina K durante el tratamiento con rifampicina y 8 días tras su suspensión.
Aripiprazol
Disminución de la concentración plasmática de aripiprazol. Se requiere observación clínica y posiblemente ajuste de la dosis de aripiprazol durante el tratamiento combinado y 1–2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.
Basdoxifeno
Disminución de las concentraciones plasmáticas de basdoxifeno por acción de la rifampicina. Se requiere monitoreo de cualquier signo de pérdida de eficacia (hemorragia).
Buspirona
Disminución de la concentración plasmática de buspirona mediante aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posiblemente ajuste de la dosis de buspirona durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Carbamazepina
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de carbamazepina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico, control de la concentración plasmática y ajuste de la dosis de carbamazepina durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Carvedilol
Disminución significativa de la concentración plasmática de carvedilol debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico regular y ajuste de la dosis de carvedilol durante el tratamiento con rifampicina. Tras la suspensión de la rifampicina, existe riesgo de aumento significativo de la concentración plasmática de carvedilol, lo que requiere reducción de la dosis y observación clínica cuidadosa.
Caspo fungina
Disminución de la concentración plasmática de caspofungina. Durante el tratamiento con rifampicina desde el día 2, debe mantenerse una dosis de 70 mg/día.
Claritromicina
Disminución de la concentración plasmática y riesgo de reducción de eficacia de la claritromicina, especialmente en pacientes con VIH, debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico regular.
Clozapina
Riesgo de ineficacia del tratamiento antipsicótico (disminución de la concentración plasmática de clozapina debido al aumento de su metabolismo hepático). Se requiere monitoreo clínico y posiblemente aumento de la dosis de clozapina durante el tratamiento con rifampicina.
Ciproterona utilizada como antiandrógeno
Riesgo de disminución de la eficacia de la ciproterona. Se requiere monitoreo clínico y posiblemente ajuste de la dosis de ciproterona durante y tras el tratamiento combinado.
Dapsone
Aumento del efecto del metabolito hidroxilamina, responsable de efectos adversos, incluyendo metahemoglobinemia, anemia hemolítica, agranulocitosis y hemólisis.
Deferasirox
Riesgo de disminución de la concentración plasmática de deferasirox. Debe controlarse la ferritina sérica durante y tras el tratamiento con rifampicina. Se recomienda ajustar la dosis de deferasirox si es necesario.
Digoxina
Disminución moderada de la concentración de digoxina. Se requiere monitoreo clínico y ECG.
Disopiramida
Riesgo de disminución de la concentración de disopiramida por acción de la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posiblemente ajuste de la dosis de disopiramida durante y tras el tratamiento combinado.
Dolutegravir, en ausencia de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa
Ajuste de la dosis de dolutegravir a 50 mg dos veces al día durante el tratamiento combinado y una semana tras su suspensión.
Disminución de la concentración plasmática de dolutegravir debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.
Efavirenz
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de efavirenz debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico regular, especialmente al inicio del tratamiento combinado.
Enalapril
Disminución del efecto de los metabolitos activos de enalapril. Dependiendo del estado clínico del paciente, puede ser necesaria la corrección de la dosis.
Glucocorticoides
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de los corticosteroides debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina; las consecuencias son especialmente relevantes en pacientes con enfermedad de Addison tratados con hidrocortisona y en trasplantes. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de corticosteroides durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Existe riesgo de disminución de la eficacia de la hidrocortisona debido al aumento de su metabolismo. Las consecuencias son graves si la hidrocortisona se usa como terapia sustitutiva o en trasplantes. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de hidrocortisona durante y tras el tratamiento combinado.
Haloperidol
Riesgo de disminución de la concentración plasmática de haloperidol y de su eficacia terapéutica debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere observación clínica y posiblemente ajuste de la dosis durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Hormonas tiroideas
Riesgo de hipotiroidismo clínico en pacientes con hipotiroidismo debido al aumento del metabolismo de las hormonas T3 y T4. Se requiere monitoreo de las concentraciones séricas de T3 y T4 y posiblemente ajuste de la dosis de hormonas tiroideas durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Inmunosupresores
Disminución de la concentración sanguínea y eficacia de inmunosupresores debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se recomienda aumentar la dosis del inmunosupresor con control de concentración sanguínea y disminuir la dosis tras la suspensión de la rifampicina.
Isoniazida
Aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida (aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida). Se requiere monitoreo clínico y biológico de esta combinación. En caso de hepatitis, debe suspenderse la isoniazida.
Ivabradina
Riesgo de disminución de la eficacia de ivabradina debido al aumento del metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y ajuste de la dosis de ivabradina durante y tras el tratamiento combinado.
Levonorgestrel
Al usar levonorgestrel para anticoncepción de emergencia, se observa disminución significativa de su concentración plasmática con riesgo de pérdida de eficacia. Si el inductor se ha usado en las últimas 4 semanas, debe considerarse el uso de anticoncepción no hormonal (dispositivo intrauterino de cobre [DIU]). Si no es posible usar DIU, debe administrarse dosis doble de levonorgestrel.
Linezolid
Riesgo de disminución de eficacia del linezolid debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posiblemente aumento de la dosis de linezolid durante el tratamiento con rifampicina.
Maraviroc
Si no se administra simultáneamente un inhibidor potente de CYP3A4, se observa disminución de la concentración de maraviroc por acción de la rifampicina. En tal caso, la dosis de maraviroc debe aumentarse a 600 mg dos veces al día.
Metadona
Disminución de la concentración plasmática de metadona con riesgo de síndrome de abstinencia debido al aumento de su metabolismo hepático. Debe aumentarse la frecuencia de administración de metadona (2–3 veces al día en lugar de una).
Metronidazol
Disminución de la concentración plasmática de metronidazol debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posiblemente ajuste de la dosis de metronidazol durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Mineralocorticoides
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de corticosteroides debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina; las consecuencias son especialmente relevantes en pacientes con enfermedad de Addison tratados con hidrocortisona y en trasplantes.
Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de corticosteroides durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Montelukast
Riesgo de disminución de eficacia de montelukast debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posiblemente ajuste de la dosis de medicamentos antiastmáticos durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Morfina
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de morfina y su metabolito activo. Se requiere monitoreo clínico y posiblemente ajuste de la dosis de morfina durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Nintedanib
Disminución de la concentración plasmática de nintedanib debido a la reducción de la absorción inducida por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante el uso de la combinación.
Paracetamol
La administración simultánea de paracetamol y rifampicina aumenta el riesgo de hepatotoxicidad.
Pioglitazona
Disminución de la concentración plasmática de glitazona debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de glitazona durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Progestágenos no anticonceptivos (con o sin estrógeno)
Disminución de la eficacia del progestágeno. Se requiere monitoreo clínico y posiblemente ajuste de la dosis del tratamiento hormonal durante y tras el uso del inductor.
Propafenona
Disminución de la concentración plasmática de propafenona debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y ECG. Puede ser necesario ajustar la dosis de propafenona durante y tras el tratamiento combinado.
Terbinafina
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de terbinafina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Se requiere monitoreo clínico. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de terbinafina durante el tratamiento con rifampicina.
Teofilina y aminofilina
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de teofilina (aumento del metabolismo por inducción enzimática).
Se recomienda observación clínica. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de teofilina durante y tras el tratamiento con rifampicina.
Tiagabina
Disminución de la concentración plasmática de tiagabina mediante aumento de su metabolismo hepático. Durante la combinación con rifampicina, puede ser necesaria un aumento de la dosis de tiagabina.
Vitamina D
Durante el tratamiento con rifampicina se ha observado disminución de la concentración de vitamina D. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de vitamina D.
Zolpidem
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de zolpidem debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico. Si es posible, debe usarse otro medicamento hipnótico.
Zopiclona
Disminución de la concentración plasmática y eficacia de zopiclona debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico. Si es posible, debe usarse otro medicamento hipnótico.
Interacciones que deben considerarse
Interacciones relacionadas con la rifampicina
Bortezomib
Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina con riesgo de reducción de eficacia.
Cabazitaxel
Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina con riesgo de reducción de eficacia.
Exemestano
Riesgo de disminución de eficacia de exemestano debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.
Metformina
Disminución de la concentración de metformina por acción de la rifampicina.
Metoprolol, propranolol
Disminución de la concentración y eficacia del betabloqueador en plasma (aumento de su metabolismo hepático).
Perampanel
Disminución significativa (hasta dos tercios) de la concentración de perampanel.
Tamoxifeno
Riesgo de ineficacia de tamoxifeno debido al aumento del metabolismo inducido por la rifampicina.
Pirazinamida
Pueden producirse reacciones adversas por interacción al combinar con los siguientes medicamentos:
| Principio activo/grupo de principios activos |
Interacción |
Recomendaciones |
| Analgésicos |
||
| Ácido acetilsalicílico (AAS) |
Interacción indirecta: las dosis de AAS ≥ 3000 mg/día favorecen la excreción del ácido úrico, las dosis de AAS de 75–2000 mg/día inhiben la excreción del ácido úrico, así como la del pirazinamida (véase «Precauciones de uso»), por lo tanto es posible un efecto potenciado de inhibición de la excreción del ácido úrico. |
Monitorización cuidadosa del nivel de ácido úrico. |
| Medicamentos antidiabéticos |
||
| Medicamentos antidiabéticos |
Efecto indirecto sobre la acción antidiabética: la pirazinamida acelera la disminución de los niveles de glucosa en sangre y provoca fluctuaciones en los niveles de glucosa en sangre. |
Monitorización del nivel de glucosa en sangre. |
| Inmunodepresores |
||
| Ciclosporina |
Nivel sérico de ciclosporina ▼, efecto inmunosupresor ▼ |
Monitorización cuidadosa del nivel sérico de ciclosporina. |
| Medicamentos antituberculosos |
||
| Rifampicina |
Rifampicina y pirazinamida: hepatotoxicidad ▲, rifampicina: aclaramiento plasmático ▲, AUC ▼. |
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes y durante el tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»). No se requiere ajuste de la dosis de rifampicina o pirazinamida. |
| Medicamentos uricosúricos |
||
| Probenecid |
Excreción del ácido úrico ▼, eliminación ▼. |
Monitorización cuidadosa del nivel de ácido úrico. |
| Agentes antivirales |
||
| Zidovudina |
Pirazinamida: nivel sérico ▼, efecto terapéutico ▼ |
Monitorización cuidadosa de los niveles séricos de pirazinamida. |
Otras interacciones
La pirazinamida puede antagonizar los medicamentos con propiedades uricosúricas, como el ácido ascórbico y los agentes de contraste. En tales casos, se recomienda un control cuidadoso del estado del paciente. Durante el tratamiento con pirazinamida no se debe ingerir alcohol, y también se debe tener precaución al administrar simultáneamente sustancias potencialmente hepatotóxicas, ya que en ambos casos aumenta el riesgo de hepatotoxicidad.
Etambutol hidrocloruro
Los siguientes medicamentos afectan la eficacia del etambutol: el hidróxido de aluminio y antácidos similares retrasan y/o reducen la absorción del etambutol.
Se ha descrito una disminución del efecto terapéutico del etambutol por la espermina, la espermidina y el magnesio.
Otras interacciones
Los pacientes con alcoholismo que están siendo tratados con disulfiram tienen un riesgo aumentado de lesión visual durante el tratamiento con etambutol.
Efecto sobre pruebas de laboratorio
En concentraciones suficientes en el suero sanguíneo, el etambutol reacciona con la fentolamina y produce resultados falsos positivos en el diagnóstico de feocromocitoma.
Características de uso.
Rifampicina e isoniazida
La administración de rifampicina e isoniazida puede provocar alteraciones en la función hepática.
La isoniazida puede causar convulsiones en caso de sobredosis (en acetiladores lentos) o en pacientes predispuestos a convulsiones. Se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes y, si es necesario, administrar anticonvulsivantes.
La isoniazida puede aumentar los niveles sanguíneos de fenitoína y provocar signos de toxicidad, acompañados de nistagmo, ataxia y confusión mental (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Durante el tratamiento y aun varios meses después del tratamiento con isoniazida, puede desarrollarse hepatitis grave, a veces con desenlace fatal. El riesgo de hepatitis depende de la edad del paciente.
El tratamiento debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos y síntomas de afectación hepática, tales como: sensación de fatiga, debilidad, malestar general, anorexia, náuseas o vómitos. La continuación del tratamiento puede provocar un daño hepático grave. Durante la administración de isoniazida, se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes con enfermedad hepática crónica o insuficiencia renal grave.
Se han notificado casos de colestasis moderada y grave durante el tratamiento con rifampicina. Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si presentan síntomas como prurito, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, coloración amarillenta de la esclerótica o de la piel, o orina oscura. Si se confirma colestasis, el uso del medicamento debe interrumpirse.
Reacciones ampollosas graves: se han notificado casos de reacciones ampollosas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), el síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica o NET), a veces con desenlace fatal, durante el tratamiento con medicamentos antituberculosos (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas y deben ser vigilados cuidadosamente. En caso de aparición de síntomas de SSJ o NET (erupción progresiva, que a menudo se acompaña de ampollas y lesiones en las mucosas), el paciente debe acudir inmediatamente al médico. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse definitivamente si no es posible determinar la etiología de tales manifestaciones.
Durante el tratamiento con medicamentos antituberculosos se han observado reacciones sistémicas graves de hipersensibilidad, incluyendo casos con desenlace fatal, como reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (véase la sección «Reacciones adversas»).
Es importante señalar que pueden aparecer síntomas tempranos de hipersensibilidad, tales como fiebre, linfadenopatía o alteraciones en los parámetros de laboratorio (incluyendo hipereosinofilia, alteraciones en la función hepática), sin signos evidentes de erupción cutánea.
Si aparecen tales signos o síntomas, el paciente debe acudir inmediatamente al médico.
El tratamiento con el medicamento debe suspenderse si no es posible determinar la causa de tales síntomas.
El medicamento generalmente no debe administrarse en combinación con los siguientes fármacos:
abiraterona, apixabán, atovaquona, apremilast, aprepitant, atorvastatina, bedaquilina, bosentán, ciertos anticoagulantes orales como clopidogrel (para antagonistas de la vitamina K, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), carbamazepina, ciclofosfamida, ciproterona (usada como anticonceptivo hormonal), dabigatrán, disulfiram, docetaxel, dolutegravir (solo en caso de resistencia a inhibidores de integrasa), dronedarona, etoposido, fentanilo, fluconazol, idelalisib, dutasterida, finasterida, inhibidores de tirosina quinasa metabolizados, irinotecán, itraconazol, ivacaftor, ketoconazol, macitentán, mianserina, midazolam, naloxegol, nevirapina, nimodipino, olaparib, oxicodona, paclitaxel, posaconazol, quetiapina, quinina, raltegravir, ranolazina, regorafenib, semaxanib, rivaroxaban, rilpivirina, tebamide, aprepitant, ticagrelor, telitromicina, ulipristal, anticonceptivos hormonales combinados y progestágenos, vemurafenib, alcaloides citotóxicos de vinca, vismodegib, zidovudina, rivaroxaban, rolapitant, sertralina, simvastatina, tenofovir alafenamida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Reacción paradójica
Tras una mejora inicial durante el tratamiento, los síntomas de tuberculosis pueden empeorar nuevamente. En estos pacientes se ha observado empeoramiento clínico o radiológico de las lesiones tuberculosas existentes o el desarrollo de nuevas lesiones. Estas reacciones se observan durante las primeras semanas o meses tras el inicio del tratamiento antituberculoso. Los cultivos suelen ser negativos, y estas reacciones generalmente no indican ineficacia del tratamiento.
La causa de esta reacción paradójica aún no se conoce, pero una causa probable es una respuesta inmune exagerada. En caso de sospecha de reacción paradójica, se debe considerar, si es necesario, iniciar tratamiento sintomático para reducir la respuesta inmune excesiva. Además, se recomienda continuar con el tratamiento antituberculoso planificado.
Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si su estado empeora. Los síntomas suelen ser característicos de los tejidos afectados. Los síntomas generales posibles incluyen tos, fiebre, fatiga, disnea, dolor de cabeza, pérdida de apetito, pérdida de peso o debilidad (véase la sección «Reacciones adversas»).
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonía
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía en pacientes que recibieron rifampicina e isoniazida para el tratamiento de la tuberculosis. La EPI/neumonía son estados potencialmente mortales. Para confirmar el diagnóstico de EPI/neumonía, se debe realizar una evaluación cuidadosa de todos los pacientes con aparición repentina y/o empeoramiento inexplicable de síntomas pulmonares (disnea con tos seca) y fiebre. Si se diagnostica EPI/neumonía, en casos graves (insuficiencia respiratoria y síndrome de distrés respiratorio agudo), el uso del medicamento debe suspenderse definitivamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento adecuado.
La rifampicina es un potente inductor de transportadores y enzimas responsables del metabolismo de medicamentos. Esto puede reducir o aumentar el efecto de medicamentos coadministrados y, por tanto, afectar su eficacia y seguridad (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, no se recomienda a los pacientes tomar otros medicamentos sin consultar previamente con un médico.
Alteraciones en la función hepática
El medicamento debe administrarse a pacientes con alteraciones en la función hepática solo en casos de extrema necesidad, con precaución y bajo estricta supervisión médica.
Se debe realizar un seguimiento clínico y biológico regular de los pacientes debido al riesgo de aumento de la toxicidad hepática con la combinación de isoniazida y rifampicina:
hemograma completo (incluyendo control del número de plaquetas), por ejemplo, en el día 8, al final del primer mes, y luego con intervalos más largos (cada 2 meses), monitoreo de la función hepática (transaminasas, bilirrubina).
El tratamiento con el medicamento debe suspenderse si aparecen signos de daño hepático celular (hepatitis).
Dado que los casos de hepatitis asociados con isoniazida ocurren con mayor frecuencia en pacientes mayores de 35 años, se recomienda medir la concentración de transaminasas al inicio del tratamiento y luego al menos una vez al mes durante el tratamiento.
Existen otros factores que aumentan el riesgo de hepatitis, incluyendo consumo diario de alcohol, enfermedad hepática crónica, administración intravenosa de drogas, y pertenencia a grupos étnicos africanos o latinoamericanos.
En algunos casos, la hiperbilirrubinemia puede aparecer en los primeros días de tratamiento debido a la competencia a nivel celular entre la rifampicina y la bilirrubina por la excreción hepática. La hiperbilirrubinemia aislada y moderada por sí sola no es indicación para suspender el tratamiento; la decisión de suspender el medicamento debe tomarse tras una nueva evaluación basada en las tendencias observadas y considerando el estado clínico del paciente (véase la sección «Reacciones adversas»).
Cambios en el color de dientes, orina, sudor, esputo y lágrimas
La rifampicina puede provocar cambios en el color de dientes, orina, sudor, esputo y lágrimas, tornándolos amarillos, naranjas, rojos o marrones, lo cual debe advertirse al paciente. La rifampicina puede teñir permanentemente las lentes de contacto.
Neuropatías periféricas
Para prevenir la aparición de neuropatías periféricas, se debe realizar un examen neurológico de seguimiento regular en los pacientes, prestando especial atención en pacientes con abuso de alcohol.
La administración de piridoxina (vitamina B6) previene o elimina los casos raros de neuropatía provocada por el medicamento, especialmente en pacientes de edad avanzada o con desnutrición.
Alteraciones en la coagulación sanguínea (véase la sección «Reacciones adversas»)
Se han notificado casos de alteraciones en la coagulación sanguínea durante la administración de rifampicina, especialmente en combinación con fármacos del grupo de las cefalosporinas (incluyendo cefazolina). En pacientes con factores de riesgo (pacientes con factores de riesgo que provocan deficiencia de vitamina K o que afectan otros mecanismos de coagulación sanguínea) se debe realizar un monitoreo adecuado. Puede ser necesario administrar vitamina K adicional (por ejemplo, en caso de deficiencia confirmada de vitamina K, hipoprotrombinemia).
Tratamiento intermitente
Las manifestaciones de hipersensibilidad ocurren frecuentemente, si no exclusivamente, con la administración intermitente o la interrupción repetida del uso de rifampicina (véase la sección «Reacciones adversas»).
Efecto sobre la función de las glándulas suprarrenales
La administración del medicamento puede descompensar una insuficiencia suprarrenal latente controlada mediante corticosteroides (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, se recomienda observar el estado de tales pacientes y realizar análisis de función de la corteza suprarrenal ante la menor sospecha.
Efecto sobre los resultados de pruebas clínicas
La rifampicina puede retrasar la excreción biliar de agentes de contraste utilizados en estudios radiológicos de la vesícula biliar.
Durante el tratamiento con rifampicina, no deben usarse métodos microbiológicos para determinar la concentración de ácido fólico y vitamina B12 en plasma sanguíneo.
La rifampicina compite temporalmente con la bilirrubina y el bromosulfaleína (BSP). Para evitar resultados falsos positivos, la prueba con bromosulfaleína debe realizarse por la mañana antes de la administración de rifampicina.
Dado que se han notificado reacciones cruzadas con resultados falsos positivos en pruebas de orina para opiáceos en pacientes que recibieron rifampicina, especialmente durante pruebas mediante KIMS (cinética de interacción de micropartículas en solución), se recomienda confirmar los resultados mediante métodos como cromatografía de gases/espectrometría de masas.
Pirazinamida
La pirazinamida debe administrarse a pacientes con gota solo en situaciones de emergencia.
En caso de disminución de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min), la pirazinamida debe administrarse tres veces por semana. En tales casos, se recomienda usar medicamentos individuales de etambutol, isoniazida, pirazinamida y rifampicina.
Dado que en pacientes en diálisis puede observarse acumulación de pirazinamida en sangre, se debe controlar su nivel en estos pacientes.
Durante la administración de pirazinamida en pacientes con diabetes mellitus pueden surgir dificultades para controlar los niveles de glucosa, y los valores en suero pueden ser inestables.
La inhibición de la excreción tubular de ácido úrico por la pirazinamida puede provocar hiperuricemia (véase la sección «Reacciones adversas»). En casos raros, este efecto puede provocar artralgia, especialmente en pacientes sensibles. Por lo tanto, se debe determinar regularmente (cada 3-4 semanas) la concentración de ácido úrico en sangre. Si el nivel de ácido úrico en sangre es muy alto, puede ser necesario tratar con fármacos uricosúricos, como el benzbromarona.
Durante el tratamiento con pirazinamida puede ocurrir fotosensibilización (véase la sección «Reacciones adversas»), por lo que los pacientes que toman pirazinamida deben evitar la exposición directa al sol.
Existe un mayor riesgo de reacciones hepatotóxicas en pacientes que consumen o abusan regularmente de alcohol.
Antes y durante el tratamiento, se deben realizar pruebas regulares de función hepática y renal (aproximadamente cada 3-4 semanas).
En pacientes con antecedentes de alteración de la función hepática o con mayor predisposición al daño hepático (por ejemplo, alcoholismo), dependiendo del grado de afectación, se debe verificar los parámetros de laboratorio correspondientes una o varias veces por semana, especialmente durante los primeros meses de tratamiento. También puede ser necesaria una reducción de la dosis de pirazinamida. Si es necesario ajustar la dosis, se recomienda usar medicamentos individuales de etambutol, isoniazida, pirazinamida y rifampicina.
Si los niveles séricos de transaminasas exceden al menos tres veces el valor límite antes del tratamiento, se debe considerar la posibilidad de usar solo uno o dos medicamentos antituberculosos debido al riesgo de hepatotoxicidad. Si durante el tratamiento se observa un aumento de las transaminasas > 100 U/l o una concentración de bilirrubina más de dos veces por encima del límite superior normal, el tratamiento con pirazinamida debe interrumpirse o suspenderse.
Debido al daño en el parénquima hepático que puede ocurrir durante el tratamiento con pirazinamida, existe la posibilidad de prolongación del tiempo de coagulación sanguínea por disminución de la síntesis de factores de coagulación.
Los pacientes deben ser advertidos de que deben suspender inmediatamente el medicamento si aparecen signos prodromos de hepatotoxicidad (por ejemplo, debilidad, anorexia, náuseas, vómitos) y deben consultar con un médico.
La pirazinamida puede afectar los resultados de pruebas diagnósticas como:
la determinación de bilirrubina, ácido úrico y tiroxina, así como el tiempo de protrombina, la actividad de aminotransferasas en suero sanguíneo y el hierro sérico mediante el analizador Ferrochem II.
Clorhidrato de etambutol
El etambutol puede provocar neuritis retrobulbar axial unilateral o bilateral del nervio óptico, manifestada por deterioro en la percepción de los colores rojo y verde, alteraciones visuales, escotoma central; neuritis periaxial, manifestada por limitación de los límites externos del campo visual. Es necesario realizar exámenes oftalmológicos regulares (control visual) antes de iniciar el tratamiento y cada 4 semanas durante todo el curso del tratamiento. Puede ser necesaria una evaluación más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.
En caso de alteración de la función renal, se requiere ajuste de dosis según la concentración sérica de etambutol.
El etambutol debe administrarse con precaución en pacientes con hiperuricemia y gota.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Durante el período poscomercialización, se han notificado reacciones cutáneas graves relacionadas con el uso de etambutol, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET), reacción medicamentosa inducida por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en peligro la vida o tener desenlace fatal.
Al prescribir el medicamento, los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas y deben ser vigilados cuidadosamente por su aparición.
Si aparecen signos y síntomas que indiquen estas reacciones, el etambutol debe suspenderse inmediatamente y considerarse un tratamiento alternativo (si es necesario).
Si un paciente desarrolla una reacción grave como SSJ, NET o DRESS durante el tratamiento con etambutol, el tratamiento con etambutol no debe reanudarse en ningún caso.
En niños, la aparición de erupción puede ser erróneamente interpretada como infección primaria u otro proceso infeccioso. Los médicos deben considerar la posibilidad de reacción al etambutol en niños que desarrollen síntomas de erupción y fiebre durante el tratamiento con etambutol.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Rifampicina
Estudios en animales mostraron efectos teratogénicos con dosis altas en ratas y ratones.
De acuerdo con los datos limitados disponibles actualmente, el uso de rifampicina durante el embarazo no ha provocado clínicamente malformaciones específicas ni efectos fetotóxicos. Aunque la rifampicina atraviesa la barrera placentaria y se detecta en sangre umbilical, se requieren estudios adicionales para evaluar los efectos durante el embarazo. Por lo tanto, el uso de rifampicina durante el embarazo debe considerarse solo si no existe alternativa terapéutica.
Isoniazida
Los estudios en animales no mostraron efectos teratogénicos de la isoniazida. En ausencia de efecto teratogénico en animales, no se espera un efecto malformativo en humanos. Se sabe que las sustancias que causan malformaciones en humanos han demostrado ser teratogénicas en animales en estudios adecuadamente realizados en dos especies. El uso de isoniazida en un número limitado de mujeres embarazadas no ha mostrado clínicamente malformaciones específicas ni efectos fetotóxicos. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para evaluar los efectos durante el embarazo.
Por lo tanto, el uso de esta combinación durante el embarazo debe considerarse solo si es necesario, recordando que en mujeres embarazadas el tratamiento eficaz de la tuberculosis activa debe continuar según lo prescrito antes del embarazo. El medicamento debe administrarse preferiblemente junto con piridoxina debido a los efectos de la isoniazida.
Cuando se usa al final del embarazo, esta combinación puede provocar hemorragia temprana en la madre y el recién nacido. El uso de rifampicina aumenta el riesgo de hemorragia. La administración profiláctica de vitamina K1 a la madre durante el mes previo al parto y su uso adecuado en el recién nacido tras el nacimiento son efectivos. Se recomienda la administración simultánea con piridoxina.
Pirazinamida
No hay datos clínicos suficientes que confirmen el efecto de la pirazinamida en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no indican un efecto perjudicial directo o indirecto sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal.
Clorhidrato de etambutol
El etambutol atraviesa la placenta. Los datos de un número limitado de embarazos indican ausencia de efecto perjudicial del etambutol en dosis terapéuticas sobre el embarazo o la salud del feto/recién nacido. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva con dosis altas de etambutol.
Período de lactancia
Rifampicina e isoniazida
La rifampicina e isoniazida atraviesan a la leche materna.
La isoniazida se une poco a las proteínas plasmáticas, por lo que se ha demostrado su paso a la leche materna con concentraciones equivalentes a las del plasma materno. Debido al riesgo potencial de defecto de acetilación en el recién nacido y considerando la neurotoxicidad y hepatotoxicidad de la isoniazida, no se recomienda la lactancia.
Pirazinamida
La lactancia es posible durante el tratamiento con pirazinamida, ya que las concentraciones que el niño recibe a través de la leche son demasiado bajas para provocar efectos adversos en el lactante.
Sin embargo, la pirazinamida debe usarse durante el embarazo y la lactancia solo tras una evaluación cuidadosa del balance riesgo-beneficio.
Clorhidrato de etambutol
El etambutol atraviesa a la leche materna. Las concentraciones en la leche materna corresponden a los niveles en sangre materna.
El clorhidrato de etambutol debe usarse durante el embarazo y la lactancia solo tras un análisis cuidadoso del balance riesgo-beneficio.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto del medicamento en la fertilidad humana.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.
Rifampicina e isoniazida
Se han notificado reacciones adversas relacionadas con el uso de isoniazida, como mareo, alteraciones visuales y reacciones psicóticas (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser advertidos de que, si aparecen estos síntomas, no deben conducir vehículos, operar maquinaria ni realizar ninguna actividad en la que estos síntomas puedan poner en peligro su seguridad o la de otros.
Pirazinamida, clorhidrato de etambutol
Aunque se administren según indicación, la pirazinamida y el clorhidrato de etambutol pueden alterar la velocidad de reacción hasta tal punto que la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos se vea comprometida. El consumo de pirazinamida junto con alcohol altera aún más la velocidad de reacción. La reacción rápida y dirigida se vuelve imposible.
Además, la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos también se ve empeorada si ocurren alteraciones visuales relacionadas con el uso de etambutol.
Vía de administración y dosis.
El medicamento está indicado para administración oral.
A los pacientes adultos se les debe administrar una dosis diaria única, preferiblemente en ayunas, al menos 30 minutos antes de las comidas o 2 horas después de comer:
- A los pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg se les deben administrar 3 comprimidos al día.
- A los pacientes con un peso corporal de 50 kg o más se les deben administrar 4 comprimidos al día.
Alteración de la función renal
Dado que en pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina ≤ 50 ml/min) puede ser necesaria una ajuste de la dosis, se recomienda el uso de medicamentos individuales de etambutol, isoniacida, pirazinamida y rifampicina.
Alteración de la función hepática
Algunos datos indican que la farmacocinética de la isoniacida y la rifampicina se modifica en pacientes con alteración de la función hepática. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alteración hepática en busca de signos de toxicidad. No se debe administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia hepática (ver sección «Contraindicaciones»).
Pacientes de edad avanzada
No se requiere un régimen de dosificación especial, pero se debe tener en cuenta la posible presencia de insuficiencia hepática o renal. Puede ser necesario el uso adicional de piridoxina (vitamina B6).
Interrupción del tratamiento
Si el tratamiento se ha interrumpido por cualquier causa, incluido el incumplimiento del régimen, no se debe reanudar con este medicamento. Para la reanudación del tratamiento, el etambutol, la isoniacida, la pirazinamida y la rifampicina deben administrarse por separado, ya que la rifampicina debe reiniciarse con una dosis menor. Se debe consultar las recomendaciones oficiales sobre la reanudación del tratamiento con medicamentos antituberculosos.
Niños
El medicamento no se utiliza en niños. A esta categoría de pacientes se les deben administrar alternativas terapéuticas con dosificación adecuada.
Sobredosis
Rifampicina e isoniacida
Síntomas. En adultos se han notificado manifestaciones de sobredosis tras la ingestión de 9 g de rifampicina y casos de sobredosis letal tras la ingestión de 14 g de rifampicina.
Los síntomas observados están principalmente relacionados con la sobredosis de isoniacida, cuya dosis letal es de 200 mg/kg.
Los signos y síntomas de sobredosis aparecen entre 30 minutos y 3 horas después de la ingestión e incluyen: náuseas, vómitos, mareo, alteraciones visuales, alucinaciones, enrojecimiento de la piel y orina (debido al contenido de rifampicina), hiperbilirrubinemia, aumento del tamaño del hígado, leve elevación de los niveles de fosfatasa alcalina y transaminasas.
En casos de sobredosis de rifampicina se han notificado episodios de hipotensión arterial, taquicardia sinusal, arritmia ventricular, convulsiones y paro cardíaco, algunos con resultado fatal. Se han observado edema facial o edema periorbitario. La dosis aguda mínima tóxica o letal no está claramente establecida. La dosis letal mínima varía considerablemente, dependiendo especialmente de la presencia de enfermedades concomitantes (insuficiencia hepática, abuso de alcohol). Pueden ocurrir convulsiones, coma e hipoxia, lo cual puede conducir a un resultado fatal.
Las manifestaciones de laboratorio típicas en casos de sobredosis incluyen acidosis metabólica, cetónuria e hiperglucemia.
Tratamiento. Es necesario el lavado gástrico en un centro especializado, así como medidas dirigidas a contrarrestar la acidosis, reanimación cardiopulmonar, administración de medicamentos anticonvulsivos y dosis altas de piridoxina. En casos graves, el tratamiento puede incluir hemodiálisis.
Pirazinamida
Síntomas. No se conocen síntomas específicos de sobredosis de pirazinamida. Se han notificado casos de daño agudo hepático y hiperuricemia. Además, es posible un aumento de la intensidad de las reacciones adversas conocidas (ver sección «Reacciones adversas»).
En estudios, se observó enrojecimiento intenso y picazón generalizada inmediatamente después de la ingestión de 4 g de pirazinamida, que desapareció completamente en cuestión de horas sin consecuencias posteriores.
Tratamiento. En casos de emergencia, se indican todas las medidas de terapia intensiva necesarias, incluyendo lavado gástrico. No existe antídoto específico.
La pirazinamida y sus metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis.
Etambutol
Síntomas. Pérdida de apetito, vómitos, trastornos gastrointestinales, fiebre, cefalea, confusión mental y alucinaciones.
Tratamiento. No existe antídoto específico.
Debido a la rápida absorción, las medidas para eliminar el etambutol del organismo son útiles solo si se realizan poco tiempo después de la sobredosis.
El tratamiento posterior depende de los síntomas de la sobredosis. Para el tratamiento de los efectos adversos neurológicos y oftalmológicos se recomienda el uso de vitaminas B1, B6 y B12, calicreína y medicamentos esteroides.
Reacciones adversas.
La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 — < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 — < 1/100), raras (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).
Reacciones adversas asociadas con el uso de rifampicina e isoniazida.
La rifampicina y la isoniazida generalmente se toleran bien en las dosis recomendadas.
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración.
Frecuentes: reacción paradójica (reaparición o aparición de nuevos síntomas de tuberculosis, signos clínicos y radiológicos en pacientes que previamente mostraron mejoría tras un tratamiento antituberculoso adecuado). Esta reacción se diagnostica tras descartar incumplimiento del régimen terapéutico por parte del paciente, resistencia al tratamiento, reacciones adversas del tratamiento antituberculoso y posibles infecciones bacterianas o fúngicas secundarias).
Reacciones adversas asociadas con el uso de rifampicina.
Reacciones a la rifampicina que ocurren durante el tratamiento continuo o intermitente:
Infecciones e infestaciones
Frecuencia desconocida: colitis pseudomembranosa, síndrome tipo gripal y dolor óseo, que generalmente aparecen entre el tercer y sexto mes de tratamiento. La frecuencia del síndrome varía, pero puede presentarse en el 50 % de los pacientes que reciben tratamiento una vez por semana en dosis de 25 mg/kg o más.
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático
Frecuentes: trombocitopenia con o sin púrpura, generalmente asociada con el tratamiento intermitente. Este fenómeno es reversible si se suspende el tratamiento ante los primeros signos de púrpura.
Poco frecuentes: leucopenia.
Frecuencia desconocida: coagulación intravascular diseminada, a veces con desenlace letal; eosinofilia, agranulocitosis, anemia hemolítica, alteraciones de la coagulación sanguínea.
Trastornos del sistema inmunitario
Frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas (urticaria, broncoespasmo, angioedema), shock anafiláctico.
Alteraciones endocrinas
Frecuencia desconocida: descompensación de insuficiencia suprarrenal latente o compensada con tratamiento con corticosteroides, manifestándose como insuficiencia suprarrenal aguda (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuencia desconocida: pérdida de apetito.
Trastornos psiquiátricos
Frecuencia desconocida: casos aislados de trastornos psíquicos o psicológicos.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: cefalea, mareo.
Frecuencia desconocida: se han descrito casos de hemorragia cerebral fatal si se continúa o se reinicia el tratamiento tras el desarrollo de púrpura; en tales casos, debe suspenderse el uso de rifampicina.
Trastornos oculares
Frecuencia desconocida: cambio en el color de las lágrimas. La rifampicina puede teñir de forma permanente los lentes de contacto.
Trastornos vasculares
Frecuencia desconocida: shock, reacciones vasomotoras, vasculitis, hemorragias.
Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino
Frecuencia desconocida: disnea, trastornos respiratorios y asmáticos, coloración anormal de las expectoraciones, enfermedad pulmonar intersticial (incluida neumonía).
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: náuseas, vómitos.
Poco frecuentes: diarrea.
Frecuencia desconocida: otros trastornos gastrointestinales, como dolor abdominal, flatulencia, cambio en el color de los dientes (puede ser irreversible).
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia desconocida: hepatitis, hiperbilirrubinemia, colestasis (ver sección «Precauciones de uso»).
La afectación hepática o hepatitis puede observarse como síntoma de reacción de hipersensibilidad a la rifampicina, principalmente durante el primer mes de tratamiento. También pueden presentarse signos de toxicidad hepática directa por rifampicina (ver sección «Precauciones de uso»).
En los primeros días de tratamiento puede aparecer hiperbilirrubinemia transitoria (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuencia desconocida: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (ver sección «Precauciones de uso»), reacciones de hipersensibilidad cutánea, prurito con o sin erupción, urticaria, dermatitis alérgica, penfigoide, cambio en el color del sudor.
Trastornos del sistema musculoesquelético
Frecuencia desconocida: debilidad muscular, miopatía, dolor óseo.
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia desconocida: insuficiencia renal aguda, generalmente debido a necrosis tubular o nefritis tubulointersticial, hematúria (cambio en el color de la orina). Necrosis cortical.
Embarazo, período posparto y período perinatal
Frecuencia desconocida: hemorragia posparto.
Trastornos de los órganos reproductores y de las glándulas mamarias
Frecuencia desconocida: alteraciones del ciclo menstrual.
Trastornos congénitos, familiares y genéticos
Frecuencia desconocida: porfiria.
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración
Muy frecuentes: episodios febriles (fiebre), escalofríos.
Frecuencia desconocida: edema.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio
Frecuentes: aumento del nivel de bilirrubina en sangre, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT).
Frecuencia desconocida: disminución de la presión arterial, aumento del nivel de creatinina, aumento de los niveles de enzimas hepáticas en plasma.
Reacciones adversas asociadas con el uso de isoniazida.
Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias
Ginecomastia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (ver sección «Precauciones de uso»), erupciones cutáneas, acné, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson (ver sección «Precauciones de uso»), dermatitis exfoliativa, penfigoide.
Trastornos gastrointestinales
Náuseas, vómitos, dolor epigástrico.
Frecuencia desconocida: pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares
Hepatotoxicidad: aumento relativamente frecuente de los niveles de transaminasas, bilirrubinuria, hepatitis agudas raras (con o sin ictericia), algunas de las cuales pueden ser graves y en ocasiones fatales.
La hepatotoxicidad se intensifica por la interacción con rifampicina debido al mecanismo de inducción enzimática. Otros inductores enzimáticos pueden tener el mismo efecto (barbitúricos).
Trastornos vasculares
Frecuencia desconocida: vasculitis.
Trastornos del sistema nervioso
Neurotoxicidad (probablemente relacionada con déficit de piridoxina): neuropatías periféricas que se manifiestan como parestesias distales, especialmente en acetiladores lentos, pacientes con trastornos nutricionales y pacientes con alcoholismo.
Convulsiones.
Trastornos psiquiátricos
Trastornos psíquicos tipo excitación nerviosa: hiperactividad, euforia, insomnio.
En pacientes predispuestos, especialmente con uso concomitante de etionamida, se han observado episodios maníacos, delirios agudos o depresiones.
Anorexia.
Trastornos oculares
Neuritis y atrofia del nervio óptico.
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración
Fiebre.
Trastornos del sistema musculoesquelético
Mialgia, artralgia.
En casos especiales: síndrome reumatoide, algodistrofia (síndrome «hombro-mano»), síndrome tipo lúpico.
Trastornos del sistema inmunitario
Muchos efectos tóxicos están relacionados con hipersensibilidad y/o el uso de dosis altas (más de 10 mg/kg).
Reacciones de hipersensibilidad
Raras: fiebre, erupciones cutáneas, acné, ictericia o hepatitis, linfadenopatía, eosinofilia, discrasia sanguínea.
Reacciones adversas asociadas con el uso de pirazinamida.
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático
Muy raras: trastornos del sistema hematopoyético, anemia sideroblástica, trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario
Raras: reacciones de hipersensibilidad.
Alteraciones endocrinas
Muy raras: alteraciones de la función suprarrenal (eliminación de 17-cetosteroides en orina).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: hiperuricemia (ver sección «Precauciones de uso»).
Muy raras: crisis de gota, porfiria, pelagra.
Trastornos del sistema nervioso
Raras: cefalea, mareo, excitabilidad, insomnio.
Trastornos vasculares
Muy raras: hipertensión arterial.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: pérdida de apetito, náuseas, vómitos, acidez, calambres abdominales inferiores, pérdida de peso.
Trastornos hepáticos y biliares
Frecuentes: aumento de las transaminasas séricas, alteración de la función hepática.
Raras: hepatotoxicidad grave.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: fotosensibilización.
Raras: sofocos inducidos por histamina.
Muy raras: eritema multiforme.
Trastornos del aparato osteoarticular, tejido conectivo y huesos:
Raras: artralgia.
Trastornos renales y urinarios:
Muy raras: nefritis tubulointersticial.
Efectos adversos asociados con el uso de etambutol hidrocloruro.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes — muy frecuentes: neuritis del nervio óptico (ver también sección «Precauciones de uso»), que ocurre dependiendo de la dosis y duración del tratamiento, tras la aparición de los primeros síntomas y principalmente en caso de insuficiencia renal. Los síntomas suelen ser reversibles tras la suspensión o interrupción del tratamiento, y el tiempo necesario para la recuperación depende del grado de daño del nervio óptico. Sin embargo, también se han descrito daños irreversibles.
Con frecuencia se observan alteraciones de la sensibilidad (entumecimiento de extremidades), cefalea, mareo, confusión, desorientación y alucinaciones, temblor de los dedos.
Trastornos renales
Poco frecuentes: efectos nefrotóxicos.
El aumento del nivel de ácido úrico en sangre se observa en aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados, especialmente en pacientes con gota. Se presume la existencia de un mecanismo competitivo en la excreción del ácido úrico en el túbulo renal. Este fenómeno puede aparecer ya a las 24 horas tras una dosis única o a los 90 días de tratamiento y puede intensificarse con el uso concomitante de isoniazida y piridoxina.
Reacciones alérgicas
Poco frecuentes: exantema, prurito, fiebre, leucopenia, síndrome de Stevens-Johnson, síntomas agudos graves de hipersensibilidad, incluyendo shock anafiláctico (ver subsección «Medidas ante manifestaciones de reacciones graves de hipersensibilidad» más abajo).
Trastornos gastrointestinales
Flatulencia, sensación de plenitud, molestias abdominales y náuseas.
Trastornos de la piel y sus derivados
Prurito, exantema y liquen.
Frecuencia desconocida: eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (ver sección «Precauciones de uso»).
Trastornos hepáticos y pancreáticos
Poco frecuentes: alteración de la función hepática, especialmente con dosis altas de etambutol.
Trastornos del sistema sanguíneo
Raras: alteraciones en los parámetros sanguíneos, por ejemplo trombocitopenia.
Medidas ante manifestaciones de reacciones graves de hipersensibilidad
En caso de reacciones graves de hipersensibilidad agudas (como anafilaxia), debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con etambutol hidrocloruro y comenzar las medidas de emergencia necesarias, por ejemplo: administración de antihistamínicos, corticosteroides, simpaticomiméticos y, si es necesario, ventilación pulmonar.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Proteger de la luz y la humedad.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
28 comprimidos por blíster. 24 blísteres por envase de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
LUPIN LIMITED.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, India.