Рифампицин 75 мг и изониазид 50 мг: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Рифампицин 75 мг и Изониазид 50 мг (Rifampicin 75 mg and Isoniazid 50 mg)

Состав:

Действующие вещества: рифампицин, изониазид;

1 диспергируемая таблетка содержит рифампицина 75 мг, изониазида 50 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, шеллак, натрия кроскармеллоза, аспартам (Е 951), ароматизатор малина, магния стеарат.

Лекарственная форма. Диспергируемые таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки без оболочки, красновато-коричневого цвета с вкраплениями, с глубокой риской с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные противотуберкулезные средства.

Код АТХ J04AM02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рифампицин

In vitro рифампицин оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая микобактерии туберкулеза. Действие рифампицина заключается в ингибировании ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что подавляет транскрипцию. При туберкулезе рифампицин действует бактерицидно как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. Возможна появление бактериальной резистентности, являющаяся результатом изменений в ключевом ферменте (РНК-полимераза).

Изониазид

Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Оказывает бактерицидное действие in vitro и in vivo в отношении микобактерий. Механизм его действия связан с подавлением синтеза длинноцепочечных миколовых кислот, являющихся компонентами клеточной стенки микобактерий. Устойчивость к изониазиду развивается быстро, если его применять в качестве монопрепарата для лечения клинических заболеваний, вызванных микобактериями.

Фармакокинетика.

Рифампицин

Всасывание

Рифампицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет 90–95 % у взрослых, однако может быть ниже у детей. Одновременный прием пищи замедляет всасывание и снижает пиковую концентрацию, но не уменьшает биодоступность рифампицина.

Известно, что после однократного приема 2 таблеток рифампицина/изониазида 75 мг/50 мг среднее (±SD) значение Cmax рифампицина составляло 2160 нг/мл (±516), а соответствующее значение AUC – 10495 нг*ч/мл (±2153). Среднее (±SD) значение tmax рифампицина составляло 1,20 (±0,50) часа.

Распределение

Рифампицин связывается с белками плазмы крови на 60–90 %, его объем распределения составляет приблизительно 0,9 л/кг. Концентрация рифампицина в цереброспинальной жидкости соответствует уровню несвязанного рифампицина в плазме крови. Рифампицин легко проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Рифампицин метаболизируется путем гидролиза и деацетилирования с образованием нескольких метаболитов, включая активный метаболит – деацетилрифампицин. Рифампицин индуцирует собственный метаболизм, после применения повторных доз биодоступность снижается приблизительно до 70 %, а клиренс увеличивается.

Выведение

Период полувыведения рифампицина после однократного применения составляет приблизительно 3 часа. После повторных доз этот показатель уменьшается до 1–2 часов. Рифампицин и его метаболиты преимущественно выводятся с желчью, рифампицин также подвергается энтерогепатической циркуляции. Приблизительно 25 % дозы выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Период полувыведения рифампицина удлиняется у пациентов с нарушениями функции печени или билиарной обструкцией.

Изониазид

Всасывание

После перорального применения изониазид быстро всасывается, биодоступность составляет ≥ 80 %, а пиковая концентрация в сыворотке крови достигается через 1–2 часа. Скорость и степень всасывания снижаются, если изониазид принимать вместе с пищей. Изониазид подвергается заметному пресистемному (эффект первого прохождения) метаболизму в стенке тонкого кишечника и в печени.

После однократного приема 2 таблеток рифампицина/изониазида 75 мг/50 мг среднее (±SD) значение Cmax изониазида составляло 2043 нг/мл (±739), а соответствующее значение AUC – 7348 нг*ч/мл (±3733). Среднее значение (±SD) tmax изониазида составляло 0,57±0,34 часа.

Распределение

Изониазид распределяется в организме с явным объемом распределения от 0,57 до 0,76 л/кг. Степень связывания с белками плазмы крови очень низкая (0–10 %).

Метаболизм

Изониазид подвергается интенсивному метаболизму, происходящему в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника и в печени. Изониазид инактивируется преимущественно путем ацетилирования. Затем ацетилизониазид дополнительно гидролизуется. Ацетилирование изониазида зависит от генетически обусловленного метаболизма отдельных пациентов, которые называются быстрыми или медленными ацетилирователями (это связано с генетическим полиморфизмом в метаболическом ферменте N-ацетилтрансферазе). Разные этнические группы содержат разные пропорции ацетилирующих фенотипов. Статус ацетилирователя определяет эффективность изониазида при определенной дозе.

Эффективность у быстрых ацетилирователей составляет приблизительно половину от таковой у медленных ацетилирователей при применении изониазида в одинаковой дозе.

Выведение

До 95 % изониазида выводится с мочой в течение 24 часов, преимущественно в виде неактивных метаболитов. Менее 10 % дозы выводится с калом. Основными продуктами выведения с мочой являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Фармакокинетика при нарушениях функции почек

Информация о фармакокинетике изониазида и его метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек является неполной. У медленных ацетилирователей период полувыведения изониазида удлиняется, а экспозиция увеличивается. Экспозиция (неактивных) метаболитов изониазида, вероятно, увеличивается как у быстрых, так и у медленных ацетилирователей.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат предназначен для лечения туберкулеза, вызванного Mycobacterium tuberculosis, у детей с массой тела менее 25 кг, в фазе продолжения.

Противопоказания.

Применение препарата противопоказано:

пациентам с повышенной чувствительностью к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
при печеночной недостаточности;
пациентам с порфирией;
во время хирургических вмешательств с применением общего наркоза;
при одновременном применении препарата с биктегравиром, кобицистатом, даклатасвиром, дасабувиром, деламанидом, гразопревиром/элбасвиром; ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром, изавуконазолом, ледипасвиром, луразидоном, мидостаурином, омбитасвиром/паритапревиром, празиквантелом, рилпивирином, софосбувиром, велпатасвиром, вориконазолом, воксилапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоинфекционные средства и МНО (международное нормализованное отношение – стандарт определения протромбинового индекса)

Сообщалось о многочисленных случаях повышения активности антагониста витамина К у пациентов, получавших антибактериальные средства. Факторами риска являются выраженные инфекционные или воспалительные заболевания, возраст и общее состояние пациента. В этих условиях трудно отличить инфекционную патологию и её лечение при возникновении дисбаланса МНО.

Следует избегать одновременного применения рифампицина с другими антибиотиками, вызывающими витамин К-зависимую коагулопатию, такими как цефазолин (или другие цефалоспорины с N-метилтиотетразолом в боковой цепи), поскольку это может привести к серьёзным нарушениям коагуляции, что может привести к летальным исходам (особенно при высоких дозах). В случае одновременного применения рекомендуется усилить мониторинг МНО.

Индукция ферментов

Рифампицин является мощным индуктором метаболических ферментов, включая цитохромы P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4, UDP-глюкуронозилтрансфераз (UGT). Исследования in vitro и in vivo показали, что рифампицин также индуцирует транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp), белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и белок 2 устойчивости к нескольким лекарственным средствам (MRP2 – белок 2, связанный с устойчивостью к многим препаратам). Многие лекарственные средства являются субстратами для по меньшей мере одного или нескольких ферментов и/или их транспортеров. Рифампицин может ускорять метаболизм и, таким образом, снижать активность определённых препаратов, вводимых одновременно, или повышать активность пролекарств, вводимых вместе (когда требуется метаболическая активация), поэтому, вероятно, индуцирует взаимодействие клинически важных препаратов со многими препаратами различных классов лекарственных средств. В начале введения этих препаратов или при прекращении их применения может потребоваться корректировка дозировки этих препаратов для поддержания оптимальной концентрации в крови, учитывая, что индуцирующий эффект достигает максимума примерно через 15 дней и сохраняется 1–2 недели после прекращения приёма рифампицина.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»)

Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Биктегравир

Очень значительное снижение концентрации биктегравира, что может привести к потере его эффективности.

Кобицистат

Риск снижения эффективности кобицистатa вследствие усиления его метаболизма рифампицином.

Даклатасвир

Снижение концентрации даклатасвира в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Дасабувир

Риск снижения концентрации дасабувира в плазме крови под действием рифампицина.

Деламанид

Снижение концентрации деламанида в плазме крови за счёт усиления его метаболизма в печени рифампицином.

Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (ампренавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир, типранавир)

Очень значительное снижение концентрации ингибитора протеазы в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Для комбинации (саквинавир + ритонавир): риск тяжёлой гепатоцеллюлярной токсичности.

Гразопревир/элбасвир

Риск снижения концентрации гразопревира и элбасвира под действием рифампицина с возможным влиянием на их эффективность.

Изавуконазол

Снижение концентрации изавуконазола в плазме крови вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Ледипасвир

Значительное снижение концентрации ледипасвира в плазме крови вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Луразидон

Снижение концентрации луразидона путём усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Было показано, что рифампицин в дозе 600 мг значительно снижает уровень концентрации луразидона по сравнению с применением только луразидона. Луразидон не следует назначать одновременно с рифампицином.

Мидостаурин

Снижение концентрации мидостаурина под действием рифампицина.

Омбитасвир/паритапревир

Снижение концентрации в плазме крови при двойной терапии путём усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Празиквантел

Очень значительное снижение концентрации празиквантела в плазме крови с риском неэффективности лечения вследствие усиления печеночного метаболизма празиквантела рифампицином.

Рилпивирин

Значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Софосбувир

Риск снижения концентрации софосбувира в плазме крови вследствие снижения всасывания рифампицином в кишечнике.

Велпатасвир

Снижение концентрации велпатасвира в плазме крови под действием рифампицина с возможным влиянием на эффективность.

Вориконазол

Значительное снижение концентрации вориконазола в плазме крови с риском потери эффективности вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Воксилапревир

Снижение плазменных концентраций воксилапревира под влиянием рифампицина с риском потери эффективности.

Нерекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»)

Взаимодействия, связанные с изониазидом:

Карбамазепин

Повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с признаками передозировки вследствие подавления его метаболизма в печени.

Дисульфирам

Нарушение поведения и координации.

Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Абиратерон

Значительное снижение концентрации абиратерона в плазме крови с риском снижения эффективности.

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан

Снижение плазменных концентраций апиксабана, дабигатрана или ривароксабана под влиянием рифампицина с риском снижения терапевтического эффекта.

Апремиласт

Снижение концентрации апремиласта в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином.

Апрепитант

Очень значительное снижение концентрации апрепитанта.

Аторвастатин, симвастатин

Очень значительное снижение концентрации аторвастатина или симвастатина в плазме крови за счёт усиления их метаболизма в печени рифампицином.

Атоваквон

Снижение концентрации атоваквона в плазме крови индуктором фермента.

Бедаквилин

Снижение концентрации бедаквилина в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином.

Бозентан

Риск снижения концентрации бозентана в плазме крови, значимого для рифампицина.

Клопидогрель

Сильная индукция CYP2C19, приводящая как к повышению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови, так и к подавлению тромбоцитов, что может, в частности, усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение клопидогреля и рифампицина.

Циклофосфамид

Риск повышения плазменных концентраций активного метаболита циклофосфамида под действием рифампицина, а следовательно, и его токсичности.

Ципротерон, применяемый как гормональный контрацептив

Риск снижения эффективности ципротерона. Необходимо использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода действия комбинации и один цикл после прекращения рифампицина.

Доцетаксель

Снижение концентрации цитотоксического препарата вследствие усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности.

Долутегравир при резистентности к классу ингибиторов интегразы

Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином.

Дронедарон

Значительное снижение концентрации дронедарона путём усиления его метаболизма без существенного изменения активного метаболита.

Эстрогенные и гестагенные контрацептивы

Снижение контрацептивной эффективности вследствие усиления печеночного метаболизма гормонального контрацептива рифампицином. Следует использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода одновременного применения и в течение одного менструального цикла после прекращения применения рифампицина.

Этопозид

Снижение концентрации этопозида в плазме крови рифампицином. Если комбинация необходима, требуется клинический мониторинг и возможная корректировка дозы этопозида при одновременном применении и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Фентанил

Снижение концентрации фентанила в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. При применении рифампицина следует отдать предпочтение другому опиоиду.

Флуконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счёт действия противогрибкового азола).

Иделалисиб

Снижение концентрации иделалисиба в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (дутастерид, финастерид)

Снижение плазменных концентраций ингибиторов 5-альфа-редуктазы под действием рифампицина. Если комбинации невозможно избежать, необходим тщательный клинический мониторинг.

Метаболизируемые ингибиторы тирозинкиназы

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности ингибитора тирозинкиназы за счёт усиления его метаболизма рифампицином.

Иринотекан

Вероятное снижение плазменных концентраций активного метаболита иринотекана с риском неэффективности цитотоксической терапии.

Итраконазол

Ивакафтор

Значительное снижение концентрации ивакафтора в плазме крови с риском потери эффективности.

Кетоконазол

Мацитентан

Снижение концентрации мацитентана в плазме крови путём усиления его метаболизма рифампицином.

Миансерин

Риск потери эффективности миансерина.

Мидазолам

Риск отсутствия эффекта мидазолама при очень значительном снижении его концентрации в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени.

Налоксегол

Снижение концентрации налоксегола под влиянием рифампицина.

Невирапин

Снижение концентрации невирапина в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Нимодипин

Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счёт усиления его метаболизма в печени. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом и возможная корректировка дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Олапариб

Снижение, возможно, очень значительное, концентрации олапариба в плазме крови путём усиления его печеночного метаболизма под действием рифампицина.

Оксикодон

Снижение концентрации оксикодона в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Возможна корректировка дозы оксикодона.

Паклитаксель

Позаконазол

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности двух противомикробных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике противогрибковым азолом).

Кветиапин

Очень значительное снижение концентрации кветиапина в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени индуктором с риском неэффективности.

Хинин

Риск потери эффективности хинина вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Ралтегравир

Снижение концентрации ралтегравира под действием рифампицина. Если комбинацию невозможно избежать, можно рассмотреть возможность удвоения дозы ралтегравира.

Ранолазин

Очень значительное снижение концентрации ранолазина.

Регорафениб

Снижение концентрации регорафениба в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином.

Ролапитант

Очень значительное снижение концентрации ролапитанта с риском потери эффективности.

Сертралин

Риск неэффективности лечения антидепрессантами.

Тенофовир алафенамид

Снижение концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови вследствие снижения всасывания рифампицином. Следует проводить клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Телитромицин

Очень значительное снижение концентрации телитромицина в плазме крови с риском неэффективности противомикробного лечения вследствие усиления печеночного метаболизма телитромицина рифампицином.

Тикагрелор

Значительное снижение концентрации тикагрелора в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином в печени с риском снижения терапевтического эффекта.

Улипристал

Риск снижения эффекта улипристала вследствие повышения его печеночного метаболизма рифампицином. Следует отдать предпочтение альтернативному лекарственному средству, на метаболизм которого рифампицин не влияет или влияет незначительно.

Вемурафениб

Риск снижения концентрации вемурафениба в плазме крови со снижением эффективности.

Цитотоксические алкалоиды барвинка

Рифампицин снижает концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови с возможным влиянием на эффективность.

Висмодегиб

Риск снижения концентрации висмодегиба в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Зидовудин

Снижение концентрации зидовудина в плазме крови вдвое путём усиления его метаболизма рифампицином. Если применение комбинации невозможно избежать, необходим усиленный клинический и биологический мониторинг.

Комбинации, имеющие предостережения по применению

Взаимодействия, связанные с изониазидом:

Галогенсодержащие летучие анестетики

Потенцирование гепатотоксического действия изониазида с усилением образования токсичных метаболитов изониазида. В случае плановой операции в качестве меры предосторожности следует прекратить лечение изониазидом за неделю до операции и возобновить его только через 15 дней.

Глюкокортикоиды (кроме гидрокортизона при заместительной терапии)

При одновременном применении с преднизолоном наблюдалось снижение концентрации изониазида в плазме крови. Такой эффект обусловлен повышением метаболизма изониазида в печени и снижением уровня глюкокортикоидов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Кетоконазол

Снижение концентрации кетоконазола в плазме крови.

Рекомендуется разнести приём обоих противомикробных средств как минимум на 12 часов. Необходимо следить за концентрацией кетоконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Фенитоин и фосфенилтоин

При одновременном применении с изониазидом наблюдалось передозировка фенитоина (снижение метаболизма). Необходим тщательный клинический мониторинг, определение концентрации фенитоина в плазме крови и, возможно, коррекция его дозы во время лечения изониазидом и после прекращения его применения.

Пиразинамид

При одновременном применении возможно усиление гепатотоксических эффектов. Необходим клинико-биологический мониторинг.

Рифампицин

Усиление гепатотоксического действия изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида – см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите приём изониазида следует прекратить.

Ставудин

Повышенный риск возникновения периферической нейропатии вследствие присоединения побочных эффектов. Регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале лечения.

Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Вальпроевая кислота и вальпромид

Риск возникновения судорожных припадков вследствие повышения печеночного метаболизма вальпроата рифампицином. Необходим клинико-биологический мониторинг и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после прекращения его применения.

Афатиниб

Снижение концентрации афатиниба в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после его прекращения.

Альбендазол

Значительное снижение концентрации альбендазола и его активного метаболита в плазме крови под действием рифампицина с риском снижения эффективности. Необходим клинический мониторинг терапевтического ответа и возможная коррекция дозы альбендазола во время лечения рифампицином и после прекращения его применения.

Андрогены (андростанолон, норэтандролон, тестостерон)

Риск снижения концентрации андрогена в плазме крови и, как следствие, его эффективности вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения применения рифампицина.

Антагонисты кальциевых каналов (кроме нимодипина)

Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма. Необходимо клиническое наблюдение и, возможно, коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Антиаритмические средства класса IA (дизопирамид, гидрохинидин, хинидин)

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности антиаритмического средства (усиление его метаболизма в печени).

Необходим клинический мониторинг, ЭКГ и, возможно, мониторинг концентрации антиаритмического препарата в плазме крови. При необходимости следует корректировать дозы антиаритмического препарата во время лечения рифампицином и после его прекращения (из-за риска передозировки антиаритмического средства).

Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол, флудион)

Снижение эффекта антагониста витамина К путём повышения его метаболизма в печени рифампицином. Необходим более частый контроль МНО. Возможна адаптация дозы антагониста витамина К во время лечения рифампицином и через 8 дней после его прекращения.

Арипипразол

Снижение концентрации арипипразола в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение и возможная коррекция дозы арипипразола во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения приёма рифампицина.

Базедоксифен

Снижение плазменных концентраций базедоксифена под действием рифампицина. Необходим мониторинг любых признаков, указывающих на потерю эффективности (кровотечение).

Буспирон

Снижение концентрации буспирона в плазме крови путём усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы буспирона во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карбамазепин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности карбамазепина вследствие усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходим клинический мониторинг, контроль концентрации в плазме крови и коррекция дозы карбамазепина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Карведилол

Значительное снижение концентрации карведилола в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический мониторинг и коррекция дозы карведилола во время лечения рифампицином. После прекращения приёма рифампицина существует риск значительного повышения концентрации карведилола в плазме крови, что требует снижения дозы и тщательного клинического наблюдения.

Каспофунгин

Снижение концентрации каспофунгина в плазме крови. Через две недели повторного приёма рифампицина концентрации каспофунгина в плазме крови были на 30% ниже, чем у взрослых, получавших только каспофунгин. При лечении рифампицином со 2-го дня следует поддерживать дозу 70 мг в сутки.

Кларитромицин

Снижение концентрации кларитромицина в плазме крови и риск снижения эффективности кларитромицина, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг.

Клозапин

Риск неэффективности антипсихотической терапии (снижение концентрации клозапина в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени). Клинический мониторинг и возможное увеличение дозы клозапина во время лечения рифампицином.

Ципротерон, применяемый как антиандроген

Риск снижения эффективности ципротерона. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозировки ципротерона во время комбинированного лечения и после его прекращения.

Дапсон

Повышенное влияние метаболита гидроксиламина, ответственного за побочные эффекты, включая метгемоглобинемию, гемолитическую анемию, агранулоцитоз и гемолиз.

Деферасирокс

Риск снижения концентрации деферасирокса в плазме крови. Следует контролировать сывороточный ферритин во время и после лечения рифампицином. При необходимости рекомендованная коррекция дозы деферасирокса.

Дигоксин

Умеренное снижение концентрации дигоксина. Необходим клинический мониторинг и ЭКГ.

Дизопирамид

Риск снижения концентрации дизопирамида рифампицином. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы дизопирамида во время комбинированного лечения и через 1–2 недели после прекращения приёма рифампицина.

Долутегравир, при отсутствии резистентности к классу ингибиторов интегразы

Коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки во время комбинированного лечения и через неделю после его прекращения.

Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином.

Эфавиренц

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности эфавиренца вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале комбинированного лечения.

Эналаприл

Снижение влияния активных метаболитов эналаприла. Если этого требует клиническое состояние пациента, может потребоваться коррекция доз.

Глюкокортикоиды

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счёт усиления их метаболизма в печени рифампицином; последствия особенно значимы у пациентов с болезнью Аддисона, получающих гидрокортизон, и при трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозировки кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Существует риск снижения эффективности гидрокортизона вследствие усиления его метаболизма, последствия такого явления серьёзны, если гидрокортизон применяют как заместительную терапию или при трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы гидрокортизона во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина.

Галоперидол

Риск снижения концентрации галоперидола в плазме крови и его терапевтической эффективности вследствие усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходимо клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция дозы во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Тиреоидные гормоны (описаны для фенитоина, рифампицина, карбамазепина)

Риск клинического гипотиреоза у пациентов с гипотиреозом вследствие усиления метаболизма гормонов Т3 и Т4. Необходим мониторинг сывороточных концентраций Т3 и Т4 и коррекция, при необходимости, дозы тиреоидных гормонов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Иммуносупрессанты

Снижение концентрации в крови и эффективности иммуносупрессантов вследствие усиления их печеночного метаболизма рифампицином. Рекомендовано увеличение дозы иммуносупрессанта под контролем концентрации в крови и снижение дозы после прекращения приёма рифампицина.

Изониазид

Повышение гепатотоксичности изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида). Необходим клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите приём изониазида следует прекратить.

Ивабрадин

Риск снижения эффективности ивабрадина вследствие усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и коррекция дозы ивабрадина во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина.

Левоноргестрел

При применении левоноргестрела для экстренной контрацепции наблюдается значительное снижение концентрации левоноргестрела в плазме крови с риском потери эффективности. Если индуцирующий препарат применяли в течение последних 4 недель, следует рассмотреть возможность использования негормональной экстренной контрацепции (медной внутриматочной спирали (ВМС)). Если применение ВМС невозможно, следует назначать двойную дозу левоноргестрела.

Линезолид

Риск снижения эффективности линезолида вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможное увеличение дозы линезолида во время лечения рифампицином.

Маравирок

В случае отсутствия одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A4 наблюдается снижение концентрации маравирока под действием рифампицина. В таком случае дозу маравирока следует увеличить до 600 мг 2 раза в сутки.

Метадон

Снижение концентрации метадона в плазме крови с риском появления синдрома отмены за счёт усиления его печеночного метаболизма. Следует увеличить частоту приёма метадона (2–3 раза в сутки вместо одного раза).

Метронидазол

Снижение концентрации метронидазола в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы метронидазола во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Мифепристон

Снижение концентрации мифепристона. Было установлено, что рифампицин уменьшает площадь под кривой (AUC) мифепристона в 6,3 раза и AUC его метаболитов 22-гидроксимифепристона и N-десметилмифепристона в 20 и 5,9 раз соответственно. Поэтому можно ожидать снижение эффективности при одновременном применении мифепристона с рифампицином. Если одновременное применение необходимо, дозу мифепристона следует увеличить.

Минералокортикоиды

Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозировки кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Монтелукаст

Риск снижения эффективности монтелукаста вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция доз противастматических средств во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Морфин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности морфина и его активного метаболита. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы морфина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Нинтеданиб

Снижение концентрации нинтеданиба в плазме крови вследствие снижения абсорбции рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время применения комбинации.

Парацетамол

Одновременное применение парацетамола и рифампицина может повысить риск гепатотоксичности.

Пиоглитазон

Снижение концентрации глитазона в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы глитазона во время лечения рифампицином и после его отмены.

Неконтрацептивные прогестины (с или без эстрогена)

Снижение эффективности прогестагена. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы гормонального лечения во время приёма индуктора и после его прекращения.

Пропафенон

Снижение концентрации пропафенона в плазме крови за счёт усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Клинический мониторинг и ЭКГ. При необходимости – коррекция дозы пропафенона во время комбинированного лечения и после прекращения приёма рифампицина.

Тербинафин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности тербинафина за счёт усиления его метаболизма в печени рифампицином.

Необходим клинический мониторинг. При необходимости рекомендована коррекция дозы тербинафина во время лечения рифампицином.

Теофиллин и аминофиллин

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности теофиллина (усиление метаболизма путём индукции ферментов).

Рекомендовано клиническое наблюдение. При необходимости следует корректировать дозу теофиллина во время лечения рифампицином и после его отмены.

Тиагабин

Снижение концентрации тиагабина в плазме крови путём усиления его печеночного метаболизма. При сочетании с рифампицином может потребоваться увеличение дозы тиагабина.

Витамин D

При лечении рифампицином наблюдалось снижение концентрации витамина D. Может потребоваться коррекция дозировки витамина D.

Золпидем

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности золпидема вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другой снотворный препарат.

Зопиклон

Снижение концентрации в плазме крови и эффективности зопиклона вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другой снотворный препарат.

Взаимодействия, требующие рассмотрения

Взаимодействия, связанные с рифампицином

Бортезомиб

Кабазитаксель

Экземестан

Риск снижения эффективности экземестана вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином.

Метформин

Снижение концентрации метформина под влиянием рифампицина.

Метопролол, пропранолол

Снижение концентрации и эффективности бета-блокатора в плазме крови (усиление его метаболизма в печени).

Перампанель

Значительное снижение (до двух третей) концентрации перампанеля.

Тамоксифен

Риск неэффективности тамоксифена вследствие усиления метаболизма рифампицином.

Особенности применения.

Применение рифампицина и изониазида может вызывать нарушение функции печени.

Изониазид может вызывать судороги при передозировке (у медленных ацетилировщиков) или у пациентов, склонных к возникновению судорог. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при необходимости применять противосудорожные средства.

Изониазид может повысить уровень фенитоина в крови и вызвать признаки токсичности, сопровождающиеся нистагмом, атаксией, спутанностью сознания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщалось о случаях мозжечкового синдрома (включая мозжечковую атаксию, дисдидохокинез, нарушения речи, нарушение равновесия, нистагм, дисметрию) при применении изониазида, преимущественно у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Отмечалась обратимость симптомов мозжечкового синдрома после прекращения лечения с назначением или без назначения корригирующей терапии. Поэтому врач должен определить, необходима ли пауза в лечении и/или снижение дозы изониазида.

Во время лечения и даже в течение нескольких месяцев после лечения изониазидом может развиться гепатит в тяжелой форме, иногда с летальным исходом. Риск развития гепатита зависит от возраста пациента.

Пациентам следует немедленно сообщать врачу о симптомах поражения печени или других неблагоприятных последствиях, если они появляются, в частности, такие как: анорексия неопределенного происхождения, тошнота, рвота, недомогание, постоянная утомляемость и/или слабость продолжительностью более 3 суток. Если появляются такие симптомы или признаки, указывающие на поражение печени, применение препарата следует немедленно прекратить, поскольку продолжение применения в этих случаях может привести к более тяжелому поражению печени. При назначении изониазида пациентам с хроническим заболеванием печени или тяжелой почечной недостаточностью следует осуществлять тщательный мониторинг.

Сообщалось о случаях умеренного и тяжелого холестаза во время лечения рифампицином. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они испытывают такие симптомы, как зуд, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, пожелтение глаз или кожи, потемнение мочи. В случае подтверждения холестаза применение препарата следует прекратить.

Гиперчувствительность

Рифампицин может вызывать синдром гиперчувствительности, включая гриппоподобный синдром и/или проявления со стороны внутренних органов.

При прерывистой схеме терапии или при возобновлении лечения после его прерывания возрастает риск развития реакций гиперчувствительности и других побочных реакций.

В случае возникновения тяжелых, острых признаков гиперчувствительности к рифампицину (таких как тромбоцитопения, пурпура, гемолитическая анемия, одышка, шок или острая почечная недостаточность) применение препарата следует немедленно прекратить. Таким пациентам не следует повторно назначать рифампицин. Если применение рифампицина временно прекращается, возобновление лечения следует проводить под тщательным контролем, начиная с уменьшенной дозы. В таком случае применение препарата не рекомендуется.

Серьезные буллезные реакции: сообщалось о случаях серьезных буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), иногда с летальным исходом, во время лечения противотуберкулезными лекарственными средствами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления признаков или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (прогрессирующая сыпь, которая часто сопровождается появлением пузырей и поражением слизистых оболочек). Применение лекарственного средства следует окончательно прекратить, если невозможно установить этиологию таких проявлений.

Во время лечения противотуберкулезными препаратами наблюдались тяжелые системные реакции гиперчувствительности, включая случаи с летальным исходом, такие как синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Важно отметить, что могут возникать ранние симптомы проявлений гиперчувствительности, такие как лихорадка, лимфаденопатия или отклонения лабораторных показателей (включая гиперэозинофилию, нарушение функции печени), без явных проявлений сыпи.

В случае появления таких признаков или симптомов пациента следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу.

Применение лекарственного средства следует прекратить, если невозможно установить причину появления признаков и симптомов.

Перекрестная чувствительность. Пациенты с повышенной чувствительностью к этионамиду, пиразинамиду, ниацину (никотиновая кислота) или к другим химически подобным лекарственным средствам могут иметь повышенную чувствительность и к изониазиду.

Прерывистое лечение

Проявления гиперчувствительности часто, если не исключительно, связаны с периодическим (прерывистым) применением или повторным прекращением применения рифампицина (см. раздел «Побочные реакции»).

Парадоксальная реакция

После первоначального улучшения туберкулеза во время лечения симптомы могут вновь ухудшиться. У этих пациентов наблюдалось клиническое или рентгенологическое ухудшение существующих туберкулезных поражений или развитие новых поражений. Эти реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала противотуберкулезного лечения. Посевы, как правило, отрицательные, и такие реакции, как правило, не указывают на неэффективность лечения.

Причина этой парадоксальной реакции до сих пор неизвестна, но вероятной причиной является чрезмерная иммунная реакция. В случае подозрения на парадоксальную реакцию следует, при необходимости, начать симптоматическое лечение для снижения чрезмерной иммунной реакции. Кроме того, рекомендуется продолжить запланированное противотуберкулезное лечение.

Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если их симптомы ухудшаются. Симптомы, как правило, характерны для пораженных тканей. Возможные общие симптомы включают кашель, лихорадку, утомляемость, одышку, головную боль, потерю аппетита, потерю массы тела или слабость (см. раздел «Побочные реакции»).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмония

Сообщалось о случаях ИЗЛ или пневмонии у пациентов, которые принимали данный лекарственный препарат для лечения туберкулеза. ИЗЛ/пневмония являются состояниями, опасными для жизни. Для подтверждения диагноза ИЗЛ/пневмонии следует провести тщательное обследование всех пациентов с внезапным началом и/или непонятным усилением легочных симптомов (одышка с сухим кашлем) и лихорадкой. Если установлен диагноз ИЗЛ/пневмония, в случае тяжелых проявлений (дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома) прием препарата следует прекратить навсегда и при необходимости начать соответствующее лечение.

Рифампицин является мощным индуктором транспортеров и ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Это может уменьшить или увеличить влияние лекарственных средств, применяемых одновременно, и, следовательно, повлиять на их эффективность и безопасность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому пациентам не рекомендуется принимать какие-либо другие лекарственные средства без предварительной консультации с врачом.

Печеночная токсичность

Рифампицин и изониазид могут вызывать гепатотоксичность. Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать только в случае крайней необходимости, с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением.

Необходимо проводить регулярное клиническое и биологическое наблюдение за пациентами из-за риска усиления печеночной токсичности при применении комбинации изониазида и рифампицина:

общий анализ крови (в т.ч. контроль количества тромбоцитов), например на 8-й день, в конце 1-го месяца, затем с большими интервалами (1 раз в 2 месяца), мониторинг функции печени (трансаминазы, билирубин).

При появлении признаков клеточного поражения печени (гепатита) лечение препаратом следует прекратить.

Поскольку случаи гепатита, связанные с применением изониазида, чаще встречаются у пациентов в возрасте от 35 лет, данной категории пациентов рекомендуется измерять концентрацию трансаминаз в начале лечения, а затем по крайней мере 1 раз в месяц в течение лечения.

Другие факторы, повышающие риск развития гепатита:

ежедневное употребление алкоголя;
активное хроническое заболевание печени;
внутривенное употребление наркотиков;
принадлежность женщин к африканской и латиноамериканской этническим группам.

В некоторых случаях гипербилирубинемия может возникнуть в первые дни лечения в результате конкуренции на клеточном уровне между рифампицином и билирубином за печеночную экскрецию. Изолированная и умеренная гипербилирубинемия сама по себе не является показанием для прекращения лечения; решение о прекращении применения препарата следует принимать после повторного тестирования на основании наблюдаемых тенденций и с учетом клинического состояния пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Помимо ежемесячного анализа симптомов, следует контролировать уровни печеночных ферментов (особенно АСТ и АЛТ) до начала и периодически в течение лечения препаратом.

Повышение уровней функциональных печеночных проб является распространенным явлением во время лечения препаратом.

Если уровни печеночных проб крови повысились более чем в 3–5 раз, прием препарата необходимо прекратить.

После возникновения гепатотоксичности в процессе лечения, если это целесообразно, возможно назначение повторного лечения, но только после исчезновения симптомов и восстановления лабораторных показателей. В случае назначения повторного лечения применение препарата не рекомендуется. В таком случае препараты рифампицина и изониазида следует назначать отдельно, в составе отдельных лекарственных средств, и с постепенным увеличением доз или применять альтернативные препараты.

Периферическая нейропатия

Изониазид может вызывать симптоматическую недостаточность пиридоксина, что проявляется нейропатией, в частности у детей с выраженным недоеданием, получающих антиретровирусную терапию. У взрослых частота зависит от дозы и благоприятных состояний, таких как недоедание, алкоголизм и особенно у пожилых людей. Таким категориям пациентов рекомендуется одновременное применение пиридоксина (витамин B6) в дозе 5–10 мг в сутки для профилактики и в дозе 50–75 мг в сутки для лечения периферической нейропатии.

Рекомендуется регулярное клиническое неврологическое обследование.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у медленных ацетилировщиков, после применения изониазида может возрастать риск возникновения побочных реакций (например, периферической нейропатии). Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов. Как и другим пациентам, следует применять пиридоксин в соответствующей дозировке (см. выше) для снижения риска нейротоксичности.

Нарушение свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»)

Сообщалось о случаях нарушения свертывания крови во время применения рифампицина, особенно в комбинации с препаратами класса цефалоспоринов (включая цефазолин). За пациентами из группы риска (пациенты с факторами риска, вызывающими дефицит витамина К или влияющими на другие механизмы свертывания крови) следует осуществлять соответствующий мониторинг. При необходимости следует рассмотреть возможность дополнительного введения витамина К (например, при установленном дефиците витамина К, гипопротромбинемии).

Влияние на функцию надпочечников

Прием препарата может декомпенсировать латентную недостаточность надпочечников, которая контролируется назначением кортикостероидов (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется наблюдать за состоянием таких пациентов и проводить анализ функции коры надпочечников в случае малейшего сомнения.

Лекарственные взаимодействия

Препарат, как правило, не применяют:

в комбинации с абиратероном, апиксабаном, атоваквоном, апремиластом, апрепитантом, аторвастатином, бедаквилином, бозентаном, некоторыми лекарственными средствами, разжижающими кровь, такими как клопидогрель (в отношении антагонистов витамина К см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), карбамазепин, циклофосфамид, ципротерон (применяется как гормональный контрацептив), дабигатран, дисульфирам, доцетаксель, долутегравир (только в случае резистентности к ингибиторам интегразы), дронедарон, этопозид, фентанил, флуконазол, иделалисиб, дутастерид, финастерид, метаболизируемые ингибиторы тирозинкиназы, иринотекан, итраконазол, ивакафтор, кетоконазол, мацитентан, миансерин, мидазолам, налоксегол, невирапин, нимодипин, олапариб, оксикодон, паклитаксель, посаконазол, кветиапин, хинин, ралтегравир, ранолазин, регорафениб, ривафоралин, симвароксабан, ривафоралин, теамид, апитант, тикагрелор, телиромицин, улипристал, комбинированные гормональные и прогестиновые контрацептивы, вемурафениб, цитотоксические алкалоиды барвинка, висмодегиб и зидовудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контрацепция

Пероральные контрацептивы не обеспечивают надлежащей защиты от зачатия при одновременном применении с препаратом. Это, вероятно, также относится к другим формам гормональных контрацептивов (таким как контрацептивные пластыри, трансдермальные имплантаты).

Следует применять барьерный метод контрацепции и другие негормональные методы контрацепции.

Изменение окраски зубов и жидкостей организма

Применение препарата может вызвать изменение окраски на желтый, оранжевый, красный, коричневый цвет зубов, мочи, пота, мокроты и слез, о чем следует предупредить пациента. Возможна стойкая окраска мягких контактных линз. Это обусловлено действием рифампицина и не требует лечения.

Влияние на результаты клинических исследований

Рифампицин может замедлять выведение с желчью контрастных веществ, используемых для рентгенологического исследования желчного пузыря.

Во время лечения рифампицином нельзя использовать микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в плазме крови.

Рифампицин временно конкурирует с билирубином и бромсульфофталеином (BSP). Чтобы избежать ложноположительных результатов, тест с бромсульфофталеином следует проводить утром перед приемом рифампицина.

Поскольку сообщалось о перекрестной реакции с ложноположительными результатами мочи на опиаты у пациентов, принимавших рифампицин, особенно во время выявления методом KIMS (кинетическая взаимодействие микрочастиц в растворе), рекомендуется проверить результаты с помощью таких методов, как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит аспартам, являющийся производным фенилаланина. Это представляет опасность для больных фенилкетонурией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Рифампицин

Исследования на животных показали тератогенное действие на крыс и мышей в высоких дозах.

До настоящего времени применение рифампицина при ограниченном количестве беременностей клинически не вызывало каких-либо особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Хотя сообщалось, что рифампицин проникает через плацентарный барьер и появляется в пуповинной крови, необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия во время беременности. Следовательно, применение рифампицина во время беременности следует рассматривать только при отсутствии терапевтической альтернативы.

Изониазид

Исследования на животных не выявили тератогенного действия изониазида. При отсутствии тератогенного эффекта у животных не ожидается мальформативного эффекта у человека. Известно, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказались тератогенными у животных при проведении надлежащим образом исследований на двух видах. Применение изониазида при ограниченном количестве беременных женщин клинически не выявило каких-либо особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки последствий воздействия во время беременности.

Следовательно, применение этой комбинации во время беременности следует рассматривать только при необходимости, помня о том, что у беременных женщин эффективное лечение активного туберкулеза следует продолжать в соответствии с назначением до беременности. Препарат желательно одновременно применять с пиридоксином из-за эффектов изониазида.

При применении в конце беременности эта комбинация может привести к раннему кровотечению у матери и новорожденного. При применении рифампицина возрастает риск развития кровотечения. Профилактический прием витамина К1 матерью в течение месяца, предшествующего родам, и соответствующее применение новорожденному после рождения являются эффективными. Рекомендуется одновременное применение с пиридоксином.

Период кормления грудью

Рифампицин и изониазид проникают в грудное молоко.

Изониазид незначительно связывается с белками плазмы крови, поэтому было продемонстрировано проникновение в грудное молоко с концентрациями, эквивалентными концентрациям в плазме крови матери. Поскольку существует потенциальный риск дефекта ацетилирования у новорожденного и учитывая нейротоксичность и гепатотоксичность изониазида, кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность у мужчин или женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с применением изониазида: головокружение, нарушения зрения и психотические реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует сообщать об этом и предупреждать, что в случае появления вышеупомянутых симптомов они не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или участвовать в какой-либо деятельности, где эти симптомы могут подвергать опасности как самого пациента, так и других.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Дозировочный режим для лечения туберкулеза в фазе продолжения:

Масса тела	Количество таблеток
4–7 кг	1
8–11 кг	2
12–15 кг	3
16–24 кг	4

Детям с массой тела от 25 кг рекомендуется применять дозировку для взрослых.

Не следует использовать для прерывистых схем лечения.

Необходимое количество диспергируемых таблеток следует растворить в приблизительно 50 мл воды и выпить в течение 10 минут. После приёма следует немедленно выпить дополнительный объём воды.

Рифампицин 75 мг и Изониазид 50 мг, таблетки диспергируемые следует принимать натощак (не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды). Если препарат принимать с едой для улучшения переносимости желудочно-кишечного тракта, возможно нарушение биодоступности препарата.

Если необходимо уменьшить дозу или отменить одно из действующих веществ препарата, следует применять отдельные лекарственные средства, содержащие рифампицин и/или изониазид.

В случае пропуска приёма препарата пропущенную дозу следует принять как можно скорее, а следующую дозу — в обычное время. Однако не следует принимать пропущенную дозу, если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 6 часов. Следует подождать и принять следующую дозу в обычное время.

Не следует принимать двойную дозу препарата с целью компенсации пропущенного приёма.

Нарушение функции почек.

В большинстве случаев коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется. Однако следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет признаков токсичности изониазида, особенно признаков периферической нейропатии. Пациентам с признаками токсичности изониазида, относящимся к группе медленных ацетилировщиков и имеющим тяжёлую форму почечной недостаточности (КК <25 мл/мин), может потребоваться снижение дозы до 2/3 от нормальной суточной дозы. В таком случае следует назначать отдельные препараты рифампицина и изониазида.

Нарушение функции печени.

Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика рифампицина и изониазида изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Поэтому пациентам с нарушением функции печени следует внимательно наблюдать за признаками токсичности. Препарат не следует применять пациентам с тяжёлым заболеванием печени.

Дети.

Препарат не следует применять детям с массой тела до 4 кг.

Передозировка.

Симптомы.

У взрослых сообщалось о случаях передозировки при приёме 9 г рифампицина и о случаях летальной передозировки при приёме 14 г рифампицина.

Симптомы, которые наблюдаются, чаще всего связаны с передозировкой изониазида, летальная доза которого составляет 200 мг/кг.

Анорексия, тошнота, рвота, головокружение, галлюцинации и/или нарушение зрения, покраснение кожных покровов и мочи (из-за содержания рифампицина), гипербилирубинемия, увеличение печени, умеренное повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз, возникающие в течение 30 минут – 3 часов после приёма изониазида.

При передозировке рифампицином сообщалось о случаях артериальной гипотензии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорог и остановки сердца, некоторые из которых имели летальный исход. Наблюдались отёки лица или периорбитальный отёк. Минимальная острая летальная или токсичная доза точно не установлена. Минимальная летальная доза сильно варьируется, в частности, зависит от наличия сопутствующих заболеваний (печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем). Возможны возникновение судорог, комы и гипоксии, которые могут привести к летальному исходу.

Типичными лабораторными проявлениями при передозировке являются метаболический ацидоз, кетонурия и гипергликемия.

Лечение.

Необходимо промывание желудка в специализированном учреждении, мероприятия, направленные на борьбу с ацидозом, сердечно-лёгочная реанимация, назначение противосудорожных средств и высоких доз пиридоксина. В тяжёлых случаях лечение может проводиться с помощью гемодиализа.

Побочные реакции.

Частота всех побочных реакций определяется следующим образом: часто (≥ 1/10), нечасто (≥1/100, < 1/10), редко (≥ 1/1000, < 1/100), очень редко (≥ 1/10000, < 1/1000), крайне редко (≤ 1/10000), неизвестно.

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина и изониазида.

Рифампицин и изониазид, как правило, хорошо переносятся при рекомендованных дозах.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: парадоксальная реакция (повторное появление или новое появление симптомов туберкулёза, клинических и рентгенологических признаков у пациента, у которого ранее наблюдалось улучшение после соответствующего противотуберкулёзного лечения, называется парадоксальной реакцией. Такая реакция диагностируется после исключения плохого соблюдения пациентом режима и схемы лечения, резистентности к лечению, побочных реакций от лечения туберкулёза и вторичных бактериальных/грибковых инфекций).

Побочные реакции, связанные с применением рифампицина

Реакции на рифампицин, возникающие во время непрерывного или периодического лечения:

Инфекции и инвазии

Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, гриппоподобный синдром и боль в костях, которые чаще всего возникают между 3-м и 6-м месяцами лечения. Частота синдрома различна, но может возникать у 50 процентов пациентов, получающих лечение 1 раз в неделю в дозах 25 мг/кг или более.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения с пурпурой или без неё, обычно связанная с периодическим лечением. Это явление является обратимым, если лечение приостановить при первых проявлениях пурпуры.

Нечасто: лейкопения.

Частота неизвестна: сообщалось о случаях диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, иногда с летальным исходом, эозинофилия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, нарушения свёртывания крови.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции (крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отёк), анафилактический шок.

Эндокринные нарушения

Частота неизвестна: декомпенсация латентной надпочечниковой недостаточности или компенсированной с лечением кортикостероидами с появлением проявлений острой надпочечниковой недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические расстройства

Частота неизвестна: снижение аппетита.

Психические нарушения

Частота неизвестна: сообщалось об отдельных случаях психических или психологических расстройств.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Частота неизвестна: в случаях развития пурпуры применение рифампицина следует прекратить, поскольку сообщалось о случаях летальных церебральных кровоизлияний при продолжении или возобновлении применения.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: изменение окраски слёзной жидкости. Рифампицин может необратимо окрасить контактные линзы.

Со стороны сосудов

Частота неизвестна: шок, вазомоторные реакции, васкулит, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частота неизвестна: одышка, респираторные и астматические расстройства, аномальное окрашивание мокроты, интерстициальное заболевание лёгких (включая пневмонию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота.

Нечасто: диарея.

Частота неизвестна: другие желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, метеоризм, изменение цвета зубов (может быть необратимым).

Со стороны гепатобилиарной системы

Частота неизвестна: гепатит, гипербилирубинемия, холестаз (см. раздел «Особенности применения»).

Поражение печени или гепатит могут наблюдаться как симптом реакции гиперчувствительности на рифампицин, чаще всего в течение первого месяца лечения. Могут наблюдаться проявления прямой печеночной токсичности рифампицина (см. раздел «Особенности применения»).

В первые дни лечения может возникнуть транзиторная гипербилирубинемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частота неизвестна: мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), реакции гиперчувствительности кожи, зуд с высыпаниями или без них, крапивница; аллергический дерматит, пемфигоидные реакции, изменение окраски пота.

Со стороны костно-мышечной системы

Частота неизвестна: мышечная слабость, миопатия, боль в костях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Частота неизвестна: острая почечная недостаточность вследствие некроза почечных канальцев или тубулоинтерстициального нефрита, хроматурия (изменение окраски мочи). Также сообщалось о корковом некрозе.

Беременность, послеродовой и перинатальный периоды

Частота неизвестна: послеродовое кровотечение.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: нарушения менструального цикла.

Врождённые, семейные и генетические расстройства

Частота неизвестна: порфирия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: фебрильные эпизоды (лихорадка), озноб.

Частота неизвестна: отёк.

Лабораторные исследования

Часто: повышение в крови уровня билирубина, повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Частота неизвестна: снижение артериального давления, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови.

Побочные реакции, связанные с применением изониазида

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) (см. раздел «Особенности применения»), высыпания, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»), экссудативный дерматит, буллёзный пемфигус.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, боль в эпигастрии.

Частота неизвестна: панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения

Гепатотоксичность: относительно частое повышение уровня трансаминаз, билирубинурия, редкие острые гепатиты (с желтухой или без неё), некоторые из которых могут быть тяжёлыми и иногда заканчиваться летальным исходом.

Гепатотоксичность усиливается при взаимодействии с рифампицином за счёт механизма индукции ферментов. Другие индукторы ферментов могут иметь такой же эффект (барбитураты).

Сосудистые расстройства

Частота неизвестна: васкулит.

Со стороны нервной системы

Нейротоксичность (вероятно, вследствие действия самого активного вещества в связи с дефицитом пиридоксина): периферическая нейропатия, проявляющаяся дистальными парестезиями, особенно у медленных ацетилирующих, пациентов с нарушениями питания и пациентов, страдающих алкоголизмом.

Судороги.

Частота неизвестна: мозжечковый синдром, включающий мозжечковую атаксию, дисдиадохокинез, нарушение равновесия, нистагм, расстройства речи, дисметрию.

Психические расстройства

Психические расстройства по типу нервно-психического возбуждения: гиперактивность, эйфория, бессонница.

При склонности, особенно при одновременном применении этионамида, наблюдались маниакальные приступы, острые бредовые состояния или депрессия.

Анорексия.

Со стороны органов зрения

Неврит и атрофия зрительного нерва.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Лихорадка.

Со стороны костно-мышечной системы

Миалгия, артралгия.

В особых случаях: ревматоидный синдром, алгодистрофия (синдром плечо-кисть), волчанкоподобный синдром.

Со стороны иммунной системы

Многие токсические эффекты связаны с гиперчувствительностью и/или применением высоких доз (более 10 мг/кг).

Реакции гиперчувствительности

Редко: лихорадка, высыпания, акне, желтуха или гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия, дискразия крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в стрипе, по 3 стрипа в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фаза II, Участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Участок № 366, Примьер Индастриал Эстейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.