Рибавирин-фармекс: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РИБАВИРИН-ФАРМЕКС (RIBAVIRIN-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: рибавирин;

1 капсула содержит рибавирина 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая;

оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), азорубин (Е 122).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы номер 1. Корпус и крышка красного цвета. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код АТХ J05А B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

РИБАВИРИН-ФАРМЕКС (рибавирин) — синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b воздействует на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6–12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев последующего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в клинических исследованиях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.

Рибавирин хорошо всасывается после однократного приёма внутрь (Tmax = 1,5 часа) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма достаточно продолжительна. Периоды полувыведения при всасывании, распределении и выведении однократной дозы составляют 0,05, 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин интенсивно всасывается, лишь около 10 % меченой дозы выводится с калом. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65 %, что, возможно, связано с метаболизмом при первом прохождении. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUCtf) при приёме однократных доз рибавирина в количестве от 200 до 1200 мг. Объём распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

После однократного перорального применения рибавирина была продемонстрирована высокая фармакокинетическая изменчивость как у одного пациента, так и между различными пациентами (вариабельность значений площади под кривой «концентрация-время» (AUC), максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) у одного пациента составляет приблизительно 30 %), что можно объяснить интенсивным метаболизмом при первом прохождении и значительным транспортом в кровеносном русле и за его пределами.

Транспорт рибавирина неплазменным путём был особенно подробно изучен в отношении эритроцитов. Было показано, что в целом транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es. Этот тип переносчика присутствует почти во всех типах клеток и может быть фактором, обуславливающим большой объём распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина в цельной крови/плазме составляет приблизительно 60:1; избыток рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: обратимое фосфорилирование и деградационные превращения, включающие дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой.

При многократном применении рибавирин интенсивно накапливается в плазме крови, соотношение показателей биодоступности (AUC12h) при многократном и однократном приёме равно 6. При пероральном приёме (600 мг 2 раза в сутки) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась к концу 4-й недели и составляла приблизительно 2200 нг/мл. После прекращения приёма период полувыведения составлял приблизительно 298 часов, что, вероятно, указывает на медленное выведение рибавирина из внеплазменных структур.

Способность проникать в сперму. Изучалась способность рибавирина проникать в сперму. Концентрация рибавирина в сперме приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системное воздействие рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, получающим лечение, остаётся очень ограниченным по сравнению с терапевтической концентрацией рибавирина в плазме крови.

Влияние пищи. Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя, AUCtf и Сmax, увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности в этом исследовании происходило за счёт замедленного транзита или изменённого pH. Клиническая значимость результатов этого исследования неизвестна. В основном клиническом исследовании по эффективности для достижения Сmax пациентам рекомендовалось принимать рибавирин вместе с пищей.

Функция почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приёме изменяется (показатели AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина > 90 мл/мин. Это изменение в первую очередь обусловлено снижением клиренса у таких пациентов. Концентрация рибавирина не претерпевает существенных изменений при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика рибавирина при применении однократной дозы у пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой, умеренной или тяжёлой степени (А, В или С по классификации Чайлда–Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Специального фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; основным таким фактором является функция почек.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили на основе показателей концентрации в сыворотке крови, пробы которой периодически брали в 4 контролируемых клинических исследованиях. Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался приблизительно на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался с ростом массы тела и уменьшался у людей старше 40 лет. Из-за наличия значительной вариабельности величин, не учтённой в этой модели, влияние этих ковариат на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.

Дети и подростки

Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали в ходе клинического исследования у детей и подростков с хроническим гепатитом С. По расчётам, у детей и подростков, получающих пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м² в неделю, логарифмически трансформированное соотношение системного действия в интервале между введениями на 58 % (90 % доверительный интервал: 141–177 %) превышает величину, наблюдавшуюся у взрослых добровольцев при дозе 1,5 мкг/кг в неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализованная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей и подростков, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика рибавирина и интерферона альфа-2b (нормализованная по дозе) не отличалась у взрослых и детей в возрасте от 5 до 16 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Терапия тремя препаратами

РИБАВИРИН-ФАРМЕКС в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b показан для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов (в возрасте от 18 лет) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали лечение или у которых предыдущая терапия была неэффективной.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b и боцепревира, если препарат РИБАВИРИН-ФАРМЕКС применяется в комбинации с этими препаратами.

Терапия двумя препаратами

Лекарственное средство РИБАВИРИН-ФАРМЕКС показано для лечения хронического гепатита С у взрослых и детей в возрасте от 3 лет; препарат следует применять только в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Препарат РИБАВИРИН-ФАРМЕКС нельзя применять в качестве монотерапии.

Следует ознакомиться с инструкциями по применению пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b, если препарат РИБАВИРИН-ФАРМЕКС применяется в комбинации с этими препаратами.

Информации о безопасности или эффективности применения препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) не существует.

Пациенты, ранее не получавшие лечение

Взрослые (в возрасте от 18 лет)

Лекарственное средство РИБАВИРИН-ФАРМЕКС показано:

по схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (при отсутствии декомпенсации функции печени, при повышении уровня АЛТ и при положительном тесте на РНК вируса гепатита С (HCV-РНК);
по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной сопутствующей ВИЧ-инфекцией.

Терапия двумя препаратами

Дети в возрасте от 3 лет и подростки

Лекарственное средство РИБАВИРИН-ФАРМЕКС показано в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С у детей в возрасте от 3 лет, а также подростков, ранее не получавших лечение, при отсутствии декомпенсации функции печени и при наличии РНК-вируса гепатита С.

Если рассматривается вопрос о возможной отсрочке лечения до достижения взрослого возраста, следует помнить, что комбинированная терапия может вызывать задержку роста, которая может быть необратимой у некоторых пациентов. Решение о лечении следует принимать индивидуально для каждого пациента.

Пациенты, ранее получавшие лечение

Взрослые

Лекарственное средство РИБАВИРИН-ФАРМЕКС показано:

по схеме лечения тремя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и боцепревиром для лечения хронического гепатита С (генотип 1) у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущее лечение только интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или его комбинацией с рибавирином оказалось неэффективным;
по схеме лечения двумя препаратами: в комбинации с интерфероном альфа-2b для лечения хронического гепатита С в случае, если предыдущая монотерапия интерфероном альфа сначала была эффективной (нормализация АЛТ к моменту окончания курса лечения), но впоследствии возник рецидив.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к рибавирину или к любому компоненту препарата.

Беременность. Терапию не следует начинать, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность.

Мужчины, у женщин которых наступила беременность.

Период грудного вскармливания.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев до начала лечения.

Тяжелые истощающие заболевания.

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/мин. Противопоказан также пациентам, находящимся на гемодиализе.

Тяжелые нарушения функции печени (степень В или С по классификации Чайлда-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.

Гемоглобинопатия (например, талассемия, серповидноклеточная анемия).

Назначение пегинтерферона α-2b противопоказано пациентам, инфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ, с циррозом печени и нарушениями функции печени ≥ 6 баллов по классификации Чайлда-Пью.

Противопоказан детям и подросткам при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, особенно депрессии, суицидальных мыслях или попытках самоубийства.

Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не угнетает ферменты цитохрома Р450. Токсикологические испытания не дают оснований считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Поэтому существует минимальная вероятность взаимодействия с цитохромом Р450.

Рибавирин, ингибируя инозин монофосфат дегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна с последующим накоплением 6-метилтиоинозина монофосфата, что связано с миелотоксичностью у пациентов, получающих лечение азатиоприном. Следует избегать одновременного применения пегилированного альфа-интерферона и рибавирина с азатиоприном. В индивидуальных случаях, когда преимущество применения рибавирина одновременно с азатиоприном превышает потенциальный риск, рекомендуется часто контролировать гематологические показатели в период одновременного применения азатиоприна, чтобы выявить признаки миелотоксичности, а при их наличии применение этих препаратов следует прекратить.

Не проводились исследования взаимодействия рибавирина с другими лекарственными средствами, кроме пегинтерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b и антацидов.

Интерферон альфа-2b

По данным фармакокинетического исследования, при многократном совместном применении не было выявлено признаков взаимодействия между рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Антациды

Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUCtf уменьшился на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было обусловлено задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов

Применение аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактацидоза. Рибавирин in vitro повышает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект увеличивает риск возникновения лактацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином или абакавиром). Не рекомендуется одновременное применение рибавирина и диданозина. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности (лактацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.

При применении зидовудина по схеме лечения при ВИЧ-инфекции отмечались случаи усиления анемии вследствие лечения рибавирином, хотя точный механизм такого взаимодействия остается неизвестным. Из-за увеличения риска анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместного приема зидовудина и лекарственного средства РИБАВИРИН-ФАРМЕКС на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), если наблюдается анемия. Это особенно важно для пациентов, у которых ранее уже возникала анемия при применении зидовудина.

Возможность взаимодействия с РИБАВИРИН-ФАРМЕКС сохраняется в течение 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения из-за длительного периода полувыведения.

Свидетельств взаимодействия лекарственного средства РИБАВИРИН-ФАРМЕКС с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз нет.

Опубликованы противоречивые данные о совместном применении абакавира и рибавирина. Некоторые данные указывают на риск меньшего ответа на лечение пегилированным интерфероном/рибавирином у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, получающих абакавир в рамках антиретровирусной терапии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов.

Особенности применения.

На основании данных клинических исследований применение рибавирина в качестве монотерапии не является эффективным, поэтому лекарственное средство РИБАВИРИН-ФАРМЕКС не следует применять как единственный терапевтический препарат для лечения гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, раствором для инъекций.

При решении вопроса о необходимости биопсии печени перед началом терапии следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению.

Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы (ЦНС). У некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения, наблюдались значительные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. У детей и подростков, которым проводилось лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, суицидальные мысли или попытки самоубийства во время лечения и в 6-месячный период наблюдения после лечения наблюдались чаще, чем у взрослых пациентов. У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, возникали и другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие расстройства со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение (иногда направленное против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, манию, спутанность сознания и нарушения ментального статуса.

Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления любых признаков психических расстройств. В случае появления таких симптомов врач, назначивший лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких побочных реакций и необходимость проведения соответствующего лечения. Если симптомы психических заболеваний не исчезнут или даже усилятся, а также если появятся суицидальные мысли или мысли об убийстве, рекомендуется прекратить лечение препаратом РИБАВИРИН-ФАРМЕКС в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и, при необходимости, оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями тяжелых психических состояний. Если принято решение, что комбинированная терапия препаратом РИБАВИРИН-ФАРМЕКС и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходима для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических или пограничных расстройствах, её следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.

Применение препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b для лечения детей и подростков с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказано.

Пациенты, употребляющие/злоупотребляющие психоактивными веществами. У пациентов с вирусным гепатитом С, которые одновременно употребляют психоактивные вещества (алкоголь, марихуану и др.), существует высокий риск развития нарушений со стороны психики или обострения существующего психического расстройства при лечении интерфероном альфа. Если для таких пациентов лечение интерфероном альфа необходимо, наличие психических сопутствующих заболеваний и потенциал для употребления других веществ следует тщательно оценить и принять соответствующие меры перед началом терапии. При необходимости (для оценки состояния, лечения и дальнейшего наблюдения) следует рассмотреть вопрос о междисциплинарном подходе, включающем психолога или нарколога. Состояние пациента следует тщательно контролировать во время терапии, а также после прекращения лечения. Рекомендуется раннее вмешательство при повторном возникновении или развитии психических нарушений и употребления психоактивных веществ.

Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось у взрослых пациентов, а также у детей и подростков, которые лечились рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС, может способствовать прогрессированию сердечной недостаточности и/или обострению симптомов коронарного заболевания. Поэтому лекарственное средство РИБАВИРИН-ФАРМЕКС назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии. В случае выявления любых признаков ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы терапию необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, у которых есть или были застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и/или аритмия, должны находиться под постоянным наблюдением врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые) обычно поддаются обычной терапии, но могут потребовать прекращения терапии. Данных о применении комбинированной терапии детям и подросткам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе нет.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (например, крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии) применение препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные кожные высыпания не являются основанием для прекращения лечения.

Офтальмологические изменения. Рибавирин применяют в комбинации с альфа-интерферонами. В редких случаях при проведении комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов зарегистрированы случаи ретинопатии, включая кровоизлияния и экссудаты в сетчатке, отек диска зрительного нерва, нейропатию зрительного нерва и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к ухудшению зрения. Всем пациентам необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Если у пациента появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование. У пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями (например, диабетическая или гипертензивная ретинопатия) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Если у пациентов появились новые или усилились существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с применением альфа-интерферонов.

Функция печени. Все пациенты, у которых во время лечения выявлены признаки значительного ухудшения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Терапию следует прекратить для пациентов, у которых выявлено повышение коагуляции, что может указывать на декомпенсацию печени.

Потенциал усиления иммуносупрессии. Опубликованы сообщения о панцитопении и подавлении костного мозга, возникавших через 3–7 недель после применения пегинтерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. Такая миелотоксичность исчезала через 4–6 недель после отмены противовирусной терапии вируса гепатита С и одновременно азатиоприна, а также не возникала вновь после повторного индивидуального применения любого из препаратов.

Смешанная инфекция ВИЧ и вирусом гепатита С

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Лечение необходимо проводить с осторожностью для пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводится лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (особенно диданозином и ставудином) в комплексе с комбинацией рибавирина и интерферона альфа-2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, которые применяют нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, при лечении рибавирином врачи должны тщательно контролировать показатели митохондриальной токсичности и лактоацидоза. В частности, лекарственное средство РИБАВИРИН-ФАРМЕКС не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином из-за риска митохондриальной токсичности и во избежание дублирования митохондриальной токсичности соответственно.

Декомпенсация функции печени у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и прогрессирующим циррозом, получающих ВААРТ, увеличивается риск развития печеночной декомпенсации и летального исхода. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации с рибавирином повышает вышеуказанный риск у этой категории пациентов. Другие факторы, способствующие увеличению риска развития печеночной декомпенсации у пациентов с сопутствующей инфекцией, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Пациентам со сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечение гепатита, необходим тщательный надзор и оценка степени нарушений по классификации Чайлда–Пью. Если у пациентов возникла печеночная декомпенсация, необходимо немедленно прекратить лечение гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Гематологические нарушения у пациентов со смешанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов со сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ и лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, увеличивается риск развития гематологических нарушений (например, нейтропении, тромбоцитопении и анемии) по сравнению с риском у пациентов только с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезает при снижении дозы, но таким пациентам необходимо тщательное наблюдение за гематологическими параметрами. У пациентов, которых лечат рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, поэтому рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином.

Пациенты со сниженным количеством клеток CD4. Данные об эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С с уровнем клеток CD4 < 200/мкл, ограничены. Лечение пациентов с низким уровнем клеток CD4 необходимо проводить с осторожностью.

Следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются вместе с препаратами для лечения вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможном усилении токсичности при совместном применении рибавирина и пегинтерферона альфа-2b.

Дентальные и пародонтальные нарушения. Сообщалось о развитии дентальных и пародонтальных нарушений с возможной потерей зубов у пациентов, получавших комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Кроме того, сухость во рту может негативно влиять на зубы и слизистую оболочку полости рта во время длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать рвота, после которой они должны тщательно полоскать ротовую полость.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала терапии рекомендуется проводить общий анализ крови (развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови (электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). До начала комбинированной терапии приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови:

гемоглобин взрослые: ≥ 120 г/л (женщины) и ≥ 130 г/л (мужчины);

дети и подростки: ≥ 110 г/л (девочки) и ≥ 120 г/л (юноши);

тромбоциты ≥ 100×10⁹/л;
нейтрофилы ≥ 1,5×10⁹/л.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а далее — в соответствии с клиническими показаниями. Периодически в течение лечения необходимо определять уровень HCV-РНК.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, получающие лечение, и женщины — половые партнерши мужчин, получающих лечение, должны ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцев соответственно после завершения лечения проводить тесты на беременность, поскольку рибавирин нельзя применять беременным.

При применении препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС возможно увеличение концентрации мочевой кислоты вследствие гемолиза, поэтому необходимо тщательно наблюдать за предрасположенными к этому заболевению пациентами для выявления признаков подагры.

Вспомогательные вещества. Одна капсула препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС содержит 40 мг лактозы. В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат. Не следует применять препарат пациентам, страдающим непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Содержание в составе оболочки капсулы азокрасителя — азорубина (Е 122) — может вызвать возникновение аллергических реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение рибавирина противопоказано во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины (пациентки). Рибавирин нельзя применять беременным женщинам. Для предотвращения беременности пациентки должны применять эффективные средства контрацепции. Прием рибавирина не следует начинать, если не был получен отрицательный результат теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 9 месяцев после завершения лечения; в течение этого периода необходимо ежемесячно проводить стандартный тест на беременность. Женщина должна знать о значительном риске тератогенного действия рибавирина на плод, если она забеременеет во время лечения или в течение 4 месяцев после завершения лечения.

Мужчины-пациенты и их половые партнерши. Следует применять эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности у партнерш мужчин, которые лечатся рибавирином. Рибавирин накапливается в клетках и очень медленно выводится из организма. Остается неизвестным возможный тератогенный или генотоксический эффект рибавирина, содержащегося в сперме, на эмбрион/плод человека. Пациенты мужского пола и их партнерши репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после завершения лечения. Мужчины-пациенты должны использовать презерватив для предотвращения попадания спермы, если их партнерша беременна.

Период кормления грудью. Вопрос о возможности выделения рибавирина в грудное молоко остается неясным. Из-за возможного развития побочных реакций у ребенка кормление грудью необходимо прекратить до начала лечения.

Фертильность (доклинические данные)

Фертильность: в исследованиях на животных установлено, что рибавирин обратимо влиял на сперматогенез.

Тератогенность: наблюдался выраженный тератогенный и/или эмбриоцидальный потенциал рибавирина у всех видов животных, на которых проводились соответствующие исследования, при применении в дозе, составляющей 1/20 рекомендованной дозы для человека.

Генотоксичность: рибавирин индуцирует генотоксичность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рибавирин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, но при его комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияние может изменяться. Поэтому пациентам, у которых во время лечения появились утомляемость, сонливость, головокружение или спутанность сознания, рекомендуется избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гепатитом С.

Лекарственное средство РИБАВИРИН-ФАРМЕКС необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b, либо с интерфероном альфа-2b (схема лечения двумя препаратами), либо взрослым пациентам с хроническим гепатитом С (генотип 1) в комбинации с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b (схема лечения тремя препаратами).

При назначении комбинированной терапии следует также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению боцепревира, пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Дозировка

Доза препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС зависит от массы тела пациента. РИБАВИРИН-ФАРМЕКС, капсулы, принимать внутрь, во время еды, ежедневно, в 2 приема (утром и вечером).

Взрослым

Доза препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС зависит от массы тела пациента (см. таблицу 1).

РИБАВИРИН-ФАРМЕКС необходимо применять в комбинации либо с пегинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделю), либо с интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю). Выбор режима комбинированной терапии осуществляется индивидуально с учётом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 1

Доза препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС (в зависимости от массы тела) для пациентов с моноинфекцией вирусом гепатита С или коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, а также независимо от генотипа

Масса тела пациента (кг)	Суточная доза, мг	Количество капсул по 200 мг
< 65	800	4 (2 утром, 2 вечером)
65–80	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
81–105	1200	6 (3 утром, 3 вечером)
> 105	1400	7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность терапии у пациентов, ранее не получавших лечение

Схема лечения тремя препаратами

Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b)

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. У пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, у которых не наблюдалось снижения HCV-РНК до уровня ниже предела определения или у которых не достигался адекватный вирусологический ответ через 4 или 12 недель лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низка, поэтому таким пациентам рекомендуется прекратить данное лечение.

Генотип 1: пациентам, у которых на 12-й неделе лечения наблюдался вирусологический ответ, терапию следует продолжать в течение следующих 9 месяцев (в общей сложности 48 недель).

Пациентам, у которых через 12 недель лечения наблюдалось снижение уровня HCV-РНК не менее чем на ≥ 2 log по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторную оценку на 24-й неделе лечения, и если уровень HCV-РНК будет ниже предела определения, следует завершить полный курс лечения (то есть в общей сложности 48 недель). Однако если через 24 недели лечения уровень HCV-РНК по-прежнему превышает предел определения, лечение необходимо прекратить.

Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (< 600000 МЕ/мл), у которых HCV-РНК не обнаруживается через 4 недели лечения и результат анализа на HCV-РНК остается отрицательным через 24 недели лечения, лечение можно либо прекратить после этих 24 недель, либо продолжить еще на 24 недели (то есть общая продолжительность лечения — 48 недель). Однако при общей продолжительности лечения 24 недели риск рецидива выше по сравнению с 48-недельным курсом лечения.

Генотип 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели для всех пациентов, за исключением пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, лечение которых следует проводить в течение 48 недель.

Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, труднее поддаются лечению; имеются данные о схожести в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.

Продолжительность терапии у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечение

Схема лечения двумя препаратами. Пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией рекомендуемая продолжительность лечения рибавирином в дозе, зависящей от массы тела (см. таблицу 1), составляет 48 недель независимо от генотипа.

Прогнозирование развития или отсутствия ответа у пациентов с коинфекцией вируса гепатита С и ВИЧ, ранее не получавших лечение

Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусной нагрузки на 2 log или уровень HCV-РНК ниже предела определения) является прогностическим фактором развития стойкого вирусологического ответа.

Продолжительность лечения при повторном лечении

Схема лечения тремя препаратами. Следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению боцепревира и пегинтерферона альфа-2b.

Схема лечения двумя препаратами (с пегинтерфероном альфа-2b)

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа. Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: всем пациентам, независимо от генотипа вируса, у которых через 12 недель лечения уровень HCV-РНК снизился до уровня ниже предела определения, следует провести 48-недельный курс лечения. При повторном лечении у пациентов, у которых через 12 недель лечения отсутствует вирусологический ответ (то есть уровень HCV-РНК не снизился до уровня ниже предела определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недель лечения очень низка.

Для пациентов с вирусом генотипа 1, у которых отсутствует реакция на лечение, целесообразность повторного лечения продолжительностью более 48 недель не изучалась при проведении комбинированной терапии с использованием пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина.

Применение препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС (капсулы) в комбинации с интерфероном альфа-2b (только по схеме лечения двумя препаратами)

Продолжительность терапии при применении интерферона альфа-2b. На основании результатов клинических исследований рекомендуемая продолжительность лечения пациентов составляет не менее 6 месяцев. В ходе этих клинических исследований, в которых лечение продолжалось в течение 1 года, у пациентов, у которых не достигался вирусологический ответ после 6 месяцев лечения (уровень HCV-РНК превышал нижнюю границу определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа (уровень HCV-РНК ниже предела определения через 6 месяцев после окончания лечения) была очень низкой.

Генотип 1: пациентам, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается HCV-РНК, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцев (то есть в общей сложности в течение 1 года).

Любой другой генотип: решение о продолжении лечения до 1 года у пациентов, у которых после 6 месяцев лечения не обнаруживается HCV-РНК, основывается на других прогностических факторах (например, возраст пациента > 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз печени).

Дети (схема лечения двумя препаратами)

Примечание: пациентам с массой тела менее 47 кг или которые не могут глотать капсулы, назначают рибавирин 40 мг/мл в виде раствора для внутреннего применения.

Дозу рибавирина для детей и подростков определяют по массе тела, а дозу пегинтерферона альфа-2b и интерферона альфа-2b — по площади поверхности тела.

Дозирование рибавирина для детей при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2b

Рибавирин в дозе 15 мг/кг в сутки рекомендуется применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м² в неделю (см. таблицу 2).

Дозирование рибавирина для детей при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2b

В исследованиях, проведенных для данной группы пациентов, рибавирин и интерферон альфа-2b применяли в дозах 15 мг/кг в сутки и 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю соответственно (см. таблицу 2).

Таблица 2

Доза рибавирина для детей и подростков в зависимости от массы тела при его применении в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b

Масса тела пациента, кг	Суточная доза, мг	Количество капсул по 200 мг
47-49	600	3 (1 утром, 2 вечером)
50-65	800	4 (2 утром, 2 вечером)
> 65	Соответствует дозировке для взрослых (см. таблицу 1)

Продолжительность лечения детей и подростков

Генотип 1: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, получающим лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в комбинации с рибавирином, рекомендуется прекратить такое лечение, если через 12 недель терапии уровень HCV-РНК снизился менее чем на 2 логарифмические единицы по сравнению с показателями до начала лечения, или если через 24 недели лечения HCV-РНК по-прежнему определяется.

Генотип 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 1 год. Детям и подросткам, получающим лечение пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином, рекомендуется прекратить такое лечение, если через 12 недель терапии уровень HCV-РНК снизился менее чем на 2 логарифмические единицы по сравнению с показателями до начала лечения, или если через 24 недели лечения HCV-РНК по-прежнему определяется.

Модификация дозы для всех пациентов

Комбинированная терапия

При возникновении серьёзных побочных реакций или отклонений в лабораторных показателях во время терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b необходимо скорректировать дозу каждого препарата до исчезновения побочных реакций. На основании клинических исследований была разработана схема коррекции дозировки для комбинированной терапии (см. таблицу 3). Для достижения наилучшего результата лечения важно соблюдать назначенную схему терапии, поэтому дозу следует поддерживать на уровне, максимально близком к рекомендованной стандартной дозе. Нельзя исключить негативного влияния снижения дозы рибавирина на эффективность лечения.

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от лабораторных показателей

Лабораторные показатели	Снижение суточной дозы только РИБАВИРИНА-ФАРМЕКС (см. примечание 1), если:	Снижение дозы только пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b (см. примечание 2), если:	Прекращение комбинированной терапии, если:
Гемоглобин	< 10 г/дл	-	< 8,5 г/дл
Взрослые: уровень гемоглобина у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе при стабильном течении Дети: не применяют (см. раздел «Особенности применения»)	Уровень гемоглобина снизился на ≥ 2 г/дл в течение любых 4 недель терапии (постоянное применение уменьшенной дозы)		< 12 г/дл через 4 недели терапии после снижения дозы
Количество лейкоцитов	-	< 1,5×10⁹/л	< 1,0×10⁹/л
Количество нейтрофилов	-	< 0,75×10⁹/л	< 0,5×10⁹/л
Количество тромбоцитов	-	< 50×10⁹/л (взрослые) < 70×10⁹/л (дети и подростки)	< 25×10⁹/л (взрослые) < 50×10⁹/л (дети и подростки)
Уровень прямого билирубина	-	-	2,5×ВГН*
Уровень непрямого билирубина	> 5 мг/дл	-	> 4 мг/дл (взрослые) > 5 мг/дл (в течение > 4 недель) (дети и подростки, получающие интерферон альфа-2b) или > 4 мг/дл (в течение > 4 недель) (дети и подростки, получающие пегинтерферон альфа-2b)
Уровень креатинина в сыворотке крови	-	-	> 2,0 мг/дл
Клиренс креатинина	-	-	Прекращение применения препарата РИБАВИРИН-ФАРМЕКС, если клиренс креатинина < 50 мл/мин
АЛТ/АСТ	-	-	2-кратное значение исходного уровня и > 10×ВГН **

* ВГН – верхняя граница нормы.

** Следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b относительно изменения дозы и прекращения применения интерферона альфа-2b и пегилированного интерферона альфа-2b.

Примечание 1. У взрослых пациентов дозу рибавирина впервые уменьшают на 200 мг в сутки (за исключением пациентов, получающих дозу 1400 мг, для которых дозу необходимо уменьшить на 400 мг в сутки). При необходимости дозу следует дополнительно уменьшить на 200 мг в сутки. Пациенты, которым дозу рибавирина уменьшили до 600 мг в сутки, должны принимать 1 капсулу по 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

Для детей и подростков, получающих лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, дозу рибавирина впервые уменьшают до 12 мг/кг в сутки, а во второй раз — до 8 мг/кг в сутки. Для детей и подростков, получающих лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу рибавирина уменьшают до 7,5 мг/кг в сутки.

Примечание 2. У взрослых пациентов, получающих лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, дозу пегинтерферона альфа-2b впервые уменьшают до 1 мкг/кг в неделю. При необходимости дозу пегинтерферона альфа-2b уменьшают до 0,5 мкг/кг в неделю.

Для детей и подростков, получающих лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, дозу пегинтерферона альфа-2b впервые уменьшают до 40 мкг/м² в неделю, а во второй раз — до 20 мкг/м² в неделю.

У взрослых пациентов, а также у детей и подростков, получающих лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, дозу интерферона альфа-2b уменьшают в 2 раза.

Особые группы пациентов

Применение при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с почечной дисфункцией фармакокинетика рибавирина нарушается. Поэтому рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии рибавирином. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин не следует проводить лечение рибавирином. У пациентов с нарушением функции почек необходимо проводить тщательный контроль для выявления развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови превысит 2,0 мг/дл (см. таблицу 3), необходимо прекратить применение рибавирина и пегинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

Применение при нарушениях функции печени. Фармакокинетического влияния рибавирина на функцию печени не выявлено. Поэтому для пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы рибавирина не требуется. Применение рибавирина противопоказано при тяжелой дисфункции печени или декомпенсированном циррозе печени.

Применение у пожилых пациентов (≥ 65 лет). Явной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста нет. Однако, как и у более молодых пациентов, рекомендуется оценивать функцию почек до начала терапии рибавирином.

Применение пациентам в возрасте до 18 лет. Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b назначают детям в возрасте от 3 лет и подросткам. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность применения рибавирина в комбинации с другими формами интерферона (то есть кроме альфа-2b) у данной категории пациентов не оценивались.

Применение пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. У пациентов, получающих терапию нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в комплексе с комбинацией рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, возрастает риск развития митохондриальной токсичности, лактоацидоза и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов.

Дети.

Рост и развитие (дети и подростки). У детей в возрасте от 3 до 17 лет во время лечения интерфероном (стандартным или пегилированным) в комбинации с рибавирином, продолжавшегося до 48 недель, часто наблюдали снижение массы тела и задержку роста. Имеющиеся долгосрочные данные по лечению детей комбинацией пегилированного интерферона/рибавирина также свидетельствуют о существенном замедлении роста. У 32 % пациентов наблюдалось снижение процентиля роста, соответствующего возрасту, на > 15 процентилей через 5 лет после завершения терапии. Долгосрочные данные по лечению детей комбинацией стандартного интерферона/рибавирина также свидетельствуют о существенном замедлении роста (снижение процентиля роста на >15 по сравнению с исходным показателем) у 21 % детей, даже если лечение было завершено более 5 лет назад. Данные о конечном росте во взрослом возрасте получены относительно 14 таких детей; согласно этим данным, у 12 пациентов сохранялся дефицит показателя роста > 15 процентилей через 10–12 лет после окончания лечения.

Индивидуальная оценка соотношения пользы и риска у детей. Ожидаемую пользу от лечения необходимо тщательно оценить.

Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой не определена.

Необходимо оценивать риск с учетом течения заболевания у ребенка, например, признаков прогрессирования болезни (наличие фиброза), сопутствующих заболеваний, которые могут усилить прогрессирование болезни (например, сопутствующая ВИЧ-инфекция), а также прогностических факторов развития ответа на лечение (генотип ВГС и вирусная нагрузка).

Для снижения риска задержки роста лечение ребенка, по возможности, рекомендуется проводить после завершения полового созревания. Данные о долгосрочном влиянии на половое созревание отсутствуют.

Контроль функции щитовидной железы у детей и подростков. Перед началом терапии интерфероном альфа-2b необходимо определить уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Любые выявленные отклонения функции щитовидной железы необходимо скорректировать традиционной терапией. Если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, можно начинать лечение интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным). При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения альфа-интерфероном необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей и подростков необходимо контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (например, определять уровень ТТГ).

Передозировка.

Схема лечения тремя препаратами (см. инструкцию по боцепревиру).

Схема лечения двумя препаратами. Известный максимальный уровень передозировки рибавирина составлял 10 г (50 капсул по 200 мг) одновременно с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество пациент принял с целью суицида в течение дня. Пациент находился под наблюдением 2 дня в отделении неотложной терапии. За это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Побочные реакции.

Взрослые

Схема лечения тремя препаратами

Следует ознакомиться с инструкцией по применению боцепревира.

У пациентов, получавших лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b при рецидиве после предыдущей терапии интерфероном или получавших лечение в течение более короткого периода, профиль безопасности может быть лучше, чем тот, что описан ниже.

Инфекции и инвазии: вирусная инфекция, фарингит, бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекция дыхательных путей, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекции мочевыводящих путей, инфекция в месте инъекции, инфекция нижних дыхательных путей, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): новообразование неопределенное.

Со стороны системы крови: анемия, нейтропения, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения, апластическая анемия, истинная эритропластическая аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: лекарственная гиперчувствительность, саркоидоз, ревматоидный артрит (новый или обострившийся), синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз.

Метаболические нарушения: анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита, сахарный диабет, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: депрессия, тревожность, эмоциональная нестабильность, бессонница, суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, возбуждение, гнев, изменение настроения, необычное поведение, нервозность, нарушения сна, снижение либидо, апатия, необычные сновидения, слезливость, попытка самоубийства, паническая атака, галлюцинации, биполярное расстройство, суицид, мысли об убийстве, мания, изменение психического статуса.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сухость во рту, снижение концентрации внимания, амнезия, нарушение памяти, головокружение, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, артериальная гипертензия, сонливость, ухудшение внимания, тремор, дисгевзия, нейропатия, периферическая нейропатия, судороги (припадки), цереброваскулярное кровоизлияние, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия, паралич лицевого нерва, мононейропатия.

Со стороны органов зрения: ухудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение остроты зрения, нарушения со стороны слезных желез, сухость глаз, кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия (включая макулярный отек), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, снижение остроты зрения или поля зрения, экссудаты сетчатки, серозное отслоение сетчатки.

Со стороны органов слуха: вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, аритмия, ишемическая болезнь сердца, перикардиальный выпот, перикардит, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови к лицу, васкулит, периферическая ишемия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, носовое кровотечение, нарушение дыхания, застой в дыхательных путях, застой в пазухах, заложенность носа, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле и глотке, непродуктивный кашель, легочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, рвота, тошнота, боль в животе, язвенный стоматит, стоматит, язвы во рту, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровотечение из десен, гингивит, частые жидкие испражнения, зубная боль, запор, метеоризм, панкреатит, боль во рту, ишемический колит, язвенный колит, нарушения периода, стоматологические нарушения, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия, гепатотоксичность (включая летальные случаи).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь, псориаз, усиление псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулы, эритема, крапивница, нарушения кожи, синяки, повышенная потливость, патологические изменения структуры волос, нарушения ногтей, кожный саркоидоз, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль, артрит, боль в спине, судороги мышц, боль в конечностях, боль в костях, слабость мышц, рабдомиолиз, миозит.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, полиурия, патологические изменения цвета мочи, нарушение функции почек, почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: женщины – аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушения яичников, вагинальные нарушения; мужчины – импотенция, простатит, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция (неуточненная).

Системные нарушения и реакции в месте инъекции: воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность, боль в груди, дискомфорт в груди, периферические отеки, недомогание, боль в месте инъекции, необычное самочувствие, жажда, отек лица, некроз в месте инъекции.

Лабораторные показатели: снижение массы тела, шум в сердце.

Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были слабо выраженными (степень I–II по классификации ВОЗ). Несколько случаев более выраженной нейтропении наблюдались у пациентов, получавших лечение рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b. Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты у небольшого числа пациентов, получавших комбинированную терапию, появились клинические признаки подагры, однако ни в одном случае не возникла необходимость изменения дозы.

Пациенты с сопутствующей ВИЧ-инфекцией

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, побочными реакциями, не наблюдавшимися у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С, были: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4, снижение аппетита, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, боль в спине, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, повышение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРВТ и комбинированное лечение рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечались случаи митохондриальной токсичности и лактоацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией

У пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией чаще возникали признаки гематологической токсичности, такие как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев эти нарушения исчезали при изменении дозы и не требовали преждевременного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникали у пациентов, получавших рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, по сравнению с пациентами, получавшими рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b.

Снижение количества лимфоцитов CD4

Лечение рибавирином в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b в первые 4 недели сопровождалось снижением абсолютного количества клеток CD4+, однако относительное количество клеток CD4+ не снижалось. Такое снижение абсолютного количества клеток CD4+ было обратимым после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b не сопровождалось заметным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или последующего наблюдения. Данные о безопасности для пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией и показателем CD4 < 200 клеток/мкл ограничены.

Для получения информации о токсичности каждого антиретровирусного препарата и возможном усилении токсичности при применении последнего вместе с рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b следует обратиться к инструкциям по применению соответствующих антиретровирусных препаратов, применяемых при сопутствующей терапии вирусного гепатита С.

Дети и подростки (исключительно схема лечения двумя препаратами)

В комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Профиль побочных реакций у детей и подростков в основном схож с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, однако некоторые побочные реакции специфичны для детского возраста и связаны с задержкой роста. Наблюдалась задержка роста, обратимость которой неизвестна. Во время лечения снижение массы тела и задержка роста были очень частыми явлениями, также наблюдалось замедление скорости роста.

Степень снижения роста была наибольшей у детей препубертатного возраста.

Наиболее частыми побочными реакциями у всех пациентов были лихорадка, головная боль, нейтропения, повышенная утомляемость, анорексия и эритема в месте инъекции. Большинство сообщавшихся побочных реакций были слабо или умеренно выраженными. Тяжелые побочные реакции включали боль в месте инъекции, боль в конечностях, головную боль, нейтропению и лихорадку. Значимыми побочными реакциями, возникавшими в период лечения, были нервозность, агрессия, гнев, депрессия/депрессивное настроение и гипотиреоз.

В комбинации с интерфероном альфа-2b

Профиль побочных реакций у группы детей и подростков в целом был схож с профилем побочных реакций у взрослых пациентов, однако некоторые побочные реакции были специфичны для детского возраста и связаны с задержкой роста (наблюдалось снижение процентиля роста и снижение процентиля массы тела). В течение 48-недельного комбинированного лечения интерфероном альфа-2b и рибавирином наблюдалась задержка роста, обратимость которой неизвестна. В частности, в период от начала лечения до завершения периода длительного наблюдения степень снижения среднего процентиля роста была наибольшей у детей препубертатного возраста.

Кроме того, в течение периода лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей чаще отмечались мысли о самоубийстве и попытки самоубийства, чем у взрослых пациентов. У детей и подростков, так же как и у взрослых пациентов, наблюдались другие психические расстройства (например, депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей и подростков чаще, чем у взрослых пациентов, возникали реакции в месте инъекции, лихорадка, анорексия, рвота и эмоциональная нестабильность.

Ниже приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, получавших лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Инфекции и инвазии: вирусная инфекция, фарингит, грибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, оральный герпес, простой герпес, инфекции мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит, пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит.

Со стороны системы крови: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Психические расстройства: депрессия, бессонница, эмоциональная нестабильность, суицидальные мысли, агрессия, спутанность сознания, склонность к аффекту, изменение поведения, возбуждение, сомнамбулизм, тревога, изменение настроения, тревожность, нервозность, нарушения сна, необычные сновидения, апатия, необычное поведение, депрессивное настроение, эмоциональные расстройства, страх, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, снижение концентрации внимания, сонливость, ухудшение внимания, плохое качество сна, невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, боль в глазах, патологические изменения остроты зрения, нарушения слезных желез, кровоизлияние в конъюнктиву, зуд глаз, кератит, нечеткость зрения, фотофобия, серозное отслоение сетчатки.

Со стороны органов слуха: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, бледность, болезнь Рейно, приливы крови к лицу, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: одышка, тахипноэ, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражение в носу, ринорея, чихание, боль в горле и глотке, тяжелое дыхание, дискомфорт в носу.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, боль в верхней части живота, рвота, диарея, тошнота, язвы во рту, язвенный стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлоз, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ректальные нарушения, желудочно-кишечные расстройства, запор, частые жидкие испражнения, зубная боль, стоматологические нарушения, дискомфорт в желудке, боль во рту, гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, гепатомегалия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, сыпь, зуд, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, экзема, гипергидроз, акне, нарушения кожи, нарушения ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, синяки, пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, контрактура мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: энурез, нарушение мочеиспускания, недержание мочи, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: девочки – аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, вагинальные нарушения, дисменорея; мальчики – боль в яичках.

Системные нарушения и реакции в месте инъекции: воспаление в месте инъекции, реакция в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность, боль в груди, отеки, боль, зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, сухость в месте инъекции, ощущение холода, дискомфорт в груди, боль в лице, уплотнение в месте инъекции.

Лабораторные показатели: снижение скорости роста (сниженный рост и/или масса тела для данного возраста), повышение уровня тиреотропного гормона в крови, повышение уровня тиреоглобулина, наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: царапины на коже, повреждения.

Применение рибавирина в комбинации с прямыми противовирусными средствами

На основании обзора данных о безопасности, полученных в ходе клинических исследований применения прямых противовирусных средств у взрослых в комбинации с рибавирином, наиболее часто возникали побочные реакции, связанные с применением рибавирина: анемия, тошнота, рвота, астения, утомляемость, бессонница, кашель, одышка, зуд и сыпь. За исключением анемии, большинство этих побочных реакций были несерьезными и исчезали без прекращения лечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, дом 100.