Rifampicina 75 mg/isoniazida 50 mg/pirazinamida 150 mg

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RIFAMPICINA 75 mg/ISONIAZIDA 50 mg/PIRACINAMIDA 150 mg (Rifampicin 75 mg/Isoniazid 50 mg/Pyrazinamide 150 mg)

Composición:

Principios activos: rifampicina, isoniazida, pirazinamida;

1 tableta dispersable contiene: rifampicina 75 mg, isoniazida 50 mg, pirazinamida 150 mg;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, crospovidona, povidona, laca, carboximetilcelulosa sódica, aspartamo (E 951), estearato de magnesio, aroma de fresa.

Forma farmacéutica. Tabletas dispersables.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, sin recubrimiento, de color marrón rojizo con inclusiones, con una ranura profunda en un lado y lisas en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antituberculosos combinados.

Código ATC J04A M05.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia.

La rifampicina, la isoniazida y la pirazinamida son fármacos bactericidas antituberculosos activos. La rifampicina y la isoniazida son particularmente activas frente a microorganismos extracelulares de crecimiento rápido. La pirazinamida es activa frente a microorganismos intracelulares, especialmente en el ambiente ácido de los macrófagos. La rifampicina y la isoniazida también muestran actividad bactericida intracelular. La rifampicina es activa frente al crecimiento lento e intermitente de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Así, los tres principios activos —rifampicina, isoniazida y pirazinamida— muestran actividad frente a tres poblaciones bacterianas diferentes.

La rifampicina inhibe la actividad de la ARN polimerasa dependiente del ADN en células sensibles. En particular, interacciona con la ARN polimerasa bacteriana, pero no inhibe la enzima de los mamíferos. La resistencia cruzada a la rifampicina solo se manifiesta tras el desarrollo de resistencia a otras rifampicinas.

Farmacocinética.

Rifampicina

La rifampicina se absorbe rápidamente desde el estómago y el duodeno. La concentración máxima en plasma, de aproximadamente 10 mcg/ml, se alcanza entre 2 y 4 horas tras la administración de una dosis de 10 mg/kg de peso corporal en ayunas.

En voluntarios sanos, el período biológico de semivida de la rifampicina en suero es en promedio de aproximadamente 3 horas tras la administración de una dosis de 600 mg, aumentando a 5,1 horas tras la administración de una dosis de 900 mg. Tras la administración repetida, el período de semivida disminuye y alcanza valores promedio de aproximadamente 2–3 horas. A dosis de hasta 600 mg/día, no difiere en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se requiere ajuste de dosis. El período de semivida de la rifampicina puede reducirse con la administración concomitante de isoniazida.

La rifampicina se excreta rápidamente por la vía biliar, produciéndose una circulación enterohepática. Durante este proceso, la rifampicina sufre una desacetilación progresiva, de modo que casi todo el fármaco en la bilis se encuentra en esta forma aproximadamente 6 horas después. Este metabolito conserva prácticamente toda la actividad antibacteriana. Debido a la desacetilación, se reduce la reabsorción intestinal y se facilita la excreción. Hasta un 30 % de la dosis administrada se excreta por la orina, de la cual aproximadamente la mitad permanece sin cambios. La absorción de la rifampicina se reduce cuando se toma con alimentos.

La rifampicina se distribuye ampliamente por todo el organismo. Está presente en concentraciones eficaces en muchos órganos y fluidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo. La rifampicina se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 80 %. La mayor parte de la fracción no unida no está ionizada, por lo que difunde libremente en los tejidos.

Isoniazida

Tras la administración oral, la isoniazida alcanza su concentración máxima en sangre entre 1 y 2 horas, que disminuye al 50 % o menos en 6 horas. La administración de isoniazida con alimentos puede reducir su absorción. La isoniazida difunde bien en todos los fluidos corporales (cefalorraquídeo, pleural y ascítico), tejidos, órganos y excreciones (saliva, esputo y heces). El fármaco también atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna en concentraciones comparables a las del plasma sanguíneo. Entre el 50 y el 70 % de la dosis de isoniazida se excreta por la orina en las primeras 24 horas.

La isoniazida se metaboliza principalmente mediante acetilación y deshidratación. La velocidad de acetilación está genéticamente determinada. Aproximadamente el 50 % de personas de raza negra y europeas son «inactivadores lentos», mientras que la mayoría de los asiáticos son «inactivadores rápidos».

A veces se observa deficiencia de piridoxina (B6) en adultos que reciben altas dosis de isoniazida, probablemente debido a su competencia con el fosfato de piridoxal en la enzima apotriptofanasa.

Pirazinamida

La pirazinamida se absorbe prácticamente por completo desde el tracto gastrointestinal y se distribuye rápidamente por todo el organismo, alcanzando la concentración máxima en plasma a las 2 horas. Se hidroliza a ácido pirazinoico y luego se metaboliza a ácido 5-hidroxipirazinoico. La filtración glomerular es la vía principal de eliminación. Tiene actividad bactericida en pH ácido y actividad antibacteriana intracelular frente a M. tuberculosis.

Estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos han demostrado que los tres principios activos del medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniazida 50 mg/Pirazinamida 150 mg tienen una biodisponibilidad comparable, independientemente de si se administran simultáneamente como formas farmacéuticas individuales o como el medicamento combinado Rifampicina 75 mg/Isoniazida 50 mg/Pirazinamida 150 mg.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para la fase inicial del tratamiento de la tuberculosis en niños causada por M. tuberculosis, de acuerdo con las directrices de la OMS.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado:

• en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en presencia de ictericia;
• durante la administración concomitante con la combinación de saquinavir/ritonavir.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Interacción con los alimentos

La isoniacida es un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) y de la diaminoxidasa (DAO), por lo que puede reducir el metabolismo de la tiramina y la histamina, provocando síntomas como cefalea, sudoración excesiva, palpitaciones, sofocos e hipotensión arterial. Se debe recomendar a los pacientes que no consuman alimentos ricos en tiramina y/o histamina durante el tratamiento con isoniacida, tales como carne curada, algunos quesos (por ejemplo, quesos madurados), vino, cerveza y ciertos tipos de pescado (por ejemplo, atún, caballa, salmón).

Interacción con otros medicamentos

La administración concomitante del medicamento con la combinación de saquinavir/ritonavir aumenta el riesgo de hepatotoxicidad. Por lo tanto, la administración concomitante del medicamento con saquinavir/ritonavir está contraindicada.

Interacción del citocromo P-450

Se sabe que la rifampicina induce, mientras que la isoniacida inhibe ciertos enzimas del citocromo P-450. En general, el efecto combinado de la rifampicina y la isoniacida sobre el metabolismo de medicamentos que se someten a biotransformación por estas vías no está completamente definido. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar el medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniacida 50 mg/Pirazinamida 150 mg junto con medicamentos que se metabolizan por el citocromo P-450. Para mantener concentraciones terapéuticas óptimas en sangre, puede ser necesario ajustar las dosis de los medicamentos que se metabolizan por estos enzimas al iniciar o tras la interrupción del tratamiento concomitante con rifampicina/isoniacida/pirazinamida en forma de comprimidos dispersables.

Interacción con la rifampicina

Interacciones farmacodinámicas

El riesgo de hepatotoxicidad aumenta con el uso de anestésicos.

La administración concomitante de rifampicina con halotano o isoniacida incrementa el riesgo de hepatotoxicidad. Se debe evitar la administración concomitante de rifampicina y halotano. Los pacientes que reciben rifampicina e isoniacida simultáneamente deben estar bajo estricta vigilancia por posibles efectos hepatotóxicos.

Debe evitarse la administración concomitante de rifampicina con otros antibióticos que puedan causar una coagulopatía dependiente de la vitamina K, como el cefazolina (o con otras cefalosporinas que contengan una cadena lateral N-metil-tiotetrazol), ya que esto podría provocar alteraciones graves de la coagulación que podrían ser fatales (especialmente con dosis altas).

Efecto del medicamento sobre otros medicamentos

Inducción de enzimas y transportadores

El medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniacida 50 mg/Pirazinamida 150 mg es un potente inductor de enzimas y transportadores que metabolizan medicamentos. Los enzimas y transportadores afectados incluyen los citocromos P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 3A4, las UDP-glucuroniltransferasas (UGT), las sulfotransferasas, las carboxilesterasas y los transportadores, incluyendo la glucoproteína P (P-gp) y la proteína 2 asociada a la multirresistencia (MRP2). La mayoría de los medicamentos son sustratos de uno o más de estos enzimas o transportadores, y estas vías pueden inducirse con la administración concomitante del medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniacida 50 mg/Pirazinamida 150 mg. Por lo tanto, el medicamento puede acelerar el metabolismo y reducir la actividad de ciertos medicamentos coadministrados, o aumentar la actividad de los profármacos (cuando se requiere activación metabólica), y tiene potencial para interacciones clínicamente relevantes con muchos medicamentos y entre múltiples clases terapéuticas (ver tabla). Para mantener sus concentraciones terapéuticas óptimas en sangre, puede ser necesario ajustar la dosificación de estos medicamentos al inicio o tras la interrupción del tratamiento con el medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniacida 50 mg/Pirazinamida 150 mg.

Ejemplos de medicamentos o clases de medicamentos afectados por el medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniacida 50 mg/Pirazinamida 150 mg:

• antiarrítmicos (por ejemplo, disopiramida, mexiletina, quinidina, propafenona, tocainida);

• antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína);

• antagonistas hormonales (antiestrógenos, por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, gestinona);

• antipsicóticos (por ejemplo, haloperidol, aripiprazol);

• anticoagulantes (por ejemplo, cumarinas);

• antifúngicos (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol);

• antivirales (por ejemplo, saquinavir, indinavir, efavirenz, amprenavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir, nevirapina);

• barbitúricos;

• betabloqueadores (por ejemplo, bisoprolol, propranolol);

• ansiolíticos e hipnóticos (por ejemplo, diazepam, benzodiazepinas, zopiclona, zolpidem);

• bloqueadores de canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, nifedipino, verapamilo, nimodipino, isradipino, nicardipino, nisoldipino);

• antibacterianos (por ejemplo, cloranfenicol, claritromicina, dapsona, doxiciclina, fluorquinolonas, telitromicina);

• corticosteroides;

• glucósidos cardíacos (digitoquina, digoxina);

• clofibrato;

• anticonceptivos hormonales sistémicos, incluyendo estrógenos y progestágenos;

• antidiabéticos orales (por ejemplo, clorpropamida, tolbutamida, sulfonilureas y sus derivados, rosiglitazona);

• inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus);

• irinotecán;

• hormonas tiroideas (por ejemplo, levotiroxina);

• losartán;

• analgésicos (por ejemplo, metadona, analgésicos narcóticos);

• praziquantel;

• quinina;

• riluzol;

• antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3 (por ejemplo, ondansetron);

• estatinas metabolizadas por CYP 3A4 (por ejemplo, simvastatina);

• teofilina;

• antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, nortriptilina);

• citostáticos (por ejemplo, imatinib);

• diuréticos (por ejemplo, eplerenona);

• enalapril: disminución de la exposición al metabolito activo enalaprilo; puede ser necesario ajustar la dosis según el estado clínico del paciente;

• antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (por ejemplo, daklatasvir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir): debe evitarse la administración concomitante de antivirales para la hepatitis C y rifampicina;

• morfina: la rifampicina puede reducir la concentración plasmática de morfina; durante y tras el tratamiento con rifampicina, debe vigilarse la eficacia analgésica de la morfina y ajustarse la dosis si es necesario;

• clopidogrel: aumento de la exposición a los metabolitos activos; el medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniacida 50 mg/Pirazinamida 150 mg induce fuertemente el CYP2C19, lo que conduce tanto a un aumento del nivel del metabolito activo de clopidogrel como a una inhibición plaquetaria, aumentando así el riesgo de hemorragia; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y rifampicina.

El tratamiento con rifampicina reduce la exposición sistémica a los anticonceptivos orales. Se debe recomendar a las pacientes que usan anticonceptivos orales métodos alternativos no hormonales de anticoncepción durante la terapia con Rifampicina 75 mg/Isoniacida 50 mg/Pirazinamida 150 mg. Además, el uso del medicamento puede dificultar el control de la diabetes mellitus.

La rifampicina puede reducir la eficacia de los inhibidores de la ECA (por ejemplo, enalapril, imidapril), antieméticos (por ejemplo, aprepitant), agentes antineoplásicos (por ejemplo, imatinib), diuréticos (por ejemplo, eplerenona), fármacos para la disfunción eréctil (por ejemplo, tadalafil), hipoglucemiantes orales (por ejemplo, nateglinida, repaglinida) y AINE (por ejemplo, etoricoxib).

Si el ácido para-aminosalicílico y la rifampicina se incluyen en el esquema terapéutico, el intervalo entre sus administraciones debe ser de al menos 8 horas para asegurar concentraciones adecuadas de ambos fármacos en sangre.

Efecto de otros medicamentos sobre la rifampicina

La administración concomitante de antiácidos puede reducir la absorción de la rifampicina. La rifampicina debe tomarse al menos una hora antes de los antiácidos.

Otras interacciones medicamentosas

Se ha observado una disminución de la concentración de atovaquona y un aumento de la concentración de rifampicina con la administración concomitante.

Interacciones con la isoniacida

Medicamentos que pueden interactuar con la isoniacida:

Antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina y fenitoína)

Existe un mayor riesgo de neuropatía sensitiva distal con la administración de isoniacida en pacientes que toman estavudina. Se sabe que la administración concomitante de zalcitabina con isoniacida aumenta aproximadamente el doble el aclaramiento renal de isoniacida en pacientes infectados por el VIH.

Cuando se administró prednisolona 20 mg a 13 metabolizadores lentos y 13 metabolizadores rápidos que recibían isoniacida 10 mg/kg, la concentración plasmática de isoniacida disminuyó un 25 % y un 40 %, respectivamente. No se ha establecido la relevancia clínica de este efecto.

El efecto del consumo agudo de alcohol (nivel sérico de 1 g/l mantenido durante 12 horas) sobre el metabolismo de la isoniacida (300 mg/día durante 2 días) fue estudiado en 10 voluntarios sanos en un estudio cruzado controlado. El metabolismo de la isoniacida y de su metabolito, acetil-isoniacida, no se modificó por el consumo agudo de alcohol. El metabolismo de la isoniacida puede aumentar en personas con dependencia crónica al alcohol, aunque este efecto no ha sido cuantificado.

Otras interacciones

El ácido para-aminosalicílico puede aumentar la concentración plasmática y el periodo de semivida de la isoniacida mediante competencia por las enzimas acetiladoras.

El uso de anestesia general puede aumentar la hepatotoxicidad de la isoniacida.

La absorción de la isoniacida se reduce con los antiácidos.

El riesgo de toxicidad del sistema nervioso central aumenta con la administración concomitante de isoniacida y cicleserina.

La isoniacida puede reducir la concentración plasmática de ketoconazol y aumentar la concentración de teofilina.

Pirazinamida

La pirazinamida es un antagonista del probenecido y del sulfipirazona.

Pruebas de laboratorio y diagnóstico

Se ha demostrado que los niveles terapéuticos de rifampicina alteran los resultados obtenidos mediante métodos microbiológicos estándar para la determinación de la concentración de ácido fólico y vitamina B12 en suero. Por lo tanto, se deben considerar métodos alternativos para la cuantificación. También se ha observado un aumento transitorio en los niveles séricos de bromsulfaleína y bilirrubina. La rifampicina puede interferir con la excreción biliar de agentes de contraste utilizados para la visualización de la vesícula biliar. Por lo tanto, estos estudios deben realizarse antes de la dosis matutina de rifampicina.

Características de uso.

Las características del uso del medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniazida 50 mg/Pirazinamida 150 mg son las mismas que las del uso individual de rifampicina, isoniazida y pirazinamida. Cada uno de estos principios activos se asocia con alteraciones de la función hepática. El medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniazida 50 mg/Pirazinamida 150 mg debe administrarse bajo supervisión de un neumólogo u otro médico calificado.

Todos los pacientes con tuberculosis deben someterse a una evaluación completa de la función hepática antes de iniciar este medicamento.

En pacientes adultos sometidos a tratamiento antituberculoso con este medicamento, se debe determinar al inicio los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas, bilirrubina y creatinina, así como realizar un hemograma completo, incluyendo el recuento de plaquetas (o su evaluación).

Los pacientes deben ser examinados al menos una vez al mes durante el tratamiento y se les debe preguntar sobre síntomas relacionados con reacciones adversas. Todos los pacientes con resultados anormales deben someterse a un seguimiento adicional, incluyendo pruebas de laboratorio si es necesario.

Sin embargo, debido al mayor riesgo de hepatitis asociada al uso de isoniazida en personas mayores de 35 años, se debe determinar el nivel de transaminasas al inicio del tratamiento y al menos una vez al mes durante la terapia en este grupo de edad. Otros factores relacionados con un mayor riesgo de hepatitis incluyen el consumo diario de alcohol, enfermedad hepática crónica, uso de drogas intravenosas, así como pertenecer a grupos étnicos africanos o latinoamericanos.

Reacción paradójica al medicamento

Tras una mejora inicial durante la terapia con Rifampicina 75 mg/Isoniazida 50 mg/Pirazinamida 150 mg, los síntomas pueden empeorar nuevamente. Se han observado empeoramiento clínico o radiológico de las lesiones tuberculosas existentes o el desarrollo de nuevas lesiones en pacientes tratados. Estas reacciones se han observado durante las primeras semanas o meses del tratamiento antituberculoso. Dichas reacciones generalmente no indican fracaso terapéutico.

La causa de esta reacción paradójica aún no se conoce, pero podría deberse a una respuesta inmune aumentada. En caso de sospecha de reacción paradójica, si es necesario, se debe iniciar terapia sintomática para suprimir la respuesta inmune excesiva. Además, se recomienda continuar con el tratamiento antituberculoso combinado planificado.

Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediatamente si los síntomas empeoran. Los síntomas que aparecen suelen ser específicos del tejido afectado. Pueden presentarse síntomas generales como tos, fiebre, fatiga, disnea, dolor de cabeza, pérdida de apetito, pérdida de peso o debilidad.

Si el paciente no presenta signos previos de enfermedad hepática ni alteraciones de la función hepática antes del tratamiento

Si el paciente no presenta signos de enfermedad hepática y tiene pruebas hepáticas normales antes del tratamiento, las pruebas hepáticas repetidas solo deben realizarse si aparecen fiebre, vómitos, ictericia u otro empeoramiento del estado del paciente.

El medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniazida 50 mg/Pirazinamida 150 mg debe administrarse a pacientes con alteraciones de la función hepática solo en caso de extrema necesidad, con precaución y bajo estricta supervisión médica. En estos pacientes, se debe realizar un monitoreo cuidadoso de la función hepática, especialmente de la transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) y la transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT), antes del inicio del tratamiento y luego cada 2-4 semanas durante la terapia.

Si aparecen signos de lesión hepatocelular o cambios clínicamente significativos en la función hepática, se debe suspender el medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniazida 50 mg/Pirazinamida 150 mg. Se debe considerar la necesidad de utilizar otras formas de terapia antituberculosa y otros esquemas. Es necesario consultar urgentemente a un especialista en tratamiento de la tuberculosis. Si se reanuda el medicamento tras la normalización de la función hepática, se debe controlar la función hepática diariamente.

Se han observado reacciones sistémicas graves de hipersensibilidad, incluyendo casos fatales, tales como el síndrome de reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), durante el tratamiento antituberculoso.

El uso del medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniazida 50 mg/Pirazinamida 150 mg debe suspenderse si no es posible establecer una etiología alternativa de los signos y síntomas.

Rifampicina

Debe tenerse precaución en caso de insuficiencia renal si la dosis es superior a 600 mg por día.

Se recomienda especialmente tener precaución al prescribir esquemas terapéuticos que incluyan isoniazida junto con rifampicina en pacientes con alteraciones de la función hepática, pacientes de edad avanzada, pacientes con desnutrición y posiblemente en niños menores de dos años.

En algunos casos puede observarse hiperbilirrubinemia debido a la competencia entre la rifampicina y la bilirrubina por las vías excretoras hepáticas a nivel celular, que puede ocurrir en los primeros días del tratamiento. Un leve aumento aislado del nivel de bilirrubina y/o transaminasas no constituye por sí solo una indicación para interrumpir el tratamiento; más bien, la decisión debe tomarse tras análisis repetidos, observando las tendencias y considerando los resultados junto con el estado clínico del paciente.

Debido al riesgo de reacciones inmunológicas, incluyendo anafilaxia, que pueden ocurrir con la terapia intermitente con rifampicina (menos de 2-3 veces por semana), los pacientes deben estar bajo observación cuidadosa. Se debe advertir a los pacientes que no interrumpan el régimen de dosificación, ya que podrían presentarse estas reacciones.

Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema pustuloso agudo generalizado, que pueden poner en peligro la vida o tener consecuencias fatales, con frecuencia desconocida, relacionadas con el uso del medicamento.

Durante la administración del medicamento, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas y debe realizarse un seguimiento cuidadoso de las reacciones cutáneas.

Los primeros signos de hipersensibilidad, como fiebre, linfadenopatía o alteraciones biológicas (incluyendo eosinofilia, alteraciones de la función hepática), pueden estar presentes, incluso si la erupción cutánea no es evidente. Si aparecen estos signos o síntomas, el paciente debe consultar inmediatamente al médico.

Si aparecen signos y síntomas que indiquen estas reacciones, se debe suspender inmediatamente el medicamento y considerar un tratamiento alternativo (según sea necesario).

La mayoría de estas reacciones ocurrieron entre los 2 días y los 2 meses posteriores al inicio del tratamiento; el tiempo hasta la aparición puede variar según las condiciones.

La rifampicina tiene propiedades inductoras de enzimas que pueden aumentar el metabolismo de sustratos endógenos, incluyendo hormonas suprarrenales, hormonas tiroideas y vitamina D. Algunos informes han relacionado el agravamiento de la porfiria con el uso de rifampicina.

La rifampicina puede causar cambios de color (amarillo, naranja, rojo, marrón) en los dientes, orina, sudor, esputo y lágrimas, lo cual debe advertirse al paciente. El medicamento puede teñir permanentemente las lentes de contacto blandas.

La rifampicina es un potente inductor bien descrito de enzimas y transportadores que metabolizan medicamentos, por lo tanto, puede disminuir o aumentar la exposición, seguridad y eficacia de otros medicamentos concomitantes. Por ello, debe considerarse la posible interacción medicamentosa cada vez que se inicie o se interrumpa el tratamiento con rifampicina.

La rifampicina puede causar una coagulopatía dependiente de vitamina K y hemorragia severa. En pacientes con mayor riesgo de hemorragia, se recomienda el monitoreo de la aparición de coagulopatía. Debe considerarse la necesidad de administrar vitamina K adicional (deficiencia de vitamina K, hipoprotrombinemia).

Isoniazida

El uso de isoniazida debe vigilarse cuidadosamente en pacientes con enfermedad hepática crónica preexistente. Puede ocurrir hepatitis grave, a veces fatal, asociada con la terapia con isoniazida, que puede desarrollarse incluso después de varios meses de tratamiento. El riesgo de hepatitis depende de la edad. Por lo tanto, los pacientes deben estar bajo supervisión para detectar síntomas prodrómicos de hepatitis, como fatiga, debilidad, malestar general, anorexia, náuseas o vómitos. Si aparecen estos síntomas o signos de daño hepático, se debe suspender inmediatamente la isoniazida, ya que se ha informado que continuar el medicamento en estos casos puede provocar formas más graves de lesión hepática.

Se han notificado casos de reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, algunas con desenlace fatal, asociadas con el uso de isoniazida.

Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas y debe realizarse un seguimiento cuidadoso de las reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas del síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, frecuentemente con ampollas o lesión de membranas mucosas), se debe aconsejar al paciente que consulte inmediatamente al médico. La isoniazida debe suspenderse definitivamente si no se puede establecer una etiología alternativa de los signos y síntomas.

Debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada o con desnutrición, quienes podrían requerir suplementación adicional de vitamina B6 durante la terapia con isoniazida.

El uso de isoniazida debe vigilarse cuidadosamente en pacientes con fenotipo de acetilador lento, epilepsia, psicosis en antecedentes, neuropatía periférica previa, diabetes mellitus, dependencia del alcohol, infección por VIH o porfiria.

Pirazinamida

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de gota. Si la hiperuricemia se acompaña de artritis gotosa aguda, el paciente debe cambiarse a un esquema de tratamiento que no contenga pirazinamida.

Debe considerarse la posibilidad de un efecto negativo de la pirazinamida sobre el tiempo de coagulación o la integridad vascular en pacientes que presentan hemoptisis.

Componentes auxiliares: Este medicamento contiene aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con fenilcetonuria.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Rifampicina

En dosis altas, la rifampicina ha mostrado efectos teratogénicos en animales. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto de la rifampicina en mujeres embarazadas. La rifampicina atraviesa la barrera placentaria y se detecta en sangre de cordón umbilical, pero su efecto sobre el feto, tanto en monoterapia como en combinación con otros medicamentos antituberculosos, es desconocido. El uso de rifampicina en las últimas semanas de embarazo aumenta el riesgo de hemorragia en recién nacidos y en mujeres durante el período posparto, para cuyo tratamiento puede administrarse vitamina K.

Isoniazida

Se ha informado que la isoniazida puede tener efectos embriocardiálicos en ratas y conejos tras administración oral durante el embarazo, aunque en estudios de reproducción en mamíferos (ratones, ratas, conejos) no se han detectado anomalías congénitas asociadas con el uso de isoniazida.

El medicamento debe usarse en mujeres embarazadas o en edad fértil solo si el beneficio justifica el riesgo.

Período de lactancia

La rifampicina, la isoniazida y la pirazinamida se excretan en la leche materna; por lo tanto, las pacientes que reciben el medicamento Rifampicina 75 mg/Isoniazida 50 mg/Pirazinamida 150 mg no deben amamantar a sus bebés, excepto cuando el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial para el niño.

En lactantes amamantados cuyas madres toman isoniazida existe un riesgo teórico de convulsiones y neuropatía (relacionada con deficiencia de vitamina B6); por ello, deben vigilarse para detectar signos tempranos de estos efectos y considerarse el tratamiento profiláctico con piridoxina tanto en la madre como en el lactante.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El uso de isoniazida se ha asociado con mareo, trastornos visuales y reacciones psicóticas. Debe advertirse sobre el posible efecto y, si aparecen estas reacciones adversas, no se debe conducir vehículos ni manejar maquinaria, ni participar en ninguna actividad donde estos síntomas puedan poner en peligro al propio paciente o a otros.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

La cantidad recomendada de comprimidos del medicamento por día, según el peso corporal, se indica en la tabla siguiente:

Masa corporal	Cantidad de tabletas
5-7 kg	1
8-14 kg	2
15-20 kg	3

A los niños con un peso corporal superior a 20 kg se les deben administrar medicamentos con una dosificación mayor.

La cantidad necesaria de comprimidos debe disolverse en aproximadamente 50 ml de agua y toda la mezcla debe tragarse. La mezcla (comprimidos dispersados en agua) debe administrarse dentro de los 10 minutos posteriores a su preparación. Tras la ingestión, debe beberse inmediatamente un volumen adicional de agua.

El medicamento debe tomarse en ayunas (al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas). Si el medicamento se toma con alimentos para mejorar la tolerancia gastrointestinal, puede producirse una alteración en la absorción del mismo.

En los casos en que sea necesario reducir la dosis o suspender uno de los principios activos del medicamento, deben utilizarse medicamentos individuales que contengan rifampicina, isoniazida o pirazinamida.

Alteración de la función renal

Los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) podrían necesitar una reducción de la dosis. En tal caso, deben administrarse por separado los medicamentos que contienen rifampicina, isoniazida y pirazinamida.

Alteración de la función hepática

Los datos disponibles indican que la farmacocinética de la rifampicina y la isoniazida cambia en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, en los pacientes con alteraciones hepáticas debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de toxicidad. No se debe administrar el medicamento a pacientes con enfermedades hepáticas graves.

Niños

El medicamento no debe administrarse a niños con un peso corporal inferior a 5 kg.

Sobredosis

Existe información limitada sobre la sobredosis de rifampicina, isoniazida y pirazinamida en combinación.

Signos y síntomas

Rifampicina

Síntomas: náuseas, vómitos, dolor abdominal, prurito, cefalea y fatiga pueden aparecer poco después de la ingestión de una dosis elevada; pérdida de conciencia en caso de enfermedad hepática grave, aumento de los niveles de bilirrubina y de las transaminasas hepáticas en plasma; coloración marrón-rojiza u anaranjada de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces, proporcional a la dosis ingerida; edema en la zona de los ojos o de la cara en niños.

Se han notificado algunos casos fatales asociados con hipotensión, taquicardia sinusal, arritmia ventricular, convulsiones y paro cardíaco.

No se ha establecido la dosis mínima letal o tóxica. Sin embargo, se han registrado casos no fatales de sobredosis aguda en adultos con dosis entre 9 y 12 g de rifampicina. Se han registrado sobredosis graves y fatales en adultos con dosis entre 14 y 60 g. En algunos informes sobre casos fatales y no fatales se mencionó la presencia de alcohol en el organismo o el abuso crónico de alcohol.

Se han notificado casos de sobredosis no críticos en niños de 1 a 4 años tras la ingestión de una (100 mg/kg) o dos dosis.

Isoniazida

Los signos y síntomas de sobredosis aparecen entre 30 minutos y 3 horas tras la ingestión e incluyen náuseas, vómitos, mareo, trastornos del habla, alteraciones visuales y alucinaciones (incluyendo colores brillantes y figuras extrañas).

En caso de sobredosis grave de isoniazida, puede producirse paro respiratorio y depresión del SNC que progresa rápidamente desde estupor hasta coma profundo, junto con convulsiones severas. Las manifestaciones de laboratorio típicas incluyen acidosis metabólica grave, acetonuria e hiperglucemia.

Pirazinamida

No hay suficientes datos sobre la sobredosis de pirazinamida. Puede producirse toxicidad hepática e hiperuricemia.

Tratamiento

Provocar el vómito, el lavado gástrico y la administración de carbón activado pueden ser eficaces si se aplican en las primeras horas tras la ingestión del medicamento. Pueden ser necesarios medicamentos antieméticos para controlar las náuseas y vómitos intensos.

Debe aplicarse un tratamiento de soporte intensivo, incluyendo la garantía de la permeabilidad de las vías respiratorias y el tratamiento de los síntomas individuales según vayan apareciendo.

Isoniazida

Ante la sospecha de sobredosis aguda de isoniazida, incluso en pacientes asintomáticos, debe considerarse la posibilidad de administrar piridoxina (vitamina B6) por vía intravenosa. En caso de convulsiones que no respondan a la piridoxina (vitamina B6), debe administrarse terapia anticonvulsivante.

Para controlar la acidosis metabólica, debe administrarse bicarbonato sódico. Se recomienda la hemodiálisis en casos refractarios; si no está disponible, puede utilizarse diálisis peritoneal junto con diuresis forzada.

Reacciones adversas.

La frecuencia se define como muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy rara (≤ 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Rifampicina

Las reacciones que ocurren con el régimen de dosificación diario o periódico incluyen:

Sistemas del organismo	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e invasiones	frecuencia desconocida	colitis pseudomembranosa, síntomas similares a la gripe
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	frecuente	trombocitopenia con o sin púrpura (más frecuente durante la terapia intermitente; es reversible si se suspende el medicamento tan pronto como aparece la púrpura)
	no frecuente	leucopenia
	frecuencia desconocida	coagulación intravascular diseminada, eosinofilia, agranulocitosis, anemia hemolítica, trastornos de la coagulación dependientes de la vitamina K
Trastornos del sistema inmunitario	frecuencia desconocida	reacción anafiláctica
Trastornos del sistema endocrino	frecuencia desconocida	insuficiencia suprarrenal en pacientes con alteraciones de la función suprarrenal
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	frecuencia desconocida	pérdida de apetito
Trastornos psiquiátricos	frecuencia desconocida	trastorno psicótico
Trastornos del sistema nervioso	frecuente	dolor de cabeza, mareo
	frecuencia desconocida	se han notificado casos de hemorragia cerebral con desenlace letal al continuar o reiniciar el tratamiento con rifampicina tras el desarrollo de púrpura
Trastornos oculares	frecuencia desconocida	cambio en el color de las lágrimas
Trastornos vasculares	frecuencia desconocida	choque, inflamación, vasculitis, hemorragia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	frecuencia desconocida	dificultad respiratoria, sibilancias, coloración del esputo
Trastornos gastrointestinales	frecuente	náuseas, vómitos
	no frecuente	diarrea
	frecuencia desconocida	trastornos gastrointestinales, molestias abdominales, cambio en el color de los dientes que puede ser irreversible
Trastornos hepatobiliares	frecuencia desconocida	hepatitis, hiperbilirrubinemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	frecuencia desconocida	eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupción exantemática aguda generalizada, reacciones cutáneas, prurito, urticaria, dermatitis alérgica, reacción ampollosa similar al penfigoide, cambio en el color del sudor
Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo	frecuencia desconocida	debilidad muscular, miopatía, dolor óseo
Trastornos renales y urinarios	frecuencia desconocida	lesión renal aguda, generalmente debida a necrosis tubular renal o nefritis intersticial, hematúria
Embarazo, periodo posparto y estado perinatal	frecuencia desconocida	hemorragia posparto, hemorragia feto-materna
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	frecuencia desconocida	alteraciones del ciclo menstrual
Trastornos congénitos, familiares y genéticos	frecuencia desconocida	porfiria
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	muy frecuente	fiebre, escalofríos
	frecuente	reacción paradójica a medicamentos (reaparición o aparición de nuevos síntomas de tuberculosis, signos físicos y radiológicos en un paciente que previamente mostraba mejoría con tratamiento antituberculoso adecuado; se denomina reacción paradójica, que se diagnostica tras descartar mal cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, resistencia a medicamentos, efectos adversos del tratamiento antituberculoso o infecciones bacterianas/fúngicas secundarias)*
	frecuencia desconocida	edema
Resultados de pruebas	frecuente	aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa
	frecuencia desconocida	disminución de la presión arterial, aumento de los niveles de creatinina en sangre, aumento de los niveles de enzimas hepáticas

* Frecuencia de reacciones paradójicas: la frecuencia más baja informada fue del 9,2 % (53/573) (datos de octubre de 2007 a marzo de 2010), y la más alta del 25 % (19/76) (datos entre 2000 y 2010).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Vigilancia Farmacológica, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos por blíster, 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Fase II, Parcelas nº 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 y 30, Parcela nº 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.