Rifampicina 75 mg y isoniazida 50 mg: información detallada

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Rifampicina 75 mg e Isoniacida 50 mg (Rifampicin 75 mg and Isoniazid 50 mg)

Composición:

Principios activos: rifampicina, isoniacida;

Cada tableta dispersable contiene 75 mg de rifampicina y 50 mg de isoniacida;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, laca, croscarmelosa sódica, aspartamo (E 951), aroma de frambuesa, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas dispersables.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas redondas, biconvexas, sin recubrimiento, de color rojizo-marrón con inclusiones, con una ranura profunda en un lado y superficie lisa en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antituberculosos combinados.

Código ATC J04A M02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

Rifampicina

In vitro, la rifampicina ejerce un efecto bactericida frente a un amplio espectro de microorganismos, incluyendo Mycobacterium tuberculosis. Su acción se debe a la inhibición de la ARN polimerasa dependiente del ADN, lo que suprime la transcripción. En la tuberculosis, la rifampicina actúa de forma bactericida tanto sobre microorganismos intracelulares como extracelulares. Puede surgir resistencia bacteriana, resultado de alteraciones en la enzima clave (ARN polimerasa).

Isoniazida

La isoniazida presenta alta actividad frente a Mycobacterium tuberculosis. Ejerce un efecto bactericida in vitro e in vivo frente a micobacterias. Su mecanismo de acción se relaciona con la inhibición de la síntesis de ácidos micólicos de cadena larga, componentes de la pared celular de las micobacterias. La resistencia a la isoniazida surge rápidamente si se administra como monoterapia para el tratamiento de enfermedades clínicas causadas por micobacterias.

Farmacocinética

Rifampicina

Absorción

La rifampicina se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad es del 90-95 % en adultos, aunque puede ser menor en niños. La ingesta concomitante de alimentos retrasa la absorción y disminuye la concentración máxima, pero no reduce la biodisponibilidad de la rifampicina.

Se sabe que tras la administración única de 2 comprimidos de rifampicina/isoniazida 75 mg/50 mg, el valor medio (±DE) de Cmax de rifampicina fue de 2160 ng/ml (±516) y el valor correspondiente de AUC fue de 10495 ng*h/ml (±2153). El valor medio (±DE) de tmax de rifampicina fue de 1,20 (±0,50) horas.

Distribución

La rifampicina se une a las proteínas plasmáticas en un 60-90 % y su volumen de distribución es de aproximadamente 0,9 l/kg. La concentración de rifampicina en el líquido cefalorraquídeo es similar a la de la rifampicina no unida en el plasma sanguíneo. La rifampicina atraviesa fácilmente la barrera placentaria.

Metabolismo

La rifampicina se metaboliza mediante hidrólisis y desacetilación, produciendo varios metabolitos, incluyendo el metabolito activo desacetilrifampicina. La rifampicina induce su propio metabolismo, por lo que tras la administración de dosis repetidas, la biodisponibilidad disminuye aproximadamente al 70 % y el aclaramiento presente aumenta.

Eliminación

El periodo de semivida de eliminación de la rifampicina tras la administración de una sola dosis es de aproximadamente 3 horas. Tras dosis repetidas, este valor disminuye a aproximadamente 1-2 horas. La rifampicina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la vía biliar, y la rifampicina también experimenta circulación enterohepática. Aproximadamente el 25 % de la dosis se elimina por orina.

Grupos especiales de pacientes

El periodo de semivida de eliminación de la rifampicina se prolonga en pacientes con alteraciones de la función hepática o con obstrucción biliar.

Isoniazida

Absorción

Tras la administración oral, la isoniazida se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad ≥ 80 %, alcanzándose la concentración máxima en suero a las 1-2 horas. La velocidad y el grado de absorción disminuyen si se administra la isoniazida con alimentos. La isoniazida sufre un metabolismo presistémico notable (efecto de primer paso) en la pared del intestino delgado y en el hígado.

Tras la administración única de 2 comprimidos de rifampicina/isoniazida 75 mg/50 mg, el valor medio (±DE) de Cmax de isoniazida fue de 2043 ng/ml (±739) y el valor correspondiente de AUC fue de 7348 ng*h/ml (±3733). El valor medio (±DE) de tmax de isoniazida fue de 0,57±0,34 horas.

Distribución

La isoniazida se distribuye en el organismo con un volumen de distribución aparente de 0,57 a 0,76 l/kg. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es muy bajo (0-10 %).

Metabolismo

La isoniazida sufre un metabolismo intensivo que ocurre en las células del epitelio del intestino delgado y en el hígado. La inactivación de la isoniazida se produce principalmente mediante acetilación. Posteriormente, la acetilisoniazida se hidroliza adicionalmente. La acetilación de la isoniazida depende del metabolismo genéticamente determinado de cada paciente, clasificados como acetiladores rápidos o lentos (relacionado con el polimorfismo genético de la enzima metabolizadora N-acetiltransferasa). Diferentes grupos étnicos presentan distintas proporciones de fenotipos acetiladores. El estado de acetilador determina la eficacia de la isoniazida a una dosis específica.

La exposición en acetiladores rápidos es aproximadamente la mitad que en acetiladores lentos cuando se administra la misma dosis de isoniazida.

Eliminación

Hasta el 95 % de la isoniazida se excreta por orina en las primeras 24 horas, principalmente en forma de metabolitos inactivos. Menos del 10 % de la dosis se elimina por heces. Los principales productos de excreción urinaria son la N-acetilisoniazida y el ácido isonicotínico.

Farmacocinética en insuficiencia renal

La información sobre la farmacocinética de la isoniazida y sus metabolitos en pacientes con alteraciones de la función renal es incompleta. En los acetiladores lentos, el periodo de semivida de eliminación de la isoniazida se prolonga y la exposición aumenta. La exposición a los metabolitos (inactivos) de la isoniazida probablemente aumenta tanto en acetiladores rápidos como lentos.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de la tuberculosis causada por Mycobacterium tuberculosis en niños con un peso corporal inferior a 25 kg, durante la fase de continuación.

Contraindicaciones.

La administración del medicamento está contraindicada:

en pacientes con hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
en caso de insuficiencia hepática;
en pacientes con porfiria;
durante intervenciones quirúrgicas con anestesia general;
en caso de administración concomitante del medicamento con bictegravir, cobicistat, daclatasvir, dasabuvir, delamanida, grazoprevir/elbasvir; inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, isavuconazol, ledipasvir, lurasidona, midostaurina, ombitasvir/paritaprevir, praziquantel, rilpivirina, sofosbuvir, velpatasvir, voriconazol, voxilaprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Agentes antimicrobianos y RNI (relación internacional normalizada – estándar para la determinación del índice de protrombina)

Se han notificado numerosos casos de aumento de la actividad del antagonista de la vitamina K en pacientes que recibieron antibióticos. Los factores de riesgo incluyen enfermedades infecciosas o inflamatorias graves, edad y estado general del paciente. En estas condiciones, resulta difícil distinguir entre la patología infecciosa y su tratamiento cuando se produce un desequilibrio del RNI.

Debe evitarse la administración concomitante de rifampicina con otros antibióticos que causan coagulopatía dependiente de vitamina K, tales como cefazolina (u otras cefalosporinas con cadena lateral de metil-tiotetrazol), ya que esto puede provocar alteraciones graves de la coagulación que podrían ser fatales (especialmente con dosis altas). En caso de administración concomitante, se recomienda intensificar el monitoreo del RNI.

Inducción enzimática

La rifampicina es un potente inductor de enzimas metabólicos, incluyendo los citocromos P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4, así como las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT). Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la rifampicina también induce transportadores como la glucoproteína P (P-gp), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y la proteína 2 de resistencia múltiple (MRP2). Muchos medicamentos son sustratos de al menos una o varias de estas enzimas y/o transportadores. La rifampicina puede acelerar el metabolismo y, por tanto, reducir la actividad de ciertos medicamentos administrados simultáneamente, o aumentar la actividad de profármacos (cuando se requiere activación metabólica), por lo que probablemente induzca interacciones clínicamente relevantes con numerosos medicamentos de diferentes clases. Al iniciar o suspender estos medicamentos, puede ser necesario ajustar sus dosis para mantener concentraciones óptimas en sangre, teniendo en cuenta que el efecto inductor alcanza su nivel máximo aproximadamente a los 15 días y persiste durante 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Combinaciones contraindicadas (véase la sección «Contraindicaciones»)

Interacciones relacionadas con la rifampicina:

Bictegravir

Disminución muy significativa de la concentración de bictegravir, lo que puede provocar pérdida de eficacia.

Cobicistat

Riesgo de reducción de la eficacia del cobicistat debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Daclatasvir

Disminución de la concentración plasmática de daclatasvir debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Dasabuvir

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de dasabuvir debido al efecto de la rifampicina.

Delamanida

Disminución de la concentración plasmática de delamanida debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir)

Disminución muy significativa de la concentración plasmática del inhibidor de la proteasa debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Para la combinación (saquinavir + ritonavir): riesgo de toxicidad hepatocelular grave.

Grazoprevir/elbasvir

Riesgo de disminución de la concentración de grazoprevir y elbasvir por efecto de la rifampicina, con posible impacto sobre su eficacia.

Isavuconazol

Disminución de la concentración plasmática de isavuconazol debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Ledipasvir

Disminución significativa de la concentración plasmática de ledipasvir debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Lurasidona

Disminución de la concentración de lurasidona por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se ha demostrado que la rifampicina en dosis de 600 mg reduce significativamente los niveles plasmáticos de lurasidona en comparación con la administración de lurasidona sola. No se debe administrar lurasidona concomitantemente con rifampicina.

Midostaurina

Disminución de la concentración de midostaurina por efecto de la rifampicina.

Ombitasvir/paritaprevir

Disminución de la concentración plasmática con terapia dual debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Praziquantel

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de praziquantel con riesgo de ineficacia terapéutica debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Rilpivirina

Disminución significativa de la concentración plasmática de rilpivirina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Sofosbuvir

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de sofosbuvir debido a la reducción de su absorción intestinal inducida por la rifampicina.

Velpatasvir

Disminución de la concentración plasmática de velpatasvir por efecto de la rifampicina, con posible impacto sobre su eficacia.

Voriconazol

Disminución significativa de la concentración plasmática de voriconazol con riesgo de pérdida de eficacia debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Voxilaprevir

Disminución de las concentraciones plasmáticas de voxilaprevir por efecto de la rifampicina con riesgo de pérdida de eficacia.

Combinaciones no recomendadas (véase la sección «Precauciones de uso»)

Interacciones relacionadas con la isoniazida:

Carbamazepina

Aumento de la concentración plasmática de carbamazepina con signos de sobredosis debido a la inhibición de su metabolismo hepático.

Disulfiram

Alteraciones del comportamiento y de la coordinación.

Interacciones relacionadas con la rifampicina:

Abiraterona

Disminución significativa de la concentración plasmática de abiraterona con riesgo de reducción de eficacia.

Apixaban, dabigatrán, rivaroxaban

Disminución de las concentraciones plasmáticas de apixaban, dabigatrán o rivaroxaban por efecto de la rifampicina, con riesgo de reducción del efecto terapéutico.

Aprenolast

Disminución de la concentración plasmática de aprenolast debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Aprenitant

Disminución muy significativa de la concentración de aprepitant.

Atorvastatina, simvastatina

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de atorvastatina o simvastatina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Atovaquona

Disminución de la concentración plasmática de atovaquona por efecto del inductor enzimático.

Bedaquilina

Disminución de la concentración plasmática de bedaquilina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Bozentrán

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de bozentrán, significativo para la rifampicina.

Clopidogrel

Fuerte inducción de CYP2C19, que aumenta tanto la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma como la inhibición plaquetaria, lo que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y rifampicina.

Ciclofosfamida

Riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de ciclofosfamida por efecto de la rifampicina, y por tanto de su toxicidad.

Ciproterona utilizada como anticonceptivo hormonal

Riesgo de disminución de la eficacia de la ciproterona. Debe utilizarse un método anticonceptivo adicional de barrera (condón) durante todo el periodo de tratamiento combinado y durante un ciclo menstrual tras la suspensión de la rifampicina.

Docetaxel

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia.

Dolutegravir en caso de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa

Disminución de la concentración plasmática de dolutegravir debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Dronedarona

Disminución significativa de la concentración de dronedarona por aumento de su metabolismo, sin cambio significativo en su metabolito activo.

Anticonceptivos estrogénicos y progestágenos

Disminución de la eficacia anticonceptiva debido al aumento del metabolismo hepático del anticonceptivo hormonal inducido por la rifampicina. Debe utilizarse un método anticonceptivo adicional de barrera (condón) durante todo el periodo de tratamiento combinado y durante un ciclo menstrual tras la suspensión de la rifampicina.

Etopósido

Disminución de la concentración plasmática de etopósido por efecto de la rifampicina. Si la combinación es necesaria, se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de etopósido durante la administración concomitante y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Fentanilo

Disminución de la concentración plasmática de fentanilo debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Durante el tratamiento con rifampicina, se debe preferir otro opioide.

Fluconazol

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de ambos agentes antimicrobianos (inducción enzimática por la rifampicina y reducción de la absorción intestinal por el azol antifúngico).

Idelalisib

Disminución de la concentración plasmática de idelalisib debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Inhibidores de la 5-alfa reductasa (dutasterida, finasterida)

Disminución de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la 5-alfa reductasa por efecto de la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, se requiere monitoreo clínico cuidadoso.

Inhibidores de tirosina quinasa metabolizados

Disminución de la concentración plasmática y eficacia del inhibidor de tirosina quinasa debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Irinotecán

Posible disminución de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de irinotecán con riesgo de ineficacia de la terapia citotóxica.

Itraconazol

Ivacaftor

Disminución significativa de la concentración plasmática de ivacaftor con riesgo de pérdida de eficacia.

Ketoconazol

Macitentán

Disminución de la concentración plasmática de macitentán por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Mianserina

Riesgo de pérdida de eficacia de la mianserina.

Midazolam

Riesgo de ausencia de efecto del midazolam debido a la disminución muy significativa de su concentración plasmática por aumento de su metabolismo hepático.

Naloxegol

Disminución de la concentración de naloxegol por efecto de la rifampicina.

Nevirapina

Disminución de la concentración plasmática de nevirapina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Nimodipino

Disminución de la concentración plasmática del antagonista de calcio debido al aumento de su metabolismo hepático. Se requiere monitoreo clínico del paciente y posible ajuste de la dosis del antagonista de calcio durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Olaparib

Disminución, posiblemente muy significativa, de la concentración plasmática de olaparib por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Oxicodona

Disminución de la concentración plasmática de oxicodona debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Puede requerirse ajuste de dosis de oxicodona.

Paclitaxel

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia.

Posaconazol

Quetiapina

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de quetiapina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por el inductor, con riesgo de ineficacia.

Quinina

Riesgo de pérdida de eficacia de la quinina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Raltegravir

Disminución de la concentración de raltegravir por efecto de la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, puede considerarse duplicar la dosis de raltegravir.

Ranolazina

Disminución muy significativa de la concentración de ranolazina.

Regorafenib

Disminución de la concentración plasmática de regorafenib debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Rolapitant

Disminución muy significativa de la concentración de rolapitant con riesgo de pérdida de eficacia.

Sertralina

Riesgo de ineficacia del tratamiento con antidepresivos.

Tenofovir alafenamida

Disminución de la concentración plasmática de tenofovir alafenamida debido a la reducción de su absorción inducida por la rifampicina. Se debe realizar monitoreo clínico durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Telitromicina

Disminución muy significativa de la concentración plasmática de telitromicina con riesgo de ineficacia del tratamiento antimicrobiano debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Ticagrelor

Disminución significativa de la concentración plasmática de ticagrelor debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción del efecto terapéutico.

Ulipristal

Riesgo de disminución del efecto de ulipristal debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se debe preferir un medicamento alternativo cuyo metabolismo no se vea afectado o sea mínimamente afectado por la rifampicina.

Vemurafenib

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de vemurafenib con reducción de eficacia.

Alcaloides citotóxicos de vinca

La rifampicina disminuye la concentración plasmática de los alcaloides de vinca con posible impacto sobre la eficacia.

Vismodegib

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de vismodegib debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Zidovudina

Disminución a la mitad de la concentración plasmática de zidovudina por aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Si no puede evitarse la combinación, se requiere monitoreo clínico y biológico intensificado.

Combinaciones que requieren precauciones de uso

Interacciones relacionadas con la isoniazida:

Anestésicos volátiles halogenados

Potenciación del efecto hepatotóxico de la isoniazida con aumento de la formación de metabolitos tóxicos. En caso de cirugía programada, como medida preventiva, se debe suspender el tratamiento con isoniazida una semana antes de la cirugía y reanudarlo solo 15 días después.

Glucocorticoides (excepto hidrocortisona en terapia sustitutiva)

Durante la administración concomitante con prednisolona, se observó disminución de la concentración plasmática de isoniazida. Este efecto se debe al aumento del metabolismo de la isoniazida en el hígado y a la disminución de los niveles de glucocorticoides. Se requiere monitoreo clínico y biológico.

Ketoconazol

Disminución de la concentración plasmática de ketoconazol.

Se recomienda separar la administración de ambos agentes antimicrobianos al menos 12 horas. Es necesario monitorear la concentración plasmática de ketoconazol y ajustar la dosis si es necesario.

Fenitoína y fosfenitoína

Durante la administración concomitante con isoniazida, se observó sobredosis de fenitoína (disminución de su metabolismo). Se requiere monitoreo clínico cuidadoso, determinación de la concentración plasmática de fenitoína y posible ajuste de su dosis durante y tras el tratamiento con isoniazida.

Pirazinamida

Durante la administración concomitante, puede aumentar el efecto hepatotóxico. Se requiere monitoreo clínico y biológico.

Rifampicina

Aumento del efecto hepatotóxico de la isoniazida (aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida – véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Se requiere monitoreo clínico y biológico de esta combinación. En caso de hepatitis, debe suspenderse la isoniazida.

Estavudina

Mayor riesgo de neuropatía periférica por superposición de efectos adversos. Monitoreo clínico y biológico regular, especialmente al inicio del tratamiento.

Interacciones relacionadas con la rifampicina:

Ácido valproico y valpromida

Riesgo de convulsiones por aumento del metabolismo hepático del valproato inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y posible ajuste de la dosis del anticonvulsivante durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Afatinib

Disminución de la concentración plasmática de afatinib debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras su suspensión.

Albendazol

Disminución significativa de la concentración plasmática de albendazol y su metabolito activo por efecto de la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia. Se requiere monitoreo clínico de la respuesta terapéutica y posible ajuste de la dosis de albendazol durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Andrógenos (androstanolona, noretandrolona, testosterona)

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de andrógenos y, por tanto, de su eficacia, debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Antagonistas del canal de calcio (excepto nimodipino)

Disminución de la concentración plasmática del antagonista de calcio debido al aumento de su metabolismo hepático. Se requiere observación clínica y posible ajuste de la dosis del antagonista de calcio durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Antiarrítmicos de clase IA (disopiramida, hidroquinidina, quinidina)

Disminución de la concentración plasmática y eficacia del antiarrítmico (aumento de su metabolismo hepático).

Se requiere monitoreo clínico, ECG y, posiblemente, monitoreo de la concentración plasmática del antiarrítmico. Si es necesario, se debe ajustar la dosis del antiarrítmico durante y tras el tratamiento con rifampicina (por riesgo de sobredosis del antiarrítmico).

Antagonistas de la vitamina K (warfarina, acenocumarol, fluindiona)

Disminución del efecto del antagonista de vitamina K por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere control más frecuente del RNI. Puede ser necesaria la adaptación de la dosis del antagonista de vitamina K durante el tratamiento con rifampicina y 8 días tras su suspensión.

Aripiprazol

Disminución de la concentración plasmática de aripiprazol. Se requiere observación clínica y posible ajuste de la dosis de aripiprazol durante el tratamiento combinado y 1-2 semanas tras la suspensión de la rifampicina.

Basdoxifeno

Disminución de las concentraciones plasmáticas de basdoxifeno por efecto de la rifampicina. Se requiere monitoreo de cualquier signo de pérdida de eficacia (sangrado).

Buspirona

Disminución de la concentración plasmática de buspirona por aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de buspirona durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Carbamazepina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de la carbamazepina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico, control de la concentración plasmática y ajuste de la dosis de carbamazepina durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Carvedilol

Disminución significativa de la concentración plasmática de carvedilol debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico regular y ajuste de la dosis de carvedilol durante el tratamiento con rifampicina. Tras la suspensión de la rifampicina, existe riesgo de aumento significativo de la concentración plasmática de carvedilol, lo que requiere reducción de la dosis y observación clínica cuidadosa.

Caspofungina

Disminución de la concentración plasmática de caspofungina. Dos semanas después del reinicio de la rifampicina, las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron un 30% más bajas que en adultos que recibieron solo caspofungina. Durante el tratamiento con rifampicina a partir del segundo día, se debe mantener una dosis de 70 mg/día.

Claritromicina

Disminución de la concentración plasmática de claritromicina y riesgo de reducción de eficacia, especialmente en pacientes con VIH, debido al aumento del metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico regular.

Clozapina

Riesgo de ineficacia del tratamiento antipsicótico (disminución de la concentración plasmática de clozapina por aumento de su metabolismo hepático). Monitoreo clínico y posible aumento de la dosis de clozapina durante el tratamiento con rifampicina.

Ciproterona utilizada como antiandrógeno

Riesgo de disminución de la eficacia de la ciproterona. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de ciproterona durante y tras el tratamiento combinado.

Dapsona

Mayor efecto del metabolito hidroxilamina, responsable de efectos adversos como metahemoglobinemia, anemia hemolítica, agranulocitosis y hemólisis.

Deferasirox

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de deferasirox. Se debe controlar la ferritina sérica durante y tras el tratamiento con rifampicina. Si es necesario, se recomienda ajustar la dosis de deferasirox.

Digoxina

Disminución moderada de la concentración de digoxina. Se requiere monitoreo clínico y ECG.

Disopiramida

Riesgo de disminución de la concentración de disopiramida por efecto de la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de disopiramida durante y tras el tratamiento combinado.

Dolutegravir, en ausencia de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa

Ajuste de la dosis de dolutegravir a 50 mg dos veces al día durante el tratamiento combinado y una semana tras su suspensión.

Disminución de la concentración plasmática de dolutegravir debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Efavirenz

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de efavirenz debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico regular, especialmente al inicio del tratamiento combinado.

Enalapril

Disminución del efecto de los metabolitos activos de enalapril. Si el estado clínico del paciente lo requiere, puede ser necesario ajustar la dosis.

Glucocorticoides

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de los corticosteroides debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina; las consecuencias son especialmente relevantes en pacientes con enfermedad de Addison tratados con hidrocortisona y en trasplantes. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de corticosteroides durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Existe riesgo de disminución de la eficacia de la hidrocortisona por aumento de su metabolismo, con consecuencias graves si se utiliza como terapia sustitutiva o en trasplantes. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de hidrocortisona durante y tras el tratamiento combinado.

Haloperidol

Riesgo de disminución de la concentración plasmática de haloperidol y su eficacia terapéutica debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere observación clínica y, si es necesario, ajuste de la dosis durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Hormonas tiroideas (descrito para fenitoína, rifampicina, carbamazepina)

Riesgo de hipotiroidismo clínico en pacientes con hipotiroidismo debido al aumento del metabolismo de las hormonas T3 y T4. Se requiere monitoreo de las concentraciones séricas de T3 y T4 y ajuste, si es necesario, de la dosis de hormonas tiroideas durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Inmunosupresores

Disminución de la concentración sanguínea y eficacia de los inmunosupresores debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se recomienda aumentar la dosis del inmunosupresor bajo control de concentración sanguínea y reducir la dosis tras la suspensión de la rifampicina.

Isoniazida

Aumento de la hepatotoxicidad de la isoniazida (aumento de la formación de metabolitos tóxicos de la isoniazida). Se requiere monitoreo clínico y biológico de esta combinación. En caso de hepatitis, debe suspenderse la isoniazida.

Ivabradina

Riesgo de disminución de la eficacia de ivabradina debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y ajuste de la dosis de ivabradina durante y tras el tratamiento combinado.

Levonorgestrel

Al usar levonorgestrel para anticoncepción de emergencia, se observa disminución significativa de su concentración plasmática con riesgo de pérdida de eficacia. Si el inductor se ha usado en las últimas 4 semanas, se debe considerar el uso de anticoncepción de emergencia no hormonal (dispositivo intrauterino de cobre). Si no es posible usar el DIU, se debe administrar dosis doble de levonorgestrel.

Linezolid

Riesgo de disminución de la eficacia del linezolid debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible aumento de la dosis de linezolid durante el tratamiento con rifampicina.

Maraviroc

En ausencia de administración concomitante con un potente inhibidor de CYP3A4, se observa disminución de la concentración de maraviroc por efecto de la rifampicina. En este caso, la dosis de maraviroc debe aumentarse a 600 mg dos veces al día.

Metadona

Disminución de la concentración plasmática de metadona con riesgo de síndrome de abstinencia debido al aumento de su metabolismo hepático. Se debe aumentar la frecuencia de administración de metadona (2-3 veces al día en lugar de una).

Metronidazol

Disminución de la concentración plasmática de metronidazol debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de metronidazol durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Mifepristona

Disminución de la concentración de mifepristona. Se ha demostrado que la rifampicina reduce el área bajo la curva (AUC) de mifepristona en 6,3 veces y las AUC de sus metabolitos 22-hidroximifepristona y N-desmetilmifepristona en 20 y 5,9 veces, respectivamente. Por tanto, puede esperarse una disminución de eficacia al administrar mifepristona con rifampicina. Si la combinación es necesaria, debe aumentarse la dosis de mifepristona.

Mineralocorticoides

Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de corticosteroides durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Montelukast

Riesgo de disminución de la eficacia de montelukast debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de los fármacos antiastmáticos durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Morfina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de morfina y su metabolito activo. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis de morfina durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Nintedanib

Disminución de la concentración plasmática de nintedanib debido a la reducción de su absorción inducida por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico durante la administración de la combinación.

Paracetamol

La administración concomitante de paracetamol y rifampicina puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad.

Pioglitazona

Disminución de la concentración plasmática de pioglitazona debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico y biológico, y ajuste de la dosis de pioglitazona durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Progestágenos no anticonceptivos (con o sin estrógeno)

Disminución de la eficacia del progestágeno. Se requiere monitoreo clínico y posible ajuste de la dosis del tratamiento hormonal durante y tras la administración del inductor.

Propafenona

Disminución de la concentración plasmática de propafenona debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Monitoreo clínico y ECG. Si es necesario, ajuste de la dosis de propafenona durante y tras el tratamiento combinado.

Terbinafina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de terbinafina debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Se requiere monitoreo clínico. Si es necesario, se recomienda ajustar la dosis de terbinafina durante el tratamiento con rifampicina.

Teofilina y aminofilina

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de teofilina (aumento del metabolismo por inducción enzimática).

Se recomienda observación clínica. Si es necesario, se debe ajustar la dosis de teofilina durante y tras el tratamiento con rifampicina.

Tiagabina

Disminución de la concentración plasmática de tiagabina por aumento de su metabolismo hepático. Durante la combinación con rifampicina, puede requerirse aumento de la dosis de tiagabina.

Vitamina D

Durante el tratamiento con rifampicina, se ha observado disminución de la concentración de vitamina D. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de vitamina D.

Zolpidem

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de zolpidem debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico. Si es posible, se debe usar otro medicamento hipnótico.

Zopiclona

Disminución de la concentración plasmática y eficacia de zopiclona debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina. Se requiere monitoreo clínico. Si es posible, se debe usar otro medicamento hipnótico.

Interacciones que requieren consideración

Interacciones relacionadas con la rifampicina

Bortezomib

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia.

Cabazitaxel

Disminución de la concentración del fármaco citotóxico debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina, con riesgo de reducción de eficacia.

Exemestano

Riesgo de disminución de la eficacia de exemestano debido al aumento de su metabolismo hepático inducido por la rifampicina.

Metformina

Disminución de la concentración de metformina por efecto de la rifampicina.

Metoprolol, propranolol

Disminución de la concentración y eficacia del betabloqueador en plasma (aumento de su metabolismo hepático).

Perampanel

Disminución significativa (hasta dos tercios) de la concentración de perampanel.

Tamoxifeno

Riesgo de ineficacia de tamoxifeno debido al aumento de su metabolismo inducido por la rifampicina.

Características de uso.

La administración de rifampicina e isoniazida puede provocar alteraciones en la función hepática.

La isoniazida puede causar convulsiones en caso de sobredosis (en acetiladores lentos) o en pacientes predispuestos a convulsiones. Se debe controlar cuidadosamente al paciente y, si es necesario, administrar anticonvulsivantes.

La isoniazida puede aumentar los niveles sanguíneos de fenitoína y provocar signos de toxicidad, acompañados de nistagmo, ataxia y confusión mental (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se han notificado casos de síndrome cerebeloso (incluyendo ataxia cerebelosa, disdiadococinesia, alteraciones del habla, alteraciones del equilibrio, nistagmo, dismetría) durante el tratamiento con isoniazida, principalmente en pacientes con insuficiencia renal crónica. Se ha observado reversibilidad de los síntomas del síndrome cerebeloso tras la interrupción del tratamiento, con o sin tratamiento corrector. Por lo tanto, el médico debe determinar si es necesaria una interrupción del tratamiento y/o una reducción de la dosis de isoniazida.

Durante el tratamiento y aun varios meses después del mismo, puede desarrollarse hepatitis grave, a veces con desenlace letal, tras la administración de isoniazida. El riesgo de hepatitis depende de la edad del paciente.

Los pacientes deben informar inmediatamente al médico si presentan síntomas de afectación hepática u otros efectos adversos, tales como: anorexia de origen desconocido, náuseas, vómitos, malestar general, fatiga persistente y/o debilidad durante más de 3 días. Si aparecen estos síntomas o signos de afectación hepática, el medicamento debe suspenderse inmediatamente, ya que su continuación en estos casos puede provocar un daño hepático más grave. Debe realizarse un control cuidadoso cuando se administre isoniazida a pacientes con enfermedad hepática crónica o insuficiencia renal grave.

Se han notificado casos de colestasis moderada y grave durante el tratamiento con rifampicina. Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si presentan síntomas como prurito, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, dolor abdominal, ictericia (ojos o piel amarillentos) o orina oscura. Si se confirma colestasis, debe suspenderse el medicamento.

Hipersensibilidad

La rifampicina puede provocar un síndrome de hipersensibilidad, incluyendo síndrome gripal y/o manifestaciones en órganos internos.

El riesgo de reacciones de hipersensibilidad y otras reacciones adversas aumenta con esquemas terapéuticos intermitentes o al reiniciar el tratamiento tras una interrupción.

Si aparecen signos graves y agudos de hipersensibilidad a la rifampicina (como trombocitopenia, púrpura, anemia hemolítica, disnea, shock o insuficiencia renal aguda), el medicamento debe suspenderse inmediatamente. A estos pacientes no se les debe volver a administrar rifampicina. Si se suspende temporalmente la rifampicina, la reanudación del tratamiento debe hacerse bajo estricto control, comenzando con una dosis reducida. En tales casos, no se recomienda el uso del medicamento.

Reacciones ampulosas graves: se han notificado casos de reacciones ampulosas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson, el síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), a veces con desenlace letal, durante el tratamiento con medicamentos antituberculosos (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas y deben ser cuidadosamente vigilados. Deben informarse sobre la necesidad de acudir inmediatamente al médico si aparecen signos o síntomas del síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (erupciones progresivas, a menudo acompañadas de ampollas y afectación de membranas mucosas). El uso del medicamento debe suspenderse definitivamente si no es posible establecer la etiología de tales manifestaciones.

Durante el tratamiento con medicamentos antituberculosos se han observado reacciones sistémicas graves de hipersensibilidad, incluyendo casos con desenlace letal, tales como el síndrome de reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (ver sección «Reacciones adversas»).

Es importante señalar que pueden aparecer síntomas tempranos de hipersensibilidad, como fiebre, adenopatía o alteraciones en pruebas de laboratorio (incluyendo hipereosinofilia, alteraciones en la función hepática), sin manifestaciones evidentes de erupción cutánea.

Si aparecen tales signos o síntomas, el paciente debe ser informado de la necesidad de acudir inmediatamente al médico.

El uso del medicamento debe suspenderse si no puede establecerse la causa de los signos y síntomas.

Sensibilidad cruzada. Los pacientes con hipersensibilidad a etionamida, pirazinamida, niacina (ácido nicotínico) o a otros medicamentos químicamente similares pueden presentar hipersensibilidad también a la isoniazida.

Tratamiento intermitente

Las manifestaciones de hipersensibilidad están frecuentemente, si no exclusivamente, asociadas con la administración periódica (intermitente) o con la interrupción y reinicio de la rifampicina (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacción paradójica

Tras una mejoría inicial de la tuberculosis, los síntomas pueden empeorar nuevamente. En estos pacientes se ha observado empeoramiento clínico o radiológico de lesiones tuberculosas existentes o el desarrollo de nuevas lesiones. Estas reacciones se observan durante las primeras semanas o meses tras el inicio del tratamiento antituberculoso. Los cultivos suelen ser negativos y estas reacciones generalmente no indican ineficacia del tratamiento.

La causa de esta reacción paradójica aún no se conoce, pero probablemente se deba a una respuesta inmune exagerada. En caso de sospecha de reacción paradójica, debe considerarse, si es necesario, tratamiento sintomático para reducir la respuesta inmune excesiva. Además, se recomienda continuar con el tratamiento antituberculoso programado.

Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si sus síntomas empeoran. Los síntomas suelen ser característicos de los tejidos afectados. Los síntomas generales pueden incluir tos, fiebre, fatiga, disnea, cefalea, pérdida de apetito, pérdida de peso o debilidad (ver sección «Reacciones adversas»).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonía

Se han notificado casos de EPI o neumonía en pacientes que recibieron este medicamento para el tratamiento de la tuberculosis. La EPI/neumonía son estados potencialmente mortales. Para confirmar el diagnóstico de EPI/neumonía, debe realizarse una evaluación exhaustiva en todos los pacientes con inicio súbito y/o empeoramiento inexplicable de síntomas pulmonares (disnea con tos seca) y fiebre. Si se confirma el diagnóstico de EPI/neumonía, en caso de manifestaciones graves (insuficiencia respiratoria y síndrome de distrés respiratorio agudo), el medicamento debe suspenderse permanentemente y, si es necesario, iniciarse tratamiento específico.

La rifampicina es un potente inductor de transportadores y enzimas responsables del metabolismo de medicamentos. Esto puede reducir o aumentar el efecto de medicamentos coadministrados y, por tanto, afectar su eficacia y seguridad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por ello, no se recomienda a los pacientes tomar otros medicamentos sin consultar previamente con el médico.

Toxicidad hepática

La rifampicina y la isoniazida pueden provocar hepatotoxicidad. El medicamento debe administrarse a pacientes con alteraciones de la función hepática solo si es absolutamente necesario, con precaución y bajo estricta vigilancia médica.

Debe realizarse un seguimiento clínico y biológico regular de los pacientes debido al riesgo de aumento de la toxicidad hepática con la combinación de isoniazida y rifampicina:

hemograma completo (incluyendo control de plaquetas), por ejemplo, al día 8, al final del primer mes, luego con intervalos más largos (una vez cada 2 meses), y monitoreo de la función hepática (transaminasas, bilirrubina).

Si aparecen signos de daño hepático celular (hepatitis), el tratamiento con el medicamento debe suspenderse.

Dado que los casos de hepatitis asociados con isoniazida ocurren con mayor frecuencia en pacientes mayores de 35 años, se recomienda medir la concentración de transaminasas al inicio del tratamiento y luego al menos una vez al mes durante el tratamiento.

Otros factores que aumentan el riesgo de hepatitis:

consumo diario de alcohol;
enfermedad hepática crónica activa;
uso intravenoso de drogas;
pertenencia a grupos étnicos africanos y latinoamericanos (mujeres).

En algunos casos, la hiperbilirrubinemia puede aparecer en los primeros días de tratamiento debido a la competencia a nivel celular entre la rifampicina y la bilirrubina por la excreción hepática. La hiperbilirrubinemia aislada y moderada por sí sola no es indicación para suspender el tratamiento; la decisión de suspender el medicamento debe tomarse tras nuevas pruebas, considerando las tendencias observadas y el estado clínico del paciente (ver sección «Reacciones adversas»).

Además del control mensual de síntomas, deben monitorearse los niveles de enzimas hepáticas (especialmente AST y ALT) antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento.

El aumento de los niveles de pruebas funcionales hepáticas es un fenómeno común durante el tratamiento con este medicamento.

Si los niveles de pruebas hepáticas en sangre aumentan más de 3–5 veces, debe suspenderse la administración del medicamento.

Tras la aparición de hepatotoxicidad durante el tratamiento, si es adecuado, puede considerarse un nuevo tratamiento, pero solo tras la desaparición de los síntomas y la normalización de los parámetros de laboratorio. En caso de reiniciar el tratamiento, no se recomienda usar el medicamento. En tales casos, la rifampicina y la isoniazida deben administrarse por separado, en forma de medicamentos individuales, con aumento gradual de la dosis o usando medicamentos alternativos.

Neuropatía periférica

La isoniazida puede provocar deficiencia sintomática de piridoxina, manifestada como neuropatía, especialmente en niños desnutridos que reciben terapia antirretroviral. En adultos, la frecuencia depende de la dosis y de condiciones favorecedoras como desnutrición, alcoholismo y especialmente en personas mayores. A estas categorías de pacientes se recomienda la administración concomitante de piridoxina (vitamina B6) en dosis de 5–10 mg/día para profilaxis y de 50–75 mg/día para el tratamiento de neuropatía periférica.

Se recomienda un examen neurológico clínico regular.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, especialmente acetiladores lentos, el riesgo de reacciones adversas tras la administración de isoniazida (por ejemplo, neuropatía periférica) puede aumentar. Debe controlarse cuidadosamente a estos pacientes. Al igual que a otros pacientes, debe administrarse piridoxina en dosis adecuada (ver arriba) para reducir el riesgo de neurotoxicidad.

Alteraciones de la coagulación sanguínea (ver sección «Reacciones adversas»)

Se han notificado casos de alteraciones de la coagulación sanguínea durante la administración de rifampicina, especialmente en combinación con medicamentos del grupo de las cefalosporinas (incluyendo cefazolina). Debe realizarse un monitoreo adecuado en pacientes de alto riesgo (pacientes con factores de riesgo que causan deficiencia de vitamina K o que afectan otros mecanismos de coagulación). Si es necesario, debe considerarse la administración adicional de vitamina K (por ejemplo, en caso de deficiencia confirmada de vitamina K, hipoprotrombinemia).

Efecto sobre la función de las glándulas suprarrenales

La administración del medicamento puede descompensar una insuficiencia suprarrenal latente controlada con corticosteroides (ver sección «Reacciones adversas»). Por ello, se recomienda vigilar a estos pacientes y realizar análisis de función de la corteza suprarrenal ante la menor sospecha.

Interacciones medicamentosas

El medicamento generalmente no debe usarse:

en combinación con abiraterona, apixabán, atovaquona, apremilast, aprepitant, atorvastatina, bedaquilina, bosentán, ciertos medicamentos anticoagulantes como clopidogrel (para antagonistas de la vitamina K, ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), carbamazepina, ciclofosfamida, ciproterona (usada como anticonceptivo hormonal), dabigatrán, disulfiram, docetaxel, dolutegravir (solo en caso de resistencia a inhibidores de integrasa), dronedarona, etopósido, fentanilo, fluconazol, idelalisib, dutasterida, finasterida, inhibidores de tirosina quinasa metabolizados, irinotecán, itraconazol, ivacaftor, ketoconazol, macitentán, mianserina, midazolam, naloxegol, nevirapina, nimodipino, olaparib, oxicodona, paclitaxel, posaconazol, quetiapina, quinina, raltegravir, ranolazina, regorafenib, rivaroxaban, tebamide, apitant, ticagrelor, telitromicina, ulipristal, anticonceptivos hormonales combinados y progestágenos, vemurafenib, alcaloides citotóxicos de vinca, vismodegib y zidovudina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Anticoncepción

Los anticonceptivos orales no proporcionan protección adecuada contra el embarazo cuando se administran simultáneamente con este medicamento. Esto probablemente también se aplica a otras formas de anticonceptivos hormonales (como parches anticonceptivos, implantes transdérmicos).

Debe usarse un método anticonceptivo de barrera y otros métodos no hormonales.

Cambios en el color de los dientes y de los fluidos corporales

La administración del medicamento puede provocar cambios en el color de dientes, orina, sudor, esputo y lágrimas, que pueden volverse amarillos, anaranjados, rojos o marrones; el paciente debe ser advertido sobre esto. Puede producirse una coloración permanente de lentes de contacto blandas. Esto se debe al efecto de la rifampicina y no requiere tratamiento.

Efecto sobre los resultados de pruebas clínicas

La rifampicina puede retrasar la excreción biliar de agentes de contraste utilizados en estudios radiológicos de la vesícula biliar.

Durante el tratamiento con rifampicina no deben usarse métodos microbiológicos para determinar la concentración de ácido fólico y vitamina B12 en plasma sanguíneo.

La rifampicina compite temporalmente con la bilirrubina y con el bromosulfaleína (BSP). Para evitar resultados falsos positivos, la prueba con bromosulfaleína debe realizarse por la mañana antes de la administración de rifampicina.

Dado que se han notificado reacciones cruzadas con resultados falsos positivos en pruebas de orina para opiáceos en pacientes que recibieron rifampicina, especialmente con el método KIMS (interacción cinética de micro partículas en solución), se recomienda confirmar los resultados mediante métodos como cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Sustancias auxiliares. Este medicamento contiene aspartamo, derivado de fenilalanina. Esto representa un riesgo para pacientes con fenilcetonuria.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Rifampicina

Estudios en animales mostraron efectos teratógenos en ratas y ratones a dosis altas.

Hasta la fecha, el uso de rifampicina durante un número limitado de embarazos no ha provocado clínicamente malformaciones específicas ni efectos feto tóxicos. Aunque se ha informado que la rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en sangre umbilical, se necesitan más estudios para evaluar las consecuencias de su uso durante el embarazo. Por lo tanto, el uso de rifampicina durante el embarazo debe considerarse solo si no hay alternativas terapéuticas.

Isoniazida

Estudios en animales no mostraron efectos teratógenos de la isoniazida. En ausencia de efecto teratógeno en animales, no se espera un efecto malformativo en humanos. Se sabe que sustancias que causan malformaciones en humanos han demostrado ser teratógenas en animales en estudios adecuadamente realizados en dos especies. El uso de isoniazida en un número limitado de embarazadas no ha mostrado clínicamente malformaciones específicas ni efectos feto tóxicos. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para evaluar las consecuencias de su uso durante el embarazo.

Por lo tanto, el uso de esta combinación durante el embarazo debe considerarse solo si es necesario, teniendo en cuenta que en mujeres embarazadas el tratamiento eficaz de la tuberculosis activa debe continuar según lo indicado antes del embarazo. Se recomienda administrar el medicamento junto con piridoxina debido a los efectos de la isoniazida.

Si se administra al final del embarazo, esta combinación puede provocar hemorragia precoz en la madre y el recién nacido. El uso de rifampicina aumenta el riesgo de hemorragia. La administración profiláctica de vitamina K1 a la madre durante el mes previo al parto y su uso adecuado en el recién nacido tras el nacimiento son efectivos. Se recomienda la administración concomitante con piridoxina.

Período de lactancia

La rifampicina y la isoniazida atraviesan la leche materna.

La isoniazida se une débilmente a las proteínas plasmáticas, por lo que se ha demostrado su paso a la leche materna en concentraciones equivalentes a las del plasma materno. Dado el riesgo potencial de defecto de acetilación en el recién nacido y considerando la neurotoxicidad y hepatotoxicidad de la isoniazida, no se recomienda la lactancia.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto del medicamento sobre la fertilidad en hombres o mujeres.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Se han notificado reacciones adversas relacionadas con el uso de isoniazida: mareo, alteraciones visuales y reacciones psicóticas (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser informados sobre esto y advertidos de que, si aparecen estos síntomas, no deben conducir, operar maquinaria ni participar en ninguna actividad donde estos síntomas puedan poner en peligro su seguridad o la de otros.

Vía de administración y dosis.

Para uso oral.

Esquema posológico para el tratamiento de la tuberculosis en la fase de continuación:

Masa corporal	Cantidad de tabletas
4–7 kg	1
8–11 kg	2
12–15 kg	3
16–24 kg	4

A los niños con un peso corporal de 25 kg o más se recomienda utilizar la dosis para adultos.

No debe utilizarse en regímenes de tratamiento intermitentes.

La cantidad necesaria de comprimidos dispersables debe disolverse en aproximadamente 50 ml de agua y tomarse dentro de los 10 minutos siguientes. Tras la ingestión, debe beberse inmediatamente un volumen adicional de agua.

Rifampicina 75 mg e Isoniacida 50 mg, comprimidos dispersables deben tomarse en ayunas (al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas). Si el medicamento se toma con alimentos para mejorar la tolerancia gastrointestinal, puede producirse una alteración en la biodisponibilidad del fármaco.

Si es necesario reducir la dosis o suspender uno de los principios activos del medicamento, deben utilizarse medicamentos individuales que contengan rifampicina y/o isoniacida.

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible, y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual. Sin embargo, no debe tomarse la dosis olvidada si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis. En ese caso, debe esperarse y tomarse la siguiente dosis a la hora habitual.

No debe tomarse una dosis doble para compensar una dosis olvidada.

Alteración de la función renal.

En la mayoría de los casos, no es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal. No obstante, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes en busca de signos de toxicidad por isoniacida, especialmente signos de neuropatía periférica. En pacientes con signos de toxicidad por isoniacida que sean acetiladores lentos y que presenten insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <25 ml/min), puede ser necesario reducir la dosis hasta 2/3 de la dosis diaria normal. En tales casos, deben administrarse medicamentos separados de rifampicina e isoniacida.

Alteración de la función hepática.

Los datos disponibles indican que la farmacocinética de la rifampicina y la isoniacida cambia en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con alteraciones hepáticas en busca de signos de toxicidad. No debe administrarse este medicamento a pacientes con enfermedad hepática grave.

Niños.

No debe administrarse este medicamento a niños con un peso corporal inferior a 4 kg.

Sobredosificación.

Síntomas.

En adultos se han notificado casos de sobredosificación tras la ingestión de 9 g de rifampicina y casos letales tras la ingestión de 14 g de rifampicina.

Los síntomas observados están principalmente relacionados con la sobredosificación de isoniacida, cuya dosis letal es de 200 mg/kg.

Anorexia, náuseas, vómitos, mareo, alucinaciones y/o alteraciones visuales, enrojecimiento de la piel y de la orina (debido al contenido de rifampicina), hiperbilirrubinemia, hepatomegalia, aumento moderado de la fosfatasa alcalina y transaminasas que aparecen entre 30 minutos y 3 horas tras la ingestión de isoniacida.

Tras la sobredosificación de rifampicina se han notificado casos de hipotensión arterial, taquicardia sinusal, arritmia ventricular, convulsiones y paro cardíaco, algunos de ellos con desenlace letal. Se han observado edema facial o edema periorbitario. La dosis aguda mínima letal o tóxica no está claramente establecida. La dosis letal mínima varía considerablemente, dependiendo especialmente de la presencia de enfermedades concomitantes (insuficiencia hepática, abuso de alcohol). Pueden presentarse convulsiones, coma e hipoxia, que pueden conducir a la muerte.

Los hallazgos de laboratorio típicos en caso de sobredosificación incluyen acidosis metabólica, cetónuria e hiperglucemia.

Tratamiento.

Es necesario realizar un lavado gástrico en un centro especializado, junto con medidas dirigidas a combatir la acidosis, reanimación cardiopulmonar, administración de anticonvulsivos y altas dosis de piridoxina. En casos graves, el tratamiento puede incluir hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La frecuencia de todos los eventos adversos se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muy rara (≤ 1/10000), desconocida.

Reacciones adversas asociadas con el uso de rifampicina e isoniazida.

La rifampicina y la isoniazida generalmente son bien toleradas en las dosis recomendadas.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Frecuente: reacción paradójica (la reaparición o aparición de nuevos síntomas de tuberculosis, signos clínicos y radiológicos en un paciente que previamente mostró mejoría tras un tratamiento antituberculoso adecuado, se denomina reacción paradójica. Esta reacción se diagnostica tras excluir el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la resistencia al tratamiento, reacciones adversas al tratamiento de la tuberculosis y las infecciones bacterianas/fúngicas secundarias).

Reacciones adversas asociadas con el uso de rifampicina

Reacciones a la rifampicina que ocurren durante el tratamiento continuo o intermitente:

Infecciones e infestaciones

Frecuencia desconocida: colitis pseudomembranosa, síndrome tipo gripe y dolor óseo, que generalmente aparecen entre el tercer y sexto mes de tratamiento. La frecuencia del síndrome varía, pero puede presentarse en el 50 por ciento de los pacientes que reciben tratamiento una vez por semana en dosis de 25 mg/kg o más.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Frecuente: trombocitopenia con o sin púrpura, generalmente asociada con el tratamiento intermitente. Este fenómeno es reversible si se suspende el tratamiento ante las primeras manifestaciones de púrpura.

Poco frecuente: leucopenia.

Frecuencia desconocida: se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada, a veces con desenlace fatal, eosinofilia, agranulocitosis, anemia hemolítica, alteraciones de la coagulación sanguínea.

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas (urticaria, broncoespasmo, angioedema), shock anafiláctico.

Alteraciones endocrinas

Frecuencia desconocida: descompensación de una insuficiencia suprarrenal latente o compensada con tratamiento con corticosteroides, con aparición de manifestaciones de insuficiencia suprarrenal aguda (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos metabólicos

Frecuencia desconocida: disminución del apetito.

Trastornos psiquiátricos

Frecuencia desconocida: se han notificado casos aislados de trastornos psíquicos o psicológicos.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente: cefalea, mareo.

Frecuencia desconocida: en casos de desarrollo de púrpura, el uso de rifampicina debe interrumpirse, ya que se han notificado casos de hemorragias cerebrales fatales si se continúa o se reinicia el tratamiento.

Trastornos de la vista

Frecuencia desconocida: cambio en el color del líquido lagrimal. La rifampicina puede teñir de forma permanente las lentes de contacto.

Trastornos vasculares

Frecuencia desconocida: shock, reacciones vasomotoras, vasculitis, hemorragias.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos

Frecuencia desconocida: disnea, trastornos respiratorios y asmáticos, coloración anormal del esputo, enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía).

Trastornos gastrointestinales

Frecuente: náuseas, vómitos.

Poco frecuente: diarrea.

Frecuencia desconocida: otros trastornos gastrointestinales, como dolor abdominal, flatulencia, cambio en el color de los dientes (puede ser irreversible).

Trastornos del sistema hepatobiliar

Frecuencia desconocida: hepatitis, hiperbilirrubinemia, colestasis (ver sección «Instrucciones de uso»).

La afectación hepática o hepatitis puede observarse como síntoma de una reacción de hipersensibilidad a la rifampicina, principalmente durante el primer mes de tratamiento. También pueden observarse signos de toxicidad hepática directa por rifampicina (ver sección «Instrucciones de uso»).

Durante los primeros días de tratamiento puede aparecer hiperbilirrubinemia transitoria (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuencia desconocida: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de hipersensibilidad a fármacos con hiperesosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (ver sección «Instrucciones de uso»), reacciones de hipersensibilidad cutánea, prurito con o sin erupción, urticaria; dermatitis alérgica, reacciones penfigoides, cambio en el color del sudor.

Trastornos del sistema osteomuscular

Frecuencia desconocida: debilidad muscular, miopatía, dolor óseo.

Trastornos renales y del sistema urinario

Frecuencia desconocida: insuficiencia renal aguda debido a necrosis tubular o nefritis tubulointersticial, cromaturia (cambio en el color de la orina). También se han notificado casos de necrosis cortical.

Embarazo, período posparto y período perinatal

Frecuencia desconocida: hemorragia posparto.

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Frecuencia desconocida: alteraciones del ciclo menstrual.

Trastornos congénitos, familiares y genéticos

Frecuencia desconocida: porfiria.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Muy frecuente: episodios febriles (fiebre), escalofríos.

Frecuencia desconocida: edema.

Pruebas de laboratorio

Frecuente: aumento en sangre de los niveles de bilirrubina, aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) y de la alanina aminotransferasa (ALT).

Frecuencia desconocida: disminución de la presión arterial, aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento de los niveles de enzimas hepáticas en el plasma sanguíneo.

Reacciones adversas asociadas con el uso de isoniazida

Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Ginecomastia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Síndrome de hipersensibilidad a fármacos con hiperesosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) (ver sección «Instrucciones de uso»), erupciones cutáneas, acné, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson (ver sección «Instrucciones de uso»), dermatitis exfoliativa, penfigo.

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, dolor epigástrico.

Frecuencia desconocida: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Hepatotoxicidad: aumento relativamente frecuente de los niveles de transaminasas, bilirrubinuria, hepatitis agudas raras (con o sin ictericia), algunas de las cuales pueden tener un curso grave e incluso ser fatales.

La hepatotoxicidad se intensifica por la interacción con la rifampicina, debido al mecanismo de inducción enzimática. Otros inductores enzimáticos pueden tener el mismo efecto (barbitúricos).

Trastornos vasculares

Frecuencia desconocida: vasculitis.

Trastornos del sistema nervioso

Neurotoxicidad (probablemente debida al principio activo en relación con el déficit de piridoxina): neuropatía periférica que se manifiesta con parestesias distales, especialmente en acetiladores lentos, pacientes con trastornos nutricionales y pacientes con alcoholismo.

Convulsiones.

Frecuencia desconocida: síndrome cerebeloso, incluyendo ataxia cerebelosa, disdiadococinesia, alteración del equilibrio, nistagmo, trastornos del habla, dismetría.

Trastornos psiquiátricos

Trastornos psíquicos tipo excitación neuropsíquica: hiperactividad, euforia, insomnio.

En casos de predisposición, especialmente durante el uso concomitante de etionamida, se han observado episodios maníacos, delirios agudos o depresión.

Anorexia.

Trastornos de la vista

Neuritis y atrofia del nervio óptico.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Fiebre.

Trastornos del sistema osteomuscular

Mialgia, artralgia.

En casos especiales: síndrome reumatoide, algodistrofia (síndrome hombro-mano), síndrome lúpico.

Trastornos del sistema inmunitario

Muchos efectos tóxicos están relacionados con hipersensibilidad y/o el uso de dosis altas (más de 10 mg/kg).

Reacciones de hipersensibilidad

Raras: fiebre, erupciones cutáneas, acné, ictericia o hepatitis, adenopatía, eosinofilia, discrasia sanguínea.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos por tira, 3 tiras por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Fase II, Parcelas nº 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 y 30, Levantamiento nº 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.