Rifampicina 75 mg e isoniazide 50 mg: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Rifampicina 75 mg e isoniazide 50 mg (Rifampicin 75 mg and Isoniazid 50 mg)

Composizione:

Principi attivi: rifampicina, isoniazide;

1 compressa dispersibile contiene: rifampicina 75 mg, isoniazide 50 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, lacca, sodio croscarmellosa, aspartame (E 951), aroma di lampone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse dispersibili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse senza rivestimento, di colore rosso-brunastro con inclusioni, con una linea di incisione profonda su un lato e lisce sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati antitubercolari combinati.

Codice ATC J04A M02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Rifampicina

In vitro la rifampicina esercita un'azione battericida nei confronti di un ampio spettro di microrganismi, inclusa la micobatteria tubercolare. L'azione della rifampicina consiste nell'inibizione della RNA polimerasi dipendente dal DNA, che inibisce la trascrizione. Nella tubercolosi, la rifampicina agisce in modo battericida sia contro i microrganismi intracellulari che extracellulari. Può svilupparsi resistenza batterica, risultante da alterazioni nell'enzima chiave (RNA polimerasi).

Isoniazide

L'isoniazide presenta elevata attività contro i micobatteri tubercolari. Esercita un'azione battericida in vitro e in vivo nei confronti dei micobatteri. Il meccanismo d'azione è correlato all'inibizione della sintesi degli acidi micolici a catena lunga, componenti della parete cellulare dei micobatteri. La resistenza all'isoniazide si sviluppa rapidamente se il farmaco viene utilizzato come monoterapia nel trattamento di malattie cliniche causate da micobatteri.

Farmacocinetica

Rifampicina

Assorbimento

La rifampicina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La sua biodisponibilità è del 90–95% negli adulti, ma può essere inferiore nei bambini. L'assunzione contemporanea di cibo ritarda l'assorbimento e riduce la concentrazione massima, ma non riduce la biodisponibilità della rifampicina.

È noto che dopo una singola dose di 2 compresse di rifampicina/isoniazide 75 mg/50 mg, il valore medio (±SD) di Cmax della rifampicina è stato di 2160 ng/ml (±516) e il corrispondente valore di AUC è stato di 10495 ng*h/ml (±2153). Il valore medio (±SD) di tmax della rifampicina è stato di 1,20 (±0,50) ore.

Distribuzione

La rifampicina si lega alle proteine plasmatiche per il 60–90%, con un volume di distribuzione di circa 0,9 l/kg. La concentrazione di rifampicina nel liquido cerebrospinale è paragonabile a quella del farmaco non legato nel plasma. La rifampicina attraversa facilmente la barriera placentaria.

Metabolismo

La rifampicina viene metabolizzata attraverso idrolisi e desacetilazione in diversi metaboliti, tra cui il metabolita attivo desacetilrifampicina. La rifampicina induce il proprio metabolismo: dopo somministrazione ripetuta, la biodisponibilità si riduce a circa il 70% e la clearance aumenta.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento della rifampicina dopo una singola dose è di circa 3 ore. Dopo dosi ripetute, questo valore si riduce a circa 1–2 ore. La rifampicina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con la bile ed è soggetta a circolazione enteropatica. Circa il 25% della dose viene escreto con le urine.

Popolazioni particolari

Il tempo di dimezzamento della rifampicina è prolungato nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o con ostruzione biliare.

Isoniazide

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'isoniazide viene rapidamente assorbito, con una biodisponibilità ≥ 80% e la concentrazione massima nel siero viene raggiunta entro 1–2 ore. La velocità e l'entità dell'assorbimento sono ridotte se l'isoniazide viene assunta con il cibo. L'isoniazide subisce un notevole metabolismo presistemico (effetto di primo passaggio) nella parete dell'intestino tenue e nel fegato.

Dopo una singola dose di 2 compresse di rifampicina/isoniazide 75 mg/50 mg, il valore medio (±SD) di Cmax dell'isoniazide è stato di 2043 ng/ml (±739) e il corrispondente valore di AUC è stato di 7348 ng*h/ml (±3733). Il valore medio (±SD) di tmax dell'isoniazide è stato di 0,57±0,34 ore.

Distribuzione

L'isoniazide si distribuisce nell'organismo con un volume di distribuzione apparente compreso tra 0,57 e 0,76 l/kg. Il legame alle proteine plasmatiche è molto basso (0–10%).

Metabolismo

L'isoniazide subisce un intenso metabolismo a livello della mucosa dell'intestino tenue e nel fegato. Viene inattivata principalmente per acetilazione. L'acetilisoniazide viene successivamente ulteriormente idrolizzato. L'acetilazione dell'isoniazide dipende dal metabolismo geneticamente determinato dei singoli pazienti, definiti come acetilatori rapidi o lenti (questo fenomeno è associato al polimorfismo genetico dell'enzima metabolizzante N-acetiltransferasi). Diverse popolazioni etniche presentano proporzioni diverse di fenotipi acetilatori. Lo status di acetilatore è determinante per l'efficacia dell'isoniazide a una data dose.

L'esposizione nei soggetti acetilatori rapidi è circa la metà rispetto a quella nei soggetti acetilatori lenti quando l'isoniazide viene somministrata alla stessa dose.

Eliminazione

Fino al 95% dell'isoniazide viene escreto con le urine entro 24 ore, principalmente come metaboliti inattivi. Meno del 10% della dose viene eliminato con le feci. I principali prodotti di escrezione urinaria sono N-acetilisoniazide e acido isonicotinico.

Farmacocinetica in caso di compromissione renale

Le informazioni sulla farmacocinetica dell'isoniazide e dei suoi metaboliti nei pazienti con compromissione renale sono incomplete. Nei soggetti acetilatori lenti, il tempo di dimezzamento dell'isoniazide è prolungato e l'esposizione aumenta. L'esposizione ai metaboliti (inattivi) dell'isoniazide probabilmente aumenta sia negli acetilatori rapidi che in quelli lenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento della tubercolosi causata da Mycobacterium tuberculosis nei bambini con peso corporeo inferiore a 25 kg, nella fase di mantenimento.

Controindicazioni.

L’uso del medicinale è controindicato:

nei pazienti con ipersensibilità alle sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
in caso di insufficienza epatica;
nei pazienti con porfiria;
durante interventi chirurgici con anestesia generale;
in caso di somministrazione contemporanea del medicinale con bictegravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanid, grazoprevir/elbasvir; inibitori della proteasi potenziati con ritonavir, isavuconazolo, ledipasvir, lurasidone, midostaurina, ombitasvir/paritaprevir, praziquantel, rilpivirina, sofosbuvir, velpatasvir, voriconazolo, voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Agenti antimicrobici e RNI (rapporto normalizzato internazionale – standard di misurazione dell’indice protrombinico)

Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività degli antagonisti della vitamina K in pazienti in trattamento con agenti antibatterici. I fattori di rischio includono infezioni gravi o malattie infiammatorie, età avanzata e condizioni generali del paziente. In queste condizioni è difficile distinguere tra l’effetto della patologia infettiva e il suo trattamento nel determinare un’alterazione dell’RNI.

È necessario evitare la somministrazione contemporanea di rifampicina con altri antibiotici che possono causare una coagulopatia da carenza di vitamina K, come cefazolina (o altre cefalosporine con catena laterale N-metiltiotetrazolo), poiché ciò può causare gravi alterazioni della coagulazione, potenzialmente letali (soprattutto a dosi elevate). In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda un monitoraggio più stretto dell’RNI.

Induzione enzimatica

La rifampicina è un potente induttore degli enzimi metabolizzanti, inclusi i citocromi P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, e le UDP-glucuronosiltransferasi (UGT). Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la rifampicina induce anche trasportatori come la glicoproteina-P (P-gp), la proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP) e la proteina 2 di resistenza a molti farmaci (MRP2). Molti medicinali sono substrati di uno o più di questi enzimi e/o trasportatori. La rifampicina può accelerare il metabolismo e quindi ridurre l’efficacia di determinati medicinali somministrati contemporaneamente, oppure aumentare l’efficacia di profarmaci (quando è richiesta un’attivazione metabolica), pertanto può indurre interazioni clinicamente rilevanti con numerosi farmaci appartenenti a diverse classi terapeutiche. All’inizio o alla sospensione di questi medicinali potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio per mantenere concentrazioni ottimali nel sangue, considerando che l’effetto induttivo raggiunge il massimo dopo circa 15 giorni e persiste per 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Combinazioni controindicate (vedere la sezione «Controindicazioni»)

Interazioni associate alla rifampicina:

Bictegravir

Riduzione molto marcata della concentrazione di bictegravir, con possibile perdita di efficacia.

Cobicistat

Rischio di riduzione dell’efficacia del cobicistat dovuto all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Daclatasvir

Diminuzione della concentrazione plasmatica di daclatasvir dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Dasabuvir

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di dasabuvir dovuto all’azione della rifampicina.

Delamanid

Diminuzione della concentrazione plasmatica di delamanid dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica dell’inibitore della proteasi dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Per la combinazione (saquinavir + ritonavir): rischio di grave tossicità epatocellulare.

Grazoprevir/elbasvir

Rischio di riduzione della concentrazione di grazoprevir ed elbasvir indotta dalla rifampicina, con possibile impatto sull’efficacia.

Isavuconazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica di isavuconazolo dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Ledipasvir

Significativa riduzione della concentrazione plasmatica di ledipasvir dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Lurasidone

Diminuzione della concentrazione di lurasidone dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È stato dimostrato che la rifampicina alla dose di 600 mg riduce in modo significativo i livelli plasmatici di lurasidone rispetto alla somministrazione di lurasidone da solo. La lurasidone non deve essere somministrata contemporaneamente alla rifampicina.

Midostaurina

Diminuzione della concentrazione di midostaurina indotta dalla rifampicina.

Ombitasvir/paritaprevir

Diminuzione della concentrazione plasmatica con terapia doppia, dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Praziquantel

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di praziquantel con rischio di inefficacia terapeutica, dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Rilpivirina

Significativa riduzione della concentrazione plasmatica di rilpivirina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Sofosbuvir

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di sofosbuvir dovuto alla riduzione dell’assorbimento intestinale indotto dalla rifampicina.

Velpatasvir

Diminuzione della concentrazione plasmatica di velpatasvir indotta dalla rifampicina, con possibile impatto sull’efficacia.

Voriconazolo

Significativa riduzione della concentrazione plasmatica di voriconazolo con rischio di perdita di efficacia, dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Voxilaprevir

Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di voxilaprevir indotta dalla rifampicina, con rischio di perdita di efficacia.

Combinazioni non raccomandate (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

Interazioni associate all’isoniazide:

Carbamazepina

Aumento della concentrazione plasmatica di carbamazepina con segni di sovradosaggio, dovuto all’inibizione del suo metabolismo epatico.

Disulfiram

Alterazioni del comportamento e della coordinazione.

Interazioni associate alla rifampicina:

Abiraterone

Significativa riduzione della concentrazione plasmatica di abiraterone con rischio di riduzione dell’efficacia.

Apixaban, dabigatran, rivaroxaban

Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban, dabigatran o rivaroxaban indotta dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’effetto terapeutico.

Apremilast

Diminuzione della concentrazione plasmatica di apremilast dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Aprepitant

Riduzione molto marcata della concentrazione di aprepitant.

Atorvastatina, simvastatina

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di atorvastatina o simvastatina dovuta all’aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Atovaquone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di atovaquone indotta da un induttore enzimatico.

Bedaquilina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di bedaquilina dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Bozantan

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di bozantan, significativo per la rifampicina.

Clopidogrel

Forte induzione del CYP2C19, che porta sia a un aumento della concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma, sia a un’inibizione delle piastrine, con possibile aumento del rischio di emorragia. Per precauzione, non si raccomanda la somministrazione concomitante di clopidogrel e rifampicina.

Ciclofosfamide

Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo del ciclofosfamide indotto dalla rifampicina, e quindi della sua tossicità.

Ciproterone utilizzato come contraccettivo ormonale

Rischio di riduzione dell’efficacia del ciproterone. È necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo (preservativo) per tutta la durata del trattamento con la combinazione e per un ciclo dopo l’interruzione della rifampicina.

Docetaxel

Diminuzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’efficacia.

Dolutegravir in caso di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi

Diminuzione della concentrazione plasmatica di dolutegravir dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Dronedarone

Significativa riduzione della concentrazione di dronedarone dovuta all’aumento del suo metabolismo, senza sostanziale variazione del metabolita attivo.

Estrogeni e progestinici contraccettivi

Diminuzione dell’efficacia contraccettiva dovuta all’aumento del metabolismo epatico del contraccettivo ormonale indotto dalla rifampicina. È necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo (preservativo) per tutto il periodo di somministrazione concomitante e per un ciclo mestruale dopo l’interruzione della rifampicina.

Etoposide

Diminuzione della concentrazione plasmatica di etoposide indotta dalla rifampicina. Se la combinazione è necessaria, è richiesto un monitoraggio clinico e un eventuale aggiustamento della dose di etoposide durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Fentanil

Diminuzione della concentrazione plasmatica di fentanil dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Durante il trattamento con rifampicina, si raccomanda di preferire un altro oppioide.

Fluconazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica e dell’efficacia di entrambi gli agenti antimicrobici (induzione enzimatica da parte della rifampicina e riduzione dell’assorbimento intestinale dovuta all’azione dell’azolo antifungino).

Idelalisib

Diminuzione della concentrazione plasmatica di idelalisib dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Inibitori della 5-alfa-reduttasi (dutasteride, finasteride)

Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della 5-alfa-reduttasi indotta dalla rifampicina. Se non è possibile evitare la combinazione, è necessario un attento monitoraggio clinico.

Inibitori delle tirosin chinasi metabolizzati

Diminuzione della concentrazione plasmatica e dell’efficacia dell’inibitore della tirosin chinasi dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Irinotecan

Possibile riduzione delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’irinotecan con rischio di inefficacia della terapia citotossica.

Itraconazolo

Ivacaftor

Significativa riduzione della concentrazione plasmatica di ivacaftor con rischio di perdita di efficacia.

Ketoconazolo

Macitentan

Diminuzione della concentrazione plasmatica di macitentan dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Mianserina

Rischio di perdita di efficacia della mianserina.

Midazolam

Rischio di mancato effetto del midazolam dovuto alla riduzione molto marcata della sua concentrazione plasmatica indotta dall’aumento del suo metabolismo epatico.

Naloxegol

Diminuzione della concentrazione di naloxegol indotta dalla rifampicina.

Nevirapina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di nevirapina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Nimodipino

Diminuzione della concentrazione plasmatica dell’antagonista del calcio dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico del paziente e un eventuale aggiustamento della dose dell’antagonista del calcio durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Olaparib

Diminuzione, possibilmente molto marcata, della concentrazione plasmatica di olaparib dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Ossicodone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di ossicodone dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. Possibile aggiustamento della dose di ossicodone.

Paclitaxel

Diminuzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’efficacia.

Posaconazolo

Quetiapina

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di quetiapina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dall’induttore, con rischio di inefficacia.

Chinino

Rischio di perdita di efficacia della chinina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Raltegravir

Diminuzione della concentrazione di raltegravir indotta dalla rifampicina. Se non è possibile evitare la combinazione, si può considerare il raddoppio della dose di raltegravir.

Ranolazina

Riduzione molto marcata della concentrazione di ranolazina.

Regorafenib

Diminuzione della concentrazione plasmatica di regorafenib dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina.

Rolapitant

Riduzione molto marcata della concentrazione di rolapitant con rischio di perdita di efficacia.

Sertralina

Rischio di inefficacia del trattamento antidepressivo.

Tenofovir alafenamide

Diminuzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide dovuta alla riduzione dell’assorbimento indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante il trattamento combinato e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Telitromicina

Riduzione molto marcata della concentrazione plasmatica di telitromicina con rischio di inefficacia del trattamento antimicrobico, dovuta all’aumento del metabolismo epatico della telitromicina indotto dalla rifampicina.

Tickagrelor

Significativa riduzione della concentrazione plasmatica di ticagrelor dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’effetto terapeutico.

Ulipristal

Rischio di riduzione dell’effetto dell’ulipristal dovuto all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Si raccomanda di preferire un farmaco alternativo il cui metabolismo non sia influenzato o sia influenzato in modo trascurabile dalla rifampicina.

Vemurafenib

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di vemurafenib con conseguente riduzione dell’efficacia.

Alcaloidi citotossici della vinca

La rifampicina riduce la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca con possibile impatto sull’efficacia.

Vismodegib

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di vismodegib dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Zidovudina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di zidovudina della metà dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. Se non è possibile evitare la combinazione, è necessario un monitoraggio clinico e biologico più stretto.

Combinazioni che richiedono precauzioni d’uso

Interazioni associate all’isoniazide:

Anestetici volatili alogenati

Potenziamento dell’effetto epatotossico dell’isoniazide con aumento della formazione di metaboliti tossici. In caso di intervento chirurgico programmato, come precauzione, si raccomanda di interrompere il trattamento con isoniazide una settimana prima dell’intervento e di riprenderlo solo dopo 15 giorni.

Glucocorticoidi (escluso l’idrocortisone in terapia sostitutiva)

Con la somministrazione concomitante di prednisolone è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di isoniazide. Questo effetto è dovuto all’aumento del metabolismo epatico dell’isoniazide e alla riduzione dei livelli di glucocorticoidi. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Ketoconazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica di ketoconazolo.

Si raccomanda di separare le dosi dei due agenti antimicrobici di almeno 12 ore. È necessario monitorare la concentrazione plasmatica di ketoconazolo e, se necessario, aggiustare la dose.

Fenitoina e fosfenitoina

Con la somministrazione concomitante di isoniazide è stato osservato un sovradosaggio di fenitoina (riduzione del metabolismo). È necessario un attento monitoraggio clinico, la determinazione della concentrazione plasmatica di fenitoina e, se necessario, un aggiustamento della dose durante e dopo il trattamento con isoniazide.

Pirazinamide

Con la somministrazione concomitante è possibile un potenziamento degli effetti epatotossici. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Rifampicina

Potenziamento dell’effetto epatotossico dell’isoniazide (aumento della formazione di metaboliti tossici dell’isoniazide – vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). È necessario un monitoraggio clinico e biologico di questa combinazione. In caso di epatite, l’assunzione di isoniazide deve essere interrotta.

Stavudina

Aumentato rischio di neuropatia periferica dovuto all’aggiunta degli effetti collaterali. Monitoraggio clinico e biologico regolare, specialmente all’inizio del trattamento.

Interazioni associate alla rifampicina:

Acido valproico e valpromide

Rischio di crisi epilettiche dovuto all’aumento del metabolismo epatico del valproato indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e, se necessario, un aggiustamento della dose dell’anticonvulsivante durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Afatinib

Diminuzione della concentrazione plasmatica di afatinib dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione del trattamento combinato.

Albendazolo

Significativa riduzione della concentrazione plasmatica di albendazolo e del suo metabolita attivo indotta dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’efficacia. È necessario un monitoraggio clinico della risposta terapeutica e, se necessario, un aggiustamento della dose di albendazolo durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Androgeni (androstenedione, noretandrolone, testosterone)

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica e quindi dell’efficacia degli androgeni dovuto all’aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione del trattamento combinato.

Antagonisti dei canali del calcio (escluso nimodipino)

Diminuzione della concentrazione plasmatica dell’antagonista del calcio dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose dell’antagonista del calcio durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Antiarritmici di classe IA (disopiramide, idrochinidina, chinidina)

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dell’antiaritmico (aumento del suo metabolismo epatico).

È necessario un monitoraggio clinico, un ECG e, se necessario, un monitoraggio della concentrazione plasmatica dell’antiaritmico. Le dosi dell’antiaritmico devono essere aggiustate durante e dopo il trattamento con rifampicina (per il rischio di sovradosaggio dell’antiaritmico).

Antagonisti della vitamina K (warfarin, acenocumarolo, fluindione)

Diminuzione dell’effetto dell’antagonista della vitamina K dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un controllo più frequente dell’RNI. È possibile un aggiustamento della dose dell’antagonista della vitamina K durante il trattamento con rifampicina e fino a 8 giorni dopo la sua interruzione.

Aripiprazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica di aripiprazolo. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di aripiprazolo durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Bazedoxifene

Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di bazedoxifene indotta dalla rifampicina. È necessario monitorare eventuali segni di perdita di efficacia (emorragia).

Buspirona

Diminuzione della concentrazione plasmatica di buspirona dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di buspirona durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Carbamazepina

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della carbamazepina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico, il controllo della concentrazione plasmatica e un aggiustamento della dose di carbamazepina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Carvedilolo

Significativa riduzione della concentrazione plasmatica di carvedilolo dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico regolare e un aggiustamento della dose di carvedilolo durante il trattamento con rifampicina. Dopo l’interruzione della rifampicina, esiste il rischio di un aumento significativo della concentrazione plasmatica di carvedilolo, che richiede una riduzione della dose e un attento monitoraggio clinico.

Caspofungina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di caspofungina. Dopo due settimane di ripetuta somministrazione di rifampicina, le concentrazioni plasmatiche di caspofungina erano del 30% inferiori rispetto a quelle osservate negli adulti trattati solo con caspofungina. Nel caso di trattamento con rifampicina a partire dal secondo giorno, si raccomanda di mantenere la dose di 70 mg al giorno.

Claritromicina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di claritromicina e rischio di riduzione dell’efficacia, specialmente nei pazienti con HIV, dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico regolare.

Clozapina

Rischio di inefficacia della terapia antipsicotica (riduzione della concentrazione plasmatica di clozapina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico). Monitoraggio clinico e, se necessario, aumento della dose di clozapina durante il trattamento con rifampicina.

Ciproterone utilizzato come antiandrogeno

Rischio di riduzione dell’efficacia del ciproterone. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di ciproterone durante e dopo il trattamento combinato.

Dapsone

Aumentato effetto del metabolita idrossilammina, responsabile di effetti collaterali come metemoglobinemia, anemia emolitica, agranulocitosi ed emolisi.

Deferasirox

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di deferasirox. È necessario monitorare la ferritina sierica durante e dopo il trattamento con rifampicina. Se necessario, si raccomanda un aggiustamento della dose di deferasirox.

Digossina

Diminuzione moderata della concentrazione di digossina. È necessario un monitoraggio clinico e un ECG.

Disopiramide

Rischio di riduzione della concentrazione di disopiramide indotta dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di disopiramide durante e fino a 1-2 settimane dopo l’interruzione della rifampicina.

Dolutegravir, in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi

Aggiustamento della dose di dolutegravir a 50 mg due volte al giorno durante il trattamento combinato e per una settimana dopo la sua interruzione.

Diminuzione della concentrazione plasmatica di dolutegravir dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Efavirenz

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dell’efavirenz dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico regolare, specialmente all’inizio del trattamento combinato.

Enalapril

Diminuzione dell’effetto dei metaboliti attivi dell’enalapril. Se lo stato clinico del paziente lo richiede, potrebbe essere necessario un aggiustamento delle dosi.

Glucocorticoidi

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dei corticosteroidi dovuta all’aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina; le conseguenze sono particolarmente rilevanti nei pazienti con morbo di Addison in trattamento con idrocortisone e nei casi di trapianto. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e un aggiustamento della dose di corticosteroidi durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Esiste il rischio di riduzione dell’efficacia dell’idrocortisone dovuto all’aumento del suo metabolismo, con conseguenze gravi se l’idrocortisone è utilizzato in terapia sostitutiva o in caso di trapianto. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e un aggiustamento della dose di idrocortisone durante e dopo il trattamento combinato.

Haloperidolo

Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica e dell’efficacia terapeutica dell’haloperidolo dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Ormoni tiroidei (descritto per fenitoina, rifampicina, carbamazepina)

Rischio di ipotiroidismo clinico nei pazienti con ipotiroidismo dovuto all’aumento del metabolismo degli ormoni T3 e T4. È necessario monitorare le concentrazioni sieriche di T3 e T4 e, se necessario, aggiustare la dose di ormoni tiroidei durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Immunosoppressori

Diminuzione della concentrazione ematica ed efficacia degli immunosoppressori dovuta all’aumento del loro metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Si raccomanda un aumento della dose dell’immunosoppressore sotto controllo della concentrazione ematica e una riduzione della dose dopo l’interruzione della rifampicina.

ISONIAZIDE

Aumento dell’epatotossicità dell’isoniazide (aumento della formazione di metaboliti tossici dell’isoniazide). È necessario un monitoraggio clinico e biologico di questa combinazione. In caso di epatite, l’assunzione di isoniazide deve essere interrotta.

Ivabradina

Rischio di riduzione dell’efficacia dell’ivabradina dovuta all’aumento del metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose di ivabradina durante e dopo l’interruzione della rifampicina.

Levonorgestrel

Con l’uso di levonorgestrel per contraccezione d’emergenza, si osserva una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di levonorgestrel con rischio di perdita di efficacia. Se un induttore è stato somministrato negli ultimi 4 settimane, si deve considerare l’uso di una contraccezione d’emergenza non ormonale (spirale intrauterina al rame, IUD). Se l’uso dell’IUD non è possibile, si deve somministrare una dose doppia di levonorgestrel.

Linezolid

Rischio di riduzione dell’efficacia del linezolid dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di linezolid durante il trattamento con rifampicina.

Maraviroc

In assenza di somministrazione concomitante con un potente inibitore del CYP3A4, si osserva una riduzione della concentrazione di maraviroc indotta dalla rifampicina. In tal caso, la dose di maraviroc deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno.

Methadone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di metadone con rischio di sindrome da astinenza dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico. Si raccomanda di aumentare la frequenza di somministrazione del metadone (2-3 volte al giorno invece di una).

Metronidazolo

Diminuzione della concentrazione plasmatica di metronidazolo dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di metronidazolo durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Mifepristone

Diminuzione della concentrazione di mifepristone. È stato dimostrato che la rifampicina riduce l’area sotto la curva (AUC) di mifepristone di 6,3 volte e l’AUC dei suoi metaboliti 22-idrossimifepristone e N-desmetilmifepristone rispettivamente di 20 e 5,9 volte. Pertanto, si può prevedere una riduzione dell’efficacia con la somministrazione concomitante di mifepristone e rifampicina. Se la combinazione è necessaria, la dose di mifepristone deve essere aumentata.

Mineralcorticoidi

È necessario un monitoraggio clinico e biologico e un aggiustamento della dose di corticosteroidi durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Montelukast

Rischio di riduzione dell’efficacia del montelukast dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose degli agenti anti-asma durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Morfina

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della morfina e del suo metabolita attivo. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose di morfina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Nintedanib

Diminuzione della concentrazione plasmatica di nintedanib dovuta alla riduzione dell’assorbimento indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico durante la somministrazione della combinazione.

Paracetamolo

La somministrazione concomitante di paracetamolo e rifampicina può aumentare il rischio di epatotossicità.

Pioglitazone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di pioglitazone dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico e biologico e un aggiustamento della dose di pioglitazone durante e dopo l’interruzione della rifampicina.

Progestinici non contraccettivi (con o senza estrogeni)

Diminuzione dell’efficacia del progestinico. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose del trattamento ormonale durante e dopo l’assunzione dell’induttore.

Propafenone

Diminuzione della concentrazione plasmatica di propafenone dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. Monitoraggio clinico e ECG. Se necessario, aggiustamento della dose di propafenone durante e dopo il trattamento combinato.

Terbinafina

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della terbinafina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

È necessario un monitoraggio clinico. Se necessario, si raccomanda un aggiustamento della dose di terbinafina durante il trattamento con rifampicina.

Teofillina e aminofillina

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia della teofillina (aumento del metabolismo mediante induzione enzimatica).

Si raccomanda un monitoraggio clinico. Se necessario, si deve aggiustare la dose di teofillina durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Tiagabina

Diminuzione della concentrazione plasmatica di tiagabina dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico. In combinazione con rifampicina, potrebbe essere necessario aumentare la dose di tiagabina.

Vitamina D

Con il trattamento con rifampicina è stata osservata una diminuzione della concentrazione di vitamina D. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di vitamina D.

Zolpidem

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dello zolpidem dovuta all’aumento del metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico. Se possibile, si deve utilizzare un altro ipnotico.

Zopiclone

Diminuzione della concentrazione plasmatica ed efficacia dello zopiclone dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina. È necessario un monitoraggio clinico. Se possibile, si deve utilizzare un altro ipnotico.

Interazioni che richiedono valutazione

Interazioni associate alla rifampicina

Bortezomib

Diminuzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’efficacia.

Cabazitaxel

Diminuzione della concentrazione del farmaco citotossico dovuta all’aumento del suo metabolismo indotto dalla rifampicina, con rischio di riduzione dell’efficacia.

Exemestano

Rischio di riduzione dell’efficacia dell’exemestano dovuta all’aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla rifampicina.

Metformina

Diminuzione della concentrazione di metformina indotta dalla rifampicina.

Metoprololo, propranololo

Diminuzione della concentrazione ed efficacia del beta-bloccante nel plasma (aumento del suo metabolismo epatico).

Perampanel

Significativa riduzione (fino a due terzi) della concentrazione di perampanel.

Tamoxifene

Rischio di inefficacia del tamoxifene dovuta all’aumento del metabolismo indotto dalla rifampicina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

L'uso di rifampicina e isoniazide può causare alterazioni della funzione epatica.

L'isoniazide può causare convulsioni in caso di sovradosaggio (in soggetti acetilatori lenti) o in pazienti predisposti a sviluppare convulsioni. È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti e, se necessario, somministrare farmaci anticonvulsivanti.

L'isoniazide può aumentare i livelli ematici di fenitoina e indurre segni di tossicità, caratterizzati da nistagmo, atassia e confusione mentale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sono stati riportati casi di sindrome cerebellare (inclusa atassia cerebellare, disdiadococinesi, disturbi del linguaggio, alterazioni dell'equilibrio, nistagmo, dismetria) durante il trattamento con isoniazide, soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica. I sintomi della sindrome cerebellare si sono dimostrati reversibili dopo l'interruzione del trattamento, con o senza terapia correttiva. Pertanto, il medico deve valutare se sia necessario sospendere temporaneamente il trattamento e/o ridurre la dose di isoniazide.

Durante il trattamento e anche per diversi mesi dopo la sua interruzione, può insorgere epatite grave, talvolta con esito fatale, in seguito all'uso di isoniazide. Il rischio di sviluppare epatite dipende dall'età del paziente.

I pazienti devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di alterazione epatica o di altri effetti indesiderati, in particolare anoressia di origine indefinita, nausea, vomito, malessere, affaticamento costante e/o debolezza di durata superiore a 3 giorni. Se compaiono tali sintomi o segni di alterazione epatica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto, poiché la prosecuzione in tali condizioni può causare un danno epatico più grave. Quando si prescrive isoniazide a pazienti con malattia epatica cronica o grave insufficienza renale, è necessario un monitoraggio attento.

Sono stati riportati casi di colestasi moderata e grave durante il trattamento con rifampicina. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se manifestano sintomi come prurito, perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, ittero o scolorimento della pelle o degli occhi, urine scure. Se si conferma la colestasi, il trattamento deve essere interrotto.

Ipersensibilità

La rifampicina può causare sindrome da ipersensibilità, inclusa una sindrome simil-influenzale e/o manifestazioni a carico di organi interni.

Con uno schema terapeutico intermittente o con la ripresa del trattamento dopo una sua interruzione, aumenta il rischio di reazioni di ipersensibilità e di altre reazioni avverse.

In caso di comparsa di segni gravi e acuti di ipersensibilità alla rifampicina (come trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea, shock o insufficienza renale acuta), il trattamento deve essere immediatamente interrotto. A tali pazienti non deve essere riprescritta la rifampicina. Se il trattamento con rifampicina viene temporaneamente sospeso, la ripresa deve avvenire sotto stretto controllo medico, iniziando con una dose ridotta. In tali casi, l'uso del medicinale non è raccomandato.

Reazioni bollose gravi: sono stati riportati casi di gravi reazioni bollose, come la sindrome di Stevens-Johnson, la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), talvolta con esito fatale, durante il trattamento con farmaci antitubercolari (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni o sintomi di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (eruzioni cutanee progressive, spesso associate a vesciche e lesioni delle mucose). Il trattamento deve essere definitivamente interrotto se non è possibile stabilire l'eziologia di tali manifestazioni.

Durante il trattamento con farmaci antitubercolari sono state osservate gravi reazioni sistemiche di ipersensibilità, talvolta con esito fatale, come la sindrome da reazione a farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È importante notare che possono manifestarsi precocemente sintomi di ipersensibilità, come febbre, linfadenopatia o alterazioni dei parametri di laboratorio (inclusa ipereosinofilia, alterazioni della funzione epatica), anche in assenza di eruzioni cutanee evidenti.

In caso di comparsa di tali segni o sintomi, il paziente deve essere informato della necessità di consultare immediatamente il medico.

Il trattamento deve essere interrotto se non è possibile stabilire la causa dell'insorgenza di tali segni e sintomi.

Reattività crociata. I pazienti con ipersensibilità verso etionamide, pirazinamide, niacina (acido nicotinico) o altri farmaci chimicamente simili possono presentare ipersensibilità anche all'isoniazide.

Trattamento intermittente

Le manifestazioni di ipersensibilità sono spesso, se non esclusivamente, associate all'uso periodico (intermittente) o alla ripresa del trattamento dopo interruzione della rifampicina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione paradossale

Dopo un iniziale miglioramento della tubercolosi durante il trattamento, i sintomi possono peggiorare nuovamente. In tali pazienti si è osservato un peggioramento clinico o radiologico delle lesioni tubercolari esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi dall'inizio del trattamento antitubercolare. I coltivi sono generalmente negativi e tali reazioni di solito non indicano inefficacia del trattamento.

La causa di questa reazione paradossale non è ancora nota, ma una probabile spiegazione è un'eccessiva risposta immunitaria. In caso di sospetto di reazione paradossale, se necessario, si deve iniziare un trattamento sintomatico per ridurre l'eccessiva risposta immunitaria. Inoltre, si raccomanda di continuare il trattamento antitubercolare programmato.

I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se i sintomi peggiorano. I sintomi sono generalmente correlati ai tessuti coinvolti. I sintomi sistemici possibili includono tosse, febbre, affaticamento, dispnea, mal di testa, perdita di appetito, perdita di peso o debolezza (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Malattia polmonare interstiziale (MPI)/polmonite

Sono stati riportati casi di MPI o polmonite in pazienti che assumevano questo medicinale per il trattamento della tubercolosi. La MPI/polmonite sono condizioni potenzialmente letali. Tutti i pazienti con insorgenza improvvisa e/o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari (dispnea con tosse secca) e febbre devono essere sottoposti a un accurato esame per confermare la diagnosi di MPI/polmonite. Se la diagnosi di MPI/polmonite è confermata, in caso di manifestazioni gravi (insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio acuto), l'assunzione del medicinale deve essere definitivamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento specifico.

La rifampicina è un potente induttore di trasportatori ed enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Ciò può ridurre o aumentare l'effetto di farmaci somministrati contemporaneamente, influenzandone quindi efficacia e sicurezza (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Pertanto, ai pazienti non è raccomandato assumere altri farmaci senza prima aver consultato il medico.

Tossicità epatica

La rifampicina e l'isoniazide possono causare epatotossicità. Il medicinale deve essere somministrato ai pazienti con alterazioni della funzione epatica solo in caso di assoluta necessità, con cautela e sotto stretto controllo medico.

È necessario effettuare un monitoraggio clinico e biologico regolare dei pazienti a causa del rischio di aumento della tossicità epatica con la combinazione di isoniazide e rifampicina:

esame emocromocitometrico completo (incluso il controllo del numero di piastrine), ad esempio all'8° giorno, alla fine del 1° mese, poi a intervalli più lunghi (una volta ogni 2 mesi), e monitoraggio della funzione epatica (transaminasi, bilirubina).

In caso di comparsa di segni di danno epatico cellulare (epatite), il trattamento deve essere interrotto.

Poiché i casi di epatite associati all'isoniazide si verificano più frequentemente nei pazienti di età superiore ai 35 anni, a tale categoria di pazienti si raccomanda di misurare la concentrazione delle transaminasi all'inizio del trattamento e successivamente almeno una volta al mese durante il trattamento.

Altri fattori che aumentano il rischio di sviluppare epatite:

consumo quotidiano di alcol;
malattia epatica cronica attiva;
uso endovenoso di sostanze stupefacenti;
appartenenza etnica africana o latinoamericana nel caso di donne.

In alcuni casi, l'iperbilirubinemia può insorgere nei primi giorni di trattamento a causa di una competizione a livello cellulare tra rifampicina e bilirubina per l'escrezione epatica. Un'iperbilirubinemia isolata e moderata di per sé non è motivo per interrompere il trattamento; la decisione di sospendere il medicinale deve essere presa dopo un ulteriore test, considerando l'andamento osservato e lo stato clinico del paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Oltre al controllo mensile dei sintomi, è necessario monitorare i livelli degli enzimi epatici (in particolare AST e ALT) prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento.

L'aumento dei livelli delle prove di funzionalità epatica è un fenomeno comune durante il trattamento con il medicinale.

Se i livelli delle prove di funzionalità epatica aumentano di oltre 3-5 volte, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta.

Dopo l'insorgenza di epatotossicità durante il trattamento, se appropriato, può essere considerata una terapia ripetuta, ma solo dopo la scomparsa dei sintomi e il ripristino dei parametri di laboratorio. In caso di ripetizione del trattamento, non è raccomandato l'uso del medicinale. In tali casi, i farmaci a base di rifampicina e isoniazide devono essere somministrati separatamente, in formulazioni distinte, con un aumento graduale della dose oppure si devono utilizzare farmaci alternativi.

Neuropatia periferica

L'isoniazide può causare carenza sintomatica di piridossina, manifestandosi come neuropatia, in particolare nei bambini gravemente malnutriti che ricevono terapia antiretrovirale. Negli adulti, l'incidenza dipende dalla dose e da condizioni favorevoli, come malnutrizione, alcolismo e soprattutto negli anziani. A tali categorie di pazienti si raccomanda la somministrazione contemporanea di piridossina (vitamina B6) in dosi di 5-10 mg al giorno per la prevenzione e di 50-75 mg al giorno per il trattamento della neuropatia periferica.

Si raccomanda un regolare esame neurologico clinico.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, specialmente nei soggetti acetilatori lenti, l'uso di isoniazide può aumentare il rischio di reazioni avverse (ad esempio neuropatia periferica). Lo stato di tali pazienti deve essere attentamente monitorato. Come per tutti gli altri pazienti, si deve somministrare piridossina in dosi appropriate (vedi sopra) per ridurre il rischio di neurotossicità.

Alterazioni della coagulazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»)

Sono stati riportati casi di alterazioni della coagulazione durante l'uso di rifampicina, specialmente in combinazione con farmaci della classe delle cefalosporine (incluso cefazolina). Nei pazienti a rischio (pazienti con fattori di rischio che causano carenza di vitamina K o che influenzano altri meccanismi di coagulazione) deve essere effettuato un monitoraggio appropriato. Se necessario, si deve considerare la possibilità di somministrare vitamina K aggiuntiva (ad esempio, in caso di carenza accertata di vitamina K, ipoprotrombinemia).

Effetto sulla funzione delle ghiandole surrenali

L'assunzione del medicinale può decompensare un'insufficienza surrenale latente controllata con corticosteroidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, si raccomanda di monitorare lo stato di tali pazienti e di eseguire un'analisi della funzione del corticosurrene in caso di minimo sospetto.

Interazioni farmacologiche

Il medicinale generalmente non deve essere usato:

in combinazione con abiraterone, apixaban, atovaquone, apremilast, aprepitant, atorvastatina, bedaquilina, bosentan, alcuni farmaci anticoagulanti come clopidogrel (per gli antagonisti della vitamina K, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), carbamazepina, ciclofosfamide, ciproterone (usato come contraccettivo ormonale), dabigatran, disulfiram, docetaxel, dolutegravir (solo in caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi), dronedarone, etoposide, fentanil, fluconazolo, idelalisib, dutasteride, finasteride, inibitori tirosin-chinasi metabolizzati, irinotecan, itraconazolo, ivacaftor, ketoconazolo, macitentan, mianserina, midazolam, naloxegol, nevirapina, nimodipina, olaparib, ossicodone, paclitaxel, posaconazolo, quetiapina, chinina, raltegravir, ranolazina, regorafenib, rivaroxaban, teicoplanina, apitant, ticagrelor, telitromicina, ulipristal, contraccettivi ormonali combinati e progestinici, vemurafenib, alcaloidi citotossici della pervinca, vismodegib e zidovudina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Contraccezione

I contraccettivi orali non garantiscono un'adeguata protezione contro la gravidanza quando somministrati contemporaneamente al medicinale. Ciò probabilmente vale anche per altre forme di contraccettivi ormonali (come cerotti contraccettivi, impianti transdermici).

Si devono utilizzare metodi contraccettivi di barriera e altri metodi non ormonali.

Modificazione del colore dei denti e dei liquidi corporei

L'uso del medicinale può causare una colorazione gialla, arancione, rossa o marrone dei denti, delle urine, del sudore, dell'espettorato e delle lacrime; il paziente deve essere informato di questo effetto. È possibile una colorazione permanente delle lenti a contatto morbide. Tale effetto è dovuto all'azione della rifampicina e non richiede trattamento.

Effetto sui risultati degli esami clinici

La rifampicina può rallentare l'escrezione biliare di agenti di contrasto utilizzati per l'esame radiologico della colecisti.

Durante il trattamento con rifampicina, non si devono utilizzare metodi microbiologici per determinare la concentrazione di acido folico e vitamina B12 nel plasma.

La rifampicina compete temporaneamente con bilirubina e bromosulfaleina (BSP). Per evitare risultati falsamente positivi, il test con bromosulfaleina deve essere effettuato al mattino prima dell'assunzione della rifampicina.

Poiché sono stati riportati casi di reazioni crociate con risultati falsamente positivi dell'urina per oppiacei in pazienti che assumevano rifampicina, in particolare con il metodo KIMS (cinetica di interazione delle microsferette in soluzione), si raccomanda di verificare i risultati con metodi come cromatografia gassosa/spettrometria di massa.

Sostanze ausiliarie. Questo medicinale contiene aspartame, un derivato della fenilalanina. Ciò rappresenta un pericolo per i pazienti con fenilchetonuria.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Rifampicina

Studi sugli animali hanno mostrato effetti teratogeni nei ratti e nei topi a dosi elevate.

Finora, l'uso di rifampicina durante un numero limitato di gravidanze non ha clinicamente causato malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Sebbene si sappia che la rifampicina attraversa la barriera placentare e appare nel sangue del cordone ombelicale, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell'esposizione durante la gravidanza. Pertanto, l'uso della rifampicina durante la gravidanza deve essere considerato solo in assenza di alternative terapeutiche.

Isoniazide

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni dell'isoniazide. In assenza di effetti teratogeni negli animali, non ci si aspetta un effetto malformativo nell'uomo. Le sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi adeguatamente condotti su due specie. L'uso di isoniazide in un numero limitato di donne in gravidanza non ha clinicamente evidenziato malformazioni specifiche o effetti fetotossici. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per valutare le conseguenze dell'esposizione durante la gravidanza.

Pertanto, l'uso di questa combinazione durante la gravidanza deve essere considerato solo se necessario, ricordando che nelle donne in gravidanza il trattamento efficace della tubercolosi attiva deve essere continuato secondo le indicazioni precedenti alla gravidanza. Il medicinale deve essere somministrato contemporaneamente a piridossina a causa degli effetti dell'isoniazide.

Se somministrato alla fine della gravidanza, questa combinazione può causare emorragia precoce nella madre e nel neonato. L'uso di rifampicina aumenta il rischio di emorragia. L'assunzione profilattica di vitamina K1 da parte della madre durante il mese precedente al parto e l'uso appropriato nel neonato dopo la nascita sono efficaci. Si raccomanda la somministrazione contemporanea con piridossina.

Periodo di allattamento

Rifampicina e isoniazide passano nel latte materno.

L'isoniazide si lega in misura trascurabile alle proteine plasmatiche e si è dimostrato che penetra nel latte materno raggiungendo concentrazioni equivalenti a quelle nel plasma materno. Poiché esiste un potenziale rischio di difetto di acetilazione nel neonato e considerando la neurotossicità e l'epatotossicità dell'isoniazide, l'allattamento al seno non è raccomandato.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto del medicinale sulla fertilità negli uomini o nelle donne.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Sono state riportate reazioni avverse associate all'uso di isoniazide come vertigini, disturbi visivi e reazioni psicotiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati di questi effetti e avvertiti che, in caso di comparsa dei sintomi sopra menzionati, non devono guidare veicoli, lavorare con macchinari o partecipare ad attività in cui tali sintomi potrebbero mettere a rischio sia il paziente che altre persone.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per somministrazione orale.

Regime posologico per il trattamento della tubercolosi nella fase di prosecuzione:

Peso corporeo	Numero di compresse
4–7 kg	1
8–11 kg	2
12–15 kg	3
16–24 kg	4

Ai bambini con un peso corporeo pari o superiore a 25 kg si raccomanda l’utilizzo della dose prevista per gli adulti.

Non deve essere utilizzato per schemi terapeutici intermittenti.

Il numero necessario di compresse dispergibili deve essere sciolto in circa 50 ml di acqua e assunto entro 10 minuti. Dopo l’assunzione, si deve bere immediatamente un ulteriore quantitativo di acqua.

Rifampicina 75 mg e isoniazide 50 mg, compresse dispergibili, devono essere assunte a digiuno (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti). Se il medicinale viene assunto con il cibo per migliorare la tollerabilità a livello gastrointestinale, è possibile un’alterazione della biodisponibilità del prodotto.

Qualora fosse necessaria una riduzione del dosaggio o la sospensione di una delle sostanze attive, si devono utilizzare medicinali singoli contenenti rifampicina e/o isoniazide.

In caso di dimenticanza di una dose, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile, mentre la dose successiva deve essere assunta all’ora solita. Tuttavia, non si deve assumere la dose dimenticata se la dose successiva deve essere assunta entro le successive 6 ore. In tal caso, si deve attendere e assumere la dose successiva all’ora prevista.

Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza di una dose.

Alterazione della funzionalità renale.

Nella maggior parte dei casi, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Tuttavia, si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti per rilevare segni di tossicità da isoniazide, in particolare segni di neuropatia periferica. Nei pazienti con segni di tossicità da isoniazide, appartenenti al gruppo dei metabolizzatori lenti (slow acetylators) e con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <25 ml/min), può rendersi necessaria una riduzione del dosaggio fino a 2/3 della dose giornaliera normale. In tal caso, si devono prescrivere medicinali contenenti singolarmente rifampicina e isoniazide.

Alterazione della funzionalità epatica.

Dati limitati indicano che la farmacocinetica di rifampicina e isoniazide può essere alterata nei pazienti con insufficienza epatica. Pertanto, nei pazienti con alterazione epatica si deve monitorare attentamente l’insorgenza di segni di tossicità. Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti con grave malattia epatica.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini con un peso corporeo inferiore a 4 kg.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Negli adulti sono stati riportati casi di sovradosaggio dopo l’assunzione di 9 g di rifampicina e casi di sovradosaggio letale dopo l’assunzione di 14 g di rifampicina.

I sintomi osservati sono principalmente correlati al sovradosaggio di isoniazide, la cui dose letale è di 200 mg/kg.

Anoressia, nausea, vomito, vertigini, allucinazioni e/o disturbi della vista, arrossamento della cute e delle urine (a causa della presenza di rifampicina), iperbilirubinemia, epatomegalia, lieve aumento della fosfatasi alcalina e delle transaminasi che si manifestano entro 30 minuti – 3 ore dall’assunzione di isoniazide.

In caso di sovradosaggio di rifampicina sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa, tachicardia sinusale, aritmia ventricolare, convulsioni e arresto cardiaco, alcuni dei quali con esito fatale. Sono stati osservati edema del volto o edema periorbitale. La dose tossica o letale acuta minima non è stata precisamente stabilita. La dose letale minima varia notevolmente, in particolare in relazione alla presenza di patologie concomitanti (insufficienza epatica, abuso di alcol). È possibile l’insorgenza di convulsioni, coma e ipossia, che possono portare a esito fatale.

Gli esiti di laboratorio tipici in caso di sovradosaggio comprendono acidosi metabolica, chetonuria e iperglicemia.

Trattamento.

È necessario il lavaggio gastrico in una struttura specializzata, insieme a misure atte a contrastare l’acidosi, rianimazione cardiorespiratoria, somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e alte dosi di piridossina. Nei casi gravi, il trattamento può includere emodialisi.

Effetti indesiderati.

La frequenza di tutti gli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (≤ 1/10000), non nota.

Effetti indesiderati associati all’uso di rifampicina e isoniazide.

Rifampicina e isoniazide sono generalmente ben tollerati alle dosi raccomandate.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Comune: reazione paradossale (ricomparsa o nuova comparsa di sintomi di tubercolosi, segni clinici e radiologici in un paziente in cui precedentemente si era osservato un miglioramento dopo un appropriato trattamento antitubercolare, definita reazione paradossale. Tale reazione viene diagnosticata dopo esclusione di scarsa aderenza al regime terapeutico, resistenza al trattamento, effetti indesiderati da terapia antitubercolare e infezioni batteriche/fungine secondarie).

Effetti indesiderati associati all’uso di rifampicina

Reazioni alla rifampicina che si verificano durante il trattamento continuo o intermittente:

Infezioni e infestazioni

Frequenza non nota: colite pseudomembranosa, sindrome simil-influenzale e dolore osseo, che si verificano più frequentemente tra il 3° e il 6° mese di trattamento. La frequenza della sindrome varia, ma può verificarsi nel 50 per cento dei pazienti sottoposti a trattamento una volta alla settimana con dosi di 25 mg/kg o superiori.

Sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia con o senza porpora, generalmente associata al trattamento intermittente. Tale fenomeno è reversibile se il trattamento viene sospeso alla comparsa dei primi segni di porpora.

Non comune: leucopenia.

Frequenza non nota: sono stati riportati casi di coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale, eosinofilia, agranulocitosi, anemia emolitica, alterazioni della coagulazione.

Sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche (orticaria, broncospasmo, angioedema), shock anafilattico.

Disturbi endocrini

Frequenza non nota: scompensazione di insufficienza surrenale latente o compensata con terapia a base di corticosteroidi, con comparsa di manifestazioni di insufficienza surrenale acuta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi metabolici

Frequenza non nota: riduzione dell’appetito.

Disturbi psichici

Frequenza non nota: sono stati riportati casi isolati di disturbi psichici o psicologici.

Sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiri.

Frequenza non nota: nei casi di sviluppo di porpora, l’uso di rifampicina deve essere interrotto, poiché sono stati riportati casi di emorragie cerebrali fatali in caso di prosecuzione o ripresa del trattamento.

Organi della vista

Frequenza non nota: variazione del colore delle lacrime. La rifampicina può permanentemente colorare le lenti a contatto.

Sistema vascolare

Frequenza non nota: shock, reazioni vasomotorie, vasculite, emorragie.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequenza non nota: dispnea, disturbi respiratori e asmatici, colorazione anomala dell’espettorato, malattia interstiziale polmonare (inclusa pneumonite).

Apparato gastrointestinale

Comune: nausea, vomito.

Non comune: diarrea.

Frequenza non nota: altri disturbi gastrointestinali, come dolore addominale, meteorismo, variazione del colore dei denti (può essere irreversibile).

Sistema epatobiliare

Frequenza non nota: epatite, iperbilirubinemia, colestasi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il danno epatico o l’epatite possono manifestarsi come sintomi di reazione di ipersensibilità alla rifampicina, più frequentemente durante il primo mese di trattamento. Possono verificarsi manifestazioni di tossicità epatica diretta da rifampicina (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei primi giorni di trattamento può verificarsi iperbilirubinemia transitoria (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pelle e tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome da ipersensibilità al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), reazioni cutanee di ipersensibilità, prurito con o senza eruzione, orticaria; dermatite allergica, reazioni pemfigoidi, variazione del colore del sudore.

Sistema muscoloscheletrico

Frequenza non nota: debolezza muscolare, miopatia, dolore osseo.

Renale e apparato urinario

Frequenza non nota: insufficienza renale acuta dovuta a necrosi tubulare o nefrite tubulo-interstiziale, cromaturia (variazione del colore delle urine). Sono stati inoltre riportati casi di necrosi corticale.

Gravidanza, periodo post-partum e perinatale

Frequenza non nota: emorragia post-partum.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Frequenza non nota: alterazioni del ciclo mestruale.

Malformazioni congenite, familiari e genetiche

Frequenza non nota: porfiria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Molto comune: episodi febbrili (febbre), brividi.

Frequenza non nota: edema.

Esami di laboratorio

Comune: aumento nel sangue dei livelli di bilirubina, aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) e dell’alanina aminotransferasi (ALT).

Frequenza non nota: riduzione della pressione arteriosa, aumento della creatinina nel sangue, aumento degli enzimi epatici nel plasma.

Effetti indesiderati associati all’uso di isoniazide

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie

Ginecomastia.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Sindrome da ipersensibilità al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), eruzioni cutanee, acne, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), dermatite esfoliativa, pemfigo.

Apparato gastrointestinale

Nausea, vomito, dolore epigastrico.

Frequenza non nota: pancreatite.

Disturbi epatobiliari

Epatotossicità: aumento relativamente frequente dei livelli di transaminasi, bilirubinuria, epatiti acute rare (con o senza ittero), alcune delle quali possono avere decorso grave e talvolta esito fatale.

L’epatotossicità è potenziata dall’interazione con la rifampicina attraverso il meccanismo di induzione enzimatica. Altri induttori enzimatici possono avere lo stesso effetto (barbiturici).

Disturbi vascolari

Frequenza non nota: vasculite.

Sistema nervoso

Neurotossicità (probabilmente dovuta al principio attivo stesso in relazione alla carenza di piridossina): neuropatia periferica, manifestata da parestesie distali, che si verifica particolarmente nei metabolizzatori lenti, nei pazienti con disturbi nutrizionali e nei pazienti affetti da alcolismo.

Convulsioni.

Frequenza non nota: sindrome cerebellare, inclusa atassia cerebellare, disdiadococinesi, alterazioni dell’equilibrio, nistagmo, disturbi del linguaggio, dismetria.

Disturbi psichici

Disturbi psichici di tipo eccitazione neuro-psichica: iperattività, euforia, insonnia.

In caso di predisposizione, specialmente durante l’uso concomitante di etionamide, sono stati osservati attacchi maniacali, delirio acuto o depressione.

Anoressia.

Organi della vista

Neurite e atrofia del nervo ottico.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Febbre.

Sistema muscoloscheletrico

Mialgia, artralgia.

In casi particolari: sindrome reumatoide, algodistrofia (sindrome spalla-mano), sindrome lupus-simile.

Sistema immunitario

Molti effetti tossici sono associati a ipersensibilità e/o all’uso di dosi elevate (superiori a 10 mg/kg).

Reazioni di ipersensibilità

Raro: febbre, eruzioni cutanee, acne, ittero o epatite, linfoadenopatia, eosinofilia, discrasia ematica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

28 compresse in un blister, 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Fase II, Lotti n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Catasto n. 366, Première Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.