Рифампицин 75 мг/изониазид 50 мг/пиразинамид 150 мг: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг (Rifampicin 75 mg/Isoniazid 50 mg/Pyrazinamide 150 mg)

Состав:

действующие вещества: рифампицин, изониазид, пиразинамид;

1 диспергируемая таблетка содержит рифампицина 75 мг, изониазида 50 мг, пиразинамида 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, шеллак, натрия кроскармеллоза, аспартам (Е 951), магния стеарат, ароматическая добавка «Клубника».

Лекарственная форма. Диспергируемые таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки без оболочки красновато-коричневого цвета с вкраплениями, с глубокой риской с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные противотуберкулезные средства.

Код АТХ J04A M05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рифампицин, изониазид и пиразинамид — активные бактерицидные противотуберкулёзные препараты. Рифампицин и изониазид особенно активны в отношении быстро растущих внеклеточных микроорганизмов. Пиразинамид активен против внутриклеточных микроорганизмов, особенно в кислой среде макрофагов. Рифампицин и изониазид также проявляют бактерицидную внутриклеточную активность. Рифампицин активен в отношении медленного и прерывистого роста Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Таким образом, три действующих вещества — рифампицин, изониазид и пиразинамид — проявляют активность в отношении трёх различных популяций бактерий.

Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в чувствительных клетках. В частности, он взаимодействует с бактериальной РНК-полимеразой, но не подавляет фермент млекопитающих. Перекрёстная резистентность к рифампицину проявляется только после развития резистентности к другим рифампицинам.

Фармакокинетика.

Рифампицин

Рифампицин быстро всасывается из желудка и двенадцатиперстной кишки. Максимальная концентрация в плазме крови, составляющая приблизительно 10 мкг/мл, достигается в течение 2–4 часов после приёма дозы 10 мг/кг массы тела натощак.

У здоровых добровольцев биологический период полувыведения рифампицина из сыворотки крови составляет в среднем около 3 часов после приёма дозы 600 мг и увеличивается до 5,1 часа после применения дозы 900 мг. При повторном применении период полувыведения сокращается и достигает средних значений приблизительно 2–3 часов. При дозе до 600 мг в сутки он не отличается у пациентов с почечной недостаточностью, поэтому коррекция дозы не требуется. Период полувыведения рифампицина может сокращаться при одновременном применении с изониазидом.

Рифампицин быстро выводится с желчью, и возникает кишечно-печеночная циркуляция. В ходе этого процесса рифампицин подвергается постепенному деацетилированию, так что почти весь препарат в желчи находится в этой форме приблизительно 6 часов. Этот метаболит сохраняет практически полную антибактериальную активность. За счёт деацетилирования уменьшается реабсорбция в кишечнике и облегчается выведение. До 30 % принятой дозы выводится с мочой, причём около половины этой дозы остаётся неизменённой. Всасывание рифампицина снижается при приёме препарата с пищей.

Рифампицин широко распределяется по всему организму. В эффективных концентрациях он присутствует во многих органах и жидкостях организма, включая спинномозговую жидкость. Рифампицин связывается с белками приблизительно на 80 %. Большая часть несвязанной фракции не ионизирована, поэтому свободно диффундирует в тканях.

Изониазид

После перорального приёма изониазид достигает максимальной концентрации в крови в течение 1–2 часов, которая снижается до 50 % или менее в течение 6 часов. Приём изониазида с пищей может уменьшить его абсорбцию. Изониазид хорошо диффундирует во все жидкости организма (спинномозговую, плевральную и асцитическую жидкости), ткани, органы и экскременты (слюну, мокроту и фекалии). Препарат также проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сопоставимых с концентрациями в плазме крови. В течение 24 часов с мочой выводится от 50 до 70 % дозы изониазида.

Изониазид метаболизируется преимущественно путём ацетилирования и дегидратации. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. Приблизительно 50 % афроамериканцев и европейцев являются «медленными инактиваторами», большинство азиатов — «быстрыми инактиваторами».

Дефицит пиридоксина (В6) иногда наблюдается у взрослых при применении высоких доз изониазида, вероятно, из-за его конкуренции с пиридоксальфосфатом фермента апотриптофаназы.

Пиразинамид

Пиразинамид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро распределяется по всему организму, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 2 часа. Он гидролизуется до пиразиноновой кислоты, а затем метаболизируется до 5-гидроксипиразиновой кислоты. Клубочковая фильтрация является основным путём выведения. Он обладает бактерицидным действием при кислом рН и имеет внутриклеточную антибактериальную активность в отношении M. tuberculosis.

Фармакокинетические исследования у здоровых добровольцев показали, что три действующих вещества препарата Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг имеют сопоставимую биодоступность независимо от того, применяются ли они одновременно как отдельные лекарственные формы или как лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат предназначен для начальной фазы лечения туберкулеза у детей, вызванного M. tuberculosis, в соответствии с руководствами ВОЗ.

Противопоказания.

Препарат противопоказан:

пациентам с повышенной чувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства;
при наличии желтухи;
при одновременном применении с комбинацией саквинавир/ритонавир.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и иные виды взаимодействий.

Взаимодействие с пищей

Изониазид является ингибитором моноаминоксидазы (МАО) и диаминоксидазы (ДАО), поэтому может снижать метаболизм тирамина и гистамина, вызывая такие симптомы, как головная боль, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, приливы и артериальную гипотензию. Пациентам следует рекомендовать не употреблять продукты, богатые тирамином и/или гистамином, во время лечения изониазидом, такие как вяленое мясо, некоторые сыры (например, зрелые сыры), вино, пиво и некоторые виды рыбы (например, тунец, скумбрия, лосось).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении препарата с комбинацией саквинавир/ритонавир повышается риск гепатотоксичности. Поэтому одновременное применение препарата со скинавиром/ритонавиром противопоказано.

Взаимодействие фермента цитохрома Р-450

Известно, что рифампицин индуцирует, а изониазид ингибирует определённые ферменты цитохрома Р-450. В целом влияние конкурирующих эффектов рифампицина и изониазида на метаболизм лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации по затронутым путям, неизвестно. Поэтому следует с осторожностью назначать лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг с препаратами, метаболизирующимися цитохромом Р-450. Для поддержания оптимальной терапевтической концентрации в крови дозы лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами, могут потребовать коррекции при начале или после прекращения одновременного применения с рифампицином/изониазидом/пиразинамидом в форме таблеток диспергируемых.

Взаимодействие с рифампицином

Фармакодинамические взаимодействия

Риск гепатотоксичности повышается при применении анестетика.

При одновременном применении рифампицина с галотаном или изониазидом риск гепатотоксичности повышается. Следует избегать одновременного применения рифампицина и галотана. Пациенты, получающие одновременно рифампицин и изониазид, должны находиться под тщательным наблюдением в отношении гепатотоксичности.

Следует избегать одновременного применения рифампицина с другими антибиотиками, вызывающими витамин К-зависимую коагулопатию, например с цефазолином (или с другими цефалоспоринами с N-метил-тиотетразольной боковой цепью), поскольку это может привести к тяжелым нарушениям свёртывания, которые могут привести к летальному исходу (особенно при применении высоких доз).

Влияние препарата на другие лекарственные средства

Индукция ферментов и транспортеров

Лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг является мощным индуктором ферментов и транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства. Ферменты и транспортеры, на которые влияет препарат, включают цитохромы P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4, UDP-глюкуронилтрансферазы (UGT), сульфотрансферазы, карбоксилэстеразы и транспортеры, включая P-гликопротеин (P-gp) и белок 2, связанный с мультирезистентностью (MRP2). Большинство лекарственных средств являются субстратами для одного или нескольких из этих ферментов или транспортеров, и эти пути могут быть индуцированы одновременным применением лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг. Таким образом, препарат может ускорить метаболизм и снизить активность некоторых одновременно применяемых лекарственных средств или повысить активность пролекарств, применяемых одновременно (когда необходима метаболическая активация), и имеет потенциал для возникновения клинически значимых лекарственных взаимодействий со многими лекарственными средствами и между многими классами лекарственных средств (см. таблицу). Для поддержания их оптимальной терапевтической концентрации в крови может потребоваться корректировка дозировки этих препаратов при начале применения лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг или после его отмены.

Примеры препаратов или классов препаратов, на которые влияет лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг:

антиаритмические препараты (например, дизопирамид, мексилетин, хинидин, пропафенон, токаинид);
противоэпилептические препараты (например, фенитоин);
антагонисты гормонов (антиэстрогены, например тамоксифен, торемифен, гестинон);
антипсихотические средства (например, галоперидол, арипипразол);
антикоагулянты (например, кумарины);
противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол);
противовирусные препараты (например, саквинавир, индинавир, эфавиренц, ампренавир, нелфинавир, атазанавир, лопинавир, невирапин);
барбитураты;
бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол);
анксиолитики и снотворные средства (например, диазепам, бензодиазепины, зопиклон, золпидем);
блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, нифедипин, верапамил, нимодипин, исрадипин, никардипин, нисолпидин);
антибактериальные препараты (например, хлорамфеникол, кларитромицин, дапсон, доксициклин, фторхинолоны, телиромицин);
кортикостероиды;
сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин);
клофибрат;
системные гормональные контрацептивы, включая эстрогены и гестагены;
пероральные гипогликемические средства (например, хлорпропамид, толбутамид, сульфонилмочевина и её производные, розиглитазон);
иммунносупрессивные препараты (например, циклоспорин, сиролимус, такролимус);
иринотекан;
тиреоидные гормоны (например, левотироксин);
лозартан;
анальгетики (например, метадон, наркотические анальгетики);
празиквантел;
хинин;
рилузол;
селективные антагонисты 5-НТ3-рецепторов (например, ондансетрон);
статины, метаболизирующиеся CYP 3А4 (например, симвастатин);
теофиллин;
трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, нортриптилин);
цитостатики (например, иматиниб);
диуретики (например, эплеренон);
эналаприл: снижение экспозиции активного метаболита эналаприла; необходимо корректировать дозу, если этого требует клиническое состояние пациента;
противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, даклатасвир, симепревир, софосбувир, телапревир): следует избегать одновременного применения противовирусных препаратов для лечения гепатита С и рифампицина;
морфин: рифампицин может снизить концентрацию морфина в плазме крови; во время и после лечения рифампицином следует контролировать анальгезирующее действие морфина и корректировать дозу;
клопидогрель: увеличивает экспозицию активных метаболитов; лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, усиливает риск кровотечения; поэтому одновременное применение клопидогреля и рифампицина не рекомендуется.

Лечение рифампицином снижает системную экспозицию пероральных контрацептивов. Пациенткам, применяющим пероральные контрацептивы, следует рекомендовать альтернативные негормональные методы контрацепции во время терапии Рифампицином 75 мг/Изониазидом 50 мг/Пиразинамидом 150 мг. Также применение препарата может осложнить контроль течения сахарного диабета.

Рифампицин может снижать действие ингибиторов АПФ (например, эналаприла, имидаприла), противорвотных средств (например, апрепитанта), противоопухолевых средств (например, иматиниба), диуретиков (например, эплеренона), препаратов, применяемых при эректильной дисфункции (например, тадалафила), пероральных гипогликемических средств (например, натеглинида, репаглинида) и НПВС (например, эторикоксиба).

Если пара-аминосалициловая кислота и рифампицин включены в схему лечения, для обеспечения удовлетворительной концентрации этих препаратов в крови интервал между их приемом должен быть не менее 8 часов.

Влияние других лекарственных средств на рифампицин

Одновременное применение антацидов может уменьшить всасывание рифампицина. Рифампицин следует принимать не менее чем за 1 час до приема антацидов.

Другие лекарственные взаимодействия

При одновременном применении наблюдалось снижение концентрации атоваквона и повышение концентрации рифампицина.

Взаимодействия с изониазидом

Препараты, которые могут взаимодействовать с изониазидом:

Противоэпилептические средства (например, карбамазепин и фенитоин)

Существует повышенный риск развития дистальной сенсорной нейропатии при применении изониазида у пациентов, принимающих ставудин. Известно, что одновременное применение зальцитабина с изониазидом примерно вдвое увеличивает почечный клиренс изониазида у ВИЧ-инфицированных пациентов.

При применении преднизолона 20 мг 13 медленным ацетилирующим и 13 быстрым ацетилирующим пациентам, получавшим изониазид 10 мг/кг, концентрация изониазида в плазме крови снижалась на 25 % и 40 % соответственно. Клиническое значение этого эффекта не установлено.

Влияние острого приема алкоголя (уровень в сыворотке крови 1 г/л поддерживался в течение 12 часов) на метаболизм изониазида (300 мг в сутки в течение 2 дней) изучали у 10 здоровых добровольцев в контролируемом перекрестном исследовании. Метаболизм изониазида и его метаболита, ацетил-изониазида, не изменялся вследствие острого употребления алкоголя. Метаболизм изониазида может усиливаться у лиц с хронической алкогольной зависимостью, однако этот эффект не был количественно оценен.

Другие взаимодействия

Пара-аминосалициловая кислота может увеличивать концентрацию в плазме крови и период полувыведения изониазида путем конкуренции за ацетилирующие ферменты.

При использовании общей анестезии может повышаться гепатотоксичность изониазида.

Абсорбция изониазида снижается под влиянием антацидов.

Риск токсичности для ЦНС повышается при одновременном применении изониазида с циклосерином.

Изониазид может снижать концентрацию кетоконазола в плазме крови и повышать концентрацию теофиллина.

Пиразинамид

Пиразинамид является антагонистом пробенецида и сульфинпиразона.

Лабораторные и диагностические тесты

Доказано, что терапевтический уровень рифампицина изменяет показатели, полученные стандартными микробиологическими методами определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке крови. Поэтому следует рассмотреть альтернативные методы количественного определения. Также наблюдалось транзиторное повышение уровня бромсульфалеина и билирубина сыворотки крови. Рифампицин может нарушать выделение контрастных веществ, используемых для визуализации желчного пузыря. Поэтому эти исследования следует проводить до приема утренней дозы рифампицина.

Особенности применения.

Особенности применения лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг такие же, как и при применении отдельно рифампицина, изониазида и пиразинамида. Каждое из этих действующих веществ связано с нарушениями функции печени. Лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг следует применять под наблюдением пульмонолога или другого квалифицированного врача.

Для всех пациентов, больных туберкулезом, необходимо провести полный контроль функций печени перед применением данного лекарственного средства.

У взрослых пациентов, проходящих противотуберкулезную терапию препаратом, следует определить исходный уровень печеночных ферментов, билирубина, креатинина в крови, провести общий анализ крови, включая количество тромбоцитов (или оценку).

Пациентов следует осматривать не менее одного раза в месяц во время терапии и опрашивать их о симптомах, связанных с побочными реакциями. Все пациенты с отклонениями от нормы должны пройти дальнейшее наблюдение, включая лабораторные исследования, если это необходимо.

Однако, поскольку существует повышенный риск развития гепатита, связанного с применением изониазида, у лиц старше 35 лет, определение уровня трансаминаз следует проводить в начале лечения и не менее одного раза в месяц во время терапии в этой возрастной группе. Другие факторы, связанные с повышенным риском гепатита, включают ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, внутривенное употребление наркотиков, а также принадлежность к африканской и латиноамериканской этническим группам.

Парадоксальная реакция на лекарственные средства

После первоначального улучшения состояния во время терапии Рифампицином 75 мг/Изониазидом 50 мг/Пиразинамидом 150 мг симптомы могут вновь ухудшиться. У пациентов отмечалось клиническое или рентгенологическое ухудшение имеющихся туберкулезных поражений или развитие новых. Эти реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала лечения туберкулезом. Такие реакции, как правило, не указывают на неудачу терапии.

Причина этой парадоксальной реакции до сих пор неизвестна, но ею может быть повышенный иммунный ответ. При подозрении на парадоксальную реакцию при необходимости следует начать симптоматическую терапию для подавления чрезмерной иммунной реакции. Кроме того, рекомендуется продолжение запланированной комбинированной противотуберкулезной терапии.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если симптомы ухудшаются. Симптомы, возникающие при этом, обычно специфичны для пораженных тканей. Возможны общие симптомы, включая кашель, лихорадку, усталость, одышку, головную боль, потерю аппетита, потерю массы тела или слабость.

Если у пациента нет признаков предшествующего заболевания печени и нормальная функция печени до лечения

Если у пациента нет признаков заболевания печени и нормальные показатели печеночных проб до начала лечения, повторные печеночные пробы необходимо проводить только при появлении лихорадки, рвоты, желтухи или другого ухудшения состояния пациента.

Пациентам с нарушениями функции печени лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг следует назначать только в случае крайней необходимости с осторожностью и под строгим медицинским наблюдением. У этих пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг функции печени, особенно сывороточной глутаминпировиноградной трансаминазы (SGPT) и сывороточной глутаминоксилоцетатной трансаминазы (SGOT), до начала терапии, а затем каждые 2–4 недели во время лечения.

При появлении признаков гепатоцеллюлярного поражения или клинически значимых изменений функции печени лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг следует отменить. Необходимо рассмотреть необходимость применения других форм противотуберкулезной терапии и других схем. Срочно требуется консультация специалиста по лечению туберкулеза. Если применение препарата возобновляется после нормализации функции печени, следует контролировать функцию печени ежедневно.

Тяжелые системные реакции гиперчувствительности, включая летальные случаи, такие как синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), наблюдались при лечении противотуберкулезной терапией.

Применение лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг следует прекратить, если невозможно установить альтернативную этиологию признаков и симптомов.

Рифампицин

Следует соблюдать осторожность при почечной недостаточности, если доза превышает 600 мг в сутки.

Пациентам с нарушениями функции печени, пожилым пациентам, пациентам с недостаточным питанием и, возможно, детям в возрасте до двух лет особенно рекомендуется соблюдать осторожность при назначении терапевтических схем, в которых изониазид применяется одновременно с рифампицином.

В некоторых случаях может наблюдаться гипербилирубинемия в результате конкуренции между рифампицином и билирубином за экскреторные пути печени на клеточном уровне, которая может возникать в первые дни лечения. Отдельные сообщения о незначительном повышении уровня билирубина и/или трансаминаз сами по себе не являются показанием для прекращения лечения; скорее, решение следует принимать после повторных анализов, отслеживая тенденции в уровнях и рассматривая их в сочетании с клиническим состоянием пациента.

Из-за возможности развития иммунологических реакций, включая анафилаксию, возникающих при прерывистой терапии рифампицином (менее 2–3 раз в неделю), пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Пациентов следует предупредить о недопустимости прерывания режима дозирования, поскольку могут возникнуть данные реакции.

Тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу, сообщались с неизвестной частотой при применении препарата.

При назначении препарата пациентов необходимо информировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за кожными реакциями.

Ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка, лимфаденопатия или биологические отклонения (включая эозинофилию, нарушения функции печени), могут присутствовать, даже если высыпания не очевидны. Если появляются такие признаки или симптомы, пациенту необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, необходимо немедленно прекратить применение препарата и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Большинство этих реакций возникали в период от 2 дней до 2 месяцев после начала лечения; время до начала может варьироваться в зависимости от условий.

Рифампицин обладает свойствами индукции ферментов, которые могут усиливать метаболизм эндогенных субстратов, включая гормоны надпочечников, гормоны щитовидной железы и витамин D. Отдельные сообщения связывают обострение порфирии с приемом рифампицина.

Рифампицин может вызывать изменение цвета (желтый, оранжевый, красный, коричневый) зубов, мочи, пота, мокроты и слез, о чем следует предупредить пациента. Препарат может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Рифампицин является хорошо описанным мощным индуктором ферментов и транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства, и, следовательно, может уменьшить или увеличить экспозицию сопутствующего препарата, его безопасность и эффективность. Поэтому следует учитывать потенциальное лекарственное взаимодействие каждый раз при начале или прекращении лечения рифампицином.

Рифампицин может вызывать витамин К-зависимую коагулопатию и сильное кровотечение. Для пациентов с повышенным риском кровотечения рекомендуется мониторинг возникновения коагулопатии. Следует рассмотреть необходимость дополнительного введения витамина К (дефицит витамина К, гипопротромбинемия).

Изониазид

Применение изониазида следует тщательно контролировать у пациентов с имеющимся хроническим заболеванием печени. Может развиться тяжелый, а иногда и летальный гепатит, связанный с терапией изониазидом, который может развиваться даже после многих месяцев лечения. Риск развития гепатита зависит от возраста. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением для выявления продромальных симптомов гепатита, таких как усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота. Если появляются эти симптомы или признаки поражения печени, изониазид следует немедленно отменить, поскольку сообщалось, что продолжение применения препарата в этих случаях может привести к более тяжелой форме поражения печени.

Сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из которых с летальным исходом, зарегистрированные при применении изониазида.

Пациентов необходимо информировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за кожными реакциями. Если развиваются признаки или симптомы синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек), пациенту следует посоветовать немедленно обратиться к врачу. Изониазид необходимо окончательно отменить, если не удается установить альтернативную этиологию признаков и симптомов.

С осторожностью следует назначать лечение пожилым пациентам или пациентам с недостаточным питанием, которые могут нуждаться в дополнительном приеме витамина В6 на фоне терапии изониазидом.

Применение изониазида необходимо тщательно контролировать у пациентов со статусом медленного ацетилирования, с эпилепсией, психозом в анамнезе, периферической нейропатией в анамнезе, сахарным диабетом, алкогольной зависимостью, ВИЧ-инфекцией или порфирией.

Пиразинамид

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с подагрой в анамнезе. Если гиперурикемия сопровождается острым подагрическим артритом, пациента необходимо перевести на схему лечения, не содержащую пиразинамида.

Следует учитывать возможность негативного влияния пиразинамида на время свертывания крови или целостность сосудов у пациентов, страдающих кровохарканьем.

Вспомогательные вещества: данное лекарственное средство содержит аспартам, являющийся источником фенилаланина. Это следует учитывать пациентам с фенилкетонурией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Рифампицин

При высоких дозах рифампицин оказывал тератогенное действие на животных. Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований влияния рифампицина на беременных женщин. Рифампицин проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови, однако влияние рифампицина на плод как при монотерапии, так и в комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами неизвестно. Прием рифампицина в последние недели беременности повышает риск развития кровотечений у новорожденных и женщин в послеродовом периоде, для лечения которых может быть назначен витамин К.

Изониазид

Сообщалось, что как у крыс, так и у кроликов изониазид может оказывать эмбриокардиальный эффект при пероральном введении во время беременности, хотя в исследованиях репродуктивной функции у млекопитающих (мыши, крысы, кролики) не было выявлено врожденных аномалий, связанных с применением изониазида.

Препарат следует применять беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если польза от применения превышает риск.

Период кормления грудью

Рифампицин, изониазид и пиразинамид выделяются в грудное молоко, поэтому пациентки, получающие лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг, не должны кормить младенцев грудью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

У младенцев, находящихся на грудном вскармливании, чьи матери принимают изониазид, существует теоретический риск возникновения судорог и нейропатии (связанной с дефицитом витамина В6), поэтому за ними необходимо наблюдать для выявления ранних признаков этих эффектов и рассмотреть возможность профилактического лечения пиридоксином как матери, так и младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение изониазида связано с возникновением головокружения, расстройств зрения и психотических реакций. Необходимо информировать о возможном влиянии и в случае возникновения таких побочных реакций не следует управлять автотранспортом или другими механизмами или участвовать в любой деятельности, где эти симптомы могут подвергать опасности как самого себя, так и других.

Способ применения и дозы.

Для перорального применения.

Рекомендуемое количество таблеток препарата в сутки в зависимости от массы тела приведено в таблице ниже:

Масса тела	Количество таблеток
5–7 кг	1
8–14 кг	2
15–20 кг	3

Детям с массой тела более 20 кг следует применять лекарственные средства с более высокой дозировкой.

Необходимое количество таблеток следует растворить приблизительно в 50 мл воды и всю смесь проглотить. Смесь (таблетки, диспергированные в воде) следует применить в течение 10 минут. После приёма необходимо сразу же выпить дополнительный объём воды.

Препарат следует принимать натощак (по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после еды). Если препарат принимать вместе с едой для улучшения переносимости желудочно-кишечного тракта, возможно нарушение всасывания препарата.

В случаях, когда необходимо уменьшение дозы или отмена одного из действующих веществ препарата, следует применять отдельные лекарственные средства, содержащие рифампицин, изониазид или пиразинамид.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) может потребоваться снижение дозы. В таком случае следует назначать отдельные препараты рифампицина, изониазида и пиразинамида.

Нарушение функции печени

Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика рифампицина и изониазида изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует внимательно наблюдать за признаками токсичности. Препарат не следует применять пациентам с тяжелыми заболеваниями печени.

Дети

Препарат не применяют детям с массой тела менее 5 кг.

Передозировка

Имеется ограниченная информация о передозировке рифампицина, изониазида и пиразинамида в комбинации.

Признаки и симптомы

Рифампицин

Симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, зуд, головная боль и повышенная утомляемость могут возникать в течение короткого времени после приёма большой дозы; потеря сознания при наличии тяжелого заболевания печени, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз в плазме крови; окрашивание в коричнево-красный или оранжевый цвет кожи, мочи, пота, слюны, слёз и фекалий пропорционально принятой дозе препарата, отёк в области глаз или лица у детей.

Сообщалось о некоторых летальных случаях, при которых наблюдалось развитие гипотонии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорог и остановки сердца.

Минимальная летальная или токсическая доза не установлена. Однако нелетальные случаи острой передозировки у взрослых регистрировались при дозах в диапазоне от 9 до 12 г рифампицина. Летальные тяжелые передозировки у взрослых регистрировались при дозах в диапазоне от 14 до 60 г. В некоторых сообщениях о летальных и нелетальных случаях указывалось на наличие алкоголя в организме или хроническое злоупотребление алкоголем.

Поступали сообщения о некритических передозировках у детей в возрасте от 1 до 4 лет при приёме одной (100 мг/кг) или двух доз.

Изониазид

Признаки и симптомы передозировки возникают в течение 30 минут — 3 часов после приёма и включают тошноту, рвоту, головокружение, нарушения речи, нарушения зрения, галлюцинации (включая яркие цвета и странные рисунки).

При выраженной передозировке изониазидом может возникнуть остановка дыхания и угнетение ЦНС, быстро прогрессирующее от оглушения до глубокой комы, вместе с тяжелыми судорожными припадками. Типичными лабораторными проявлениями являются тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия и гипергликемия.

Пиразинамид

Данных о передозировке пиразинамидом недостаточно. Возможны развитие печеночной токсичности и гиперурикемия.

Лечение

Вызов рвоты, промывание желудка и применение активированного угля могут быть эффективными при применении в течение нескольких часов после приёма препарата. Противорвотные препараты могут потребоваться для контроля сильной тошноты и рвоты.

Следует проводить интенсивные поддерживающие мероприятия, включая обеспечение проходимости дыхательных путей и лечение отдельных симптомов по мере их возникновения.

Изониазид

При подозрении на острую передозировку изониазидом, даже у бессимптомных пациентов, следует рассмотреть возможность внутривенного введения пиридоксина (витамина В6). В случае возникновения судорог, не поддающихся лечению пиридоксином (витамином В6), необходимо назначить противосудорожную терапию.

Для контроля метаболического ацидоза следует вводить натрия бикарбонат. Гемодиализ рекомендуется при рефрактерных случаях; если он недоступен, можно применять перитонеальный диализ в сочетании с форсированным диурезом.

Побочные реакции.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (≤ 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Рифампицин

Реакции, возникающие при ежедневном или периодическом режиме дозирования, включают:

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	частота неизвестна	псевдомембранозный колит, гриппоподобные симптомы
Со стороны крови и лимфатической системы	часто	тромбоцитопения с пурпурой или без (чаще при прерывистой терапии, обратима, если прекратить прием препарата, как только появляется пурпура)
	редко	лейкопения
	частота неизвестна	диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови, эозинофилия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, витамин К-зависимые нарушения свёртывания крови
Со стороны иммунной системы	частота неизвестна	анафилактическая реакция
Со стороны эндокринной системы	частота неизвестна	недостаточность надпочечников у пациентов с нарушением функции надпочечников
Нарушения обмена веществ и питания	частота неизвестна	снижение аппетита
Со стороны психики	частота неизвестна	психотическое расстройство
Со стороны нервной системы	часто	головная боль, головокружение
Со стороны нервной системы	частота неизвестна	были сообщения о церебральных кровоизлияниях и летальном исходе при продолжении или возобновлении терапии рифампицином после развития пурпуры
Со стороны органов зрения	частота неизвестна	изменение цвета слёз
Сосудистые нарушения	частота неизвестна	шок, воспаление, васкулит, кровотечение
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	частота неизвестна	одышка, хрипы, окрашивание мокроты
Со стороны пищеварительной системы	часто	тошнота, рвота
	редко	диарея
	частота неизвестна	желудочно-кишечные нарушения, дискомфорт в животе, изменение цвета зубов, которое может быть необратимым
Со стороны гепатобилиарной системы	частота неизвестна	гепатит, гипербилирубинемия
Со стороны кожи и подкожных тканей	частота неизвестна	многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз, кожные реакции, зуд, крапивница, аллергический дерматит, пемфигоидная (пузырчатая) реакция, изменение цвета пота
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	частота неизвестна	мышечная слабость, миопатия, боль в костях
Со стороны почек и мочевыводящей системы	частота неизвестна	острое поражение почек, обычно вследствие почечного тубулярного некроза или интерстициального нефрита, хроматурия
Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние	частота неизвестна	послеродовое кровотечение, фетоматеринское кровотечение
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	частота неизвестна	нарушение менструального цикла
Врождённые, семейные и генетические нарушения	частота неизвестна	порфирия
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто	лихорадка, озноб
	часто	парадоксальная реакция на лекарственные средства (повторное возникновение или появление новых симптомов туберкулёза, физических и рентгенологических признаков у пациента, у которого ранее наблюдалось улучшение при соответствующем противотуберкулёзном лечении, называется парадоксальной реакцией, диагностируемой после исключения плохого соблюдения пациентом режима лечения; лекарственная устойчивость, побочные реакции противотуберкулёзной терапии, вторичные бактериальные/грибковые инфекции)*
	частота неизвестна	отёк
Результаты исследований	часто	повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы
Результаты исследований	частота неизвестна	снижение артериального давления, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня ферментов печени

* Частота парадоксальных лекарственных реакций: более низкая частота, о которой сообщалось — 9,2 % (53/573) (данные с октября 2007 года по март 2010 года), а более высокая — 25 % (19/76) (данные между 2000 и 2010 годами).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в стрипе, по 3 стрипа в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Фаза II, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Съюрвей № 366, Премьер Индастриал Эстейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.