Rifampicina, isoniazide, pirazinamide e etambutolo cloridrato compresse

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Rifampicina, Isoniazide, Pirazinamide e Etambutolo Cloridrato Compresse

Composizione:

Principi attivi: rifampicina, isoniazide, pirazinamide, etambutolo cloridrato;

1 compressa rivestita con film contiene: rifampicina 150 mg, isoniazide 75 mg, pirazinamide 400 mg, etambutolo cloridrato 275 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, amido pregelatinizzato, acido ascorbico, gelatina, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato; rivestimento «Wincoat WT-MPAQ-01266P brown»*.

*Composizione del rivestimento «Wincoat WT-MPAQ-01266P brown»: alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), lecitina di soia, gomma xantanica.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma capsulare, rivestite con film, di colore marrone, con un solco su un lato e superficie liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitubercolari combinati. Codice ATC J04A M06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Associazione di farmaci antitubercolari la cui azione è determinata dai componenti costituenti.

Rifampicina – antibiotico semisintetico a spettro ampio, con attività batteriostatica e, in dosi elevate, anche battericida, attivo nei confronti di M. tuberculosis (sia intracellulare che extracellulare) e considerato un farmaco antitubercolare di prima linea. La rifampicina inibisce la RNA polimerasi dipendente dal DNA, enzima responsabile della sintesi del genoma batterico.

Isoniazide – farmaco antitubercolare, derivato dell’acido isonicotinico. L’isoniazide mostra elevata attività nei confronti dei micobatteri tubercolari, in particolare quelli in rapida divisione. Un esito positivo della terapia si osserva combinando l’isoniazide con altri farmaci antitubercolari. Il meccanismo d’azione consiste nell’inibizione della sintesi dell’acido micolico, componente della parete cellulare batterica. Per M. tuberculosis, la concentrazione inibitoria minima (MIC) dell’isoniazide è compresa tra 0,05 e 0,025 mg. La resistenza all’isoniazide si sviluppa rapidamente quando il farmaco viene utilizzato come monoterapia.

Rifampicina e isoniazide sono agenti antitubercolari battericidi. Sono particolarmente attivi contro i micobatteri extracellulari in rapida crescita e mostrano anche un’azione battericida intracellulare.

La rifampicina è attiva contro i micobatteri tubercolari a crescita lenta e intermittente.

La rifampicina agisce sulla RNA polimerasi dipendente dal DNA di ceppi sensibili. Interagisce con la RNA polimerasi batterica senza inibire i sistemi enzimatici dell’organismo ospite.

L’isoniazide è attivo nei confronti dei bacilli tubercolari in rapida moltiplicazione.

Lo spettro di attività antimicrobica e la diffusione della resistenza acquisita dei micobatteri alla rifampicina e all’isoniazide può variare geograficamente e nel tempo. Pertanto, è utile disporre di informazioni sulla resistenza locale, specialmente per il trattamento di infezioni gravi. Questi dati possono solo fornire un orientamento sulla probabile sensibilità del ceppo batterico agli antibiotici.

Etambutolo – farmaco chemioterapico con azione batteriostatica nei confronti dei micobatteri tubercolari resistenti ad altri farmaci antitubercolari. Il meccanismo d’azione tubercolostatica è legato all’inibizione della sintesi degli acidi nucleici nella cellula batterica. L’etambutolo è attivo contro quasi tutti i ceppi di M. tuberculosis, compresi M. bovis e M. kansasii.

L’efficacia antibatterica dell’etambutolo varia da batteriostatica a battericida a seconda della sua concentrazione. L’etambutolo esercita un’azione battericida a concentrazioni di 6–8 µg/ml e superiori, mentre concentrazioni inferiori mostrano un’efficacia batteriostatica.

L’etambutolo agisce sui micobatteri localizzati sia extracellularmente che intracellularmente nei macrofagi. Le concentrazioni efficaci intracellulari sono 7 volte superiori a quelle extracellulari.

Le informazioni disponibili in letteratura sul meccanismo d’azione differiscono. I micobatteri assorbono rapidamente l’etambutolo quando viene aggiunto alle colture in fase di crescita esponenziale. L’etambutolo interferisce con la sintesi dei lipidi nei micobatteri sia in fase di crescita rapida che in quelli inattivi, pertanto il meccanismo d’azione non dipende dalla fase di crescita. Un significativo inibizione della crescita si verifica solo dopo 24 ore.

La resistenza naturale di M. tuberculosis e M. bovis all’etambutolo è molto rara; quella acquisita si sviluppa lentamente, ma è difficile da contrastare.

La resistenza crociata con altri agenti chemioterapici antimicobatterici è molto rara; pertanto, l’etambutolo agisce su micobatteri resistenti ad altri agenti chemioterapici (ad esempio isoniazide, rifampicina, streptomicina, pirazinamide, ecc.).

L’etambutolo viene utilizzato anche quando i micobatteri sono sensibili ad altri agenti chemioterapici antimicobatterici o quando è necessaria una terapia ripetuta, il che indica solitamente un problema di resistenza.

L’attività contro micobatteri atipici varia notevolmente e deve sempre essere verificata mediante test di sensibilità.

L’etambutolo non agisce su altri batteri, virus o funghi.

Pirazinamide – agisce sui micobatteri resistenti ai farmaci tubercolostatici di I e II linea. Esercita un’azione battericida in ambiente acido. Per esprimere la propria attività, viene trasformato in forma attiva dall’azione di enzimi – acido pirazinico. Penetra bene nel focolaio di infezione tubercolare; l’attività della sostanza non si riduce nell’ambiente acido delle masse caseose, pertanto va somministrato in caso di linfadeniti caseose, tubercolomi e processi pneumonici caseosi. Quando somministrato da solo, il pirazinamide induce rapidamente resistenza; pertanto, deve essere combinato con altri farmaci tubercolostatici. La MIC del pirazinamide in vitro è di 20 mg/l. Il pirazinamide non agisce sui micobatteri atipici.

Il pirazinamide esercita un’azione battericida e sterilizzante contro M. tuberculosis in un range di pH acido, M. africanum e M. microti. È particolarmente efficace contro i patogeni intracellulari a lenta proliferazione e mostra un marcato effetto post-antibiotico. In vitro, il pirazinamide è inefficace contro la maggior parte dei ceppi di M. bovis e dei micobatteri non tubercolari (ad esempio M. kansasii, M. smegmatis, M. avium). Esiste resistenza crociata con la morfazinamide, un derivato del pirazinamide, ma non con altri farmaci antitubercolari.

Il meccanismo esatto d’azione del pirazinamide non è noto. Il pirazinamide viene convertito in acido pirazinico, che ha attività antimicobatterica. Un possibile bersaglio dell’acido pirazinico è la proteina ribosomiale S1 (RpsA).

La resistenza acquisita nei patogeni sensibili da isolati clinici, in oltre l’80% dei casi, è causata da mutazioni nel gene pncA o nella sua regione promotrice. Questo gene codifica per l’enzima pirazinamidasi, che trasforma il pirazinamide nella sua forma attiva e battericida, l’acido pirazinico.

Talvolta sono state osservate anche mutazioni nel gene rpsA, che codifica per la proteina ribosomiale S1, presunto bersaglio dell’acido pirazinico. Nei ceppi resistenti, il meccanismo principale di resistenza non è ancora noto.

La diffusione della resistenza acquisita nei confronti di M. tuberculosis, M. africanum e complesso Mycobacterium tuberculosis varia localmente.

I patogeni sopra menzionati sono generalmente sensibili al pirazinamide.

Farmacocinetica.

Rifampicina

Assorbimento. L’assorbimento nel tratto gastrointestinale avviene rapidamente e quasi completamente. L’assunzione contemporanea di cibo riduce l’assorbimento della rifampicina. Le concentrazioni massime nel plasma, pari a circa 10 µg/ml, si raggiungono entro 2–3 ore dopo l’assunzione di una dose singola di 600 mg a digiuno.

Distribuzione. Il volume apparente di distribuzione è di 0,8 l/kg negli adulti. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa l’80%.

Penetra bene nei macrofagi.

La diffusione tissutale è elevata in polmoni, fegato e reni; media negli altri tessuti e bassa solo in caso di meningite. La rifampicina attraversa facilmente la barriera placentare.

Biococinversione. La rifampicina viene metabolizzata principalmente in deacetilrifampicina, che possiede la stessa attività antibatterica. La rifampicina induce il proprio metabolismo.

Eliminazione. La semivita di eliminazione dal plasma dipende dalla dose: circa 2,5 ore dopo una dose singola di 300 mg, 3–4 ore dopo 600 mg e circa 5 ore dopo 900 mg. Dopo somministrazione ripetuta giornaliera per alcuni giorni, la biodisponibilità della rifampicina diminuisce e la semivita si riduce a 1–2 ore dopo dosi ripetute di 600 mg. Grazie all’effetto induttivo enzimatico sul fegato, la rifampicina accelera il proprio metabolismo, con conseguente aumento della clearance sistemica dopo somministrazioni ripetute. La maggior parte del farmaco viene eliminata con la bile; l’80% della quantità eliminata è costituito dal metabolita deacetilrifampicina.

La rifampicina è anche presente nelle urine. Tra 150 mg e 900 mg (4–18%), a seconda della dose, viene eliminata immodificata nelle urine.

L’eliminazione nel latte materno è di circa 2 µg/ml dopo l’assunzione di 600 mg, e nella saliva in media 0,5 µg/ml dopo l’assunzione di 600 mg.

Popolazioni speciali. Negli anziani, le concentrazioni plasmatiche sono simili a quelle nei giovani. In caso di compromissione renale, la semivita aumenta solo con dosi superiori a 600 mg/giorno. Non è necessaria alcuna correzione della dose durante la dialisi.

In caso di compromissione epatica, la concentrazione plasmatica aumenta e la semivita si prolunga. In caso di gravi alterazioni della funzionalità epatica, può essere necessario un aggiustamento della dose.

Isoniazide

La concentrazione massima di isoniazide si raggiunge entro 1–2 ore dopo somministrazione orale. Alla terza ora, la concentrazione efficace nel plasma deve essere compresa tra 1 e 2 µg/ml. L’isoniazide diffonde bene in tutto l’organismo, compresi pleura, polmoni, espettorato, saliva, liquido cerebrospinale, peritoneale e ascitico. L’isoniazide attraversa anche la barriera placentare. La sua concentrazione nel latte materno è identica a quella nel plasma.

L’isoniazide viene metabolizzato principalmente per acetilazione a idrazide acetilisoniazide. Questo metabolismo è geneticamente determinato: esistono “acetilatori lenti” e “acetilatori veloci”.

L’idrazide acetilisoniazide viene poi trasformato in acetilidrazina, che ha effetto epatotossico. L’acetilidrazina, a sua volta, viene acetilata a diacetilidrazina, che non è tossica. La semivita di eliminazione dal plasma è in media di 1 ora negli “acetilatori veloci” e di 3 ore negli “acetilatori lenti”.

Tra il 75 e il 95% della dose somministrata viene eliminata entro 24 ore con le urine, principalmente come metaboliti. Altri percorsi di eliminazione (feci, saliva) sono quantitativamente trascurabili.

Pirazinamide

La pirazinamide viene facilmente assorbita dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono circa 2 ore dopo l’assunzione orale e sono pari a 33 µg/ml dopo 1,5 g e a 59 µg/ml dopo 3 g.

Successivamente, la concentrazione nel siero diminuisce e la semivita di eliminazione dal plasma è di circa 9–10 ore.

Circa il 30% della dose viene eliminato con le urine come acido pirazinico e il 4% come pirazinamide immodificata entro 24 ore.

Assorbimento. La pirazinamide, somministrata per via orale, viene rapidamente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel siero (circa 33 µg/ml dopo 1,5 g di pirazinamide e circa 65 µg/ml dopo 3 g di pirazinamide) si raggiungono entro 1–3 ore. La concentrazione inibitoria minima della pirazinamide per la maggior parte dei ceppi di M. tuberculosis di tipo selvaggio è compresa tra 6,25 µg/ml e 50 µg/ml a pH 5,5.

Con una dose singola giornaliera di 1,5 g di pirazinamide si ottengono livelli sierici più efficaci rispetto a 3 dosi da 0,5 g al giorno.

Distribuzione. La pirazinamide penetra bene nei tessuti e nei liquidi. Concentrazioni efficaci sono state riscontrate nel fegato, nei reni, nei polmoni, nel liquido cerebrospinale, nelle cellule nervose periferiche e nei macrofagi.

In vitro, il 15% della pirazinamide si lega all’alfa-1-glicoproteina acida e il 40% si lega completamente all’albumina plasmatica. Dati in vivo non sono disponibili.

Biococinversione. La pirazinamide viene trasformata in acido pirazinico dall’azione della desaminasi microsomiale e successivamente, con il coinvolgimento della xantina ossidasi, viene idrossilata a 5-idrossipirazinamide. L’acido 5-idrossipirazinico e i suoi numerosi metaboliti vengono eliminati dai reni.

Eliminazione. Circa il 4% della pirazinamide viene eliminato dai reni in forma immodificata, il 36% come acido pirazinamidocarbossilico e il resto come metaboliti. La semivita è di 9–10 ore con funzionalità renale normale e di circa 26 ore in caso di insufficienza renale cronica.

Linearità. Le concentrazioni sieriche della pirazinamide sono direttamente proporzionali alla dose nell’intervallo da 0,5 a 3 g.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale, l’eliminazione della pirazinamide avviene più lentamente (t1/2 circa 26 ore) e la concentrazione sierica aumenta. Una ridotta eliminazione dell’acido pirazinico può causare ritenzione di acido urico, aumentando il rischio di artralgie.

La pirazinamide e i suoi metaboliti vengono facilmente eliminati con l’emodialisi. Tra il 31,5% e il 45% della pirazinamide assunta viene rimosso con l’emodialisi.

D’altra parte, l’eliminazione della pirazinamide con dialisi peritoneale continua è moderata e pari al 10–12%.

I pazienti in dialisi devono assumere la pirazinamide 4–6 ore prima o immediatamente dopo la dialisi (vedere sezioni “Modalità e posologia” e “Avvertenze speciali”).

Compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, la clearance è ridotta e, di conseguenza, la semivita della pirazinamide si prolunga. È stato osservato anche un aumento dell’AUC di 3 volte e un raddoppio della semivita dell’acido pirazinico.

Cloridrato di etambutolo

L’etambutolo viene facilmente assorbito dopo somministrazione orale. L’assorbimento del farmaco non è significativamente ridotto dall’assunzione di cibo. Dopo una dose singola di 25 mg/kg di peso corporeo, entro 4 ore si raggiunge una concentrazione massima nel plasma fino a 5 µg/ml; dopo 24 ore, la concentrazione si riduce a meno di 1 µg/ml. La maggior parte della dose viene eliminata immodificata con le urine e fino al 20% con le feci entro 48 ore. Dall’8 al 15% della dose viene ritrovato nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi.

L’etambutolo diffonde facilmente negli eritrociti e nel liquido cerebrospinale in caso di infiammazione delle meningi. È stato riportato anche il suo passaggio attraverso la placenta.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l’etambutolo viene rapidamente assorbito e le concentrazioni sieriche sono proporzionali alla dose assunta. Le concentrazioni massime nel siero (circa 5 mg/l dopo 15 mg/kg per via orale) si raggiungono entro circa 2 ore.

Con la somministrazione parenterale di etambutolo, la fase di assorbimento è assente e il farmaco è immediatamente disponibile a livello sistemico.

Distribuzione. L’etambutolo viene rapidamente eliminato dal plasma. A seconda della concentrazione, si lega alle proteine sieriche ed ha una buona capacità di diffusione nei diversi tessuti e cellule. Si distribuisce bene nel tessuto polmonare e si accumula in cellule come eritrociti e macrofagi. Negli eritrociti, l’etambutolo rimane legato per un periodo più lungo, con concentrazioni plasmatiche 2–4 volte superiori. Si ritiene che gli eritrociti rappresentino una sorta di serbatoio dal quale l’etambutolo viene lentamente rilasciato. La concentrazione nei macrofagi aumenta di 7 volte rispetto allo spazio extracellulare.

In soggetti sani, l’etambutolo penetra male attraverso la barriera ematoencefalica, ma in letteratura sono riportate concentrazioni adeguate nel liquor di pazienti con meningite tubercolare.

L’etambutolo penetra nella circolazione fetale. Nel sangue del cordone ombelicale si rileva il 32% della concentrazione sierica.

Biococinversione ed eliminazione. La semivita biologica nei pazienti con reni sani è di (2)–4–(6) ore. Nelle prime ore dopo l’assunzione orale, l’etambutolo viene praticamente non metabolizzato; solo il 15% viene eliminato con le urine sotto forma di metaboliti inattivi.

Dopo somministrazione endovenosa, i valori medi di escrezione urinaria nelle 24 ore sono del (50)–70–80% della dose; circa lo 0,8% della dose viene eliminato con le feci entro 48 ore. L’etambutolo viene principalmente filtrato nei glomeruli renali e in piccola parte secreto dai tubuli renali. Quando la clearance della creatinina scende al di sotto di 100 ml/min, si può prevedere un accumulo di etambutolo se la dose non viene modificata. Poiché la normale funzionalità renale è fondamentale per l’eliminazione, il rischio di accumulo aumenta con il grado di compromissione renale, pertanto è necessario un aggiustamento della dose. L’etambutolo è eliminabile con emodialisi, mentre la dialisi peritoneale è meno efficace.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento della tubercolosi polmonare ed extrapolmonare nella fase intensiva (iniziale) della terapia.

Controindicazioni.

L'uso del medicinale è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità alla rifampicina, all'isoniazide, alla pirazinamide, all'etambutolo cloridrato o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• in caso di insufficienza epatica, comprese gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); in caso di malattie epatiche acute (ad es. epatite) e nei 6 mesi successivi alla guarigione dall'epatite;
• nei pazienti con porfiria;
• durante interventi chirurgici con anestesia generale;
• in caso di somministrazione concomitante con bictegravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanid, grazoprevir/elbasvir; inibitori della proteasi potenziati con ritonavir, isavuconazolo, ledipasvir, lurasidone, midostaurina, ombitasvir/paritaprevir, praziquantel, rilpivirina, sofosbuvir, velpatasvir, voriconazolo, voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• nei pazienti con neurite ottica;
• nei pazienti con alterazioni della vista in anamnesi, salvo nei casi in cui un esame clinico determini che il medicinale può essere utilizzato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Rifampicina e isoniazide

Agenti antiinfettivi e INR (rapporto normalizzato internazionale — standard per la determinazione dell'indice di protrombina)

Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell'attività dell'antagonista della vitamina K in pazienti in trattamento con agenti antibatterici. I fattori di rischio includono gravi malattie infettive o infiammatorie, età avanzata e cattive condizioni generali del paziente. In tali condizioni è difficile distinguere gli effetti della patologia infettiva e del suo trattamento nell'insorgenza di uno squilibrio dell'INR.

Si deve evitare la somministrazione concomitante della rifampicina con altri antibiotici che causano coagulopatie dipendenti dalla vitamina K, come cefazolina (o altre cefalosporine con catena laterale N-metiltiotetrazolo), poiché ciò può causare gravi alterazioni della coagulazione e portare a esiti letali (soprattutto con dosi elevate). In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda un monitoraggio intensificato dell'INR.

Induzione enzimatica

La rifampicina è un potente induttore di enzimi metabolici, compresi i citocromi P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, e le UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la rifampicina induce anche trasportatori come la glicoproteina-P (P-gp), la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) e la proteina multiresistente 2 (MRP2). Molti farmaci sono substrati di almeno uno o più enzimi e/o dei loro trasportatori. La rifampicina può accelerare il metabolismo e quindi ridurre l'attività di determinati farmaci somministrati contemporaneamente, o aumentare l'attività di pro-farmaci somministrati insieme (quando è necessaria un'attivazione metabolica), e pertanto può indurre interazioni clinicamente rilevanti con numerosi farmaci di diverse classi. All'inizio o alla sospensione di questi farmaci potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio per mantenere concentrazioni ottimali nel sangue, considerando che l'effetto induttivo raggiunge il massimo dopo circa 15 giorni e persiste per 1-2 settimane dopo l'interruzione della rifampicina.

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»)

Interazioni legate alla rifampicina

Bictegravir

Riduzione molto significativa della concentrazione di bictegravir, che può portare alla perdita di efficacia.

Cobicistat

Rischio di riduzione dell'efficacia del cobicistat dovuto all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Daclatasvir

Riduzione della concentrazione plasmatica di daclatasvir dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Dasabuvir

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di dasabuvir a causa dell'azione della rifampicina.

Delamanid

Riduzione della concentrazione plasmatica di delamanid dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Riduzione molto significativa della concentrazione plasmatica dell'inibitore della proteasi dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Combinazione saquinavir + ritonavir: rischio di grave tossicità epatocellulare.

Grazoprevir/elbasvir

Rischio di riduzione della concentrazione di grazoprevir ed elbasvir indotta dalla rifampicina, con possibile impatto sull'efficacia.

Isavuconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica di isavuconazolo dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Ledipasvir

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di ledipasvir dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Lurasidone

Riduzione della concentrazione plasmatica di lurasidone dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Midostaurina

Riduzione della concentrazione di midostaurina indotta dalla rifampicina.

Ombitasvir/paritaprevir

Riduzione della concentrazione plasmatica con terapia doppia dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Praziquantel

Riduzione molto significativa della concentrazione plasmatica di praziquantel con rischio di inefficacia del trattamento, dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Rilpivirina

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di rilpivirina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Sofosbuvir

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di sofosbuvir dovuto alla riduzione dell'assorbimento indotta dalla rifampicina a livello intestinale.

Velpatasvir

Riduzione della concentrazione plasmatica di velpatasvir indotta dalla rifampicina, con possibile impatto sull'efficacia.

Voriconazolo

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di voriconazolo con rischio di perdita di efficacia, dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Voxilaprevir

Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di voxilaprevir indotta dalla rifampicina con rischio di perdita di efficacia.

Combinazioni non raccomandate (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»)

Interazioni legate all'isoniazide

Carbamazepina

Aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina con segni di sovradosaggio dovuto all'inibizione del suo metabolismo epatico.

Disulfiram

Alterazioni del comportamento e della coordinazione.

Interazioni legate alla rifampicina

Abiraterone

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di abiraterone con rischio di riduzione dell'efficacia.

Apixaban, dabigatran, rivaroxaban

Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban, dabigatran o rivaroxaban indotta dalla rifampicina con rischio di riduzione dell'effetto terapeutico.

Apriplast

Riduzione della concentrazione plasmatica di apriplast dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Aprepitant

Riduzione molto significativa della concentrazione di aprepitant.

Atorvastatina, simvastatina

Riduzione molto significativa della concentrazione plasmatica di atorvastatina o simvastatina dovuta all'aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Atovaquone

Riduzione della concentrazione plasmatica di atovaquone indotta da un induttore enzimatico.

Bedaquilina

Riduzione della concentrazione plasmatica di bedaquilina dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Bozantan

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di bozantan, significativo per la rifampicina.

Clopidogrel

Forte induzione del CYP2C19, che porta sia ad un aumento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel che all'inibizione delle piastrine, aumentando in particolare il rischio di emorragia. Pertanto, la somministrazione concomitante di clopidogrel e rifampicina non è raccomandata.

Ciclofosfamide

Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo del ciclofosfamide indotto dalla rifampicina, e quindi della sua tossicità.

Ciproterone utilizzato come contraccettivo ormonale

Rischio di riduzione dell'efficacia del ciproterone. Si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo (preservativo) per tutta la durata del trattamento con la combinazione e per un ciclo dopo l'interruzione della rifampicina.

Docetaxel

Riduzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'efficacia.

Dolutegravir, in caso di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi

Riduzione della concentrazione plasmatica di dolutegravir dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Dronedarone

Riduzione significativa della concentrazione di dronedarone dovuta all'aumento del suo metabolismo senza variazione significativa del metabolita attivo.

Contraccettivi estrogenici e progestinici

Riduzione dell'efficacia del contraccettivo ormonale dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo (preservativo) per tutta la durata della somministrazione concomitante e per un ciclo mestruale dopo l'interruzione della rifampicina.

Etoposide

Riduzione della concentrazione plasmatica di etoposide indotta dalla rifampicina. Se la combinazione è necessaria, è richiesto un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario aggiustare la dose di etoposide durante e nei 1-2 settimane successive all'interruzione della rifampicina.

Fentanil

Riduzione della concentrazione plasmatica di fentanil dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Durante il trattamento con rifampicina si deve preferire un altro oppioide.

Fluconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia di entrambi gli agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell'assorbimento intestinale dovuta all'azione dell'azolo antifungino).

Idelalisib

Riduzione della concentrazione plasmatica di idelalisib dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Inibitori della 5-alfa-reduttasi (dutasteride, finasteride)

Riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della 5-alfa-reduttasi indotta dalla rifampicina. Se la combinazione non può essere evitata, è necessario un monitoraggio clinico accurato.

Inibitori delle tirosin chinasi metabolizzati

Riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia dell'inibitore della tirosin chinasi dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Irinotecan

Possibile riduzione delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di irinotecan con rischio di inefficacia della terapia citotossica.

Itraconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia di entrambi gli agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell'assorbimento intestinale dovuta all'azione dell'azolo antifungino).

Ivacaftor

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di ivacaftor con rischio di perdita di efficacia.

Ketoconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia di entrambi gli agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell'assorbimento intestinale dovuta all'azione dell'azolo antifungino).

Macitentan

Riduzione della concentrazione plasmatica di macitentan dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Mianserina

Rischio di perdita di efficacia della mianserina.

Midazolam

Rischio di mancato effetto del midazolam dovuto alla riduzione molto significativa della sua concentrazione plasmatica causata dall'aumento del suo metabolismo epatico.

Naloxegol

Riduzione della concentrazione di naloxegol indotta dalla rifampicina.

Nevirapina

Riduzione della concentrazione plasmatica di nevirapina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Nimodipino

Riduzione della concentrazione plasmatica dell'antagonista del calcio dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico del paziente e potrebbe essere necessario aggiustare la dose dell'antagonista del calcio durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Olaparib

Riduzione, possibilmente molto significativa, della concentrazione plasmatica di olaparib dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Ossicodone

Riduzione della concentrazione plasmatica di ossicodone dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di ossicodone.

Paclitaxel

Riduzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'efficacia.

Posaconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia di entrambi gli agenti antiinfettivi (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell'assorbimento intestinale dovuta all'azione dell'azolo antifungino).

Quetiapina

Riduzione molto significativa della concentrazione plasmatica di quetiapina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dall'induttore, con rischio di inefficacia.

Chinino

Rischio di perdita di efficacia della chinina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Raltegravir

Riduzione della concentrazione di raltegravir indotta dalla rifampicina. Se la combinazione non può essere evitata, si deve considerare la possibilità di raddoppiare la dose di raltegravir.

Ranolazina

Riduzione molto significativa della concentrazione di ranolazina.

Regorafenib

Riduzione della concentrazione plasmatica di regorafenib dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Rolapitant

Riduzione molto significativa della concentrazione di rolapitant con rischio di perdita di efficacia.

Sertindolo

Rischio di inefficacia del trattamento con antidepressivi.

Tenofovir alafenamide

Riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide dovuta alla riduzione dell'assorbimento indotto dalla rifampicina. Si deve effettuare un monitoraggio clinico durante e nei 1-2 settimane successivi all'interruzione della rifampicina.

Telitromicina

Riduzione molto significativa della concentrazione plasmatica di telitromicina con rischio di inefficacia del trattamento antiinfettivo, dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Tickagrelor

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di tickagrelor dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'effetto terapeutico.

Ulipristal

Rischio di riduzione dell'effetto dell'ulipristal dovuto all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Si deve preferire un medicinale alternativo il cui metabolismo non sia influenzato o sia influenzato in modo minimo dalla rifampicina.

Vemurafenib

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di vemurafenib con riduzione dell'efficacia.

Alcaloidi citotossici della vinca

La rifampicina riduce la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca con possibile impatto sull'efficacia.

Vismodegib

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di vismodegib dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Zidovudina

Riduzione della concentrazione plasmatica di zidovudina della metà dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. Se non è possibile evitare la combinazione, è necessario un monitoraggio clinico e biologico intensificato.

Combinazioni per le quali è richiesta cautela nell'uso

Interazioni legate all'isoniazide

Anestetici volatili alogenati

Potenziamento dell'effetto epatotossico dell'isoniazide con aumento della formazione di metaboliti tossici dell'isoniazide. In caso di intervento chirurgico programmato, come misura precauzionale, si deve interrompere il trattamento con isoniazide una settimana prima dell'intervento e riprenderlo solo dopo 15 giorni.

Glucocorticoidi (escluso l'idrocortisone in terapia sostitutiva)

Con la somministrazione concomitante con prednisolone è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di isoniazide. Il meccanismo dell'interazione è dovuto all'aumento del metabolismo epatico dell'isoniazide e alla riduzione dei livelli di glucocorticoidi. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Ketoconazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica di ketoconazolo.

Si raccomanda di separare le dosi dei due agenti antiinfettivi di almeno 12 ore. È necessario monitorare la concentrazione plasmatica di ketoconazolo e, se necessario, aggiustare la dose.

Fenitoina e fosfenitoina

Con la somministrazione concomitante con isoniazide è stata osservata un'intossicazione da fenitoina (riduzione del metabolismo). È necessario un monitoraggio clinico accurato, la determinazione della concentrazione plasmatica di fenitoina e, se necessario, un aggiustamento della dose durante e dopo il trattamento con isoniazide.

Pirazinamide

Con la somministrazione concomitante è possibile un potenziamento degli effetti epatotossici. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Rifampicina

Potenziamento dell'effetto epatotossico dell'isoniazide (aumento della formazione di metaboliti tossici dell'isoniazide — vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). È necessario un monitoraggio clinico e biologico di questa combinazione. In caso di epatite, si deve interrompere l'assunzione di isoniazide.

Stavudina

Rischio aumentato di neuropatia periferica dovuto all'aggiunta di effetti collaterali. È necessario un monitoraggio clinico e biologico regolare, specialmente all'inizio del trattamento.

Interazioni legate alla rifampicina

Acido valproico e valpromide

Rischio di crisi epilettiche dovuto all'aumento del metabolismo epatico del valproato indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e, se necessario, un aggiustamento della dose dell'antiepilettico durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Afatinib

Riduzione della concentrazione plasmatica di afatinib dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante e nei 1-2 settimane successive all'interruzione del trattamento combinato.

Albendazolo

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di albendazolo e del suo metabolita attivo indotta dalla rifampicina con rischio di riduzione dell'efficacia. È necessario un monitoraggio clinico della risposta terapeutica e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di albendazolo durante e dopo la somministrazione concomitante con rifampicina.

Androgeni (androstenedione, noretandrolone, testosterone)

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di androgeni e, di conseguenza, della loro efficacia, dovuto all'aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico durante e nei 1-2 settimane successive all'interruzione del trattamento con rifampicina.

Antagonisti del calcio (escluso il nimodipino)

Riduzione della concentrazione plasmatica dell'antagonista del calcio dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose dell'antagonista del calcio durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Antiarritmici di classe IA (disopiramide, idrochinidina, chinidina)

Riduzione della concentrazione plasmatica e dell'efficacia dell'antiaritmico (aumento del suo metabolismo epatico).

È necessario un monitoraggio clinico, ECG e, se necessario, un monitoraggio della concentrazione plasmatica dell'antiaritmico. Se necessario, si deve aggiustare la dose dell'antiaritmico durante e dopo il trattamento con rifampicina (per il rischio di sovradosaggio dell'antiaritmico).

Antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo, fluindione)

Riduzione dell'effetto dell'antagonista della vitamina K dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un controllo più frequente dell'INR. Potrebbe essere necessario adattare la dose dell'antagonista della vitamina K durante il trattamento con rifampicina e per 8 giorni dopo la sua interruzione.

Aripiprazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica di aripiprazolo. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di aripiprazolo durante e nei 1-2 settimane successive all'interruzione della rifampicina.

Bazedoxifene

Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bazedoxifene indotta dalla rifampicina. È necessario monitorare eventuali segni di perdita di efficacia (sanguinamento).

Buspirona

Riduzione della concentrazione plasmatica di buspirona dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di buspirona durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Carbamazepina

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della carbamazepina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico, il controllo della concentrazione plasmatica e un aggiustamento della dose di carbamazepina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Carvedilolo

Riduzione significativa della concentrazione plasmatica di carvedilolo dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico regolare e un aggiustamento della dose di carvedilolo durante il trattamento con rifampicina. Dopo l'interruzione della rifampicina, esiste il rischio di un aumento significativo della concentrazione plasmatica di carvedilolo, che richiede una riduzione della dose e un monitoraggio clinico accurato.

Caspofungina

Riduzione della concentrazione plasmatica di caspofungina. Durante il trattamento con rifampicina, a partire dal secondo giorno, si deve mantenere una dose di 70 mg al giorno.

Claritromicina

Riduzione della concentrazione plasmatica e rischio di riduzione dell'efficacia della claritromicina, specialmente in pazienti con HIV, dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico regolare.

Clozapina

Rischio di inefficacia della terapia antipsicotica (riduzione della concentrazione plasmatica di clozapina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico). È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aumento della dose di clozapina durante il trattamento con rifampicina.

Ciproterone utilizzato come antiandrogeno

Rischio di riduzione dell'efficacia del ciproterone. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di ciproterone durante e dopo il trattamento combinato.

Dapsona

Aumento dell'effetto del metabolita idrossilammina, responsabile di effetti collaterali, inclusi metemoglobinemia, anemia emolitica, agranulocitosi ed emolisi.

Deferasirox

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di deferasirox. Si deve controllare la ferritina sierica durante e dopo il trattamento con rifampicina. Si raccomanda un aggiustamento della dose di deferasirox, se necessario.

Digossina

Riduzione moderata della concentrazione di digossina. È necessario un monitoraggio clinico e ECG.

Disopiramide

Rischio di riduzione della concentrazione di disopiramide indotta dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di disopiramide durante e nei 1-2 settimane successive all'interruzione della rifampicina.

Dolutegravir, in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi

Aggiustamento della dose di dolutegravir a 50 mg due volte al giorno durante il trattamento combinato e per una settimana dopo la sua interruzione.

Riduzione della concentrazione plasmatica di dolutegravir dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Efavirenz

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dell'efavirenz dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico regolare, specialmente all'inizio del trattamento combinato.

Enalapril

Riduzione dell'effetto dei metaboliti attivi dell'enalapril. A seconda delle condizioni cliniche del paziente, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Glucocorticoidi

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dei corticosteroidi dovuta all'aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina; le conseguenze sono particolarmente rilevanti nei pazienti con morbo di Addison in trattamento con idrocortisone e nei casi di trapianto. È necessario un monitoraggio clinico e biologico, e un aggiustamento della dose di corticosteroidi durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Esiste il rischio di riduzione dell'efficacia dell'idrocortisone dovuto all'aumento del suo metabolismo. Le conseguenze di questo fenomeno sono gravi se l'idrocortisone è utilizzato come terapia sostitutiva o in caso di trapianto. È necessario un monitoraggio clinico e biologico, e un aggiustamento della dose di idrocortisone durante e dopo il trattamento combinato.

Aloperidolo

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di aloperidolo e della sua efficacia terapeutica dovuto all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Ormoni tiroidei

Rischio di ipotiroidismo clinico in pazienti con ipotiroidismo dovuto all'aumento del metabolismo degli ormoni T3 e T4. È necessario monitorare le concentrazioni sieriche di T3 e T4 e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di ormoni tiroidei durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Immunosoppressori

Riduzione della concentrazione ematica ed efficacia degli immunosoppressori dovuta all'aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Si raccomanda un aumento della dose dell'immunosoppressore con controllo della concentrazione ematica e una riduzione della dose dopo l'interruzione della rifampicina.

ISONIAZIDE

Aumento dell'epatotossicità dell'isoniazide (aumento della formazione di metaboliti tossici dell'isoniazide). È necessario un monitoraggio clinico e biologico di questa combinazione. In caso di epatite, si deve interrompere l'assunzione di isoniazide.

Ivabradina

Rischio di riduzione dell'efficacia dell'ivabradina dovuto all'aumento del metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose di ivabradina durante e dopo il trattamento combinato.

Levonorgestrel

Con l'uso di levonorgestrel per contraccezione di emergenza si osserva una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di levonorgestrel con rischio di perdita di efficacia. Se il farmaco induttore è stato utilizzato negli ultimi 4 settimane, si deve considerare la possibilità di utilizzare una contraccezione non ormonale (spirale intrauterina al rame [IUD]). Se l'uso dell'IUD non è possibile, si deve somministrare una dose doppia di levonorgestrel.

Linezolid

Rischio di riduzione dell'efficacia del linezolid dovuto all'aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aumento della dose di linezolid durante il trattamento con rifampicina.

Maraviroc

Se non viene somministrato contemporaneamente un potente inibitore del CYP3A4, si osserva una riduzione della concentrazione di maraviroc indotta dalla rifampicina. In tal caso, la dose di maraviroc deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno.

Metadone

Riduzione della concentrazione plasmatica di metadone con rischio di sindrome da astinenza dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico. Si deve aumentare la frequenza di somministrazione del metadone (2-3 volte al giorno invece di una).

Metronidazolo

Riduzione della concentrazione plasmatica di metronidazolo dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di metronidazolo durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Mineralcorticoidi

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dei corticosteroidi dovuta all'aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina; le conseguenze sono particolarmente rilevanti nei pazienti con morbo di Addison in trattamento con idrocortisone e nei casi di trapianto.

È necessario un monitoraggio clinico e biologico, e un aggiustamento della dose di corticosteroidi durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Montelukast

Rischio di riduzione dell'efficacia del montelukast dovuto all'aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antiastmatici durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Morfina

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della morfina e del suo metabolita attivo. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di morfina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Nintedanib

Riduzione della concentrazione plasmatica di nintedanib dovuta alla riduzione dell'assorbimento indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante l'uso della combinazione.

Paracetamolo

La somministrazione concomitante di paracetamolo e rifampicina aumenta il rischio di epatotossicità.

Pioglitazone

Riduzione della concentrazione plasmatica di pioglitazone dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico, e un aggiustamento della dose di pioglitazone durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Progestinici non contraccettivi (con o senza estrogeni)

Riduzione dell'efficacia del progestinico. È necessario un monitoraggio clinico e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del trattamento ormonale durante e dopo l'assunzione dell'induttore.

Propafenone

Riduzione della concentrazione plasmatica di propafenone dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e ECG. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di propafenone durante e dopo il trattamento combinato.

Terbinafina

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della terbinafina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

È necessario un monitoraggio clinico. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di terbinafina durante il trattamento con rifampicina.

Teofillina e aminofillina

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della teofillina (aumento del metabolismo mediante induzione enzimatica).

Si raccomanda un monitoraggio clinico. Se necessario, si deve aggiustare la dose di teofillina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Tiagabina

Riduzione della concentrazione plasmatica di tiagabina dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico. Con la combinazione con rifampicina potrebbe essere necessario un aumento della dose di tiagabina.

Vitamina D

Con il trattamento con rifampicina è stata osservata una riduzione della concentrazione di vitamina D. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di vitamina D.

Zolpidem

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dello zolpidem dovuta all'aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico. Se possibile, si deve utilizzare un altro farmaco ipnotico.

Zopiclone

Riduzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dello zopiclone dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico. Se possibile, si deve utilizzare un altro farmaco ipnotico.

Interazioni da considerare

Interazioni legate alla rifampicina

Bortezomib

Riduzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'efficacia.

Cabazitaxel

Riduzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all'aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell'efficacia.

Exemestane

Rischio di riduzione dell'efficacia dell'exemestane dovuto all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Metformina

Riduzione della concentrazione di metformina indotta dalla rifampicina.

Metoprololo, propranololo

Riduzione della concentrazione ed efficacia del beta-bloccante nel plasma (aumento del suo metabolismo epatico).

Perampanel

Riduzione significativa (fino a due terzi) della concentrazione di perampanel.

Tamoxifene

Rischio di inefficacia del tamoxifene dovuto all'aumento del metabolismo indotto dalla rifampicina.

Pirazinamide

Reazioni avverse da interazione possono verificarsi in combinazione con i seguenti farmaci:

Principio attivo/gruppo di principi attivi	Interazione	Raccomandazioni
Analgesici
Acido acetilsalicilico (ASA)	Interazione indiretta: dosaggi di ASA ≥ 3000 mg/giorno favoriscono l'escrezione dell'acido urico, dosaggi di ASA 75–2000 mg/giorno inibiscono l'escrezione dell'acido urico e anche della pirazinamide (vedi «Proprietà farmacodinamiche»), quindi possibile potenziamento dell'inibizione dell'escrezione dell'acido urico.	Monitoraggio accurato del livello di acido urico.
Agenti antidiabetici
Agenti antidiabetici	Effetto indiretto sull'effetto antidiabetico: la pirazinamide accelera la riduzione del livello di zucchero nel sangue e provoca fluttuazioni della glicemia.	Monitoraggio del livello di glucosio nel sangue.
Immunosoppressori
Ciclosporina	Livello di ciclosporina nel siero ▼, attività immunosoppressiva ▼	Monitoraggio accurato del livello di ciclosporina nel siero.
Agenti antitubercolari
Rifampicina	Rifampicina e pirazinamide: epatotossicità ▲, rifampicina: clearance plasmatica ▲, AUC ▼.	Prima e durante il trattamento si raccomandano test di funzionalità epatica (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»); non è necessaria alcuna correzione della dose di rifampicina o pirazinamide.
Agenti uricosurici
Probenecid	Escrezione dell'acido urico ▼, escrezione ▼.	Monitoraggio accurato del livello di acido urico.
Agenti antivirali
Zidovudina	Pirazinamide: livello nel siero ▼, effetto terapeutico ▼	Monitoraggio accurato dei livelli sierici di pirazinamide.

Altre interazioni

La pirazinamide può antagonizzare i farmaci con proprietà uricosuriche, come l'acido ascorbico e i mezzi di contrasto. In tal caso si raccomanda un attento monitoraggio del paziente. Durante il trattamento con pirazinamide non si deve assumere alcol, né si deve essere cauti nell'uso concomitante di agenti potenzialmente epatotossici, poiché in entrambi i casi il rischio di epatotossicità aumenta.

Etambutolo cloridrato

I seguenti medicinali influenzano l'efficacia dell'etambutolo: l'idrossido di alluminio e antiacidi simili rallentano e/o riducono l'assorbimento dell'etambutolo.

È stata descritta una riduzione dell'effetto terapeutico dell'etambutolo da parte della spermina, della spermidina e del magnesio.

Altre interazioni

I pazienti affetti da alcolismo e in trattamento con disulfiram hanno un rischio aumentato di lesioni visive durante il trattamento con etambutolo.

Effetto sugli esami di laboratorio

A concentrazioni sufficienti nel siero ematico, l'etambutolo reagisce con la fentolamina producendo risultati falsi positivi nella diagnosi di feocromocitoma.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rifampicina e isoniazide

L'uso di rifampicina e isoniazide può causare alterazioni della funzione epatica.

L'isoniazide può causare convulsioni in caso di sovradosaggio (nei lenti acetilatori) o nei pazienti predisposti alle convulsioni. È necessario monitorare attentamente tali pazienti e, se necessario, somministrare farmaci anticonvulsivanti.

L'isoniazide può aumentare i livelli ematici di fenitoina e causare segni di tossicità, accompagnati da nistagmo, atassia e confusione mentale (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante il trattamento e anche nei mesi successivi alla terapia con isoniazide, può insorgere epatite in forma grave, talvolta con esito fatale. Il rischio di sviluppare epatite dipende dall'età del paziente.

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di segni e sintomi di danno epatico, come: sensazione di affaticamento, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. La prosecuzione del trattamento può causare danni epatici gravi. È necessario monitorare attentamente i pazienti con malattia epatica cronica o insufficienza renale grave durante la somministrazione di isoniazide.

Sono stati riportati casi di colestasi moderata o grave durante il trattamento con rifampicina. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se manifestano sintomi come prurito, perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, colorazione gialla della sclera o della pelle, o urine scure. In caso di conferma di colestasi, il trattamento deve essere interrotto.

Reazioni bollose gravi: sono stati riportati casi di reazioni bollose gravi, come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica o NET), talvolta con esito fatale, durante il trattamento con farmaci antitubercolari (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee e devono essere monitorati attentamente. In caso di comparsa di sintomi di SSJ o NET (eruzione cutanea progressiva, spesso accompagnata da vesciche e coinvolgimento delle mucose), il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico. Il trattamento deve essere definitivamente interrotto se non è possibile stabilire l'eziologia di tali manifestazioni.

Durante il trattamento con farmaci antitubercolari sono state osservate gravi reazioni sistemiche di ipersensibilità, talvolta con esito fatale, come reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

È importante notare che possono manifestarsi precocemente sintomi di ipersensibilità, come febbre, linfadenopatia o alterazioni dei parametri di laboratorio (inclusa ipereosinofilia, alterazioni della funzione epatica), anche in assenza di eruzione cutanea evidente.

In caso di comparsa di tali segni o sintomi, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico.

Il trattamento deve essere interrotto se non è possibile identificare la causa di tali sintomi.

Il medicinale non deve generalmente essere utilizzato in combinazione con i seguenti farmaci:

abiraterone, apixaban, atovaquone, apremilast, aprepitant, atorvastatina, bedaquilina, bosentan, alcuni farmaci anticoagulanti come clopidogrel (per gli antagonisti della vitamina K, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), carbamazepina, ciclofosfamide, ciproterone (utilizzato come contraccettivo ormonale), dabigatran, disulfiram, docetaxel, dolutegravir (solo in caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi), dronedarone, etoposide, fentanil, fluconazolo, idelalisib, dutasteride, finasteride, inibitori delle tirosin chinasi metabolizzati, irinotecan, itraconazolo, ivacaftor, ketoconazolo, macitentan, mianserina, midazolam, naloxegol, nevirapina, nimodipina, olaparib, ossicodone, paclitaxel, posaconazolo, quetiapina, chinina, raltegravir, ranolazina, regorafenib, rivaroxaban, rivaroxaban orale, tebamide, aprepitant, ticagrelor, telitromicina, ulipristal, contraccettivi ormonali combinati e progestinici, vemurafenib, alcaloidi citotossici della vinca, vismodegib, zidovudina, rivaroxaban, rolapitant, sertralina, simvastatina, tenofovir alafenamide (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazione paradossale

Dopo un iniziale miglioramento, i sintomi della tubercolosi possono peggiorare nuovamente. In tali pazienti si è osservato un peggioramento clinico o radiologico delle lesioni tubercolari esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi dall'inizio del trattamento antitubercolare. I colture sono di solito negative e tali reazioni non indicano generalmente un'inefficacia del trattamento.

La causa di questa reazione paradossale non è nota, ma si ritiene che sia dovuta a un'eccessiva risposta immunitaria. In caso di sospetto di reazione paradossale, se necessario, si deve iniziare un trattamento sintomatico per ridurre l'eccessiva risposta immunitaria. Si raccomanda inoltre di proseguire il trattamento antitubercolare programmato.

I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se il loro stato peggiora. I sintomi sono generalmente correlati ai tessuti coinvolti. I sintomi sistemici possono includere tosse, febbre, affaticamento, dispnea, mal di testa, perdita di appetito, perdita di peso o debolezza (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Malattia interstiziale polmonare (MIP) / polmonite

Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare o polmonite in pazienti trattati con rifampicina e isoniazide per la tubercolosi. La MIP/polmonite è una condizione potenzialmente letale. Per confermare la diagnosi di MIP/polmonite, tutti i pazienti con insorgenza improvvisa e/o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari (dispnea con tosse secca) e febbre devono essere sottoposti a un'accurata valutazione. Se la diagnosi di MIP/polmonite è confermata, in caso di manifestazioni gravi (insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio acuto), il trattamento deve essere definitivamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata un'adeguata terapia.

La rifampicina è un potente induttore di trasportatori ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Ciò può ridurre o aumentare l'effetto di farmaci somministrati contemporaneamente, influenzandone quindi l'efficacia e la sicurezza (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, ai pazienti non è raccomandato assumere altri farmaci senza prima consultare il medico.

Alterazioni della funzione epatica

Il medicinale deve essere somministrato ai pazienti con alterazioni della funzione epatica solo in caso di assoluta necessità, con cautela e sotto stretta sorveglianza medica.

È necessario effettuare un monitoraggio clinico e biologico regolare dei pazienti a causa del rischio di aumento della tossicità epatica con la combinazione di isoniazide e rifampicina:

esame emocromocitometrico completo (incluso il controllo del numero di piastrine), ad esempio all'8° giorno, alla fine del 1° mese, poi a intervalli più lunghi (ogni 2 mesi), monitoraggio della funzione epatica (transaminasi, bilirubina).

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di segni di danno epatico (epatite).

Poiché i casi di epatite associati all'isoniazide si verificano più frequentemente nei pazienti di età superiore a 35 anni, si raccomanda di misurare la concentrazione delle transaminasi all'inizio del trattamento e successivamente almeno una volta al mese durante il trattamento.

Altri fattori che aumentano il rischio di epatite includono il consumo quotidiano di alcol, malattia epatica cronica, somministrazione endovenosa di farmaci, appartenenza a gruppi etnici africani o latinoamericani.

In alcuni casi, l'iperbilirubinemia può insorgere nei primi giorni di trattamento a causa di una competizione a livello cellulare tra rifampicina e bilirubina per l'escrezione epatica. L'iperbilirubinemia isolata e moderata non è di per sé una ragione per interrompere il trattamento; la decisione di interrompere il medicinale deve essere presa dopo un ulteriore controllo, considerando l'andamento osservato e lo stato clinico del paziente (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modificazione del colore di denti, urine, sudore, espettorato e lacrime

La rifampicina può causare una colorazione gialla, arancione, rossa o marrone di denti, urine, sudore, espettorato e lacrime; i pazienti devono essere informati di questo effetto. La rifampicina può permanentemente colorare le lenti a contatto.

Neuropatie periferiche

Per prevenire l'insorgenza di neuropatie periferiche, è necessario effettuare regolari controlli neurologici e prestare particolare attenzione nei pazienti che abusano di alcol.

La somministrazione di piridossina (vitamina B6) previene o elimina i rari casi di neuropatia indotta dal farmaco, specialmente nei pazienti anziani o malnutriti.

Alterazioni della coagulazione del sangue (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»)

Sono stati riportati casi di alterazioni della coagulazione del sangue durante la somministrazione di rifampicina, specialmente in combinazione con farmaci della classe delle cefalosporine (inclusa cefazolina). Nei pazienti a rischio (pazienti con fattori di rischio che causano carenza di vitamina K o che influenzano altri meccanismi di coagulazione) è necessario effettuare un monitoraggio appropriato. Potrebbe essere necessaria l'integrazione aggiuntiva di vitamina K (ad esempio, in caso di carenza documentata di vitamina K, ipoprotrombinemia).

Trattamento intermittente

Le manifestazioni di ipersensibilità sono spesso, se non esclusivamente, associate all'uso intermittente o alla ripresa intermittente della rifampicina (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Effetto sulla funzione delle ghiandole surrenali

L'assunzione del medicinale può decompensare un'insufficienza surrenale latente controllata con corticosteroidi (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Si raccomanda pertanto di monitorare tali pazienti e di eseguire un'analisi della funzione corticosurrenale in caso di minimo sospetto.

Effetto sui risultati degli esami clinici

La rifampicina può rallentare l'escrezione biliare di sostanze di contrasto utilizzate per l'esame radiologico della colecisti.

Durante il trattamento con rifampicina non è possibile utilizzare metodi microbiologici per determinare la concentrazione di acido folico e vitamina B12 nel plasma.

La rifampicina compete temporaneamente con bilirubina e bromosulfaleina (BSP). Per evitare risultati falsamente positivi, il test con bromosulfaleina deve essere eseguito al mattino prima dell'assunzione di rifampicina.

Poiché sono stati riportati casi di reazioni crociate con falsi positivi nei test urinari per oppiacei in pazienti trattati con rifampicina, in particolare con il metodo KIMS (cinetica di interazione delle microsfere in soluzione), si raccomanda di confermare i risultati con metodi come la cromatografia gassosa/spettrometria di massa.

Pirazinamide

La pirazinamide deve essere somministrata ai pazienti con gotta solo in caso di assoluta necessità.

In caso di ridotta funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min), la pirazinamide deve essere somministrata 3 volte alla settimana. In tali casi si raccomanda l'uso di farmaci singoli contenenti etambutolo, isoniazide, pirazinamide e rifampicina.

Poiché nei pazienti in dialisi può verificarsi un accumulo di pirazinamide nel sangue, è necessario monitorarne i livelli in tali pazienti.

Durante il trattamento con pirazinamide, i pazienti con diabete mellito possono avere difficoltà nel controllo della glicemia, con valori instabili nel siero.

L'inibizione dell'escrezione tubulare dell'acido urico indotta dalla pirazinamide può causare iperuricemia (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). In rari casi, tale effetto può causare artralgia, specialmente in pazienti sensibili. È pertanto necessario determinare regolarmente (ogni 3-4 settimane) la concentrazione di acido urico nel sangue. In caso di livelli molto elevati di acido urico, potrebbe essere necessario un trattamento con farmaci uricosurici, ad esempio benzobromarone.

Durante il trattamento con pirazinamide può verificarsi fotosensibilizzazione (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»); pertanto, i pazienti devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari.

I pazienti che consumano regolarmente o abusano di alcol hanno un rischio aumentato di reazioni epatotossiche.

Prima e durante il trattamento, è necessario effettuare regolarmente esami della funzione epatica e renale (circa ogni 3-4 settimane).

Nei pazienti con anamnesi di alterazioni della funzione epatica o con maggiore suscettibilità al danno epatico (ad esempio, alcolismo), a seconda del grado di danno, è necessario effettuare controlli dei parametri di laboratorio appropriati una o più volte alla settimana, specialmente nei primi mesi di trattamento. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di pirazinamide. In caso di necessità di aggiustamento della dose, si raccomanda l'uso di farmaci singoli contenenti etambutolo, isoniazide, pirazinamide e rifampicina.

Se i livelli sierici delle transaminasi superano almeno di tre volte il valore limite pre-trattamento, si deve considerare l'uso di uno o due soli farmaci antitubercolari a causa del rischio di epatotossicità. Se durante il trattamento si osserva un aumento delle transaminasi > 100 U/l o una concentrazione di bilirubina superiore a due volte il valore normale superiore, il trattamento con pirazinamide deve essere interrotto o sospeso.

A causa del danno al parenchima epatico che può verificarsi con la pirazinamide, è possibile un allungamento del tempo di coagulazione dovuto alla ridotta sintesi dei fattori della coagulazione.

I pazienti devono essere informati che devono interrompere immediatamente il trattamento in caso di comparsa di qualsiasi segno premonitorio di epatotossicità (ad esempio, debolezza, anoressia, nausea, vomito) e devono consultare il medico.

La pirazinamide può influenzare i risultati dei seguenti test diagnostici:

determinazione dei livelli di bilirubina, acido urico e tiroxina, nonché del tempo di protrombina, dell'attività delle aminotransferasi sieriche e del ferro sierico con l'analizzatore Ferrochem II.

Etambutolo cloridrato

L'etambutolo può causare neurite retrobulbare assiale monolaterale o bilaterale del nervo ottico, con sintomi come alterata percezione dei colori rosso e verde, disturbi visivi, scotoma centrale; e neurite perissiale, con riduzione dei margini esterni del campo visivo. È necessario effettuare esami oftalmologici regolari (controllo visivo) prima dell'inizio del trattamento e ogni 4 settimane durante tutto il corso terapeutico. Controlli più frequenti possono essere necessari nei pazienti con insufficienza renale.

In caso di alterazione della funzione renale, è necessaria una correzione della dose in base alla determinazione del livello di etambutolo nel siero.

L'etambutolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con iperuricemia e gotta.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Nel periodo post-marketing sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate associate all'uso di etambutolo, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET), la sindrome DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), che possono essere potenzialmente letali o portare a esito fatale.

Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee e devono essere monitorati attentamente per la loro comparsa.

Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'etambutolo deve essere immediatamente sospeso e deve essere considerato un trattamento alternativo (se necessario).

Se un paziente sviluppa una reazione grave come SSJ, NET o DRESS durante il trattamento con etambutolo, il trattamento con etambutolo non deve essere mai ripreso.

Nei bambini, l'insorgenza di eruzione cutanea può essere erroneamente interpretata come infezione primaria o processo infettivo alternativo. I medici devono considerare la possibilità di una reazione all'etambutolo nei bambini che sviluppano sintomi di eruzione cutanea e febbre durante la terapia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Rifampicina

Studi sugli animali hanno mostrato effetti teratogeni con alte dosi in ratti e topi.

Attualmente, i dati limitati disponibili indicano che l'uso di rifampicina durante la gravidanza non ha causato clinicamente malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Nonostante la rifampicina attraversi la barriera placentare e sia rilevabile nel sangue del cordone ombelicale, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell'esposizione durante la gravidanza. Pertanto, l'uso di rifampicina durante la gravidanza deve essere considerato solo in assenza di alternative terapeutiche.

Isoniazide

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni dell'isoniazide. In assenza di effetti teratogeni negli animali, non si prevede un effetto malformativo nell'uomo. È noto che sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi adeguatamente condotti su due specie. L'uso di isoniazide in un numero limitato di donne in gravidanza non ha mostrato clinicamente malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell'esposizione durante la gravidanza.

Pertanto, l'uso di questa combinazione durante la gravidanza deve essere considerato solo se strettamente necessario, tenendo presente che il trattamento efficace della tubercolosi attiva nelle donne in gravidanza deve essere continuato come programmato. Il medicinale deve essere assunto contemporaneamente con piridossina a causa degli effetti dell'isoniazide.

Se usata verso la fine della gravidanza, questa combinazione può causare emorragia precoce nella madre e nel neonato. L'uso di rifampicina aumenta il rischio di emorragia. L'assunzione profilattica di vitamina K1 da parte della madre durante il mese precedente il parto e l'uso appropriato nel neonato dopo la nascita sono efficaci. Si raccomanda l'uso contemporaneo con piridossina.

Pirazinamide

Non ci sono dati clinici sufficienti a confermare l'effetto della pirazinamide sulle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale.

Etambutolo cloridrato

L'etambutolo attraversa la placenta. I dati relativi a un numero limitato di gravidanze indicano l'assenza di effetti dannosi dell'etambutolo alle dosi terapeutiche sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con alte dosi di etambutolo.

Periodo di allattamento

Rifampicina e isoniazide

Rifampicina e isoniazide passano nel latte materno.

L'isoniazide si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche, ed è stato dimostrato che passa nel latte materno con concentrazioni equivalenti a quelle nel plasma materno. Data il potenziale rischio di difetto di acetilazione nel neonato e considerando la neurotossicità e l'epatotossicità dell'isoniazide, l'allattamento al seno non è raccomandato.

Pirazinamide

L'allattamento al seno è possibile durante il trattamento con pirazinamide, poiché le concentrazioni assunte dal bambino con il latte sono troppo basse per causare effetti indesiderati nel neonato.

Tuttavia, la pirazinamide deve essere usata durante la gravidanza e l'allattamento solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Etambutolo cloridrato

L'etambutolo passa nel latte materno. Le concentrazioni nel latte corrispondono ai livelli nel sangue materno.

L'etambutolo cloridrato deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto del medicinale sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Rifampicina e isoniazide

Sono stati riportati effetti indesiderati legati all'uso di isoniazide come vertigini, disturbi visivi e reazioni psicotiche (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che, in caso di comparsa di tali sintomi, non devono guidare veicoli, lavorare con macchinari o svolgere qualsiasi attività in cui tali sintomi possano mettere a rischio il paziente stesso o altri.

Pirazinamide, etambutolo cloridrato

Anche quando assunti secondo prescrizione, pirazinamide ed etambutolo cloridrato possono alterare la velocità di reazione al punto da compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. L'assunzione di pirazinamide in combinazione con alcol altera ulteriormente la velocità di reazione. Una reazione rapida e mirata diventa impossibile.

Inoltre, la capacità di guidare veicoli o usare macchinari è compromessa anche in caso di disturbi visivi legati all'uso di etambutolo.

Modalità e dosaggio d'uso.

Il medicinale è destinato all'assunzione orale.

Ai pazienti adulti deve essere somministrata una dose giornaliera unica, preferibilmente a digiuno, almeno 30 minuti prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti:

ai pazienti con un peso corporeo inferiore a 50 kg devono essere somministrate 3 compresse al giorno; ai pazienti con un peso corporeo di 50 kg o superiore devono essere somministrate 4 compresse al giorno.

Alterazione della funzionalità renale

Poiché nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min) potrebbe essere necessaria una correzione della dose, si raccomanda l'uso di farmaci singoli contenenti etambutolo, isoniazide, pirazinamide e rifampicina.

Alterazione della funzionalità epatica

Alcuni dati indicano che la farmacocinetica dell'isoniazide e della rifampicina è alterata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Pertanto, nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di tossicità. Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Non è richiesto un regime posologico specifico, ma si deve tenere conto della possibile presenza di insufficienza epatica o renale. Potrebbe essere necessario un supplemento aggiuntivo di piridossina (vitamina B6).

Interruzione del trattamento

Se il trattamento viene interrotto per qualsiasi motivo, compreso il mancato rispetto del regime terapeutico, il medicinale non deve essere utilizzato per riprendere il trattamento. Per riprendere il trattamento, etambutolo, isoniazide, pirazinamide e rifampicina devono essere somministrati separatamente, poiché la rifampicina deve essere reintrodotta a una dose inferiore. Si raccomanda di consultare le linee guida ufficiali riguardo alla ripresa del trattamento con farmaci antitubercolari.

Bambini

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini. Per questa categoria di pazienti devono essere utilizzati farmaci alternativi con dosaggio appropriato.

Sovradosaggio.

Rifampicina e isoniazide

Sintomi. Negli adulti sono stati riportati casi di sovradosaggio con l'assunzione di 9 g di rifampicina e casi di sovradosaggio letale con 14 g di rifampicina.

I sintomi osservati sono principalmente legati al sovradosaggio di isoniazide, la cui dose letale è di 200 mg/kg.

I segni e i sintomi del sovradosaggio compaiono entro 30 minuti – 3 ore dall'assunzione e comprendono: nausea, vomito, vertigini, disturbi della vista, allucinazioni, arrossamento della cute e delle urine (a causa del contenuto di rifampicina), iperbilirubinemia, aumento delle dimensioni del fegato, lieve innalzamento dei livelli di fosfatasi alcalina e transaminasi.

In caso di sovradosaggio di rifampicina sono stati riportati episodi di ipotensione arteriosa, tachicardia sinusale, aritmia ventricolare, convulsioni e arresto cardiaco, alcuni dei quali con esito letale. Sono stati osservati edema del volto o edema periorbitale. La dose tossica o letale acuta minima non è stata precisamente stabilita. La dose letale minima varia notevolmente, in particolare in relazione alla presenza di patologie concomitanti (insufficienza epatica, abuso di alcol). È possibile l'insorgenza di convulsioni, coma e ipossia, che possono portare a esito letale.

Le manifestazioni cliniche tipiche del sovradosaggio comprendono acidosi metabolica, chetonuria e iperglicemia.

Trattamento. È necessario il lavaggio gastrico in una struttura specializzata, insieme a misure per contrastare l'acidosi, rianimazione cardiorespiratoria, somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e alte dosi di piridossina. Nei casi gravi, il trattamento può essere effettuato mediante emodialisi.

Pirazinamide

Sintomi. I sintomi specifici da sovradosaggio di pirazinamide non sono noti. Sono stati riportati casi di danno epatico acuto e iperuricemia. Inoltre, è possibile un'intensificazione delle manifestazioni delle reazioni avverse note (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Negli studi, è stato osservato un intenso arrossamento e prurito diffuso sulla superficie cutanea immediatamente dopo l'assunzione di 4 g di pirazinamide, che scompariva completamente entro poche ore senza conseguenze.

Trattamento. In caso di emergenza, sono indicate tutte le misure necessarie di terapia intensiva, compreso il lavaggio gastrico. Non esiste un antidoto specifico.

La pirazinamide e i suoi metaboliti vengono eliminati mediante emodialisi.

Etambutolo

Sintomi. Perdita di appetito, vomito, disturbi gastrointestinali, febbre, cefalea, confusione mentale e allucinazioni.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico.

A causa del rapido assorbimento, le misure per l'eliminazione dell'etambutolo dall'organismo sono efficaci solo se intraprese immediatamente dopo il sovradosaggio.

Il trattamento successivo dipende dai sintomi del sovradosaggio. Per il trattamento degli effetti collaterali neurologici e oftalmologici si raccomanda l'uso delle vitamine B1, B6 e B12, della callicreina e di farmaci steroidei.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 — < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 — < 1/100), raro (≥ 1/10 000 — < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati associati all’uso di rifampicina e isoniazide.

Rifampicina e isoniazide sono generalmente ben tollerati alle dosi raccomandate.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: reazione paradossale (ricomparsa o comparsa di nuovi sintomi clinici e radiologici di tubercolosi in un paziente che precedentemente aveva mostrato miglioramento dopo un appropriato trattamento antitubercolare). Questa reazione viene diagnosticata dopo aver escluso una scarsa aderenza al trattamento, resistenza ai farmaci, effetti indesiderati del trattamento antitubercolare e infezioni batteriche/fungine secondarie).

Effetti indesiderati associati all’uso di rifampicina.

Reazioni alla rifampicina che si verificano durante un trattamento continuo o intermittente:

Infezioni e infestazioni

Frequenza non nota: colite pseudomembranosa, sindrome simil-influenzale e dolore osseo, che si manifestano più spesso tra il 3° e il 6° mese di trattamento. La frequenza della sindrome varia, ma può verificarsi nel 50% dei pazienti trattati una volta a settimana con dosi di 25 mg/kg o superiori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia con o senza porpora, generalmente associata a un trattamento intermittente. Questo fenomeno è reversibile se il trattamento viene interrotto alla comparsa dei primi segni di porpora.

Non comune: leucopenia.

Frequenza non nota: coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale; eosinofilia, agranulocitosi, anemia emolitica, alterazioni della coagulazione.

Patologie del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche (orticaria, broncospasmo, angioedema), shock anafilattico.

Disturbi endocrini

Frequenza non nota: scompensazione di un’insufficienza surrenalica latente o precedentemente compensata con terapia a base di corticosteroidi, con manifestazioni di insufficienza surrenalica acuta (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: perdita di appetito.

Disturbi psichiatrici

Frequenza non nota: singoli casi di disturbi psichici o psicologici.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri.

Frequenza non nota: sono stati riportati casi di emorragia cerebrale fatale in caso di prosecuzione o ripresa del trattamento dopo insorgenza di porpora; in tali casi, il trattamento con rifampicina deve essere interrotto.

Patologie dell’occhio

Frequenza non nota: variazione del colore delle lacrime. La rifampicina può colorare in modo permanente le lenti a contatto.

Patologie vascolari

Frequenza non nota: shock, reazioni vasomotorie, vasculite, emorragie.

Patologie dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino

Frequenza non nota: dispnea, disturbi respiratori e asma, colorazione anomala dell’espettorato, malattia polmonare interstiziale (inclusa pneumonite).

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito.

Non comune: diarrea.

Frequenza non nota: altri disturbi gastrointestinali come dolore addominale, meteorismo, variazione del colore dei denti (può essere irreversibile).

Patologie epatobiliari

Frequenza non nota: epatite, iperbilirubinemia, colestasi (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Le lesioni epatiche o l’epatite possono manifestarsi come reazione di ipersensibilità alla rifampicina, soprattutto durante il primo mese di trattamento. Possono verificarsi manifestazioni di tossicità epatica diretta da rifampicina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei primi giorni di trattamento può verificarsi iperbilirubinemia transitoria (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), reazioni di ipersensibilità cutanea, prurito con o senza eruzione cutanea, orticaria, dermatite allergica, pemfigoide, variazione del colore del sudore.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: debolezza muscolare, miopatia, dolore osseo.

Patologie renali e urinarie

Frequenza non nota: insufficienza renale acuta, generalmente dovuta a necrosi tubulare o nefrite tubulointerstiziale, cromaturia (variazione del colore delle urine). Necrosi corticale.

Gravidanza, periodo post-partum e periodo perinatale

Frequenza non nota: emorragia post-partum.

Patologie dell’apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Frequenza non nota: irregolarità del ciclo mestruale.

Malformazioni, malattie ereditarie e genetica

Frequenza non nota: porfiria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Molto comune: episodi febbrili (febbre), brividi.

Frequenza non nota: edema.

Alterazioni dei risultati di esami di laboratorio

Comune: aumento dei livelli ematici di bilirubina, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT).

Frequenza non nota: riduzione della pressione arteriosa, aumento dei livelli di creatinina, aumento dei livelli degli enzimi epatici nel plasma.

Effetti indesiderati associati all’uso di isoniazide.

Patologie dell’apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Ginecomastia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), eruzioni cutanee, acne, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), dermatite esfoliativa, pemfigo.

Patologie gastrointestinali

Nausea, vomito, dolore epigastrico.

Frequenza non nota: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Epatotossicità: aumento relativamente frequente dei livelli di transaminasi, bilirubinuria, epatiti acute rare (con o senza ittero), alcune delle quali possono avere un decorso grave e talvolta esito fatale.

L’epatotossicità è potenziata dall’interazione con la rifampicina, a causa del meccanismo di induzione enzimatica. Altri induttori enzimatici possono avere lo stesso effetto (barbiturici).

Patologie vascolari

Frequenza non nota: vasculite.

Patologie del sistema nervoso

Neurotossicità (probabilmente legata a carenza di piridossina): neuropatie periferiche che si manifestano con parestesie distali, soprattutto nei pazienti acetilatori lenti, con disturbi nutrizionali o affetti da alcolismo.

Convulsioni.

Disturbi psichiatrici

Disturbi psichici di tipo eccitazione neuro-psichica: iperattività, euforia, insonnia.

In presenza di predisposizione, specialmente durante l’uso concomitante di etionamide, sono stati osservati episodi maniacali, delirio acuto o depressione.

Anoressia.

Patologie dell’occhio

Neurite e atrofia del nervo ottico.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Febbre.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Mialgia, artralgia.

In casi particolari: sindrome reumatoide, algodistrofia (sindrome «spalla-mano»), sindrome lupus-simile.

Patologie del sistema immunitario

Molti effetti tossici sono legati a ipersensibilità e/o all’uso di dosi elevate (superiori a 10 mg/kg).

Reazioni di ipersensibilità

Raro: febbre, eruzioni cutanee, acne, ittero o epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, discrasia ematica.

Effetti indesiderati associati all’uso di pirazinamide.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: disturbi del sistema emopoietico, anemia sideroblastica, trombocitopenia.

Patologie del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi endocrini

Molto raro: alterazione della funzione surrenalica (escrezione urinaria di 17-chetosteroidi).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperuricemia (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Molto raro: attacchi di gotta, porfiria, pellagra.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, capogiri, irritabilità, insonnia.

Patologie vascolari

Molto raro: ipertensione arteriosa.

Patologie gastrointestinali

Comune: perdita di appetito, nausea, vomito, pirosi, crampi addominali inferiori, perdita di peso.

Patologie epatiche e delle vie biliari

Comune: aumento delle transaminasi sieriche, alterazione della funzione epatica.

Raro: epatotossicità marcata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: fotosensibilizzazione.

Raro: vampate indotte da istamina.

Molto raro: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:

Raro: artralgia.

Patologie renali e delle vie urinarie:

Molto raro: nefrite tubulointerstiziale.

Effetti indesiderati associati all’uso di etambutolo cloridrato.

Patologie del sistema nervoso

Comune — molto comune: neurite del nervo ottico (vedere anche sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), che si verifica in base alla dose e alla durata del trattamento, soprattutto in caso di insufficienza renale. I sintomi sono generalmente reversibili dopo l’interruzione o la sospensione della terapia, e il tempo necessario per il recupero dipende dal grado di danno al nervo ottico. Tuttavia, sono stati riportati anche danni irreversibili.

Spesso si osservano alterazioni della sensibilità (formicolio agli arti), cefalea, capogiri, confusione mentale, disorientamento e allucinazioni, tremore delle dita.

Patologie renali

Non comune: effetti nefrotossici.

Un aumento dei livelli ematici di acido urico si verifica in circa il 50% dei pazienti in trattamento, specialmente in quelli con gotta. Si ipotizza un meccanismo competitivo nell’escrezione dell’acido urico a livello tubulare. Questo fenomeno può manifestarsi già entro 24 ore da una singola dose o entro 90 giorni di terapia e può essere potenziato dall’uso concomitante di isoniazide e piridossina.

Reazioni allergiche

Non comune: esantema, prurito, febbre, leucopenia, sindrome di Stevens-Johnson, gravi sintomi acuti di ipersensibilità, inclusi shock anafilattico (vedere paragrafo «Misure in caso di reazioni gravi di ipersensibilità» di seguito).

Patologie gastrointestinali

Meteorismo, sensazione di pienezza, disagio addominale e nausea.

Patologie della cute e dei suoi derivati

Prurito, esantema e lichen.

Frequenza non nota: eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie epatiche e pancreatiche

Non comune: alterazione della funzione epatica, specialmente con alte dosi di etambutolo.

Patologie del sistema ematopoietico

Raro: alterazioni degli esami ematici, ad esempio trombocitopenia.

Misure in caso di reazioni gravi di ipersensibilità

In caso di gravi reazioni acute di ipersensibilità (come anafilassi), il trattamento con etambutolo cloridrato deve essere immediatamente interrotto e devono essere avviate le necessarie misure di emergenza, ad esempio: somministrazione di antistaminici, corticosteroidi, simpaticomimetici e, se necessario, ventilazione polmonare.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Proteggere dall’esposizione alla luce e all’umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

28 compresse in blister. 24 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LUPIN LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

A-28/1, MIDC Industrial Area, Chikalthana, Aurangabad, Maharashtra 431210, India.