Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg (Rifampicin 75 mg/Isoniazid 50 mg/Pyrazinamide 150 mg)
Composizione:
Principi attivi: rifampicina, isoniazide, pirazinamide;
1 compressa dispersibile contiene: rifampicina 75 mg, isoniazide 50 mg, pirazinamide 150 mg;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, lacca, sodio croscarmellosa, aspartame (E 951), magnesio stearato, aroma di fragola.
Forma farmaceutica. Compresse dispersibili.
Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, senza rivestimento, di colore rosso-brunastro con inclusioni, con una profonda incisione su un lato e superficie liscia sull'altro lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antitubercolari combinati.
Codice ATC J04A M05.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Rifampicina, isoniazide e pirazinamide sono agenti antitubercolari battericidi attivi. Rifampicina e isoniazide sono particolarmente attivi contro gli organismi extracellulari a rapida crescita. La pirazinamide è attiva contro gli organismi intracellulari, specialmente in ambiente acido dei macrofagi. Rifampicina e isoniazide mostrano anche attività battericida intracellulare. Rifampicina è attiva contro la crescita lenta e intermittente di Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Pertanto, le tre sostanze attive – rifampicina, isoniazide e pirazinamide – agiscono su tre diverse popolazioni batteriche.
La rifampicina inibisce l'attività della RNA polimerasi dipendente dal DNA nelle cellule sensibili. In particolare, interagisce con la RNA polimerasi batterica, ma non inibisce l'enzima dei mammiferi. La resistenza crociata alla rifampicina si manifesta solo dopo lo sviluppo di resistenza ad altri farmaci della classe delle rifampicine.
Farmacocinetica
Rifampicina
La rifampicina viene rapidamente assorbita dallo stomaco e dal duodeno. La concentrazione massima nel plasma, pari a circa 10 µg/ml, viene raggiunta entro 2-4 ore dopo l'assunzione di una dose di 10 mg/kg di peso corporeo a digiuno.
In volontari sani, la semivita biologica della rifampicina nel siero è mediamente di circa 3 ore dopo una dose di 600 mg e aumenta a 5,1 ore dopo una dose di 900 mg. Con l'uso ripetuto, la semivita si riduce e raggiunge valori medi di circa 2-3 ore. Alla dose di fino a 600 mg al giorno, non vi sono differenze nei pazienti con insufficienza renale, pertanto non è necessaria alcuna correzione posologica. La semivita della rifampicina può ridursi con l'assunzione concomitante di isoniazide.
La rifampicina viene rapidamente escreta nella bile ed è soggetta a circolazione enteroepatica. Durante questo processo, la rifampicina subisce un progressivo deacetilamento, cosicché quasi tutto il farmaco presente nella bile si trova in questa forma entro circa 6 ore. Questo metabolita mantiene un'attività antibatterica praticamente completa. Il deacetilamento riduce il riassorbimento intestinale e facilita l'escrezione. Fino al 30% della dose assunta viene escreto nelle urine, di cui circa metà rimane invariata. L'assorbimento della rifampicina è ridotto quando il farmaco viene assunto con il cibo.
La rifampicina si distribuisce ampiamente in tutto l'organismo. È presente in concentrazioni efficaci in numerosi organi e liquidi corporei, inclusi il liquido cerebrospinale. La rifampicina è legata alle proteine plasmatiche per circa l'80%. La maggior parte della frazione non legata è non ionizzata, quindi diffonde liberamente nei tessuti.
Isoniazide
Dopo somministrazione orale, l'isoniazide raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 1-2 ore, che si riduce del 50% o meno entro 6 ore. L'assunzione di isoniazide con il cibo può ridurne l'assorbimento. L'isoniazide diffonde bene in tutti i liquidi corporei (liquido cerebrospinale, liquido pleurico e ascitico), tessuti, organi ed escrezioni (saliva, espettorato e feci). Il farmaco attraversa anche la barriera placentare ed è escreto nel latte materno in concentrazioni paragonabili a quelle nel plasma. Tra il 50 e il 70% della dose di isoniazide viene escreto nelle urine entro 24 ore.
L'isoniazide è metabolizzato principalmente per acetilazione e disidratazione. La velocità di acetilazione è geneticamente determinata. Circa il 50% delle persone di origine africana ed europea sono "lenti inattivatori", mentre la maggior parte degli asiatici sono "veloci inattivatori".
Talvolta si osserva carenza di piridossina (vitamina B6) negli adulti durante l'assunzione di alte dosi di isoniazide, probabilmente a causa della sua competizione con il piridossalfosfato per l'enzima apotriptofanasi.
Pirazinamide
La pirazinamide viene quasi completamente assorbita dal tratto gastrointestinale e rapidamente distribuita in tutto l'organismo, raggiungendo la massima concentrazione nel plasma entro 2 ore. Viene idrolizzata a acido pirazinoico e successivamente metabolizzata a 5-idrossipirazinamide. La filtrazione glomerulare rappresenta la via principale di eliminazione. È battericida a pH acido ed ha attività antibatterica intracellulare contro M. tuberculosis.
Studi di farmacocinetica in volontari sani hanno dimostrato che le tre sostanze attive del medicinale Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg presentano una biodisponibilità comparabile, indipendentemente dal fatto che siano somministrate contemporaneamente come formulazioni singole o come il medicinale combinato Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale è indicato per la fase iniziale del trattamento della tubercolosi nei bambini causata da M. tuberculosis, in conformità con le linee guida dell'OMS.
Controindicazioni.
Il medicinale è controindicato:
- nei pazienti con ipersensibilità accertata alle sostanze attive o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
- in caso di presenza di ittero;
- in caso di somministrazione concomitante con la combinazione saquinavir/ritonavir.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Interazione con il cibo
L'isoniazide è un inibitore della monoaminoossidasi (MAO) e della diaminoossidasi (DAO); pertanto può ridurre il metabolismo della tiramina e dell'istamina, causando sintomi come cefalea, sudorazione eccessiva, palpitazioni, vampate e ipotensione arteriosa. Ai pazienti si raccomanda di evitare alimenti ricchi di tiramina e/o istamina durante il trattamento con isoniazide, come carne affumicata, alcuni formaggi (ad esempio formaggi stagionati), vino, birra e alcuni tipi di pesce (ad esempio tonno, sgombro, salmone).
Interazione con altri medicinali
La somministrazione concomitante del medicinale con la combinazione saquinavir/ritonavir aumenta il rischio di epatotossicità. Pertanto, la somministrazione concomitante del medicinale con saquinavir/ritonavir è controindicata.
Interazione con il citocromo P-450
È noto che la rifampicina induce, mentre l'isoniazide inibisce alcuni enzimi del citocromo P-450. Nel complesso, l'effetto combinato di questi effetti competitivi della rifampicina e dell'isoniazide sul metabolismo di farmaci soggetti a biotrasformazione attraverso questi percorsi non è completamente noto. Pertanto, il medicinale Rifampicina 75 mg/Isoniazide 50 mg/Pirazinamide 150 mg deve essere somministrato con cautela in concomitanza con medicinali metabolizzati dal citocromo P-450. Per mantenere concentrazioni terapeutiche ottimali nel sangue, le dosi di farmaci metabolizzati da questi enzimi potrebbero richiedere aggiustamenti all'inizio o dopo l'interruzione della terapia concomitante con rifampicina/isoniazide/pirazinamide in forma di compresse dispergibili.
Interazioni con la rifampicina
Interazioni farmacodinamiche
Il rischio di epatotossicità aumenta con l'uso di anestetici.
La somministrazione concomitante di rifampicina con alogenati (ad esempio, alogene) o isoniazide aumenta il rischio di epatotossicità. Si deve evitare la somministrazione concomitante di rifampicina e alogene. I pazienti che ricevono contemporaneamente rifampicina e isoniazide devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per epatotossicità.
Si deve evitare la somministrazione concomitante di rifampicina con altri antibiotici che causano coagulopatie dipendenti dalla vitamina K, come cefazolina (o altre cefalosporine con catena laterale N-metil-tiotetrazolo), poiché ciò può causare gravi alterazioni della coagulazione, potenzialmente letali (soprattutto con dosi elevate).
Effetto del medicinale su altri medicinali
Induzione di enzimi e trasportatori
Il medicinale Rifampicina 75 mg/Isoniazide 50 mg/Pirazinamide 150 mg è un potente induttore di enzimi e trasportatori coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Gli enzimi e trasportatori influenzati includono i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, le UDP-glucuroniltransferasi (UGT), le sulfotransferasi, le carbossilesterasi e i trasportatori, tra cui la glicoproteina P (P-gp) e la proteina 2 associata alla multiresistenza (MRP2). La maggior parte dei medicinali sono substrati di uno o più di questi enzimi o trasportatori, e questi percorsi possono essere indotti dalla somministrazione concomitante del medicinale Rifampicina 75 mg/Isoniazide 50 mg/Pirazinamide 150 mg. Di conseguenza, il medicinale può accelerare il metabolismo e ridurre l'attività di alcuni medicinali somministrati contemporaneamente, oppure aumentare l'attività di pro-farmaci (quando è necessaria un'attivazione metabolica), con potenziale per interazioni clinicamente rilevanti con molti medicinali e tra diverse classi farmacologiche (vedi tabella). Potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio di questi medicinali all'inizio o dopo l'interruzione della terapia con Rifampicina 75 mg/Isoniazide 50 mg/Pirazinamide 150 mg per mantenere concentrazioni terapeutiche ottimali nel sangue.
Esempi di medicinali o classi di medicinali influenzati dal medicinale Rifampicina 75 mg/Isoniazide 50 mg/Pirazinamide 150 mg:
- antiaritmici (ad esempio, disopiramide, mexiletina, chinidina, propafenone, tocainide);
- antiepilettici (ad esempio, fenitoina);
- antagonisti ormonali (antiestrogeni, ad esempio tamoxifene, toremifene, gestinone);
- antipsicotici (ad esempio, aloperidolo, aripiprazolo);
- anticoagulanti (ad esempio, cumarine);
- antimicotici (ad esempio, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo);
- antivirali (ad esempio, saquinavir, indinavir, efavirenz, amprenavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir, nevirapina);
- barbiturici;
- beta-bloccanti (ad esempio, bisoprololo, propranololo);
- ansiolitici e sonniferi (ad esempio, diazepam, benzodiazepine, zopiclone, zolpidem);
- bloccanti dei canali del calcio (ad esempio, diltiazem, nifedipina, verapamil, nimodipina, isradipina, nicardipina, nisoldipina);
- antibiotici (ad esempio, cloramfenicolo, claritromicina, dapsona, doxiciclina, fluorochinoloni, telitromicina);
- corticosteroidi;
- glicosidi cardiaci (digitossina, digossina);
- clofibrato;
- contraccettivi ormonali sistemici, inclusi estrogeni e progestinici;
- ipoglicemizzanti orali (ad esempio, clorpropamide, tolbutamide, sulfoniluree e derivati, rosiglitazone);
- immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus);
- irinotecan;
- ormoni tiroidei (ad esempio, levotiroxina);
- losartan;
- analgesici (ad esempio, metadone, analgesici oppioidi);
- praziquantel;
- chinina;
- riluzolo;
- antagonisti selettivi dei recettori 5-HT3 (ad esempio, ondansetron);
- statine metabolizzate da CYP3A4 (ad esempio, simvastatina);
- teofillina;
- antidepressivi triciclici (ad esempio, amitriptilina, nortriptilina);
- citostatici (ad esempio, imatinib);
- diuretici (ad esempio, eplerenone);
- enalapril: riduzione dell'esposizione al metabolita attivo enalaprilato; la dose deve essere aggiustata in base allo stato clinico del paziente;
- antivirali per l'epatite C (ad esempio, daklatasvir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir): si deve evitare la somministrazione concomitante di antivirali per l'epatite C e rifampicina;
- morfina: la rifampicina può ridurre la concentrazione plasmatica della morfina; durante e dopo il trattamento con rifampicina, si deve monitorare l'effetto analgesico della morfina e aggiustarne la dose;
- clopidogrel: aumento dell'esposizione ai metaboliti attivi; il medicinale Rifampicina 75 mg/Isoniazide 50 mg/Pirazinamide 150 mg è un forte induttore di CYP2C19, il che porta sia a un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel sia a un'inibizione piastrinica, aumentando in particolare il rischio di emorragie; pertanto, la somministrazione concomitante di clopidogrel e rifampicina non è raccomandata.
Il trattamento con rifampicina riduce l'esposizione sistemica ai contraccettivi orali. Alle pazienti che assumono contraccettivi orali si raccomandano metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia con Rifampicina 75 mg/Isoniazide 50 mg/Pirazinamide 150 mg. Inoltre, l'uso del medicinale può complicare il controllo del diabete mellito.
La rifampicina può ridurre l'efficacia degli inibitori dell'ACE (ad esempio, enalapril, imidapril), degli antiemetici (ad esempio, aprepitant), degli antineoplastici (ad esempio, imatinib), dei diuretici (ad esempio, eplerenone), dei farmaci per la disfunzione erettile (ad esempio, tadalafil), degli ipoglicemizzanti orali (ad esempio, nateglinide, repaglinide) e dei FANS (ad esempio, etoricoxib).
Se l'acido para-aminosalicilico e la rifampicina sono inclusi nel regime terapeutico, l'intervallo tra l'assunzione dei due farmaci deve essere di almeno 8 ore per garantire concentrazioni ematiche adeguate.
Effetto di altri medicinali sulla rifampicina
La somministrazione concomitante di antiacidi può ridurre l'assorbimento della rifampicina. La rifampicina deve essere assunta almeno 1 ora prima degli antiacidi.
Altre interazioni farmacologiche
Con la somministrazione concomitante si è osservata una riduzione della concentrazione di atovaquone e un aumento della concentrazione di rifampicina.
Interazioni con l'isoniazide
Farmaci che possono interagire con l'isoniazide:
Antiepilettici (ad esempio, carbamazepina e fenitoina)
Il rischio di neuropatia sensoriale distale aumenta nei pazienti che assumono stavitidina insieme all'isoniazide. È noto che la somministrazione concomitante di zalcitabina con isoniazide raddoppia approssimativamente il clearance renale dell'isoniazide nei pazienti HIV-positivi.
Nel caso di somministrazione di prednisolone 20 mg a 13 pazienti lenti acetilatori e 13 veloci acetilatori che assumevano isoniazide 10 mg/kg, la concentrazione plasmatica di isoniazide è diminuita rispettivamente del 25% e del 40%. L'importanza clinica di questo effetto non è stata stabilita.
L'effetto dell'assunzione acuta di alcol (livello plasmatico di 1 g/l mantenuto per 12 ore) sul metabolismo dell'isoniazide (300 mg al giorno per 2 giorni) è stato studiato in 10 volontari sani in uno studio incrociato controllato. Il metabolismo dell'isoniazide e del suo metabolita, l'acetil-isoniazide, non è stato alterato dall'assunzione acuta di alcol. Il metabolismo dell'isoniazide può essere accelerato in soggetti con dipendenza cronica da alcol, ma questo effetto non è stato quantificato.
Altre interazioni
L'acido para-aminosalicilico può aumentare la concentrazione plasmatica e il tempo di dimezzamento dell'isoniazide attraverso competizione per gli enzimi acetilanti.
L'uso di anestesia generale può aumentare l'epatotossicità dell'isoniazide.
L'assorbimento dell'isoniazide è ridotto dagli antiacidi.
Il rischio di tossicità per il sistema nervoso centrale aumenta con la somministrazione concomitante di isoniazide e cicloserina.
L'isoniazide può ridurre la concentrazione plasmatica del ketoconazolo e aumentare quella della teofillina.
Pirazinamide
La pirazinamide è un antagonista del probenecid e del sulfipirazone.
Test di laboratorio e diagnostici
È stato dimostrato che i livelli terapeutici di rifampicina alterano i risultati ottenuti con metodi microbiologici standard per la determinazione della concentrazione di acido folico e vitamina B12 nel siero. Pertanto, si dovrebbero considerare metodi alternativi per la quantificazione. È stato inoltre osservato un aumento transitorio del bromsulfaleina e della bilirubina sierica. La rifampicina può interferire con l'escrezione biliare di agenti di contrasto utilizzati per la visualizzazione della colecisti. Pertanto, tali esami devono essere effettuati prima dell'assunzione della dose mattutina di rifampicina.
Caratteristiche particolari di utilizzo.
Le caratteristiche particolari di utilizzo del medicinale Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg sono le stesse di quelle relative all’uso separato di rifampicina, isoniazide e pirazinamide. Ciascuna di queste sostanze attive è associata a disturbi della funzionalità epatica. Il medicinale Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg deve essere somministrato sotto il controllo di un pneumologo o di un altro medico qualificato.
Tutti i pazienti affetti da tubercolosi devono sottoporsi a un completo monitoraggio della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con questo medicinale.
Negli adulti sottoposti a trattamento antitubercolare con questo medicinale, devono essere determinati i livelli iniziali di enzimi epatici, bilirubina e creatinina nel sangue, nonché effettuato un emocromo completo, compresa la conta delle piastrine (o la valutazione).
I pazienti devono essere visitati almeno una volta al mese durante la terapia e interrogati sui sintomi correlati a reazioni avverse. Tutti i pazienti con valori fuori dalla norma devono essere sottoposti a un ulteriore monitoraggio, compresi esami di laboratorio, se necessario.
Tuttavia, poiché esiste un rischio aumentato di epatite associata all’uso di isoniazide nei soggetti di età superiore a 35 anni, nei pazienti di questo gruppo d’età i livelli di transaminasi devono essere misurati all’inizio del trattamento e almeno una volta al mese durante la terapia. Altri fattori associati a un rischio aumentato di epatite includono il consumo quotidiano di alcol, malattia epatica cronica, uso di droghe per via endovenosa e appartenenza a gruppi etnici africani o latinoamericani.
Reazione paradossale ai farmaci
Dopo un iniziale miglioramento delle condizioni cliniche durante la terapia con Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/Pirazinamide 150 mg, i sintomi possono peggiorare nuovamente. In pazienti affetti da tubercolosi sono stati osservati un peggioramento clinico o radiologico delle lesioni tubercolari esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Queste reazioni si sono verificate nelle prime settimane o mesi dall’inizio del trattamento antitubercolare. Tali reazioni di solito non indicano un fallimento terapeutico.
La causa di questa reazione paradossale non è ancora nota, ma potrebbe essere correlata a un aumento della risposta immunitaria. In caso di sospetta reazione paradossale, se necessario, si raccomanda di iniziare una terapia sintomatica per sopprimere la risposta immunitaria eccessiva. Inoltre, si raccomanda di continuare la terapia antitubercolare combinata programmata.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di peggioramento dei sintomi. I sintomi che si manifestano sono solitamente specifici per i tessuti colpiti. Possono verificarsi sintomi generali, tra cui tosse, febbre, affaticamento, dispnea, mal di testa, perdita di appetito, perdita di peso o debolezza.
Se il paziente non presenta segni di precedente malattia epatica e ha funzionalità epatica normale prima del trattamento
Se il paziente non presenta segni di malattia epatica e ha valori normali nei test epatici prima del trattamento, i test epatici ripetuti devono essere effettuati solo in caso di comparsa di febbre, vomito, ittero o altro peggioramento delle condizioni del paziente.
Il medicinale Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg deve essere somministrato ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica solo in caso di assoluta necessità, con cautela e sotto stretto controllo medico. In questi pazienti è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità epatica, in particolare della glutamico-ossalacetica transaminasi sierica (SGOT) e della glutamico-piruvica transaminasi sierica (SGPT), prima dell’inizio della terapia e successivamente ogni 2-4 settimane durante il trattamento.
In caso di comparsa di segni di danno epatocellulare o di alterazioni clinicamente significative della funzionalità epatica, il medicinale Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg deve essere interrotto. Si deve valutare la necessità di ricorrere ad altre forme di terapia antitubercolare e ad altri schemi terapeutici. È necessario consultare tempestivamente uno specialista nel trattamento della tubercolosi. Se la somministrazione del farmaco viene ripresa dopo la normalizzazione della funzionalità epatica, la funzionalità epatica deve essere monitorata quotidianamente.
Sono state segnalate gravi reazioni sistemiche di ipersensibilità, compresi casi letali, come il sindrome da reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), durante il trattamento antitubercolare.
La somministrazione del medicinale Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg deve essere interrotta se non è possibile identificare un’etiologia alternativa dei segni e dei sintomi.
Rifampicina
È necessaria cautela in caso di insufficienza renale quando la dose supera i 600 mg al giorno.
Si raccomanda particolare cautela nella prescrizione di schemi terapeutici che prevedono la somministrazione contemporanea di isoniazide e rifampicina nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, negli anziani, nei pazienti malnutriti e, possibilmente, nei bambini di età inferiore a due anni.
In alcuni casi può verificarsi iperbilirubinemia dovuta alla competizione tra rifampicina e bilirubina per i percorsi escretori epatici a livello cellulare, che può manifestarsi nei primi giorni di trattamento. Isolati casi di lieve aumento dei livelli di bilirubina e/o transaminasi non costituiscono di per sé un’indicazione per interrompere il trattamento; piuttosto, la decisione deve essere presa in base a esami ripetuti, monitorando l’andamento dei valori e considerandoli in relazione allo stato clinico del paziente.
A causa della possibile insorgenza di reazioni immunologiche, compresa l’anafilassi, che possono verificarsi con una terapia intermittente con rifampicina (meno di 2-3 volte alla settimana), i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio. I pazienti devono essere avvertiti di non interrompere il regime posologico, poiché potrebbero insorgere tali reazioni.
Sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse, comprese la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e l’esantema esfoliativo generalizzato acuto, che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali, con frequenza sconosciuta in relazione all’uso del farmaco.
Durante la prescrizione del farmaco, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee.
Possono essere presenti segni precoci di ipersensibilità, come febbre, linfadenopatia o alterazioni biologiche (inclusa eosinofilia, alterazioni della funzionalità epatica), anche in assenza di manifestazioni cutanee evidenti. Se compaiono tali segni o sintomi, il paziente deve consultare immediatamente il medico.
Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e deve essere valutato un trattamento alternativo (se necessario).
La maggior parte di queste reazioni si verifica tra 2 giorni e 2 mesi dall’inizio del trattamento; il tempo di insorgenza può variare in base alle condizioni.
La rifampicina possiede proprietà di induzione enzimatica che possono aumentare il metabolismo di substrati endogeni, tra cui gli ormoni surrenalici, gli ormoni tiroidei e la vitamina D. Singoli casi hanno associato l’aggravamento della porfiria all’assunzione di rifampicina.
La rifampicina può causare un cambiamento di colore (giallo, arancione, rosso, marrone) di denti, urine, sudore, espettorato e lacrime, di cui il paziente deve essere informato. Il farmaco può permanentemente colorare le lenti a contatto morbide.
La rifampicina è un potente induttore ben noto di enzimi e trasportatori coinvolti nel metabolismo dei farmaci e, pertanto, può ridurre o aumentare l’esposizione, la sicurezza e l’efficacia di farmaci concomitanti. Pertanto, si deve considerare la potenziale interazione farmacologica ogni volta che si inizia o si interrompe il trattamento con rifampicina.
La rifampicina può causare una coagulopatia dipendente dalla vitamina K e un sanguinamento grave. Nei pazienti con rischio aumentato di emorragia si raccomanda il monitoraggio per la comparsa di coagulopatia. Si deve considerare la necessità di somministrare vitamina K aggiuntiva (carenza di vitamina K, ipoprotrombinemia).
Isoniazide
L’uso di isoniazide deve essere attentamente monitorato nei pazienti con malattia epatica cronica preesistente. Può svilupparsi un’epatite grave, talvolta letale, associata al trattamento con isoniazide, che può manifestarsi anche dopo molti mesi di terapia. Il rischio di epatite dipende dall’età. I pazienti devono quindi essere monitorati per la comparsa di sintomi prodromici di epatite, come affaticamento, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. Se compaiono questi sintomi o segni di danno epatico, l’isoniazide deve essere immediatamente sospeso, poiché è stato riportato che la prosecuzione del trattamento in tali casi può aggravare il danno epatico.
Sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee, comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, alcuni dei quali con esito fatale, in seguito all’uso di isoniazide.
I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee. Se si sviluppano segni o sintomi di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (ad esempio eruzione cutanea progressiva, spesso con vesciche o coinvolgimento delle mucose), il paziente deve essere consigliato di consultare immediatamente il medico. L’isoniazide deve essere definitivamente sospeso se non è possibile identificare un’etiologia alternativa dei segni e sintomi.
Il trattamento deve essere prescritto con cautela nei pazienti anziani o malnutriti, che potrebbero necessitare di un supplemento aggiuntivo di vitamina B6 durante la terapia con isoniazide.
L’uso di isoniazide deve essere attentamente monitorato nei pazienti con fenotipo di acetilatori lenti, epilessia, storia di psicosi, neuropatia periferica, diabete mellito, dipendenza da alcol, infezione da HIV o porfiria.
Pirazinamide
Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di gotta. Se l’iperuricemia è accompagnata da artrite gottaica acuta, il paziente deve essere spostato su uno schema terapeutico privo di pirazinamide.
Si deve considerare la possibile influenza negativa della pirazinamide sul tempo di coagulazione o sull’integrità vascolare nei pazienti con emottisi.
Eccipienti: questo medicinale contiene aspartame, fonte di fenilalanina. Ciò deve essere considerato nei pazienti con fenilchetonuria.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
Rifampicina
In animali, la rifampicina ha mostrato effetti teratogeni alle alte dosi. Non esistono studi adeguati e ben controllati sull’effetto della rifampicina in donne in gravidanza. La rifampicina attraversa la barriera placentare ed è rilevabile nel sangue del cordone ombelicale, ma l’effetto della rifampicina sul feto, sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci antitubercolari, non è noto. L’assunzione di rifampicina nelle ultime settimane di gravidanza aumenta il rischio di emorragia nei neonati e nelle donne nel periodo post-parto, per la cui prevenzione può essere somministrata vitamina K.
Isoniazide
È stato riportato che l’isoniazide può esercitare un effetto embriocardiaco in ratti e conigli dopo somministrazione orale durante la gravidanza, sebbene negli studi sulla funzione riproduttiva nei mammiferi (topi, ratti, conigli) non siano state osservate anomalie congenite legate all’uso di isoniazide.
Il farmaco deve essere somministrato alle donne in gravidanza o in età fertile solo se il beneficio atteso supera il rischio.
Periodo di allattamento
Rifampicina, isoniazide e pirazinamide sono escreti nel latte materno; pertanto, le pazienti che assumono il medicinale Rifampicina 75 mg/isoniazide 50 mg/pirazinamide 150 mg non devono allattare al seno, salvo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il rischio potenziale per il neonato.
Nei neonati allattati al seno da madri che assumono isoniazide, esiste un rischio teorico di convulsioni e neuropatia (associata a carenza di vitamina B6); pertanto, devono essere monitorati per rilevare precocemente tali effetti e si deve considerare la possibilità di un trattamento profilattico con piridossina sia per la madre che per il neonato.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
L’uso di isoniazide è associato a capogiri, disturbi della vista e reazioni psicotiche. È necessario informare i pazienti del possibile effetto e, in caso di comparsa di tali reazioni avverse, evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari o partecipare ad attività in cui tali sintomi potrebbero mettere a rischio sé stessi o altri.
Modalità e posologia.
Per uso orale.
Il numero raccomandato di compresse del medicinale al giorno, in base al peso corporeo, è riportato nella tabella seguente:
| Peso corporeo |
Numero di compresse |
| 5-7 kg |
1 |
| 8-14 kg |
2 |
| 15-20 kg |
3 |
Ai bambini con peso corporeo superiore a 20 kg devono essere somministrati medicinali con dosaggio più elevato.
Il numero necessario di compresse deve essere sciolto in circa 50 ml di acqua e l'intera miscela deve essere ingerita. La miscela (compresse disperse in acqua) deve essere assunta entro 10 minuti. Dopo l'assunzione, è necessario bere immediatamente un ulteriore quantitativo di acqua.
Il medicinale deve essere assunto a digiuno (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti). Se il medicinale viene assunto con i pasti per migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale, è possibile un alterato assorbimento del farmaco.
Nei casi in cui sia necessaria una riduzione del dosaggio o la sospensione di uno dei principi attivi del medicinale, devono essere utilizzati medicinali separati contenenti rifampicina, isoniazide o pirazinamide.
Alterazione della funzionalità renale
Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) può essere necessaria una riduzione del dosaggio. In tal caso, devono essere prescritti medicinali separati contenenti rifampicina, isoniazide e pirazinamide.
Alterazione della funzionalità epatica
Dati limitati indicano che la farmacocinetica della rifampicina e dell'isoniazide può modificarsi nei pazienti con insufficienza epatica. Pertanto, nei pazienti con alterazioni epatiche è necessario monitorare attentamente i segni di tossicità. Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con gravi malattie epatiche.
Bambini
Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo inferiore a 5 kg.
Sovradosaggio
Informazioni limitate sono disponibili riguardo al sovradosaggio di rifampicina, isoniazide e pirazinamide in associazione.
Segni e sintomi
Rifampicina
Sintomi: nausea, vomito, dolore addominale, prurito, cefalea e aumento della stanchezza possono manifestarsi entro breve tempo dopo l'assunzione di una dose elevata; perdita di coscienza in caso di grave malattia epatica, aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi plasmatiche; colorazione marrone-rossastra o arancione della pelle, delle urine, del sudore, della saliva, delle lacrime e delle feci in proporzione alla dose assunta; edema nella zona degli occhi o del viso nei bambini.
Sono stati riportati alcuni casi fatali associati a ipotensione, tachicardia sinusale, aritmia ventricolare, convulsioni e arresto cardiaco.
La dose minima letale o tossica non è stata stabilita. Tuttavia, casi non letali di sovradosaggio acuto negli adulti sono stati registrati con dosi comprese tra 9 e 12 g di rifampicina. Sovradosaggi gravi e letali negli adulti sono stati riportati con dosi comprese tra 14 e 60 g. In alcuni rapporti riguardanti casi letali e non letali, è stato segnalato il consumo di alcol o un abuso cronico di alcol.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio non critico in bambini di età compresa tra 1 e 4 anni dopo l'assunzione di una (100 mg/kg) o due dosi.
Isoniazide
I segni e i sintomi del sovradosaggio si manifestano entro 30 minuti - 3 ore dall'assunzione e comprendono nausea, vomito, vertigini, disturbi del linguaggio, disturbi della vista, allucinazioni (inclusi colori vivaci e immagini insolite).
In caso di grave sovradosaggio di isoniazide, può verificarsi arresto respiratorio e depressione del sistema nervoso centrale, che progredisce rapidamente da stordimento a coma profondo, accompagnato da convulsioni gravi. Le manifestazioni di laboratorio tipiche includono acidosi metabolica grave, acetoniuria e iperglicemia.
Pirazinamide
I dati sul sovradosaggio di pirazinamide sono insufficienti. È possibile l'insorgenza di tossicità epatica e iperuricemia.
Trattamento
Indurre il vomito, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo possono essere efficaci se praticati entro poche ore dall'assunzione del medicinale. Potrebbero essere necessari farmaci antiemetici per controllare nausea e vomito intensi.
Devono essere adottate misure di supporto intensive, compresa la garanzia della pervietà delle vie aeree e il trattamento sintomatico dei singoli sintomi man mano che si presentano.
Isoniazide
In caso di sospetto di sovradosaggio acuto di isoniazide, anche in pazienti asintomatici, si deve considerare la possibilità di somministrare piridossina (vitamina B6) per via endovenosa. In caso di convulsioni non controllate dalla piridossina (vitamina B6), è necessario iniziare una terapia anticonvulsivante.
Per controllare l'acidosi metabolica, deve essere somministrato bicarbonato di sodio. L'emodialisi è raccomandata nei casi resistenti; se non disponibile, può essere utilizzato il dialisi peritoneale associato a diuresi forzata.
Reazioni avverse
La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (≤ 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
Rifampicina
Le reazioni che si verificano con regime di somministrazione giornaliero o intermittente includono:
| Sistemi corporei |
Frequenza |
Reazioni avverse |
| Infezioni e infestazioni |
frequenza non nota |
colite pseudomembranosa, sintomi simil-influenzali |
| Ematologico e sistema linfatico |
frequente |
trombocitopenia con o senza porpora (più frequente con terapia intermittente, è reversibile se si interrompe il farmaco non appena insorge la porpora) |
| non comune |
leucopenia |
|
| frequenza non nota |
coagulazione intravascolare disseminata, eosinofilia, agranulocitosi, anemia emolitica, alterazioni della coagulazione dipendenti dalla vitamina K |
|
| Sistema immunitario |
frequenza non nota |
reazione anafilattica |
| Sistema endocrino |
frequenza non nota |
insufficienza surrenalica in pazienti con alterazioni della funzionalità surrenalica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
frequenza non nota |
riduzione dell'appetito |
| Psichiatrici |
frequenza non nota |
disturbo psicotico |
| Sistema nervoso |
frequente |
cefalea, vertigini |
| frequenza non nota |
sono stati segnalati emorragie cerebrali con esito fatale in seguito alla continuazione o ripresa della terapia con rifampicina dopo lo sviluppo di porpora |
|
| Patologie dell'occhio |
frequenza non nota |
modificazione del colore delle lacrime |
| Patologie vascolari |
frequenza non nota |
shock, infiammazione, vasculite, emorragia |
| Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino |
frequenza non nota |
dispnea, sibili, colorazione dell'espettorato |
| Patologie gastrointestinali |
frequente |
nausea, vomito |
| non comune |
diarrea |
|
| frequenza non nota |
disturbi gastrointestinali, malessere addominale, cambiamento del colore dei denti, che può essere irreversibile |
|
| Patologie epatobiliari |
frequenza non nota |
epatite, iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
frequenza non nota |
eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazioni cutanee, prurito, orticaria, dermatite allergica, reazione bollosa tipo pemfigoide, cambiamento del colore del sudore |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
frequenza non nota |
debolezza muscolare, miopatia, dolore osseo |
| Patologie renali e urinarie |
frequenza non nota |
danno renale acuto, generalmente dovuto a necrosi tubulare renale o nefrite interstiziale, ematuria |
| Gravidanza, periodo postpartum e stato perinatale |
frequenza non nota |
emorragia postpartum, emorragia feto-materna |
| Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
frequenza non nota |
disturbi del ciclo mestruale |
| Malformazioni congenite, familiari e genetiche |
frequenza non nota |
porfiria |
| Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione |
molto frequente |
febbre, brividi |
| frequente |
reazione paradossale ai farmaci (ricomparsa o insorgenza di nuovi sintomi di tubercolosi, segni clinici e radiologici in un paziente in cui precedentemente si era osservato un miglioramento con un appropriato trattamento antitubercolare; detta reazione paradossale, viene diagnosticata dopo aver escluso scarsa aderenza del paziente alla terapia, resistenza ai farmaci, effetti collaterali della terapia antitubercolare, infezioni batteriche/fungine secondarie)* |
|
| frequenza non nota |
edema |
|
| Risultati degli esami |
frequente |
aumento dei livelli ematici di bilirubina, aumento dei livelli ematici di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli ematici di alanina aminotransferasi |
| frequenza non nota |
diminuzione della pressione arteriosa, aumento dei livelli ematici di creatinina, aumento dei livelli degli enzimi epatici |
* Frequenza delle reazioni paradossali: la frequenza più bassa riportata è stata del 9,2 % (53/573) (dati da ottobre 2007 a marzo 2010), mentre quella più alta è stata del 25 % (19/76) (dati tra il 2000 e il 2010).
La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità.
2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
28 compresse in uno strip, 3 strip in un imballaggio di cartone.
Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Macleods Pharmaceuticals Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Fase II, Plots n. 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 e 30, Surya n. 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, India.