Ryfampicyna 75 mg i izonizyd 50 mg

INSTRUKCJA stosowania leku Ryfampicyna 75 mg i izonizyd 50 mg (Rifampicin 75 mg and Isoniazid 50 mg)

Skład:

substancje czynne: ryfampicyna, izonizyd;

1 tabletka dyspergowana zawiera ryfampicyny 75 mg, izonizydu 50 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, crospowidon, powidon, lak, nadżelazo sodowe karboksymetylowej celulozy, aspartam (E 951), dodatek smakowy malina, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki dyspergowane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, bez powłoki, o barwie czerwonobrunatnej z plamkami, z głębokim rowkiem z jednej strony i gładkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne przeciwbóbrzykowe, w połączeniu.

Kod ATC J04A M02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Ryfampicyna

In vitro ryfampicyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec szerokiego zakresu mikroorganizmów, w tym wobec prątka gruźlicy. Działanie ryfampicyny polega na hamowaniu zależnej od DNA polimerazy RNA, co prowadzi do hamowania transkrypcji. W przypadku gruźlicy ryfampicyna działa bakteriobójczo zarówno na mikroorganizmy wewnątrzkomórkowe, jak i pozakomórkowe. Możliwe jest powstawanie oporności bakteryjnej, będącej wynikiem zmian w kluczowym enzymie (polimerazie RNA).

Izonizyd

Izonizyd wykazuje wysoką aktywność wobec prątków gruźlicy. Działa bakteriobójczo in vitro oraz in vivo wobec prątków. Mechanizm jego działania wiąże się z hamowaniem syntezy kwasów mikolowych o długim łańcuchu, które są składnikami ściany komórkowej prątków. Odporność na izonizyd powstaje szybko, jeśli stosuje się go jako lek pojedynczy w leczeniu chorób klinicznych wywołanych przez prątki.

Farmakokinetyka.

Ryfampicyna

Wchłanianie

Ryfampicyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Jej biodostępność wynosi 90–95% u dorosłych, ale może być niższa u dzieci. Jednoczesne spożycie pokarmu opóźnia wchłanianie i zmniejsza stężenie szczytowe, ale nie zmniejsza biodostępności ryfampicyny.

Wiadomo, że po jednorazowym przyjęciu 2 tabletek ryfampicyny/izonizydu 75 mg/50 mg średnia wartość (±SD) Cmax ryfampicyny wyniosła 2160 ng/ml (±516), a odpowiadająca wartość AUC – 10495 ng*godz/ml (±2153). Średnia wartość (±SD) tmax ryfampicyny wyniosła 1,20 (±0,50) godziny.

Rozkład

Ryfampicyna wiąże się z białkami osocza krwi w 60–90%, a jej objętość rozkładu wynosi około 0,9 l/kg. Stężenie ryfampicyny w płynie mózgowo-rdzeniowym jest takie samo jak stężenie niezwiązanego ryfampicyny w osoczu krwi. Ryfampicyna łatwo przenika przez barierę łożyskową.

Metybolizm

Ryfampicyna ulega metabolizmowi poprzez hydrolizę i deacetylację do kilku metabolitów, w tym do aktywnego metabolitu – deacetylorifampicyny. Ryfampicyna indukuje własny metabolizm, po podawaniu dawek powtarzanych biodostępność zmniejsza się do około 70%, a klirens wzrasta.

Wydalanie

Okres półtrwania ryfampicyny po podaniu jednej dawki wynosi około 3 godziny. Po podawaniu dawek powtarzanych ten parametr zmniejsza się do około 1–2 godzin. Ryfampicyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią, ryfampicyna podlega również obiegowi enterohepaticznemu. Oколо 25% dawki wydala się z moczem.

Osobne grupy pacjentów

Okres półtrwania ryfampicyny wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub obturacją dróg żółciowych.

Izonizyd

Wchłanianie

Po doustnym podaniu izonizyd jest szybko wchłaniany, biodostępność wynosi ≥ 80%, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Szybkość i stopień wchłaniania zmniejszają się, gdy izonizyd podaje się razem z posiłkiem. Izonizyd ulega znaczącemu przemiotabodyzmu (efekt pierwszego przejścia) w ścianie jelita cienkiego i w wątrobie.

Po jednorazowym podaniu 2 tabletek ryfampicyny/izonizydu 75 mg/50 mg średnia wartość (±SD) Cmax izonizydu wyniosła 2043 ng/ml (±739), a odpowiadająca wartość AUC – 7348 ng*godz/ml (±3733). Średnia wartość (±SD) tmax izonizydu wyniosła 0,57±0,34 godziny.

Rozkład

Izonizyd rozkłada się w organizmie z wyraźną objętością rozkładu od 0,57 do 0,76 l/kg. Poziom wiązania z białkami osocza krwi jest bardzo niski (0–10%).

Metybolizm

Izonizyd ulega intensywnemu metabolizmowi zachodzącemu w komórkach błony śluzowej jelita cienkiego i w wątrobie. Inaktywacja izonizydu zachodzi głównie poprzez acetylowanie. Następnie acetyloizonizyd ulega dalszej hydrolizie. Acetylowanie izonizydu zależy od genetycznie uwarunkowanego metabolizmu poszczególnych pacjentów, zwanych szybkimi lub powolnymi acetylatorami (związane jest to z polimorfizmem genetycznym w enzymie metabolicznym N-acetylotransferazie). Różne grupy etniczne zawierają różne proporcje fenotypów acetylatorów. Status acetylatora ma decydujące znaczenie dla skuteczności izonizydu w danej dawce.

Skuteczność u szybkich acetylatorów wynosi około połowę skuteczności u powolnych acetylatorów przy podawaniu izonizydu w tej samej dawce.

Wydalanie

Do 95% izonizydu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, głównie w postaci nieaktywnych metabolitów. Mniej niż 10% dawki wydala się z kałem. Głównymi produktami wydalania z moczem są N-acetyloizonizyd i kwas izonikotynowy.

Farmakokinetyka przy zaburzeniach funkcji nerek

Dane dotyczące farmakokinetyki izonizydu i jego metabolitów u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są niepełne. U powolnych acetylatorów okres półtrwania izonizydu wydłuża się, a ekspozycja wzrasta. Ekspozycja (nieaktywnych) metabolitów izonizydu prawdopodobnie wzrasta zarówno u szybkich, jak i u powolnych acetylatorów.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek jest wskazany w leczeniu gruźlicy wywołanej przez Mycobacterium tuberculosis u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, w fazie kontynuacji.

Przeciwwskazania.

Stosowanie leku jest przeciwwskazane:

• u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku;
• w niewydolności wątroby;
• u pacjentów z porfirią;
• podczas zabiegów operacyjnych z zastosowaniem znieczulenia ogólnego;
• w jednoczesnym stosowaniu leku z biktewirawirem, kobicystatem, daklataswirom, dasabuwirom, delamanydem, grazoprewirem/elbaswirem; inhibitorami proteazy wzmocnionymi rytonawirem, izawukonazolem, ledypaswirem, lurazydonem, midostauryną, ombitaswirem/paritaprewirem, prazykwantelem, rylpiewiryną, sofosbuwirem, welpataswirem, worykonazolem, woksylaprewirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Leki przeciwinfekcyjne i INR (międzynarodowe znormalizowane stosunki – standard oceny wskaźnika protrombinowego)

Zgłaszano liczne przypadki nasilenia działania antagonisty witaminy K u pacjentów przyjmujących leki przeciwbakteryjne. Czynnikami ryzyka są ciężkie infekcje lub choroby zapalne, wiek i ogólny stan pacjenta. W takich warunkach trudno jest odróżnić chorobę infekcyjną i jej leczenie przy wystąpieniu zaburzeń INR.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny z innymi antybiotykami powodującymi zależną od witaminy K koagulopatię, takimi jak cefazolina (lub inne cefalosporyny z bocznym łańcuchem N-metylotiotetrazolu), ponieważ może to spowodować poważne zaburzenia krzepnięcia krwi, które mogą prowadzić do skutków śmiertelnych (szczególnie w wysokich dawkach). W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się wzmocnienie monitorowania INR.

Indukcja enzymów

Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów metabolicznych, w tym cytochromów P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4, UDP-glukuronozylotransferaz (UGT). Badania in vitro i in vivo wykazały, że ryfampicyna indukuje również transportery, takie jak białko glikoproteiny P (P-gp), białko odpornościowe raka piersi (BCRP) i białko odpornościowe na wiele leków 2 (MRP2 – białko 2 związane z odpornością na wiele leków). Wiele leków jest substratem co najmniej jednego lub kilku enzymów i/lub ich transporterów. Ryfampicyna może przyspieszać metabolizm i w ten sposób obniżać aktywność niektórych jednoczesnie podawanych leków lub zwiększać aktywność leków prolek, które są podawane razem (gdy wymagana jest aktywacja metaboliczna), dlatego prawdopodobnie indukuje interakcje klinicznie istotne z wieloma lekami różnych klas leków. Na początku podawania tych leków lub po ich odstawieniu może być konieczna korekta dawek tych leków w celu utrzymania optymalnego stężenia we krwi, biorąc pod uwagę, że efekt indukcyjny osiąga maksimum po około 15 dniach i utrzymuje się przez 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Przeciwwskazane kombinacje (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Interakcje związane z ryfampicyną:

Biktewirawir

Bardzo znaczne obniżenie stężenia biktewirawiru, co może prowadzić do utraty jego skuteczności.

Kobicystat

Ryzyko obniżenia skuteczności kobicystatu z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Daklataswir

Obniżenie stężenia daklataswiru we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Dasabuwirow

Ryzyko obniżenia stężenia dasabuwiru we krwi z powodu działania ryfampicyny.

Delamanyd

Obniżenie stężenia delamanydu we krwi z powodu nasilenia jego metabolizmu wątrobowego przez ryfampicynę.

Inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem (amprynawir, atazanawir, darunawir, fosamprynawir, indynawir, lopinawir, sakwinawir, typranawir)

Bardzo znaczne obniżenie stężenia inhibitora proteazy we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Dla kombinacji (sakwinawir + rytonawir): ryzyko ciężkiej toksyczności hepatocelularnej.

Grazoprewir/elbaswir

Ryzyko obniżenia stężenia grazoprewiru i elbaswiru pod wpływem ryfampicyny z możliwym wpływem na ich skuteczność.

Izawukonazol

Obniżenie stężenia izawukonazolu we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Ledypaswir

Znaczne obniżenie stężenia ledypaswiru we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Lurazydon

Obniżenie stężenia lurazydonu poprzez nasilenie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wykazano, że ryfampicyna w dawce 600 mg znacznie obniża poziom stężenia lurazydonu w porównaniu z samodzielnym stosowaniem lurazydonu. Lurazydonu nie należy podawać jednocześnie z ryfampicyną.

Midostauryna

Obniżenie stężenia midostauryny pod wpływem ryfampicyny.

Ombitaswir/paritaprewir

Obniżenie stężenia we krwi przy podwójnej terapii z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Prazykwantel

Bardzo znaczne obniżenie stężenia prazykwantelu we krwi z ryzykiem nieskuteczności leczenia z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu prazykwantelu przez ryfampicynę.

Rylpiewiryna

Znaczne obniżenie stężenia rylpiewiryny we krwi z powodu nasilenia jej wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Sofosbuwir

Ryzyko obniżenia stężenia sofosbuwiru we krwi z powodu obniżenia wchłaniania ryfampicyny w jelitach.

Welpataswir

Obniżenie stężenia welpataswiru we krwi pod wpływem ryfampicyny z możliwym wpływem na skuteczność.

Worykonazol

Znaczne obniżenie stężenia worykonazolu we krwi z ryzykiem utraty skuteczności z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Woksylaprewir

Obniżenie stężenia plazmatycznego woksylaprewiru pod wpływem ryfampicyny z ryzykiem utraty skuteczności.

Niezalecane kombinacje (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”)

Interakcje związane z izonizydem:

Karbamazepina

Podwyższenie stężenia karbamazepiny we krwi z objawami przedawkowania z powodu hamowania jej metabolizmu w wątrobie.

Disulfiram

Zaburzenia zachowania i koordynacji.

Interakcje związane z ryfampicyną:

Abirateron

Znaczne obniżenie stężenia abirateronu we krwi z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Apiksaban, dabigatran, rywaroksaban

Obniżenie stężenia plazmatycznego apiksabanu, dabigatranu lub rywaroksabanu pod wpływem ryfampicyny z ryzykiem obniżenia efektu terapeutycznego.

Apriemalist

Obniżenie stężenia apriemalistu we krwi z powodu nasilenia metabolizmu przez ryfampicynę.

Aprypitant

Bardzo znaczne obniżenie stężenia aprypitantu.

Atorwastatyna, symwastatyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia atorwastatyny lub symwastatyny we krwi z powodu nasilenia ich metabolizmu wątrobowego przez ryfampicynę.

Atowakwon

Obniżenie stężenia atowakwonu we krwi przez induktor enzymu.

Bedakwilyn

Obniżenie stężenia bedakwyliny we krwi z powodu nasilenia jej metabolizmu przez ryfampicynę.

Bozentan

Ryzyko obniżenia stężenia bozentanu we krwi, istotne dla ryfampicyny.

Klopidogrel

Silna indukcja CYP2C19, prowadząca zarówno do podwyższenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi, jak i do hamowania płytek krwi, co może zwiększyć ryzyko krwawień. Jako środka ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ryfampicyny.

Cyklofosfamid

Ryzyko podwyższenia stężenia plazmatycznego aktywnego metabolitu cyklofosfamidu pod wpływem ryfampicyny, a tym samym jego toksyczności.

Cyproteron stosowany jako hormonalny środek antykoncepcyjny

Ryzyko obniżenia skuteczności cyproteronu. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji barierowej (prezerwatywa) przez cały okres działania kombinacji oraz jeden cykl po odstawieniu ryfampicyny.

Doksetaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Dolutegravirow przy oporności na klasę inhibitorów integrazy

Obniżenie stężenia dolutegravirowu we krwi z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Dronedaron

Znaczne obniżenie stężenia dronedaronu poprzez nasilenie jego metabolizmu bez istotnej zmiany aktywnego metabolitu.

Środki antykoncepcyjne estrogenowe i gestagenowe

Obniżenie skuteczności antykoncepcji z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu środka antykoncepcyjnego hormonalnego przez ryfampicynę. Należy stosować dodatkową metodę antykoncepcji barierowej (prezerwatywa) przez cały okres jednoczesnego stosowania i przez jeden cykl miesięczny po odstawieniu ryfampicyny.

Etopozyd

Obniżenie stężenia etopozidu we krwi przez ryfampicynę. Jeśli kombinacja jest konieczna, wymagany jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki etopozidu przy jednoczesnym stosowaniu oraz 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Fentanil

Obniżenie stężenia fentanilu we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Podczas stosowania ryfampicyny należy wziąć pod uwagę inny opioid.

Flukonazol

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności obu leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampicynę i obniżenie wchłaniania w przewodzie pokarmowym z powodu działania przeciwgrzybiczego azolu).

Idelalisyb

Obniżenie stężenia idelalisybu we krwi z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy (dutasterid, finasterid)

Obniżenie stężenia plazmatycznego inhibitorów 5-alfa-reduktazy pod wpływem ryfampicyny. Jeśli nie można uniknąć kombinacji, wymagane jest dokładne monitorowanie kliniczne.

Metabolizowane inhibitory tyrozynokinazy

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności inhibitora tyrozynokinazy z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Irynotekan

Prawdopodobne obniżenie stężenia plazmatycznego aktywnego metabolitu irynotekanu z ryzykiem nieskuteczności terapii cytotoksycznej.

Itrakonazol

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności obu leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampicynę i obniżenie wchłaniania w przewodzie pokarmowym z powodu działania przeciwgrzybiczego azolu).

Iwakaftor

Znaczne obniżenie stężenia iwakaftoru we krwi z ryzykiem utraty skuteczności.

Ketonazol

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności obu leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampicynę i obniżenie wchłaniania w przewodzie pokarmowym z powodu działania przeciwgrzybiczego azolu).

Macitentan

Obniżenie stężenia macitentanu we krwi poprzez nasilenie jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Mienseryna

Ryzyko utraty skuteczności mienseryny.

Midazolam

Ryzyko braku działania midazolamu przy bardzo znacznym obniżeniu jego stężenia we krwi z powodu nasilenia jego metabolizmu w wątrobie.

Naloksegol

Obniżenie stężenia naloksegolu pod wpływem ryfampicyny.

Nevirapin

Obniżenie stężenia nevirapinu we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Nimodypina

Obniżenie stężenia antagonisty wapnia we krwi z powodu nasilenia jego metabolizmu w wątrobie. Wymagane jest kliniczne obserwowanie pacjenta i możliwe dostosowanie dawki antagonisty wapnia podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Olaparyb

Obniżenie, możliwe bardzo znaczne, stężenia olaparybu we krwi poprzez nasilenie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Oksykodon

Obniżenie stężenia oksykodonu we krwi z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę. Możliwe dostosowanie dawki oksykodonu.

Paklitaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Pozakonazol

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności dwóch leków przeciwinfekcyjnych (indukcja enzymu przez ryfampicynę i obniżenie wchłaniania w przewodzie pokarmowym przez przeciwgrzybiczy azol).

Kwetiapina

Bardzo znaczne obniżenie stężenia kwetiapiny we krwi z powodu nasilenia jej metabolizmu w wątrobie przez induktor z ryzykiem nieskuteczności.

Chinina

Ryzyko utraty skuteczności chininy z powodu nasilenia jej wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Raltegravirow

Obniżenie stężenia raltegravirowu pod wpływem ryfampicyny. Jeśli nie można uniknąć kombinacji, można rozważyć możliwość podwojenia dawki raltegravirowu.

Ranolazyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia ranolazyny.

Regorafenib

Obniżenie stężenia regorafenibu we krwi z powodu nasilenia metabolizmu przez ryfampicynę.

Rolapitant

Bardzo znaczne obniżenie stężenia rolapitantu z ryzykiem utraty skuteczności.

Sertalina

Ryzyko nieskuteczności leczenia lekami przeciwdepresyjnymi.

Tenofovir alafenamid

Obniżenie stężenia tenofowiru alafenamidu we krwi z powodu obniżenia wchłaniania ryfampicyny. Należy prowadzić monitorowanie kliniczne podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Telitromycyna

Bardzo znaczne obniżenie stężenia telitromycyny we krwi z ryzykiem nieskuteczności leczenia przeciwinfekcyjnego z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu telitromycyny przez ryfampicynę.

Tikagrelor

Znaczne obniżenie stężenia tikagreloru we krwi z powodu nasilenia jego metabolizmu w wątrobie przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia efektu terapeutycznego.

Ulipristal

Ryzyko obniżenia działania ulipristalu z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leku, którego metabolizm nie jest wpływany przez ryfampicynę lub jest wpływany w niewielkim stopniu.

Wemurafenib

Ryzyko obniżenia stężenia wemurafenibu we krwi z obniżeniem skuteczności.

Alkaloidy cytotoksyczne z winnika

Ryfampicyna obniża stężenie alkaloidów z winnika we krwi z możliwym wpływem na skuteczność.

Wismodegib

Ryzyko obniżenia stężenia wismodegibu we krwi z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Zydowidyna

Obniżenie stężenia zydowidyny we krwi o połowę poprzez nasilenie jej metabolizmu przez ryfampicynę. Jeśli nie można uniknąć stosowania kombinacji, wymagane jest wzmocnione monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Kombinacje wymagające ostrożności

Interakcje związane z izonizydem:

Lotne anestetyki halogenowe

Potencjalizacja działania hepatotoksycznego izonizydu z nasileniem tworzenia toksycznych metabolitów izonizydu. W przypadku planowanej operacji, jako środek ostrożności, należy odstawić leczenie izonizydem tydzień przed operacją i wznowić je dopiero po 15 dniach.

Glukokortykosteroidy (z wyjątkiem hydrokortyzonu w terapii zastępczej)

Podczas jednoczesnego stosowania z prednizolonem obserwowano obniżenie stężenia izonizydu we krwi. Ten efekt wynika z nasilenia metabolizmu izonizydu w wątrobie i obniżenia poziomu glukokortykosteroidów. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Ketonazol

Obniżenie stężenia ketonazolu we krwi.

Zaleca się rozdzielenie dawek obu leków przeciwinfekcyjnych co najmniej o 12 godzin. Należy monitorować stężenie ketonazolu we krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Fenytoina i fosfenytoina

Podczas jednoczesnego stosowania z izonizydem obserwowano przedawkowanie fenytoiny (obniżenie metabolizmu). Wymagane jest dokładne monitorowanie kliniczne, oznaczenie stężenia fenytoiny we krwi i możliwe dostosowanie jej dawki podczas leczenia izonizydem i po jego odstawieniu.

Piryzynamid

Podczas jednoczesnego stosowania możliwe nasilenie efektów hepatotoksycznych. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Ryfampicyna

Nasilenie działania hepatotoksycznego izonizydu (nasilenie tworzenia toksycznych metabolitów izonizydu – patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”). Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne tej kombinacji. W przypadku zapalenia wątroby należy odstawić izonizyd.

Stawudyna

Podwyższone ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej z powodu nasilenia działań niepożądanych. Regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne, szczególnie na początku leczenia.

Interakcje związane z ryfampicyną:

Kwas walproinowy i walpromid

Ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu walproinianu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne oraz możliwe dostosowanie dawki leku przeciwdrgawkowego podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Afatynib

Obniżenie stężenia afatynibu we krwi z powodu nasilenia metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po jego odstawieniu.

Albendazol

Znaczne obniżenie stężenia albendazolu i jego aktywnego metabolitu we krwi pod wpływem ryfampicyny z ryzykiem obniżenia skuteczności. Wymagane jest monitorowanie kliniczne odpowiedzi terapeutycznej i możliwe dostosowanie dawki albendazolu podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Androgeny (androstanolon, noretandrolon, testosteron)

Ryzyko obniżenia stężenia androgenów we krwi i, jako konsekwencji, ich skuteczności z powodu nasilenia ich wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Antagoniści kanałów wapniowych (z wyjątkiem nimodypiny)

Obniżenie stężenia antagonisty wapnia we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki antagonisty wapnia podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Leki przeciwarytmiczne klasy IA (dizopyramid, hydrochinidyna, chinidyna)

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności leku przeciwarytmicznego (nasilenie jego metabolizmu w wątrobie).

Wymagane jest monitorowanie kliniczne, EKG i możliwe monitorowanie stężenia leku przeciwarytmicznego we krwi. W razie potrzeby należy dostosować dawki leku przeciwarytmicznego podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu (z powodu ryzyka przedawkowania leku przeciwarytmicznego).

Antagoniści witaminy K (warfaryna, acenokumarol, fluindion)

Obniżenie działania antagonisty witaminy K poprzez nasilenie jej metabolizmu w wątrobie przez ryfampicynę. Wymagana jest częstsza kontrola INR. Możliwe dostosowanie dawki antagonisty witaminy K podczas leczenia ryfampicyną i 8 dni po jej odstawieniu.

Aripiprazol

Obniżenie stężenia aripiprazolu we krwi. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki aripiprazolu podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Basdoksyfen

Obniżenie stężenia plazmatycznego basdoksyfenu pod wpływem ryfampicyny. Wymagane jest monitorowanie objawów wskazujących na utratę skuteczności (krwawienie).

Buspiron

Obniżenie stężenia buspironu we krwi poprzez nasilenie jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki buspironu podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Karbamazepina

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności karbamazepiny z powodu nasilenia jej metabolizmu wątrobowego przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne, kontrola stężenia we krwi i dostosowanie dawki karbamazepiny podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Karwedilol

Znaczne obniżenie stężenia karwedilolu we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki karwedilolu podczas leczenia ryfampicyną. Po odstawieniu ryfampicyny istnieje ryzyko znacznego wzrostu stężenia karwedilolu we krwi, co wymaga obniżenia dawki i dokładnego obserwowania klinicznego.

Kaspofungina

Obniżenie stężenia kaspofunginy we krwi. Dwa tygodnie po ponownym przyjmowaniu ryfampicyny stężenia kaspofunginy we krwi były o 30% niższe niż u dorosłych przyjmujących tylko kaspofunginę. Podczas leczenia ryfampicyną od 2. dnia należy utrzymywać dawkę 70 mg na dobę.

Klaritromycyna

Obniżenie stężenia klaritromycyny we krwi i ryzyko obniżenia skuteczności klaritromycyny, szczególnie u pacjentów zakażonych HIV, z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Klozapina

Ryzyko nieskuteczności terapii przeciwpsychotycznej (obniżenie stężenia klozapiny we krwi z powodu nasilenia jej metabolizmu w wątrobie). Monitorowanie kliniczne i możliwe zwiększenie dawki klozapiny podczas leczenia ryfampicyną.

Cyproteron stosowany jako antyandrogen

Ryzyko obniżenia skuteczności cyproteronu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki cyproteronu podczas leczenia kombinowanego i po jego odstawieniu.

Dapsone

Podwyższone działanie metabolitu hydroksyloamina, odpowiedzialnego za działania niepożądane, w tym metheglobulinemię, anemię hemolityczną, agranulocytozę i hemolizę.

Deferasiroks

Ryzyko obniżenia stężenia deferasiroksu we krwi. Należy kontrolować ferrytynę surowicy podczas i po leczeniu ryfampicyną. W razie potrzeby zalecane jest dostosowanie dawki deferasiroksu.

Dygoxyna

Umiarkowane obniżenie stężenia dygoxyny. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i EKG.

Dizopyramid

Ryzyko obniżenia stężenia dizopyramidu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki dizopyramidu podczas leczenia kombinowanego i 1–2 tygodnie po odstawieniu ryfampicyny.

Dolutegravirow, przy braku oporności na klasę inhibitorów integrazy

Dostosowanie dawki dolutegravirowu do 50 mg 2 razy na dobę podczas leczenia kombinowanego i przez tydzień po jego odstawieniu.

Obniżenie stężenia dolutegravirowu we krwi z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę.

Efawiirenz

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności efawiirenzu z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest regularne monitorowanie kliniczne i biologiczne, szczególnie na początku leczenia kombinowanego.

Enalapryl

Obniżenie działania aktywnych metabolitów enalaprylu. Jeśli tego wymaga stan kliniczny pacjenta, może być konieczne dostosowanie dawek.

Glukokortykosteroidy

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności kortykosteroidów z powodu nasilenia ich metabolizmu wątrobowego przez ryfampicynę; konsekwencje są szczególnie istotne u chorych na chorobę Addisona leczonych hydrokortyzonem i w przypadku przeszczepu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawek kortykosteroidów podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Istnieje ryzyko obniżenia skuteczności hydrokortyzonu z powodu nasilenia jego metabolizmu, konsekwencje tego zjawiska są poważne, jeśli hydrokortyzon stosuje się jako terapię zastępczą lub w przypadku przeszczepu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawki hydrokortyzonu podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampicyny.

Haloperidol

Ryzyko obniżenia stężenia haloperidolu we krwi i jego skuteczności terapeutycznej z powodu nasilenia jego metabolizmu wątrobowego przez ryfampicynę. Wymagane jest obserwowanie kliniczne i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Hormony tarczycy (opisane dla fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny)

Ryzyko klinicznego hipotyreoidyzmu u pacjentów z hipotyreoidyzmem z powodu nasilenia metabolizmu hormonów T3 i T4. Wymagane jest monitorowanie stężenia surowicy T3 i T4 oraz dostosowanie, w razie potrzeby, dawki hormonów tarczycy podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Immunosupresanty

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności immunosupresantów z powodu nasilenia ich wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Zalecane jest zwiększenie dawki immunosupresanta pod kontrolą stężenia we krwi i zmniejszenie dawki po odstawieniu ryfampicyny.

Izonizyd

Podwyższenie hepatotoksyczności izonizydu (nasilenie tworzenia toksycznych metabolitów izonizydu). Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne tej kombinacji. W przypadku zapalenia wątroby należy odstawić izonizyd.

Iwabradyna

Ryzyko obniżenia skuteczności iwabradyny z powodu nasilenia metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki iwabradyny podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampicyny.

Levonorgestrel

Podczas stosowania lewonorgestrelu w celu antykoncepcji awaryjnej obserwowano znaczne obniżenie stężenia lewonorgestrelu we krwi z ryzykiem utraty skuteczności. Jeśli lek indukujący był stosowany w ciągu ostatnich 4 tygodni, należy rozważyć możliwość zastosowania niehormonalnej antykoncepcji awaryjnej (miedziany wkład wewnątrzmaciczny (IUD)). Jeśli zastosowanie wkładu jest niemożliwe, należy podać podwójną dawkę lewonorgestrelu.

Linezolid

Ryzyko obniżenia skuteczności linezolidu z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe zwiększenie dawki linezolidu podczas leczenia ryfampicyną.

Marawirok

W przypadku braku jednoczesnego stosowania z silnym inhibitorem CYP3A4 obserwuje się obniżenie stężenia marawiroku pod wpływem ryfampicyny. W takim przypadku dawkę marawiroku należy zwiększyć do 600 mg 2 razy na dobę.

Metadon

Obniżenie stężenia metadonu we krwi z ryzykiem wystąpienia zespołu odstawienia z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu. Należy zwiększyć częstotliwość podawania metadonu (2–3 razy na dobę zamiast raz).

Metronidazol

Obniżenie stężenia metronidazolu we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki metronidazolu podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Mifepryston

Obniżenie stężenia mifeprystonu. Stwierdzono, że ryfampicyna zmniejsza pole pod krzywą (AUC) mifeprystonu 6,3-krotnie oraz AUC jego metabolitów 22-hydroksymifeprystonu i N-desmetylmifeprystonu odpowiednio 20-krotnie i 5,9-krotnie. Można więc oczekiwać obniżenia skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu mifeprystonu z ryfampicyną. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, dawkę mifeprystonu należy zwiększyć.

Mineralokortykosteroidy

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności kortykosteroidów z powodu nasilenia ich metabolizmu wątrobowego przez ryfampicynę; konsekwencje są szczególnie istotne u chorych na chorobę Addisona leczonych hydrokortyzonem i w przypadku przeszczepu.

Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawek kortykosteroidów podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Montelukast

Ryzyko obniżenia skuteczności montelukastu z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawek leków przeciwastmatycznych podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Morfina

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności morfiny i jej aktywnego metabolitu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki morfiny podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Nintedanib

Obniżenie stężenia nintedanibu we krwi z powodu obniżenia absorpcji ryfampicyny. Wymagane jest monitorowanie kliniczne podczas stosowania kombinacji.

Paracetamol

Jednoczesne stosowanie paracetamolu i ryfampicyny może zwiększyć ryzyko hepatotoksyczności.

Pioglitazon

Obniżenie stężenia glitazonu we krwi z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i biologiczne, dostosowanie dawki glitazonu podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Progesty nowożywne (z lub bez estrogenów)

Obniżenie skuteczności progestagenu. Wymagane jest monitorowanie kliniczne i możliwe dostosowanie dawki leczenia hormonalnego podczas przyjmowania induktora i po jego odstawieniu.

Propafenon

Obniżenie stężenia propafenonu we krwi z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Monitorowanie kliniczne i EKG. W razie potrzeby – dostosowanie dawki propafenonu podczas leczenia kombinowanego i po odstawieniu ryfampicyny.

Terbinafina

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności terbinafiny z powodu nasilenia jej wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Wymagane jest monitorowanie kliniczne. W razie potrzeby zalecane jest dostosowanie dawki terbinafiny podczas leczenia ryfampicyną.

Teofilina i aminofilina

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności teofiliny (nasilenie metabolizmu przez indukcję enzymów).

Zalecane jest obserwowanie kliniczne. W razie potrzeby należy dostosować dawkę teofiliny podczas leczenia ryfampicyną i po jej odstawieniu.

Tiagabin

Obniżenie stężenia tiagabinu we krwi poprzez nasilenie jego wątrobowego metabolizmu. Podczas połączenia z ryfampicyną może być konieczne zwiększenie dawki tiagabinu.

Witamina D

Podczas leczenia ryfampicyną obserwowano obniżenie stężenia witaminy D. Może być konieczne dostosowanie dawki witaminy D.

Zolpidem

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności zolpidemu z powodu nasilenia wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli to możliwe, należy stosować inny lek nasenny.

Zopiklon

Obniżenie stężenia we krwi i skuteczności zopiklonu z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę. Wymagane jest monitorowanie kliniczne. Jeśli to możliwe, należy stosować inny lek nasenny.

Interakcje wymagające rozważenia

Interakcje związane z ryfampicyną

Bortezomib

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Kabazytaksel

Obniżenie stężenia leku cytotoksycznego z powodu nasilenia jego metabolizmu przez ryfampicynę z ryzykiem obniżenia skuteczności.

Ekszemestan

Ryzyko obniżenia skuteczności ekszemestanu z powodu nasilenia jego wątrobowego metabolizmu przez ryfampicynę.

Metformina

Obniżenie stężenia metforminy pod wpływem ryfampicyny.

Metoprolol, propranolol

Obniżenie stężenia i skuteczności beta-blokerów we krwi (nasilenie ich metabolizmu w wątrobie).

Perampanel

Znaczne obniżenie (do dwóch trzecich) stężenia perampanelu.

Tamoksyfen

Ryzyko nieskuteczności tamoksyfenu z powodu nasilenia metabolizmu przez ryfampicynę.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zastosowanie ryfampicyny i izoniazidu może prowadzić do zaburzeń funkcji wątroby.

Izoniazid może powodować napady padaczkowe w przypadku przedawkowania (u wolnych acetylatorów) lub u pacjentów predysponowanych do wystąpienia napadów. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować, a w razie potrzeby stosować leki przeciwpadaczkowe.

Izoniazid może zwiększyć stężenie fenytoiny we krwi i spowodować objawy toksyczności, takie jak kłębowość, ataksja, dezorientacja (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zgłaszano przypadki zespołu móżdżkowego (w tym ataksji móżdżkowej, dysdiadochokinezy, zaburzeń mowy, zaburzeń równowagi, kłębowości, dysmetrii) podczas stosowania izoniazidu, głównie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Obserwowano odwracalność objawów zespołu móżdżkowego po zaprzestaniu leczenia, z lub bez stosowania terapii korygującej. Dlatego lekarz powinien ocenić, czy konieczne jest przerwanie leczenia i/lub zmniejszenie dawki izoniazidu.

Podczas leczenia i nawet przez kilka miesięcy po zakończeniu terapii izoniazidem może wystąpić ciężki zapalenie wątroby, czasem zakończone śmiercią. Ryzyko rozwoju zapalenia wątroby zależy od wieku pacjenta.

Pacjenci powinni natychmiast powiadomić lekarza o objawach uszkodzenia wątroby lub innych niepożądanych skutkach, w szczególności takich jak: anoreksja o nieustalonej etiologii, nudności, wymioty, osłabienie, trwałe zmęczenie i/lub osłabienie trwające ponad 3 doby. Jeśli wystąpią takie objawy lub oznaki uszkodzenia wątroby, stosowanie leku należy natychmiast przerwać, ponieważ dalsze stosowanie w tych przypadkach może prowadzić do cięższego uszkodzenia wątroby. Przy przepisywaniu izoniazidu pacjentom z przewlekłą chorobą wątroby lub ciężką niewydolnością nerek należy prowadzić ścisły monitoring.

Zgłaszano przypadki umiarkowanego i ciężkiego cholestazy podczas leczenia ryfampicyną. Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli odczuwają takie objawy jak świąd, utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka oczu lub skóry, ciemnienie moczu. W przypadku potwierdzenia cholestazy należy zaprzestać stosowania leku.

Podatność na nadwrażliwość

Ryfampicyna może powodować zespół nadwrażliwości, w tym objawy podobne do grypy i/lub objawy ze strony narządów wewnętrznych.

Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości i innych działań niepożądanych wzrasta przy stosowaniu intermitencyjnym lub po wznowieniu leczenia po jego przerwaniu.

W przypadku wystąpienia ciężkich, ostrych objawów nadwrażliwości na ryfampicynę (takich jak trombocytopenia, purpura, anemia hemolityczna, duszność, wstrząs lub ostra niewydolność nerek) stosowanie leku należy natychmiast przerwać. Takim pacjentom nie należy ponownie przepisywać ryfampicyny. Jeśli stosowanie ryfampicyny zostanie tymczasowo przerwane, wznowienie leczenia należy prowadzić pod ścisłym nadzorem, rozpoczynając od zmniejszonej dawki. W takim przypadku nie zaleca się stosowania leku.

Ciężkie reakcje pęcherzowe: zgłaszano przypadki ciężkich reakcji pęcherzowych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (toksyczny epidermalny nekroliz), czasem zakończone śmiercią, podczas leczenia lekami przeciwbakteryjnymi przeciwgruźniczymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach reakcji skórnych i dokładnie monitorować ich stan. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznego nekrolizu epidermalnego (postępujące wysypki, często towarzyszone pęcherzami i uszkodzeniami błon śluzowych). Stosowanie leku należy ostatecznie przerwać, jeśli nie można ustalić etiologii takich objawów.

Podczas leczenia lekami przeciwgruźniczymi obserwowano ciężkie, systemowe reakcje nadwrażliwości, w tym przypadki zakończone śmiercią, takie jak zespół reakcji lekowej z eozynofilami i objawami systemowymi (DRESS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ważne jest, że mogą występować wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka, limfadenopatia lub odchylenia wyników badań laboratoryjnych (w tym hiper eozynofilię, zaburzenia funkcji wątroby), bez wyraźnych objawów wysypki.

W przypadku wystąpienia takich objawów lub objawów pacjenta należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem.

Stosowanie leku należy przerwać, jeśli nie można ustalić przyczyny wystąpienia objawów i objawów.

Wrażliwość krzyżowa. Pacjenci z podwyższoną wrażliwością na etionamid, pirazynamid, nia cynę (kwas nikotynowy) lub inne chemicznie podobne leki mogą mieć podwyższoną wrażliwość również na izoniazid.

Przerwane leczenie

Objawy nadwrażliwości często, jeśli nie wyłącznie, są związane z okresowym (przerwanym) stosowaniem lub ponownym przerwaniem stosowania ryfampicyny (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcja paradoksalna

Po początkowym poprawie stanu przy gruźlicy objawy mogą się ponownie nasilić. U tych pacjentów obserwowano pogorszenie kliniczne lub radiologiczne istniejących zmian gruźliczych lub rozwój nowych zmian. Reakcje te obserwowano w pierwszych tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu leczenia przeciwgruźniczego. Posiewy są zazwyczaj ujemne, a takie reakcje zazwyczaj nie wskazują na nieskuteczność leczenia.

Przyczyna tej reakcji paradoksalnej jest do tej pory nieznana, ale prawdopodobną przyczyną jest nadmierna reakcja immunologiczna. W przypadku podejrzenia reakcji paradoksalnej należy, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie objawowe w celu zmniejszenia nadmiernej reakcji immunologicznej. Ponadto zaleca się kontynuację planowanego leczenia przeciwgruźniczego.

Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli ich objawy się nasilają. Objawy są zazwyczaj charakterystyczne dla uszkodzonych tkanek. Możliwe są objawy ogólne, w tym kaszel, gorączka, zmęczenie, duszność, ból głowy, utrata apetytu, utrata masy ciała lub osłabienie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Choroba śródmiąższowa płuc (CŚP)/zapalenie płuc

Zgłaszano przypadki CŚP lub zapalenia płuc u pacjentów przyjmujących ten lek do leczenia gruźlicy. CŚP/zapalenie płuc to stan zagrożony dla życia. Aby potwierdzić diagnozę CŚP/zapalenia płuc, należy dokładnie zbadać wszystkich pacjentów z nagłym początkiem i/lub niezrozumiałym nasileniem objawów płucnych (duszność z suchym kaszlem) i gorączką. Jeśli postawiono diagnozę CŚP/zapalenia płuc, w przypadku ciężkich objawów (niewydolności oddechowej i ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej) przyjmowanie leku należy trwale przerwać i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ryfampicyna jest silnym induktorem transporterów i enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków. Może to zmniejszyć lub zwiększyć wpływ leków stosowanych jednocześnie i tym samym wpływać na ich skuteczność i bezpieczeństwo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego pacjentom nie zaleca się przyjmowania innych leków bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.

Toksykość wątroby

Ryfampicyna i izoniazid mogą powodować hepatotoksyczność. Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lek należy przepisywać tylko w razie konieczności, z ostrożnością i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy prowadzić regularne monitorowanie kliniczne i biochemiczne pacjentów ze względu na ryzyko nasilenia toksyczności wątroby przy stosowaniu kombinacji izoniazidu i ryfampicyny:

ogólny obraz krwi (w tym kontrola liczby płytek krwi), np. w 8. dniu, na końcu 1. miesiąca, następnie w dłuższych odstępach (1 raz na 2 miesiące), monitorowanie funkcji wątroby (transaminazy, bilirubina).

W przypadku pojawienia się objawów uszkodzenia komórkowego wątroby (zapalenia wątroby) leczenie lekiem należy przerwać.

Ponieważ przypadki zapalenia wątroby związane z izoniazidem występują częściej u pacjentów w wieku powyżej 35 lat, tej grupie pacjentów zaleca się pomiar stężenia transaminaz na początku leczenia, a następnie co najmniej raz na miesiąc w trakcie leczenia.

Inne czynniki zwiększające ryzyko rozwoju zapalenia wątroby:

• codzienne spożycie alkoholu;
• aktywna przewlekła choroba wątroby;
• zastrzyki dożylnego narkotyku;
• przynależność kobiet do grup etnicznych afrykańskich i latynoamerykańskich.

W niektórych przypadkach hiperbilirubinemia może wystąpić w pierwszych dniach leczenia z powodu konkurencji na poziomie komórkowym między ryfampicyną a bilirubiną o wydzielanie wątrobowe. Izolowana i umiarkowana hiperbilirubinemia sama w sobie nie jest wskazaniem do przerwania leczenia; decyzję o zaprzestaniu stosowania leku należy podejmować po ponownym przetestowaniu na podstawie obserwowanych trendów i z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Oprócz miesięcznej kontroli objawów należy monitorować poziomy enzymów wątrobowych (szczególnie AST i ALT) przed rozpoczęciem i okresowo w trakcie leczenia lekiem.

Zwiększenie poziomów badań funkcji wątroby jest powszechnym zjawiskiem podczas leczenia lekiem.

Jeśli poziomy badań funkcji wątroby we krwi wzrosły więcej niż 3–5 razy, należy przerwać przyjmowanie leku.

Po wystąpieniu hepatotoksyczności w trakcie leczenia, jeśli jest to uzasadnione, możliwe jest ponowne przepisanie leczenia, ale tylko po zniknięciu objawów i przywróceniu wyników laboratoryjnych. W przypadku ponownego przepisywania leczenia nie zaleca się stosowania leku. W takim przypadku leki ryfampicynowe i izoniazidowe należy przepisywać oddzielnie, w ramach oddzielnych leków, z stopniowym zwiększaniem dawki lub stosować leki alternatywne.

Neuropatia obwodowa

Izoniazid może powodować niedobór pirydoksyny, który objawia się neuropatią, szczególnie u dzieci z ciężkim niedożywieniem, które otrzymują terapię antyretrowirusową. U dorosłych częstość występowania zależy od dawki i sprzyjających stanów, takich jak niedożywienie, alkoholizm i szczególnie u osób starszych. Tym grupom pacjentów zaleca się jednoczesne stosowanie pirydoksyny (witamina B6) w dawce 5–10 mg na dobę w celu zapobiegania i w dawce 50–75 mg na dobę w celu leczenia neuropatii obwodowej.

Zaleca się regularne kliniczne badanie neurologiczne.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, szczególnie u wolnych acetylatorów, po zastosowaniu izoniazidu może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. neuropatii obwodowej). Należy dokładnie monitorować stan takich pacjentów. Jak innym pacjentom, należy stosować pirydoksynę w odpowiedniej dawce (patrz wyżej) w celu zmniejszenia ryzyka neurotoksyczności.

Zaburzenia krzepnięcia krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”)

Zgłaszano przypadki zaburzeń krzepnięcia krwi podczas stosowania ryfampicyny, szczególnie w połączeniu z lekami z grupy cefalosporyn (w tym cefazolin). U pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci z czynnikami ryzyka powodującymi niedobór witaminy K lub wpływającymi na inne mechanizmy krzepnięcia krwi) należy prowadzić odpowiedni monitoring. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość dodatkowego podania witaminy K (np. przy stwierdzonym niedoborze witaminy K, hipoprotrombinemii).

Wpływ na funkcję nadnerczy

Przyjmowanie leku może dekompensować utajoną niewydolność nadnerczy kontrolowaną przez podawanie kortykosteroidów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego zaleca się obserwację stanu takich pacjentów i analizę funkcji kory nadnerczy w przypadku najmniejszych wątpliwości.

Interakcje lekowe

Leku zazwyczaj nie stosuje się:

w połączeniu z abirateronem, apiksabanem, atowakwonem, apremilastem, aprepitantem, atorwastatyną, bedakwiryną, bocentanem, niektórymi lekami rozrzedzającymi krew, takimi jak klopidogrel (w odniesieniu do antagonistów witaminy K patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), karbamazepiną, cyklofosfamidem, cyproteronem (stosowanym jako hormonalna antykoncepcja), dabigatranem, disulfiramem, doxetaxelem, dolutegravirem (tylko w przypadku oporności na inhibitory integrazy), dronedarone, etopozidem, fentanylem, flu konazolem, idelalisibem, dutasteridem, finasteridem, metabolizowanymi inhibitorami tyrozynokinazy, irynotekanem, itrakonazolem, ivakaforem, ketokonazolem, macitentanem, mianseryną, midazolamem, naloxegolem, nevirapinem, nimodypinem, olaparibem, oksykodonem, paklitaxelem, posakonazolem, kwe tiapinem, chininą, raltegravirem, ranolazyną, regorafenibem, rivaroxabanem, teofiraminem, apitantem, tikagrelor, telitromycyną, ulipristalem, kombinowanymi hormonalnymi i progestynowymi środkami antykoncepcyjnymi, wemurafenibem, cytotoksycznymi alkaloidami z winorośli, vismodegibem i zidowudyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Antykoncepcja

Doustne środki antykoncepcyjne nie zapewniają odpowiedniej ochrony przed zajściem w ciążę przy jednoczesnym stosowaniu z lekiem. Prawdopodobnie dotyczy to również innych form antykoncepcji hormonalnej (takich jak plastry antykoncepcyjne, implanty transdermalne).

Należy stosować metodę barierową i inne metody antykoncepcji niehormonalne.

Zmiana koloru zębów i płynów ciała

Stosowanie leku może powodować zmianę zabarwienia zębów, moczu, potu, wydzieliny z płuc i łez na żółty, pomarańczowy, czerwony, brązowy kolor, o czym należy uprzedzić pacjenta. Możliwe jest trwałe zabarwienie miękkich soczewek kontaktowych. Jest to spowodowane działaniem ryfampicyny i nie wymaga leczenia.

Wpływ na wyniki badań klinicznych

Ryfampicyna może opóźniać wydzielanie substancji kontrastowych z żółcią stosowanych do rentgenowskiego badania pęcherzyka żółciowego.

Podczas leczenia ryfampicyną nie można stosować metod mikrobiologicznych do oznaczania stężenia kwasu foliowego i witaminy B12 w osoczu krwi.

Ryfampicyna tymczasowo konkurować z bilirubiną i bromosulfotaleiną (BSP). Aby uniknąć fałszywie dodatnich wyników, test z bromosulfotaleiną należy przeprowadzać rano przed przyjęciem ryfampicyny.

Ponieważ zgłaszano reakcje krzyżowe z fałszywie dodatnimi wynikami badania moczu na opioidy u pacjentów przyjmujących ryfampicynę, szczególnie podczas wykrywania metodą KIMS (kinetyczna interakcja mikrocząsteczek w roztworze), zaleca się potwierdzenie wyników metodami takimi jak chromatografia gazowa/masspektrometria.

Substancje pomocnicze. Ten lek zawiera aspartam, który jest pochodną fenyloalaniny. Stanowi to zagrożenie dla chorych na fenyloketonurię.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ryfampicyna

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne u szczurów i myszy w wysokich dawkach.

Do tej pory kliniczne stosowanie ryfampicyny w ograniczonej liczbie ciąż nie spowodowało żadnych szczególnych wad rozwojowych ani efektów fetotoksycznych. Chociaż stwierdzono, że ryfampicyna przenika przez barierę łożyskową i pojawia się we krwi pępowinowej, konieczne są dalsze badania w celu oceny skutków wpływu w czasie ciąży. Dlatego stosowanie ryfampicyny w czasie ciąży należy rozważać tylko w przypadku braku alternatywy terapeutycznej.

Izoniazid

Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego izoniazidu. W przypadku braku działania teratogennego u zwierząt nie oczekuje się efektu malformacyjnego u ludzi. Wiadomo, że substancje powodujące wady rozwojowe u ludzi okazały się teratogenne u zwierząt podczas odpowiednio przeprowadzonych badań na dwóch gatunkach. Stosowanie izoniazidu w ograniczonej liczbie ciężarnych kobiet klinicznie nie wykazało żadnych szczególnych wad rozwojowych ani efektów fetotoksycznych. Jednak konieczne są dodatkowe badania w celu oceny skutków wpływu w czasie ciąży.

Dlatego stosowanie tej kombinacji w czasie ciąży należy rozważać tylko w razie potrzeby, pamiętając, że u ciężarnych kobiet skuteczne leczenie aktywnej gruźlicy należy kontynuować zgodnie z zaleceniem przed ciążą. Lek powinno się jednocześnie stosować z pirydoksyną ze względu na działanie izoniazidu.

Przy stosowaniu na końcu ciąży ta kombinacja może prowadzić do wczesnego krwawienia u matki i noworodka. Przy stosowaniu ryfampicyny wzrasta ryzyko krwawienia. Zapobiegawcze przyjmowanie witaminy K1 przez matkę przez miesiąc poprzedzający poród i odpowiednie stosowanie u noworodka po porodzie jest skuteczne. Zalecane jednoczesne stosowanie z pirydoksyną.

Okres karmienia piersią

Ryfampicyna i izoniazid przenikają do mleka matki.

Izoniazid ma niewielkie wiązanie z białkami osocza, stąd wykazano jego przenikanie do mleka matki w stężeniach równoważnych stężeniom w osoczu matki. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko defektu acetylowania u noworodka i biorąc pod uwagę neurotoksyczność i hepatotoksyczność izoniazidu, karmienie piersią nie jest zalecane.

Plodność

Brak danych o wpływie leku na płodność u mężczyzn lub kobiet.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Zgłaszano takie działania niepożądane związane ze stosowaniem izoniazidu: zawroty głowy, zaburzenia wzroku i reakcje psychiczne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy o tym poinformować i ostrzec, że w przypadku wystąpienia powyższych objawów nie powinni kierować pojazdami, pracować z maszynami ani brać udziału w jakiejkolwiek działalności, w której te objawy mogą stanowić zagrożenie dla samego pacjenta i innych.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Dawkowanie w leczeniu gruźlicy w fazie kontynuacji:

Dzieciom o masie ciała od 25 kg zaleca się dawkowanie stosowane u dorosłych.

Nie należy stosować w schematach leczenia przerywanego.

Należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek dyspergowanych w ok. 50 ml wody i wypić w ciągu 10 minut. Po przyjęciu należy natychmiast wypić dodatkową ilość wody.

Ryfampicyna 75 mg i izonizyd 50 mg, tabletki dyspergowane należy przyjmować na czczo (co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku). Jeśli lek przyjmuje się z posiłkiem w celu poprawy tolerancji przewodu pokarmowego, może dojść do zaburzeń biodostępności leku.

Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki lub odstawienie jednego z substancji czynnych leku, należy stosować oddzielne leki zawierające ryfampicynę i/lub izonizyd.

W przypadku opuszczenia dawki leku, zaleca się jak najszybsze przyjęcie pominiętej dawki, a następną dawkę przyjąć w regularnym czasie. Jednak nie należy przyjmować pominiętej dawki, jeśli następną dawkę należy przyjąć w ciągu najbliższych 6 godzin. Należy wtedy poczekać i przyjąć następną dawkę w regularnym czasie.

Nie należy przyjmować podwójnej dawki leku w celu nadrobienia pominiętego przyjęcia.

Zaburzenia funkcji nerek.

W większości przypadków nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Należy jednak dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów toksyczności izonizydu, szczególnie objawów neuropatii obwodowej. U pacjentów z objawami toksyczności izonizydu, którzy należą do grupy powolnych acetylatorów i mają ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny <25 ml/min), może być konieczne zmniejszenie dawki do 2/3 normalnej dawki dobowej. W takim przypadku należy stosować oddzielne leki zawierające ryfampicynę i izonizyd.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka ryfampicyny i izonizydu zmienia się u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy uważnie obserwować objawy toksyczności. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby.

Dzieci.

Nie należy stosować leku u dzieci o masie ciała poniżej 4 kg.

Przedawkowanie.

Objawy.

U dorosłych opisano przypadki przedawkowania po przyjęciu 9 g ryfampicyny oraz śmiertelne przypadki po przyjęciu 14 g ryfampicyny.

Obserwowane objawy związane są najczęściej z przedawkowaniem izonizydu, którego dawka śmiertelna wynosi 200 mg/kg.

Anoreksja, nudności, wymioty, zawroty głowy, halucynacje i/lub zaburzenia wzroku, zaczerwienienie skóry i moczu (z powodu zawartości ryfampicyny), hiperbilirubinemia, powiększenie wątroby, umiarkowane podwyższenie fosfatazy alkalicznej i transaminaz pojawiające się w ciągu 30 minut – 3 godzin po przyjęciu izonizydu.

Po przedawkowaniu ryfampicyny opisano przypadki hipotensji tętniczej, tachyarytmii zatokowej, arytmii komorowej, drgawek i zatrzymania krążenia, niektóre zakończone śmiercią. Obserwowano obrzęk twarzy lub obrzęk okolic oczu. Minimalna ostra dawka śmiertelna lub toksyczna nie została dokładnie ustalona. Minimalna dawka śmiertelna jest bardzo zróżnicowana, w szczególności zależy od współistniejących chorób (niewydolność wątroby, nadużywanie alkoholu). Możliwe wystąpienie drgawek, śpiączki i hipoksji, które mogą prowadzić do śmierci.

Typowymi objawami laboratoryjnymi przedawkowania są kwasica metaboliczna, cetonuria i hiperglikemia.

Leczenie.

Wymagane jest przepłukanie żołądka w placówce specjalistycznej, działania skierowane na zwalczanie kwasicy, resuscytacja krążeniowo-oddechowa, podawanie leków przeciwdrgawkowych i wysokich dawek pirydoksyny. W ciężkich przypadkach leczenie może być prowadzone z wykorzystaniem hemodializy.

Reakcje niepożądane.

Częstość występowania wszystkich reakcji niepożądanych określa się następująco: często (≥ 1/10), czasem (≥1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznana częstość (≤ 1/10000), nieznana.

Reakcje niepożądane związane z zastosowaniem ryfampicyny i izonizydu.

Ryfampicyna i izonizyd są zazwyczaj dobrze tolerowane w zalecanych dawkach.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: reakcja paradoksalna (ponowne pojawienie się lub nowe wystąpienie objawów gruźlicy, objawów klinicznych i rentgenologicznych u pacjenta, u którego wcześniej zaobserwowano poprawę po odpowiednim leczeniu przeciwwirusowym, nazywana jest reakcją paradoksalną. Taką reakcję diagnozuje się po wykluczeniu złej współpracy pacjenta z zaleceniami leczenia, oporności na leczenie, reakcji niepożądanych wynikających z terapii gruźlicy oraz wtórnych infekcji bakteryjnych/grzybiczych).

Reakcje niepożądane związane z zastosowaniem ryfampicyny

Reakcje na ryfampicynę, które pojawiają się podczas leczenia ciągłego lub okresowego:

Infekcje i inwazje

Nieznana częstość: kolit pseudomembranacyjny, zespół grypopodobny i ból kości, najczęściej występujące między 3. a 6. miesiącem leczenia. Częstość występowania zespołu jest zróżnicowana, ale może występować u 50 procent pacjentów otrzymujących leczenie raz w tygodniu w dawkach 25 mg/kg lub więcej.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego

Często: trombocytopenia z purpurą lub bez niej, zazwyczaj związana z okresowym leczeniem. Zjawisko to jest odwracalne, jeśli leczenie zostanie wstrzymane przy pierwszych objawach purpury.

Rzadko: leukopenia.

Nieznana częstość: zgłaszano przypadki rozsianej wewnątrzustrojowej krzepliwości krwi, czasem zakończonej śmiercią, eozynofilię, agranulocytozę, anemię hemolityczną, zaburzenia krzepliwości krwi.

Zaburzenia układu odpornościowego

Nieznana często游戏副本