Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg (Rifampicin 75 mg/Isoniazid 50 mg/Pyrazinamide 150 mg)

Skład:

substancje czynne: ryfampycyna, izoniazyda, pyrazyynamid;

1 tabletka dyspergowana zawiera ryfampycyny 75 mg, izoniazydy 50 mg, pyrazyynamidu 150 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, krosypowidon, powidon, lak, sodowa sól kroskarboksymetylocelulozy, aspartam (E 951), stearynian magnezu, aromat „Truskawka”.

Postać farmaceutyczna. Tabletki dyspergowane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki bez powłoki, barwy czerwonobrunatnej z domieszkami, z głęboką rowkiem po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne przeciwbądzościerne w kombinacji.

Kod ATC J04A M05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ryfampycyna, izoniazyda i pirazyynamid to aktywne bakteriobójcze leki przeciwgruźnicze. Ryfampycyna i izoniazyda są szczególnie aktywne przeciw szybko rozwijającym się organizmom pozakomórkowym. Pirazyynamid działa przeciw organizmom wewnątrzkomórkowym, szczególnie w kwaśnym środowisku makrofagów. Ryfampycyna i izoniazyda wykazują również bakteriobójcze działanie wewnątrzkomórkowe. Ryfampycyna jest aktywna przeciwko wolnemu i przerywanemu wzrostowi Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). W ten sposób trzy substancje czynne – ryfampycyna, izoniazyda i pirazyynamid – wykazują aktywność wobec trzech różnych populacji bakterii.

Ryfampycyna hamuje aktywność zależnej od DNA polimerazy RNA w komórkach wrażliwych. W szczególności wiąże się z bakteryjną polimerazą RNA, ale nie hamuje enzymu ssaków. Rezystyjność krzyżowa wobec ryfampycyny pojawia się tylko po rozwoju oporności na inne ryfampycyny.

Farmakokinetyka.

Ryfampycyna

Ryfampycyna jest szybko wchłaniana z żołądka i dwunastnicy. Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 10 µg/ml, osiągane jest w ciągu 2–4 godzin po podaniu dawki 10 mg/kg masy ciała na czczo.

U zdrowych ochotników okres półtrwania ryfampycyny w surowicy krwi wynosi średnio około 3 godziny po podaniu dawki 600 mg i wzrasta do 5,1 godziny po zastosowaniu dawki 900 mg. Przy stosowaniu powtarzalnym okres półtrwania maleje i osiąga średnie wartości około 2–3 godziny. Przy dawce do 600 mg na dobę nie różni się on u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego korekta dawki nie jest potrzebna. Okres półtrwania ryfampycyny może się skrócić przy jednoczesnym stosowaniu z izoniazydą.

Ryfampycyna jest szybko wydalana z żółcią i powstaje obieg wątrobowo-jelitowy. W trakcie tego procesu ryfampycyna ulega postępującemu deacetylowaniu, tak że niemal cały lek w żółci znajduje się w tej formie około 6 godzin. Ten metabolit zachowuje praktycznie pełną aktywność przeciwbakteryjną. W wyniku deacetylowania zmniejsza się reabsorpcja w jelitach i ułatwia wydalanie. Do 30% podanej dawki wydalane jest z moczem, przy czym około połowa tej dawki pozostaje niezmieniona. Wchłanianie ryfampycyny zmniejsza się po przyjęciu leku wraz z posiłkiem.

Ryfampycyna szeroko rozprowadza się w całym organizmie. W stężeniach skutecznych występuje w wielu narządach i płynach ustrojowych, w tym w płynie mózgowo-rdzeniowym. Ryfampycyna wiąże się z białkami w przybliżeniu w 80%. Większość frakcji niewiązanej nie jest zjonizowana, dzięki czemu swobodnie dyfunduje do tkanek.

Isoniazyda

Po doustnym przyjęciu izoniazyda osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 1–2 godzin, które spada do 50% lub mniej w ciągu 6 godzin. Przyjmowanie izoniazydy z posiłkiem może zmniejszyć jej wchłanianie. Isoniazyda dobrze dyfunduje do wszystkich płynów ustrojowych (płynu mózgowo-rdzeniowego, płynu opłucnowego i płynu wodnistego), tkanek, narządów oraz wydalin (śliny, plwociny i kału). Lek przenika również przez barierę łożyskową i do mleka matki w stężeniach porównywalnych ze stężeniami w osoczu krwi. W ciągu 24 godzin z moczem wydala się od 50 do 70% dawki izoniazydy.

Isoniazyda metabolizowana jest głównie poprzez acetylowanie i dehydratację. Szybkość acetylowania jest uwarunkowana genetycznie. Około 50% osób czarnoskórych i Europejczyków to „powolni inaktywatorzy”, większość Azjatów to „szybcy inaktywatorzy”.

Niedobór pirydoksyny (B6) czasem występuje u dorosłych przy stosowaniu wysokich dawek izoniazydy, najprawdopodobniej z powodu jej konkurencji z pirodoksalofosforanem enzymu apotryptofanazy.

Pirazyynamid

Pirazyynamid jest praktycznie w pełni wchłaniany z przewodu pokarmowego i szybko rozprowadzany w całym organizmie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi po 2 godzinach. Ulega hydrolizie do kwasu pirazynowego, a następnie metabolizuje się do 5-hydroksypirazynowego kwasu. Filtracja kłębuszkowa jest główną drogą wydalania. Działa bakteriobójczo w kwaśnym pH i wykazuje działanie przeciwbakteryjne wewnątrzkomórkowe przeciwko M. tuberculosis.

Badania farmakokinetyczne u zdrowych ochotników wykazały, że trzy substancje czynne leku Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg mają porównywalną biodostępność, niezależnie od tego, czy stosowane są jednocześnie jako oddzielne postaci lekowe, czy jako lek Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek jest wskazany do fazy wstępnej leczenia gruźlicy u dzieci wywołanej M. tuberculosis, zgodnie z wytycznymi WHO.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany:

• u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych;
• w przypadku żółtaczki;
• przy jednoczesnym stosowaniu w połączeniu sakwinawir/rytonawir.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje z pokarmem

Izoniazyd jest inhibitorem monoaminooksydazy (MAO) i diaminooksydazy (DAO), dlatego może obniżać metabolizm tyraminy i histaminy, wywołując objawy takie jak ból głowy, nadmierna potliwość, uczucie przyspieszonego tętna, rumień i nadciśnienie tętnicze. Pacjentom należy zalecić unikania produktów bogatych w tyraminę i/lub histaminę podczas leczenia izoniazydem, takich jak wędzona wołowina, niektóre sery (np. dojrzewające sery), wino, piwo oraz niektóre gatunki ryb (np. tuńczyk, makrela, łosoś).

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie leku w połączeniu z sakwinawir/rytonawir zwiększa ryzyko hepatotoksyczności. Dlatego jednoczesne stosowanie leku z sakwinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane.

Interakcje z enzymem cytochromu P-450

Wiadomo, że ryfampycyna indukuje, a izoniazyd inhibuje pewne enzymy cytochromu P-450. Ogólny wpływ konkurujących efektów ryfampycyny i izoniazydu na metabolizm leków poddawanych biotransformacji przez dotknięte szlaki jest nieznany. Dlatego należy ostrożnie przepisywać lek Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg w połączeniu z lekami, które są metabolizowane przez cytochrom P-450. W celu utrzymania optymalnej stężenia terapeutycznego we krwi dawki leków metabolizowanych przez te enzymy mogą wymagać korekty na początku lub po zakończeniu jednoczesnego stosowania z ryfampycyną/izoniazydem/pyrazyynamidem w postaci tabletek dyspergowanych.

Interakcje z ryfampycyną

Interakcje farmakodynamiczne

Ryzyko hepatotoksyczności zwiększa się podczas stosowania anestetyku.

Ryzyko hepatotoksyczności zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu ryfampycyny z halotanem lub izoniazydem. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampycyny i halotanu. Pacjenci otrzymujący jednocześnie ryfampycynę i izoniazyd powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi pod kątem hepatotoksyczności.

Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampycyny z innymi antybiotykami wywołującymi zależną od witaminy K koagulopatię, np. z cefazoliny (lub innymi cefalosporynami z bocznym łańcuchem N-metylo-tiotetrazolu), ponieważ może to prowadzić do ciężkich zaburzeń krzepnięcia, które mogą zakończyć się śmiercią (szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek).

Wpływ leku na inne leki

Indukcja enzymów i transporterów

Lek Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg jest silnym induktorem enzymów i transporterów metabolizujących leki. Enzymy i transportery, na które wpływa lek, obejmują cytochromy P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4, UDP-glukuronosylotransferazy (UGT), sulfotransferazy, karboksylazę esterową oraz transportery, w tym glikoproteinę P (P-gp) i białko 2 związane z wielolekoopornością (MRP2). Większość leków jest substratami jednego lub kilku z tych enzymów lub transporterów, a te szlaki mogą być indukowane przez jednoczesne stosowanie leku Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg. W związku z tym lek może przyspieszać metabolizm i obniżać aktywność niektórych leków stosowanych jednocześnie lub zwiększać aktywność proleków stosowanych jednocześnie (gdy wymagana jest aktywacja metaboliczna) i ma potencjał do zachowania klinicznie istotnych interakcji lekowych z wieloma lekami oraz między wieloma klasami leków (patrz tabela). W celu utrzymania ich optymalnego stężenia terapeutycznego we krwi może być konieczna korekta dawkowania tych leków na początku stosowania leku Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg lub po jego odstawieniu.

Przykłady leków lub klas leków, na które wpływa lek Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg:

• leki przeciwnadżerkowe (np. dizepiramid, moksyletyna, chinidyna, propafenon, tokainid);
• leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina);
• antagoniści hormonów (antyestrogeny, np. tamoksyfen, toremifeny, gestinon);
• leki przeciwpsychotyczne (np. haloperidol, aripiprazol);
• leki przeciwkrzepliwe (np. kumaryny);
• leki przeciwgrzybicze (np. flukenazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol);
• leki przeciwwirusowe (np. sakwinawir, indynawir, efawirenz, amprenewir, nelfinawir, atazanawir, lopinawir, nevirapin);
• barbiturany;
• blokery beta (np. bisoprolol, propranolol);
• środki uspokajające i nasenne (np. diazepan, benzodiazepiny, zopiklon, zolpidem);
• blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, nifedypina, werapamil, nimodypina, izradypina, nikardypina, nizolpidyna);
• leki przeciwbakteryjne (np. chloramfenikol, klaritromycyna, dapson, doksycyklina, fluorochinolony, telitromycyna);
• kortykosteroidy;
• glikozydy nasierdziowe (digotoksyna, dигокsyna);
• klofibrawan;
• systemowe hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym estrogeny i gestageny;
• doustne leki przeciwcukrzycowe (np. chlorpropamid, tolbutamid, pochodne sulfonamidów i ich pochodne, rosiglitazon);
• leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, sirolimus, tacrolymus);
• irynotekan;
• hormony tarczycy (np. lewotyrozyna);
• losartan;
• środki przeciwbólowe (np. metadon, środki przeciwbólowe narkotyczne);
• prazikwantel;
• chinina;
• ryluzol;
• selektywne antagoniści receptora 5-HT3 (np. ondansetron);
• statyny metabolizowane przez CYP 3A4 (np. simwastatyna);
• teofilina;
• trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, nortryptylina);
• cytostatyki (np. imatinib);
• środki moczopędne (np. eplerenon);
• enalapryl: zmniejszenie ekspozycji aktywnego metabolitu enalaprylu; dawkę należy dostosować, jeśli stan kliniczny pacjenta tego wymaga;
• leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu C (np. daklataswir, simprewir, sofosbuvir, telaprewir): należy unikać jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C i ryfampycyny;
• morfina: ryfampycyna może obniżyć stężenie morfiny w osoczu krwi; należy monitorować działanie przeciwbólowe morfiny i dostosować dawkę podczas i po leczeniu ryfampycyną;
• klopidogrel: zwiększa ekspozycję aktywnych metabolitów; lek Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg silnie indukuje CYP2C19, co prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia; jednoczesne stosowanie klopidogrelu i ryfampycyny nie jest zalecane.

Leczenie ryfampycyną zmniejsza ekspozycję ustną środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym doustne środki antykoncepcyjne należy zalecić alternatywne niesterydowe metody antykoncepcji podczas terapii Ryfampycyną 75 mg/izoniazydem 50 mg/pyrazyynamidem 150 mg. Stosowanie leku może również utrudnić kontrolę przebiegu cukrzycy.

Ryfampycyna może zmniejszać działanie inhibitorów ACE (np. enalaprylu, imidaprylu), środków przeciwwymiotnych (np. aprépitantu), leków przeciwnowotworowych (np. imatinibu), moczopędnych (np. eplerenonu), leków stosowanych w zaburzeniach erekcji (np. tadalafilu), doustnych leków hipoglikemizujących (np. nateglinidu, repaglinidu) i NSAID (np. etorykoksibu).

Jeśli kwas paraaminosalicylowy i ryfampycyna są włączone do schematu leczenia, odstęp między ich przyjmowaniem powinien wynosić co najmniej 8 godzin, aby zapewnić odpowiednie stężenie tych leków we krwi.

Wpływ innych leków na ryfampycynę

Jednoczesne stosowanie środków przeciwkwasowych może zmniejszyć wchłanianie ryfampycyny. Ryfampycynę należy przyjmować co najmniej godzinę przed przyjmowaniem środków przeciwkwasowych.

Inne interakcje lekowe

Obserwowano zmniejszenie stężenia atowakwonu i zwiększenie stężenia ryfampycyny przy jednoczesnym stosowaniu.

Interakcje z izoniazydem

Leki, które mogą oddziaływać na izoniazyd:

Leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina i fenytoina)

Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia dystalnej neuropatii sensorycznej podczas stosowania izoniazydu u pacjentów przyjmujących stawudydynę. Wiadomo, że jednoczesne stosowanie zalcitabiny z izoniazydem podwaja mniej więcej klirens nerkowy izoniazydu u pacjentów zakażonych HIV.

W przypadku stosowania prednizolonu 20 mg u 13 wolnych acetylatorów i 13 szybkich acetylatorów, którzy otrzymywali izoniazyd 10 mg/kg, stężenie izoniazydu w osoczu krwi obniżało się odpowiednio o 25% i 40%. Kliniczne znaczenie tego efektu nie zostało ustalone.

Wpływ ostrego spożycia alkoholu (stężenie w surowicy krwi 1 g/l utrzymywane przez 12 godzin) na metabolizm izoniazydu (300 mg na dobę przez 2 dni) badano u 10 zdrowych ochotników w kontrolowanym badaniu krzyżowym. Metabolizm izoniazydu i jego metabolitu, acetylo-izoniazydu, nie zmieniał się w wyniku ostrego spożycia alkoholu. Metabolizm izoniazydu może być nasilony u osób z przewlekłą uzależnieniem od alkoholu, jednak ten efekt nie został ilościowo oceniony.

Inne interakcje

Kwas paraaminosalicylowy może zwiększać stężenie w osoczu krwi i okres półtrwania izoniazydu poprzez konkurencję o enzymy acetylujące.

Podczas stosowania znieczulenia ogólnego może wzrastać hepatotoksyczność izoniazydu.

Wchłanianie izoniazydu jest obniżane przez środki przeciwkwasowe.

Ryzyko toksyczności dla OUN wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu izoniazydu z cykloseryną.

Izoniazyd może obniżać stężenie ketokonazolu w osoczu krwi i zwiększać stężenie teofiliny.

Pyrazyynamid

Pyrazyynamid jest antagonistą probenecydu i sulfipirazonu.

Badania laboratoryjne i diagnostyczne

Udowodniono, że terapeutyczny poziom ryfampycyny zmienia wyniki uzyskane za pomocą standardowych mikrobiologicznych metod oznaczania stężenia kwasu foliowego i witaminy B12 w surowicy krwi. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod oznaczania ilościowego. Zaobserwowano również przejściowe zwiększenie stężenia bromosulfaleiny i bilirubiny surowicy krwi. Ryfampycyna może zaburzać wydzielanie żółci substancji kontrastowych stosowanych do wizualizacji pęcherzyka żółciowego. Dlatego badania te należy przeprowadzać przed przyjęciem porannej dawki ryfampycyny.

Szczególne środki ostrożności.

Szczególne środki ostrożności dotyczące leku Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg są takie same jak przy stosowaniu ryfampycyny, izoniazydu i pyrazyynamidu oddzielnie. Każda z tych substancji czynnych może powodować zaburzenia funkcji wątroby. Lek Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg należy stosować pod nadzorem pulmonologa lub innego wykwalifikowanego lekarza.

U wszystkich pacjentów z rozpoznaniem gruźlicy należy przeprowadzić pełną kontrolę funkcji wątroby przed rozpoczęciem stosowania tego leku.

U dorosłych pacjentów poddawanych leczeniu gruźlicy należy określić początkowy poziom enzymów wątrobowych, bilirubiny, kreatyniny we krwi oraz wykonać morfologię krwi, w tym liczbę płytek krwi (lub oszacować ją).

Pacjentów należy badać co najmniej raz w miesiącu podczas terapii i pytać o objawy związane z reakcjami niepożądanymi. Wszyscy pacjenci z odchyleniami od normy powinni być dalej obserwowani, w tym pod kątem badań laboratoryjnych, jeśli to konieczne.

Jednakże ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby związanego z izoniazydem u osób powyżej 35 roku życia, oznaczenie poziomu transaminaz należy wykonywać na początku leczenia oraz co najmniej raz w miesiącu podczas terapii u tej grupy wiekowej. Inne czynniki zwiększające ryzyko zapalenia wątroby to: spożywanie alkoholu, przewlekła choroba wątroby, zażywanie środków odurzających dożylnie, a także przynależność do grup etnicznych afrykańskich i latynoamerykańskich.

Paradoksalna reakcja lekowa

Po wstępnym poprawie stanu podczas terapii lekiem Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg objawy mogą ponownie się nasilić. U pacjentów stwierdzono pogorszenie kliniczne lub rentgenologiczne istniejących zmian gruźliczych lub rozwój nowych zmian. Reakcje te obserwowano w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia gruźlicy. Takie reakcje zazwyczaj nie wskazują na niepowodzenie terapii.

Przyczyna tej paradoksalnej reakcji nie jest znana, ale może być nią nasilona odpowiedź immunologiczna. W przypadku podejrzenia paradoksalnej reakcji należy, w razie potrzeby, rozpocząć terapię objawową w celu zahamowania nadmiernej reakcji immunologicznej. Ponadto zaleca się kontynuację planowanego leczenia kombinowanego przeciwwirusowego.

Pacjentom należy zalecić natychmiastową konsultację lekarską, jeśli objawy się nasilają. Objawy, które pojawiają się, są zazwyczaj specyficzne dla dotkniętych tkanek. Możliwe są objawy ogólne, takie jak kaszel, gorączka, zmęczenie, duszność, ból głowy, utrata apetytu, spadek masy ciała lub osłabienie.

Jeśli pacjent nie ma objawów wcześniejszej choroby wątroby i ma prawidłową funkcję wątroby przed leczeniem

Jeśli pacjent nie ma objawów choroby wątroby i ma prawidłowe wyniki badań wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia, powtarzane badania wątrobowe należy wykonywać tylko w przypadku wystąpienia gorączki, wymiotów, żółtaczki lub innego pogorszenia stanu pacjenta.

Lek Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg należy przepisywać pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby tylko w razie konieczności, z zachowaniem szczególnej ostrożności i pod ścisłym nadzorem medycznym. U tych pacjentów należy dokładnie monitorować funkcję wątroby, szczególnie poziom glutaminopirogronianowej transaminazy surowicy (SGPT) i glutaminooksalołacynowej transaminazy surowicy (SGOT), przed rozpoczęciem terapii, a następnie co 2–4 tygodnie podczas leczenia.

W przypadku pojawienia się objawów uszkodzenia hepatocytów lub klinicznie istotnych zmian funkcji wątroby należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg. Należy rozważyć konieczność zastosowania innych form leczenia przeciwwirusowego i inne schematy. Wymagana jest pilna konsultacja z ekspertem w zakresie leczenia gruźlicy. Jeśli stosowanie leku zostanie wznowione po normalizacji funkcji wątroby, należy codziennie kontrolować funkcję wątroby.

Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe, w tym przypadki śmiertelne, takie jak zespół reakcji lekowej z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), obserwowano podczas leczenia przeciwwirusowego.

Stosowanie leku Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg należy przerwać, jeśli nie można ustalić alternatywnej etiologii objawów i objawów.

Ryfampycyna

Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek, jeśli dawka przekracza 600 mg na dobę.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z niedożywieniem oraz u dzieci poniżej dwóch lat, szczególnie przy przepisywaniu schematów terapeutycznych, w których izoniazyd stosuje się jednocześnie z ryfampycyną.

W niektórych przypadkach może wystąpić hiperbilirubinemia spowodowana konkurencją między ryfampycyną a bilirubiną o drogi wydzielnicze wątroby na poziomie komórkowym, która może wystąpić w pierwszych dniach leczenia. Pojedyncze doniesienia o umiarkowanym wzroście poziomu bilirubiny i/lub transaminaz same w sobie nie są wskazaniem do przerwania leczenia; raczej decyzję należy podejmować po powtórnym badaniu, śledząc tendencje zmian i rozważając je w połączeniu ze stanem klinicznym pacjenta.

Z uwagi na możliwość wystąpienia reakcji immunologicznych, w tym anafilaksji, które mogą wystąpić przy przerywanej terapii ryfampycyną (mniej niż 2–3 razy w tygodniu), pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem. Pacjentów należy ostrzec przed przerywaniem trybu dawkowania, ponieważ mogą wystąpić te reakcje.

Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna pustularna egzantema, które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do śmierci, były zgłaszane z nieznaną częstością w związku ze stosowaniem leku.

Podczas przepisywania leku pacjentów należy poinformować o objawach i objawach oraz dokładnie monitorować reakcje skórne.

Wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka, limfadenopatia lub odchylenia biochemiczne (w tym eozynofilia, zaburzenia funkcji wątroby), mogą występować, nawet jeśli wysypka nie jest widoczna. Jeśli takie objawy lub objawy się pojawiają, pacjent powinien natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Jeśli pojawiają się objawy i objawy wskazujące na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Większość tych reakcji pojawiała się w okresie od 2 dni do 2 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; czas do wystąpienia może się różnić w zależności od warunków.

Ryfampycyna ma właściwości indukcji enzymów, które mogą nasilać metabolizm substratów endogennych, w tym hormonów kory nadnerczy, hormonów tarczycy i witaminy D. Pojedyncze doniesienia wiązały zaostrzenie porfirii z przyjmowaniem ryfampycyny.

Ryfampycyna może powodować zmianę koloru (żółty, pomarańczowy, czerwony, brązowy) zębów, moczu, potu, wydzieliny z płuc i łez, o czym należy uprzedzić pacjenta. Lek może trwale zabarwiać miękkie soczewki kontaktowe.

Ryfampycyna jest dobrze znanym silnym induktorem enzymów i transporterów metabolizujących leki, a zatem może zmniejszyć lub zwiększyć ekspozycję na współdawkowany lek, jego bezpieczeństwo i skuteczność. Dlatego należy uwzględnić potencjalne interakcje lekowe za każdym razem przy rozpoczęciu lub przerwaniu leczenia ryfampycyną.

Ryfampycyna może powodować koagulopatię zależną od witaminy K i silne krwawienia. U pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia zaleca się monitorowanie występowania koagulopatii. Należy rozważyć konieczność dodatkowego podania witaminy K (niedobór witaminy K, hipoprotrombinemia).

Izoniazyd

Stosowanie izoniazydu należy dokładnie monitorować u pacjentów z istniejącą przewlekłą chorobą wątroby. Może wystąpić ciężkie, a czasem śmiertelne zapalenie wątroby związane z terapią izoniazydem, które może się rozwijać nawet po wielu miesiącach leczenia. Ryzyko rozwoju zapalenia wątroby zależy od wieku. Dlatego pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów prodromalnych zapalenia wątroby, takich jak zmęczenie, osłabienie, niedowolność, anoreksja, nudności lub wymioty. Jeśli te objawy się pojawiają lub jeśli pojawiają się objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, izoniazyd należy natychmiast przerwać, ponieważ kontynuacja stosowania leku w tych przypadkach może prowadzić do cięższej postaci uszkodzenia wątroby.

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekrolizu, niektóre z nich zakończone śmiercią, po stosowaniu izoniazydu.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach oraz dokładnie monitorować reakcje skórne. Jeśli rozwijają się objawy lub objawy zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego epidermalnego nekrolizu (np. postępująca wysypka, często z pęcherzami lub uszkodzeniem błon śluzowych), pacjentowi należy zalecić natychmiastową konsultację lekarską. Izoniazyd należy ostatecznie przerwać, jeśli nie uda się ustalić alternatywnej etiologii objawów i objawów.

Leczenie należy przepisywać z ostrożnością pacjentom w podeszłym wieku lub pacjentom z niedożywieniem, którzy mogą wymagać dodatkowego przyjmowania witaminy B6 podczas terapii izoniazydem.

Stosowanie izoniazydu należy dokładnie monitorować u pacjentów z fenotypem powolnego acetylatora, padaczką, psychotycznym wywiadem, neuropatią obwodową w wywiadzie, cukrzycą, alkoholizmem, infekcją HIV lub porfirią.

Pyrazyynamid

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem podagrę. Jeśli hiperurykemia towarzyszy ostrym zapaleniu stawów podagrycznych, pacjenta należy przełożyć na schemat leczenia nie zawierający pyrazyynamidu.

Należy wziąć pod uwagę możliwość negatywnego wpływu pyrazyynamidu na czas krzepnięcia krwi lub integralność naczyń u pacjentów z krwawieniem z dróg oddechowych.

Dodateczne substancje: ten lek zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z fenyloketonurią.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ryfampycyna

W wysokich dawkach ryfampycyna wykazywała działanie teratogenne u zwierząt. Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań wpływu ryfampycyny na kobiety w ciąży. Ryfampycyna przenika przez barierę łożyskową i występuje we krwi pępowinowej, jednak wpływ ryfampycyny na płód, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, jest nieznany. Stosowanie ryfampycyny w ostatnich tygodniach ciąży zwiększa ryzyko krwawień u noworodków i kobiet w okresie poporodowym, które można leczyć witaminą K.

Izoniazyd

Zgłaszano, że izoniazyd może wykazywać działanie embriokardialne u szczurów i królików po doustnym podaniu w czasie ciąży, choć w badaniach funkcji rozrodczych u ssaków (myszy, szczury, króliki) nie stwierdzono wad wrodzonych związanych ze stosowaniem izoniazydu.

Lek należy stosować u kobiet w ciąży lub kobiet w wieku rozrodczym tylko wtedy, gdy korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Okres karmienia piersią

Ryfampycyna, izoniazyd i pyrazyynamid wydzielają się w mleku matki, dlatego kobiety przyjmujące lek Ryfampycyna 75 mg/izoniazyda 50 mg/pyrazyynamid 150 mg nie powinny karmić piersią, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka.

U niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące izoniazyd istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia drgawek i neuropatii (związanej z niedoborem witaminy B6), dlatego należy obserwować je pod kątem wczesnych objawów tych efektów i rozważyć możliwość profilaktycznego leczenia pirydoksyną zarówno matki, jak i niemowlęcia.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Stosowanie izoniazydu wiąże się z występowaniem zawrotów głowy, zaburzeń wzroku i reakcji psychicznych. Należy informować o możliwym wpływie i w przypadku wystąpienia takich reakcji nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani innych urządzeń lub brać udział w jakiejkolwiek działalności, w której te objawy mogą stanowić zagrożenie dla siebie i innych.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Zalecana liczba tabletek leku na dobę, w zależności od masy ciała, podana jest w poniższej tabeli:

Dzieciom o masie ciała powyżej 20 kg należy stosować leki o wyższych dawkach.

Należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek w około 50 ml wody i całą mieszaninę połknąć. Mieszaninę (tabletki rozproszone w wodzie) należy przyjąć w ciągu 10 minut. Po przyjęciu należy natychmiast wypić dodatkową ilość wody.

Lek należy przyjmować na czczo (co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po posiłku). Jeśli lek przyjmuje się z posiłkiem w celu poprawienia tolerancji przewodu pokarmowego, możliwe jest zaburzenie jego wchłaniania.

W przypadkach, gdy konieczne jest zmniejszenie dawki lub odstawienie jednego z substancji czynnych leku, należy stosować oddzielne leki zawierające ryfampycynę, izoniazydę lub pyrazyynamid.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (CL<30 ml/min) może być konieczne zmniejszenie dawki. W takim przypadku należy stosować oddzielne leki zawierające ryfampycynę, izoniazydę i pyrazyynamid.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ograniczone dane wskazują na zmianę farmakokinetyki ryfampycyny i izoniazydy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy uważnie obserwować objawy toksyczności. Leku nie stosuje się pacjentom z ciężkimi chorobami wątroby.

Dzieci

Leku nie stosuje się dzieciom o masie ciała poniżej 5 kg.

Przedawkowanie

Dostępna jest ograniczona informacja dotycząca przedawkowania ryfampycyny, izoniazydy i pyrazyynamidu w połączeniu.

Oznaki i objawy

Ryfampycyna

Objawy: nudności, wymioty, ból brzucha, swędzenie, ból głowy i zwiększona zmęczalność mogą wystąpić krótko po przyjęciu dużej dawki; utrata przytomności przy obecności ciężkiego schorzenia wątroby, podwyższenie stężenia bilirubiny i transaminaz wątrobowych we krwi; zabarwienie skóry, moczu, potu, śliny, łez i kału na kolor pomarańczowy lub brunatno-czerwony w stopniu proporcjonalnym do przyjętej dawki leku, obrzęk w okolicy oczu lub twarzy u dzieci.

Zgłaszano przypadki śmiertelne, w których obserwowano rozwój hipotensji, tachyarytmii zatokowej, arytmii komorowej, drgawek i zatrzymania serca.

Minimalna dawka toksyczna lub śmiertelna nie została ustalona. Niemniej jednak przypadki nieśmiertelnego ostrego przedawkowania u dorosłych odnotowano przy dawkach w zakresie od 9 do 12 g ryfampycyny. Przypadki śmiertelne ostrego przedawkowania u dorosłych odnotowano przy dawkach w zakresie od 14 do 60 g. W niektórych raportach dotyczących przypadków śmiertelnych i nieśmiertelnych wspomniano o obecności alkoholu w organizmie lub długotrwałym nadużywaniu alkoholu.

Zgłaszano przypadki niegroźnego przedawkowania u dzieci w wieku od 1 do 4 lat po przyjęciu jednej (100 mg/kg) lub dwóch dawek.

Izoniazyda

Objawy przedawkowania pojawiają się w ciągu 30 minut – 3 godzin po przyjęciu i obejmują nudności, wymioty, zawroty głowy, zaburzenia mowy, zaburzenia wzroku, halucynacje (w tym jasne kolory i dziwne obrazy).

Przy znacznym przedawkowaniu izoniazydy może dojść do zatrzymania oddechu i depresji OUN, które szybko postępuje od stuporu do głębokiej śpiączki, wraz z ciężkimi napadami drgawkowymi. Typowymi objawami laboratoryjnymi są ciężki kwas metaboliczny, acetonuria i hiperglikemia.

Pyrazyynamid

Brak wystarczających danych dotyczących przedawkowania pyrazyynamidu. Możliwe wystąpienie toksyczności wątrobowej oraz hiperurykemii.

Leczenie

Wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka oraz zastosowanie węgla aktywowanego mogą być skuteczne, jeśli zastosuje się je w ciągu kilku godzin po przyjęciu leku. Może być konieczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych w celu kontrolowania silnych nudności i wymiotów.

Należy podjąć intensywne działania wspierające, w tym zapewnienie przepływu dróg oddechowych oraz leczenie poszczególnych objawów w miarę ich pojawiania się.

Izoniazyda

W przypadku podejrzenia ostrego przedawkowania izoniazydy, nawet u pacjentów bezobjawowych, należy rozważyć możliwość podania wewnątrzżylnie pirydoksyny (witaminy B6). W przypadku wystąpienia drgawek nieodwracalnych przez pirydoksynę (witaminę B6), należy zastosować leczenie przeciwdrgawkowe.

W celu kontrolowania kwasicy metabolicznej należy podawać węglan sodu. Hemodializę zaleca się w przypadkach opornych; jeśli nie jest ona dostępna, można zastosować dializę opłucnową w połączeniu z wymuszoną diurezą.

Efekty uboczne.

Częstotliwość występowania określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (≤ 1/10 000), częstotliwość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Ryfampycyna

Reakcje występujące przy trybie dawkowania doraźnego lub okresowym obejmują:

* Częstość występowania paradoksalnych reakcji lekowych: niższa częstość, która była zgłaszana — 9,2 % (53/573) (dane z października 2007 r. do marca 2010 r.), a wyższa — 25 % (19/76) (dane z lat 2000–2010).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w opakowaniu oryginalnym.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek w blistrze, 3 blistry w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Faza II, działki nr 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 i 30, działka nr 366, Premier Industrial Estate, Kachigam, Daman, 396210, Indie.