Ribawiryna-Farmeks

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Ribawiryna-Farmeks (RIBAVIRIN-PHARMEX)

Skład:

substancja czynna: rybawiryna;

1 kapsuła zawiera rybawiryny 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, stearyna magnezu, sodowa só kroskarboksymetylowej, celuloza mikrokryształowa;

otoczka kapsuły: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), czerwień amarantowa (E 122).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 1. Korpus i pokrywka w kolorze czerwonym. Zawartość kapsułek – proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Nukleozydy i nukleotydy, z wyłączeniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Kod ATC J05A B04.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ribawiryna-Farmeks (rybawiryna) – syntetyczny analog nukleozydów, aktywny in vitro wobec niektórych wirusów RNA i DNA. Mechanizm działania rybawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b na wirusa zapalenia wątroby typu C nie jest znany. Monoterapia rybawiryną przewlekłego zapalenia wątroby typu C nie prowadzi do eliminacji wirusa (RNA wirusa zapalenia wątroby typu C) ani poprawy obrazu histologicznego wątroby po 6–12 miesiącach terapii oraz w okresie 6-miesięcznego dalszego obserwowania. Natomiast w badaniach klinicznych połączenie rybawiryny z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b prowadziło do zwiększenia częstości odpowiedzi na leczenie w porównaniu z monoterapią peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b.

Farmakokinetyka.

Rybawiryna jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym pojedynczej dawki (Tmax = 1,5 godziny) i szybko rozprowadzana w organizmie. Faza eliminacji z organizmu jest stosunkowo długa. Okresy półtrwania wchłaniania, rozprowadzania i eliminacji pojedynczej dawki wynoszą odpowiednio 0,05, 3,73 i 79 godzin. Rybawiryna jest intensywnie wchłaniana – jedynie około 10 % znakowanej dawki wydzielane jest z kałem. Jednakże absolutna biodostępność wynosi około 45–65 %, co może być związane z metabolizmem pierwszego przejścia. Istnieje zależność liniowa między dawką a parametrem biodostępności (AUCtf) przy podawaniu pojedynczych dawek rybawiryny w ilości od 200 do 1200 mg. Objętość rozprowadzenia wynosi około 5000 l. Rybawiryna nie wiąże się z białkami osocza krwi.

Po jednorazowym doustnym podaniu rybawiryny zaobserwowano wysoką zmienność farmakokinetyczną zarówno u jednego pacjenta, jak i między różnymi pacjentami (wariancja wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC), maksymalne stężenie we krwi (Cmax) u jednego pacjenta wynosi około 30 %), co można wyjaśnić intensywnym metabolizmem pierwszego przejścia oraz znacznym transportem w obrębie i poza naczyniami krwionośnymi.

Transport rybawiryny poza osoczem został szczegółowo zbadany w odniesieniu do erytrocytów. Wykazano, że ogólnie transport odbywa się za pośrednictwem wyrównującego nukleozydowego przenośnika typu es. Ten typ przenośnika występuje niemalże we wszystkich typach komórek i może być czynnikiem warunkującym dużą objętość rozprowadzenia rybawiryny. Stosunek stężenia rybawiryny w całkowitej krwi do osocza wynosi około 60:1; nadmiar rybawiryny w całkowitej krwi istnieje w postaci nukleotydów rybawiryny izolowanych w erytrocytach.

Rybawiryna jest metabolizowana dwoma drogami: odwracalne fosforylowanie oraz przemiany degradacyjne, do których należą deribozylacja i hydroliza amidowa prowadząca do powstania metabolitu karboksylowego triazolowego. Sam rybawiryna oraz jej metabolity – karboksamid triazolowy i kwas triazolowy – są wydalane z organizmu z moczem.

Przy wielokrotnym podawaniu rybawiryna intensywnie kumuluje się w osoczem krwi, stosunek parametrów biodostępności (AUC12h) przy podawaniu wielokrotnym do jednorazowego wynosi 6. Po podaniu doustnym (600 mg 2 razy dziennie) stężenie stacjonarne rybawiryny w osoczem krwi osiągane było do końca 4. tygodnia i wynosiło około 2200 ng/ml. Po zaprzestaniu przyjmowania okres półtrwania wynosił około 298 godzin, co najprawdopodobniej wskazuje na powolne wydalenie rybawiryny ze struktur pozapłazmatycznych.

Sposobność przenikania do płynu nasieniowego. Badano zdolność rybawiryny do przenikania do płynu nasieniowego. Stężenie rybawiryny w nasieniu jest około 2 razy wyższe niż w surowicy krwi. Jednakże ekspozycja systemowa rybawiryny u kobiety po współżyciu z mężczyzną poddawanym leczeniu pozostaje bardzo ograniczona w porównaniu z terapeutycznym stężeniem rybawiryny w osoczem krwi.

Wpływ pokarmu. Biodostępność pojedynczej doustnej dawki rybawiryny wzrasta przy jednoczesnym spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu (obie wartości, AUCtf i Cmax, zwiększają się o 70 %). Możliwe, że zwiększenie biodostępności w tym badaniu miało miejsce dzięki spowolnionemu transzytowi lub zmienionej wartości pH. Znaczenie kliniczne wyników tego badania jest nieznane. W głównym badaniu klinicznym oceny skuteczności w celu osiągnięcia Cmax rybawiryny pacjentom zalecano przyjmowanie rybawiryny wraz z posiłkiem.

Funkcja nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek farmakokinetyka rybawiryny po jednorazowym podaniu ulega zmianie (wartości AUCtf i Cmax zwiększają się) w porównaniu z pacjentami o klirensie kreatyniny > 90 ml/min. Ta zmiana jest przede wszystkim spowodowana obniżonym klirensiem u tych pacjentów. Stężenie rybawiryny nie ulega istotnym zmianom podczas hemodializy.

Funkcja wątroby. Farmakokinetyka rybawiryny po podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego, umiarkowanego lub ciężkiego stopnia (A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugh) jest podobna do farmakokinetyki rybawiryny u zdrowych ochotników w grupie kontrolnej.

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Specjalnego analizy farmakokinetycznej u pacjentów w wieku podeszłym nie przeprowadzono. Jednakże w populacyjnym badaniu farmakokinetycznym wiek nie był jednym z głównych czynników wpływających na kinetykę rybawiryny; głównym takim czynnikiem jest funkcja nerek.

Analiza populacyjna farmakokinetyki była przeprowadzana na podstawie wartości stężenia w surowicy krwi, pobieranej okresowo w 4 kontrolowanych badaniach klinicznych. Opracowany model klirensu wykazał, że głównymi kowariantami są masa ciała, płeć, wiek i poziom kreatyniny w surowicy krwi. U mężczyzn klirens był około o 20 % wyższy niż u kobiet. Klirens wzrastał wraz z masą ciała i zmniejszał się u osób powyżej 40 roku życia. Ze względu na występowanie znacznej zmienności wartości, która nie była uwzględniona w tym modelu, wpływ tych kowariantów na klirens rybawiryny ma niewielkie znaczenie kliniczne.

Dzieci i młodzież

Rybawiryna w połączeniu z peginterferonem alfa-2b

Właściwości farmakokinetyczne rybawiryny i peginterferonu alfa-2b po wielokrotnym podawaniu oceniano w trakcie badania klinicznego u dzieci i młodzieży z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Według obliczeń, u dzieci i młodzieży otrzymujących peginterferon alfa-2b w dawce 60 μg/m² tygodniowo, logarytmicznie przekształcone stosunki działania systemowego w okresie między dawkami były o 58 % (90 % przedział ufności: 141–177 %) wyższe niż zaobserwowane u dorosłych ochotników przy dawce 1,5 μg/kg tygodniowo. W tym badaniu farmakokinetyka rybawiryny (znormalizowana względem dawki) nie różniła się od danych uzyskanych w poprzednim badaniu z zastosowaniem rybawiryny w połączeniu z interferonem alfa-2b zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów.

Rybawiryna w połączeniu z interferonem alfa-2b

Farmakokinetyka rybawiryny i interferonu alfa-2b (znormalizowana względem dawki) nie różniła się u dorosłych i dzieci w wieku od 5 do 16 lat.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Terapia trzema lekami

Ribawiryna-Farmeks w kombinacji z boceprevirem i peginterferonem alfa-2b wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (genotyp 1) u dorosłych pacjentów (od 18. roku życia) z kompensowanym schorzeniem wątroby, którzy wcześniej nie byli leczeni lub u których poprzednie leczenie nie było skuteczne.

Należy zapoznać się z instrukcjami stosowania peginterferonu alfa-2b i bocepreviru, gdy lek Ribawiryna-Farmeks stosowany jest w połączeniu z tymi lekami.

Terapia dwoma lekami

Lek Ribawiryna-Farmeks wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dorosłych i dzieci od 3. roku życia; lek należy stosować wyłącznie w kombinacji z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Leku Ribawiryna-Farmeks nie można stosować jako monoterapii.

Należy zapoznać się z instrukcjami stosowania peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b, gdy lek Ribawiryna-Farmeks stosowany jest w połączeniu z tymi lekami.

Nie istnieją dane dotyczące bezpieczeństwa lub skuteczności stosowania leku Ribawiryna-Farmeks w połączeniu z innymi formami interferonu (czyli innymi niż alfa-2b).

Pacjenci wcześniej nieleczeni

Dorośli (od 18. roku życia)

Lek Ribawiryna-Farmeks wskazany jest:

• w schemacie terapii trzema lekami: w połączeniu z peginterferonem alfa-2b i boceprevirem w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (genotyp 1) u dorosłych pacjentów z kompensowanym schorzeniem wątroby;
• w schemacie terapii dwoma lekami: w połączeniu z interferonem alfa-2b lub peginterferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych (przy braku dekompensacji funkcji wątroby, przy podwyższeniu poziomu ALAT i dodatnim teście na RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV-RNA);
• w schemacie terapii dwoma lekami: w połączeniu z peginterferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u pacjentów z kompensowanym marskością wątroby i/lub klinicznie stabilną współinfekcją HIV.

Terapia dwoma lekami

Dzieci od 3. roku życia i nastolatkowie

Lek Ribawiryna-Farmeks wskazany jest w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dzieci od 3. roku życia oraz u nastolatków wcześniej nieleczonych, przy braku dekompensacji funkcji wątroby i obecności RNA wirusa zapalenia wątroby typu C.

W przypadku rozważania odroczenia leczenia do osiągnięcia wieku dorosłego należy pamiętać, że terapia kombinowana może powodować opóźnienie wzrostu, które może mieć nieodwracalny charakter u niektórych pacjentów. Decyzja o leczeniu powinna być podejmowana indywidualnie dla każdego pacjenta.

Pacjenci wcześniej leczeni

Dorośli

Lek Ribawiryna-Farmeks wskazany jest:

• w schemacie terapii trzema lekami: w połączeniu z peginterferonem alfa-2b i boceprevirem w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (genotyp 1) u dorosłych pacjentów z kompensowanym schorzeniem wątroby;
• w schemacie terapii dwoma lekami: w połączeniu z peginterferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C, jeśli poprzednie leczenie samym interferonem alfa (pegylowanym lub niepegylowanym) lub jego kombinacją z rybawiryną nie było skuteczne;
• w schemacie terapii dwoma lekami: w połączeniu z interferonem alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C, jeśli poprzednia monoterapia interferonem alfa była początkowo skuteczna (normalizacja ALAT do końca leczenia), ale później wystąpił nawrót.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na rybawirynę lub którykolwiek składnik leku.

Ciąża. Leczenia nie należy rozpoczynać, dopóki nie uzyskano negatywnego wyniku testu ciążowego.

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży.

Okres karmienia piersią.

Ciężkie choroby serca, w tym niestabilne i niekontrolowane formy, obserwowane w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.

Ciężkie choroby wykańczające.

Przewlekła niewydolność nerek lub klirens kreatyniny < 50 ml/min. Przeciwwskazany również u pacjentów poddawanych hemodializie.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub dekompensowana marskość wątroby.

Hemoglobinopatie (np. talasemia, anemia sierpowata).

Przeciwwskazane stosowanie peginterferonu α-2b u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C/HIV z marskością wątroby i zaburzeniami funkcji wątroby ≥ 6 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha.

Przeciwwskazany u dzieci i nastolatków z danymi wywiadu lub klinicznymi o ciężkim zaburzeniu psychicznym, szczególnie o depresji, myśli samobójcze lub próba samobójstwa.

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub inne choroby autoimmunologiczne w wywiadzie (w związku z połączeniem z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Na podstawie badań in vitro na mikrosomalnych preparatach wątroby człowieka, enzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w przemianach metabolicznych rybawiryny. Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450. Badania toksykologiczne nie dają podstaw do stwierdzenia, że rybawiryna stymuluje aktywność enzymatyczną wątroby. Dlatego istnieje minimalne prawdopodobieństwo interakcji z cytochromem P450.

Rybawiryna, hamując enzym inozyno monofosforan dehydrogenazę, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prowadząc do gromadzenia się 6-metylotioinozyno monofosforanu, co wiąże się z mielotoksycznością u pacjentów leczonych azatiopryną. Należy unikać jednoczesnego stosowania pegylowanego interferonu alfa i rybawiryny z azatiopryną. W przypadkach indywidualnych, gdy korzyści z zastosowania rybawiryny jednoczesnej z azatiopryną przewyższają potencjalne ryzyko, zaleca się częste monitorowanie parametrów hematologicznych w okresie jednoczesnego stosowania azatiopryny, aby wykryć objawy mielotoksyczności, a w przypadku ich wystąpienia należy przerwać stosowanie tych leków.

Nie przeprowadzono badań interakcji rybawiryny z innymi lekami oprócz peginterferonu alfa-2b, interferonu alfa-2b i środków przeciwwskazowych.

Interferon alfa-2b

Na podstawie danych farmakokinetycznych, przy wielokrotnym stosowaniu nie stwierdzono objawów interakcji między rybawiryną a peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b.

Środki przeciwwskazowe

Biologiczna dostępność rybawiryny w dawce 600 mg była obniżona przy jednoczesnym przyjmowaniu środka przeciwwskazowego zawierającego związki magnezu i glinu lub simetykon; wskaźnik AUCtf zmniejszył się o 14%. Prawdopodobnie obniżenie bioavailability w tym badaniu było spowodowane opóźnieniem transportu rybawiryny lub zmianą pH. Uważa się, że ta interakcja nie ma znaczenia klinicznego.

Analogi nukleozydów

Stosowanie analogów nukleozydów oddzielnie lub w połączeniu z innymi nukleozydami może prowadzić do rozwoju kwasicy mlekowej. Rybawiryna in vitro zwiększa stężenie fosforylowanych metabolitów nukleozydów purynowych. Ten efekt zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej wywołanej analogami purynowych nukleozydów (np. didanozyną lub abakawirem). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i didanozyny. Zanotowano przypadki toksyczności mitochondrialnej (kwasica mlekowa i zapalenie trzustki), niektóre z nich miały charakter śmiertelny.

Podczas stosowania zydowudyny w schemacie leczenia HIV zanotowano przypadki nasilenia anemii spowodowanej leczeniem rybawiryną, choć dokładny mechanizm takiej interakcji pozostaje nieznany. Z powodu zwiększonego ryzyka anemii rybawiryna nie powinna być stosowana razem z zydowudyną. Należy przejrzeć schemat jednoczesnego przyjmowania zydowudyny i leku Ribawiryna-Farmeks w kontekście wysokoaktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART), jeśli wystąpi anemia. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła anemia podczas stosowania zydowudyny.

Możliwość interakcji z lekiem Ribawiryna-Farmeks utrzymuje się przez 2 miesiące (5 okresów półtrwania rybawiryny) po przerwaniu stosowania ze względu na długi okres półtrwania.

Nie ma danych o interakcji leku Ribawiryna-Farmeks z niezegregowanymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy lub inhibitorami proteazy.

Opublikowano sprzeczne dane dotyczące jednoczesnego stosowania abakawiru i rybawiryny. Niektóre dane wskazują na ryzyko mniejszej odpowiedzi na leczenie pegylowanym interferonem/rybawiryną u pacjentów z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu C i HIV, którzy otrzymują abakawir w ramach terapii przeciwwirusowej. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Na podstawie danych z badań klinicznych stosowanie rybawiryny jako monoterapii nie jest skuteczne, dlatego lek Ribawiryna-Farmeks nie powinien być stosowany jako jedyny środek terapeutyczny w leczeniu zapalenia wątroby typu C. Skuteczność i bezpieczeństwo terapii skojarzonej zostały potwierdzone wyłącznie dla rybawiryny w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b, roztworem do wstrzykiwań.

Decyzja o konieczności przeprowadzenia biopsji wątroby przed rozpoczęciem terapii powinna być podejmowana zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia.

Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego centralnego (UNC). U niektórych pacjentów podczas terapii skojarzonej rybawiryną i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b, nawet w ciągu 6-miesięcznego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia, obserwowano poważne zaburzenia ze strony UNC, w tym depresję, myśli samobójcze i próby samobójstwa. U dzieci i młodzieży leczonych rybawiryną w połączeniu z interferonem alfa-2b myśli samobójcze lub próby samobójstwa występowały częściej podczas leczenia i w 6-miesięcznym okresie obserwacji po leczeniu niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży, tak jak u dorosłych, występowały również inne zaburzenia psychiczne (np. depresja, niestabilność emocjonalna i senność). Podczas stosowania interferonów alfa obserwowano również inne zaburzenia ze strony UNC, w tym zachowanie agresywne (czasem skierowane przeciwko innym osobom, np. myśli o zabójstwie), zaburzenia dwubiegunowe, manię, dezorientację i zaburzenia stanu psychicznego.

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w celu wykrycia wszelkich objawów zaburzeń psychicznych. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz przepisujący leczenie powinien ocenić potencjalną powagę tych działań niepożądanych oraz potrzebę podjęcia odpowiedniego leczenia. W przypadku, gdy objawy zaburzeń psychicznych nie ustępują lub nasilają się, a także gdy pojawiają się myśli samobójcze lub myśli o zabójstwie, zaleca się przerwanie leczenia lekiem Ribawiryna-Farmeks w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b oraz, w razie potrzeby, zapewnienie pacjentowi odpowiedniej pomocy psychiatrycznej.

Pacjenci z wywiadem lub klinicznymi objawami ciężkich zaburzeń psychicznych. Jeśli u dorosłych pacjentów z danymi klinicznymi lub wywiadowymi dotyczącymi ciężkich zaburzeń psychicznych lub zaburzeń granicznych stwierdzono konieczność terapii skojarzonej lekiem Ribawiryna-Farmeks i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b, terapię należy rozpocząć dopiero po przeprowadzeniu odpowiedniej indywidualnej diagnostyki i w trakcie leczenia stanu psychicznego.

Stosowanie leku Ribawiryna-Farmeks i peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b w leczeniu dzieci i młodzieży z danymi klinicznymi lub wywiadowymi dotyczącymi ciężkiego zaburzenia psychicznego jest przeciwwskazane.

Pacjenci używający/uzależnieni od substancji psychoaktywnych. U pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy jednocześnie używają substancji psychoaktywnych (alkohol, marihuana itp.), istnieje wysokie ryzyko rozwoju zaburzeń psychicznych lub nasilenia istniejącego zaburzenia psychicznego podczas leczenia interferonem alfa. Jeśli leczenie interferonem alfa jest konieczne dla takich pacjentów, należy dokładnie ocenić istnienie współistniejących zaburzeń psychicznych i potencjalne ryzyko stosowania innych substancji oraz podjąć odpowiednie działania przed rozpoczęciem terapii. W razie potrzeby (do oceny stanu, leczenia i dalszego monitorowania) należy rozważyć podejście interdyscyplinarne, w tym udział psychologa lub toksykologa. Stan pacjenta należy dokładnie monitorować podczas terapii, a także po jej zakończeniu. Zaleca się wcześniejsze interwencje w przypadku nawrotu lub rozwoju zaburzeń psychicznych i stosowania substancji psychoaktywnych.

Obniżenie stężenia hemoglobiny < 10 g/dl obserwowano u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży leczonych rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Choć rybawiryna nie ma bezpośredniego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, anemia związana z przyjmowaniem leku Ribawiryna-Farmeks może prowadzić do nasilenia niewydolności serca i/lub nasilenia objawów choroby wieńcowej. Dlatego lek Ribawiryna-Farmeks należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobami serca. Należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie terapii. W przypadku wykrycia jakichkolwiek objawów pogorszenia ze strony układu sercowo-naczyniowego terapię należy przerwać.

Układ sercowo-naczyniowy. Dorosłym pacjentom, którzy mieli lub mają przewlekłą niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego i/lub zaburzenia rytmu serca, należy zapewnić ciągłą opiekę lekarską. Pacjentom z chorobami serca zaleca się wykonanie elektrokardiografii przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe) zazwyczaj poddają się standardowemu leczeniu, ale mogą wymagać przerwania terapii. Brak danych dotyczących stosowania terapii skojarzonej u dzieci i młodzieży z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego.

Reakcje nadwrażliwości natychmiastowego typu. W przypadku rozwoju ostrych reakcji nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja) stosowanie leku Ribawiryna-Farmeks należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Przejściowe wysypki skórne nie stanowią podstawy do przerwania leczenia.

Zmiany oczne. Rybawiryna stosowana jest w połączeniu z interferonami alfa. W rzadkich przypadkach podczas terapii skojarzonej z użyciem interferonów alfa obserwowano przypadki retinopatii, w tym krwawienia i egzudaty w siatkówce, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, neuropatię nerwu wzrokowego oraz okluzję tętnicy lub żyły siatkówki, co może prowadzić do pogorszenia wzroku. Wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie okulistyczne. Jeśli u pacjenta pojawią się objawy choroby oczu lub pogorszy się wzrok, należy niezwłocznie przeprowadzić pełne badanie okulistyczne. U pacjentów z istniejącymi chorobami ocznymi (np. retinopatia cukrzycowa lub nadciśnieniowa) należy przeprowadzać okresowe badania okulistyczne w trakcie terapii skojarzonej z interferonami alfa. Jeśli u pacjentów pojawią się nowe lub nasilą się istniejące choroby oczne, należy przerwać terapię skojarzoną z interferonami alfa.

Funkcja wątroby . Wszyscy pacjenci, u których w trakcie leczenia pojawiły się objawy istotnego pogorszenia funkcji wątroby, powinni być dokładnie monitorowani. Terapię należy przerwać u pacjentów, u których stwierdzono zaburzenia krzepnięcia, co może wskazywać na dekompensację wątroby.

Potencjalne nasilenie immunosupresji. Opisano przypadki pancytopenii i supresji szpiku kostnego, które pojawiały się 3–7 tygodni po jednoczesnym stosowaniu peginterferonu i rybawiryny z azatiopryną. Taką mielotoksyczność ustępuje po 4–6 tygodniach od przerwania terapii przeciwwirusowej wirusa zapalenia wątroby typu C i jednoczesnego odstawienia azatiopryny, a także nie powtarza się po ponownym indywidualnym stosowaniu któregokolwiek z leków.

Zakażenie mieszane HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C

Toksykość mitochondrialna i kwasica mleczanowa . Leczenie należy prowadzić z ostrożnością u pacjentów zakażonych HIV i współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy są leczeni nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (szczególnie didanosyną i stavudyną) w połączeniu z kombinacją rybawiryny i interferonu alfa-2b. U pacjentów zakażonych HIV, którzy stosują nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, lekarze prowadzący leczenie rybawiryną powinni dokładnie monitorować objawy toksyczności mitochondrialnej i kwasicy mleczanowej. W szczególności lek Ribawiryna-Farmeks nie powinien być stosowany razem z didanosyną i stavudyną ze względu na ryzyko toksyczności mitochondrialnej oraz ograniczenia ryzyka podwójnej toksyczności mitochondrialnej.

Dekompensacja funkcji wątroby u pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C oraz postępującym włóknieniem wątroby . U pacjentów zakażonych HIV i z postępującym włóknieniem wątroby, którzy otrzymują terapię ART, zwiększa się ryzyko rozwoju dekompensacji wątroby i śmiertelnych skutków. Dodatkowe stosowanie interferonów alfa, samodzielnie lub w połączeniu z rybawiryną, zwiększa powyższe ryzyko u tej grupy pacjentów. Inne czynniki zwiększające ryzyko dekompensacji wątroby u pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C to leczenie didanosyną i podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy. Pacjenci zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C, którzy otrzymują zarówno terapię przeciwwirusową, jak i leczenie zapalenia wątroby, powinni być dokładnie monitorowani, a stopień zaburzeń należy ocenić według klasyfikacji Childa–Pugha. W przypadku wystąpienia dekompensacji wątroby należy natychmiast przerwać leczenie zapalenia wątroby i ponownie ocenić schemat terapii przeciwwirusowej.

Zaburzenia hematologiczne u pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C . U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują ART i leczenie rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b, zwiększa się ryzyko rozwoju zaburzeń hematologicznych (np. neutropenia, trombocytopenia i anemia) w porównaniu z ryzykiem u pacjentów zakażonych wyłącznie wirusem zapalenia wątroby typu C. Większość takich zaburzeń ustępuje po zmniejszeniu dawki, jednak pacjenci ci wymagają dokładnego monitorowania parametrów hematologicznych. U pacjentów leczonych rybawiryną i zidowudyną zwiększa się ryzyko rozwoju anemii, dlatego rybawiryna nie powinna być stosowana razem z zidowudyną.

Pacjenci z obniżoną liczbą komórek CD4 . Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leczenia pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C z poziomem komórek CD4 < 200/μl są ograniczone. Leczenie pacjentów z niskim poziomem komórek CD4 należy prowadzić z ostrożnością.

Należy kierować się instrukcją do stosowania odpowiednich leków przeciwwirusowych, stosowanych razem z lekami do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, w celu uzyskania informacji o toksyczności każdego leku oraz możliwym nasileniu toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu rybawiryny i peginterferonu alfa-2b.

Zaburzenia stomatologiczne i periodontalne. Opisywano przypadki rozwoju zaburzeń stomatologicznych i periodontalnych z możliwą utratą zębów u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rybawiryną i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Ponadto suchość w ustach może negatywnie wpływać na zęby i błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałej terapii skojarzonej rybawiryną i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b. Pacjentom należy zalecić staranne szczotkowanie zębów dwa razy dziennie oraz regularne badania stomatologiczne. Ponadto u niektórych pacjentów może występować wymioty, po których należy dokładnie płukać jamę ustną.

Badania laboratoryjne. Wszystkim chorym przed rozpoczęciem terapii zaleca się wykonanie morfologii krwi (pełny rozkład z oznaczeniem wzoru leukocytarnego) oraz biochemii krwi (elektrolity, kreatynina osocza, próby wątrobowe, kwas moczowy). Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej dopuszczalne są następujące wartości wyjściowe badań krwi:

• hemoglobina – dorośli: ≥ 120 g/l (kobiety) i ≥ 130 g/l (mężczyźni);

dzieci i młodzież: ≥ 110 g/l (dziewczynki) i ≥ 120 g/l (chłopcy);

• trombocyty ≥ 100 × 10⁹/l;
• neutrofile ≥ 1,5 × 10⁹/l.

Badania laboratoryjne należy wykonać w 2. i 4. tygodniu leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Co pewien czas w trakcie leczenia należy oznaczać poziom HCV-RNA.

Kobiety w wieku rozrodczym . Kobiety poddawane leczeniu oraz kobiety będące partnerkami seksualnymi mężczyzn poddawanych leczeniu powinny co miesiąc wykonywać testy ciążowe przez cały okres leczenia oraz przez 4 i 7 miesięcy odpowiednio po zakończeniu leczenia, ponieważ rybawiryna nie może być stosowana u kobiet w ciąży.

Podczas stosowania leku Ribawiryna-Farmeks może dojść do wzrostu stężenia kwasu moczowego w wyniku hemolizy, dlatego należy dokładnie monitorować pacjentów skłonnych do tego schorzenia w celu wykrycia objawów podagry.

Substancje pomocnicze. Jedna kapsułka leku Ribawiryna-Farmeks zawiera 40 mg laktozy. W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku. Nie należy stosować leku u pacjentów z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy.

Obecność w powłoce kapsułki barwnika azowego – azorubiny (E 122) – może powodować wystąpienie reakcji alergicznych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie rybawiryny jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja u mężczyzn i kobiet.

Kobiety (pacjentki) . Rybawiryna nie może być stosowana u kobiet w ciąży. W celu zapobiegania ciąży pacjentki powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Nie należy rozpoczynać przyjmowania rybawiryny, jeśli bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia nie uzyskano negatywnego wyniku testu ciążowego. Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy seksualni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 9 miesięcy po jego zakończeniu; w tym okresie należy co miesiąc wykonywać standardowy test ciążowy. Kobieta powinna być poinformowana o znacznym ryzyku działania teratogennego rybawiryny na płód, jeśli zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 4 miesięcy po jego zakończeniu.

Mężczyźni-pacjenci i ich partnerki seksualne. Należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży partnerkom mężczyzn leczonych rybawiryną. Rybawiryna gromadzi się w komórkach i bardzo powoli jest wydalana z organizmu. Nieznany jest potencjalny wpływ teratogenny lub genotoksyczny rybawiryny obecnej w nasieniu na zarodek/płód człowieka. Pacjenci mężczyźni i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia rybawiryną i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni-pacjenci powinni stosować prezerwatywę w celu zapobiegania przedostaniu się nasienia, jeśli ich partnerka jest w ciąży.

Okres karmienia piersią. Pytanie o możliwość wydzielania rybawiryny do mleka matki pozostaje niejasne. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u dziecka karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia.

Plodność (dane przedkliniczne)

Plodność: w badaniach na zwierzętach stwierdzono, że rybawiryna odwracalnie wpływała na spermatogenezę.

Teratogenność: u wszystkich gatunków zwierząt, na których przeprowadzono odpowiednie badania, obserwowano wyraźny potencjał teratogenny i/lub embriocydyjny rybawiryny przy dawce stanowiącej 1/20 zalecanej dawki dla człowieka.

Genotoksyczność: rybawiryna indukuje genotoksyczność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Rybawiryna nie wpływa lub wpływa jedynie nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn, jednak w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b wpływ ten może się zmieniać. Dlatego pacjentom, u których w trakcie leczenia pojawiają się zmęczenie, senność, zawroty głowy lub dezorientacja, zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy prowadzić lekarzowi posiadającemu doświadczenie w leczeniu chorych na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C.

Lek RIBAWIRYNA-FARMEKS należy stosować w połączeniu albo z peginterferonem alfa-2b, albo z interferonem alfa-2b (schemat leczenia dwiema substancjami czynnymi), albo u dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (genotyp 1) w połączeniu z boceprevirem i peginterferonem alfa-2b (schemat leczenia trzema substancjami czynnymi).

W przypadku przepisywania terapii skojarzonej należy również kierować się instrukcjami stosowania bocepreviru, peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b.

Dawkowanie

Dawka leku RIBAWIRYNA-FARMEKS zależy od masy ciała pacjenta. RIBAWIRYNA-FARMEKS, kapsułki, należy przyjmować doustnie, podczas posiłku, codziennie, w dwóch dawkach (rano i wieczorem).

Dorośli

Dawkę leku RIBAWIRYNA-FARMEKS dobiera się zależnie od masy ciała pacjenta (patrz tabela 1).

RIBAWIRYNA-FARMEKS należy stosować w połączeniu albo z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg/tydzień), albo z interferonem alfa-2b (3 mln MI 3 razy w tygodniu). Wybór trybu terapii skojarzonej należy dokonać indywidualnie, uwzględniając oczekiwaną skuteczność i bezpieczeństwo wybranej kombinacji.

Tabela 1

Dawka leku RIBAWIRYNA-FARMEKS (w zależności od masy ciała) dla pacjentów z monoinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu C lub coinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu C i HIV, niezależnie od genotypu

Trwałość terapii u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia

Schemat leczenia trzema lekami

Należy zapoznać się z instrukcjami medycznego stosowania bocepreviru i peginterferonu alfa-2b.

Schemat leczenia dwoma lekami (z peginterferonem alfa-2b)

Prognozowanie rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu 1, u których po 4 lub 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono obniżenia RNA HCV poniżej poziomu wykrywalności lub nie osiągnięto adekwatnej odpowiedzi wirusologicznej, prawdopodobieństwo rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej jest bardzo niskie, dlatego tym pacjentom zaleca się przerwanie leczenia.

Genotyp 1: pacjentom, u których po 12 tygodniach leczenia stwierdzono odpowiedź wirusologiczną, terapię należy kontynuować przez kolejne 9 miesięcy (łącznie 48 tygodni).

U pacjentów, u których po 12 tygodniach leczenia stwierdzono spadek poziomu RNA HCV o co najmniej ≥ 2 log w porównaniu z wartością wyjściową, należy przeprowadzić ponowną ocenę po 24 tygodniach leczenia; jeśli poziom RNA HCV będzie poniżej granicy wykrywalności, należy zakończyć pełny cykl leczenia (czyli łącznie 48 tygodni). Natomiast jeśli po 24 tygodniach leczenia poziom RNA HCV nadal przekracza poziom wykrywalności, należy przerwać leczenie.

Dla podgrupy pacjentów zakażonych genotypem 1 o niskim obciążeniu wirusowym (< 600000 IU/ml), u których po 4 tygodniach leczenia RNA HCV nie jest wykrywalne, a po 24 tygodniach leczenia wynik testu RNA HCV pozostaje negatywny, leczenie można zakończyć po 24 tygodniach lub kontynuować przez kolejne 24 tygodnie (czyli łączna trwałość leczenia – 48 tygodni). Jednak przy 24-tygodniowej łącznej trwałości leczenia ryzyko nawrotu jest większe niż przy 48-tygodniowej trwałości leczenia.

Genotyp 2 lub 3: zalecana trwałość leczenia wynosi 24 tygodnie dla wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów zakażonych jednocześnie HIV, u których leczenie należy prowadzić przez 48 tygodni.

Genotyp 4: uważa się, że pacjenci zakażeni genotypem 4 są trudniejsi do wyleczenia; istnieją dane wskazujące na podobieństwo w leczeniu tych pacjentów do pacjentów z genotypem 1.

Trwałość terapii u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu C i HIV, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia

Schemat leczenia dwoma lekami. Dla pacjentów zakażonych jednocześnie HIV zalecana trwałość leczenia rybawiryną w dawce zależnej od masy ciała (patrz tabela 1) wynosi 48 tygodni, niezależnie od genotypu.

Prognozowanie rozwoju lub braku odpowiedzi u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu C i HIV, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia

Wczesna odpowiedź wirusologiczna po 12 tygodniach leczenia (obniżenie obciążenia wirusowego o 2 log lub poziom RNA HCV poniżej granicy wykrywalności) jest czynnikiem prognostycznym rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej.

Trwałość leczenia przy leczeniu powtórnym

Schemat leczenia trzema lekami. Należy zapoznać się z instrukcjami medycznego stosowania bocepreviru i peginterferonu alfa-2b.

Schemat leczenia dwoma lekami (z peginterferonem alfa-2b)

Prognozowanie rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Prognozowanie rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej: u wszystkich pacjentów, niezależnie od genotypu wirusa, u których po 12 tygodniach leczenia stwierdzono obniżenie RNA HCV poniżej poziomu wykrywalności, należy przeprowadzić 48-tygodniowy cykl leczenia. Przy powtórnym leczeniu u pacjentów, u których po 12 tygodniach leczenia nie stwierdzono odpowiedzi wirusologicznej (czyli poziom RNA HCV nie spadł poniżej poziomu wykrywalności), prawdopodobieństwo rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej po 48 tygodniach leczenia jest bardzo niskie.

U pacjentów z wirusem genotypu 1, u których nie stwierdzono reakcji na leczenie, skuteczność powtórnego leczenia trwającego dłużej niż 48 tygodni nie była badana w ramach terapii skojarzonej z użyciem peginterferonu alfa-2b i rybawiryny.

Stosowanie leku Ribawiryna-Farmeks (kapsułki) w połączeniu z interferonem alfa-2b (tylko w schemacie leczenia dwoma lekami)

Trwałość terapii przy stosowaniu interferonu alfa-2b. Na podstawie wyników badań klinicznych zalecana trwałość leczenia u pacjentów wynosi nie mniej niż 6 miesięcy. W trakcie tych badań klinicznych, w których leczenie trwało rok, u pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia nie osiągnięto odpowiedzi wirusologicznej (poziom RNA HCV przekraczał dolną granicę wykrywalności), prawdopodobieństwo rozwoju trwałej odpowiedzi wirusologicznej (poziom RNA HCV poniżej granicy wykrywalności 6 miesięcy po zakończeniu leczenia) był bardzo niski.

Genotyp 1: u pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia RNA HCV nie jest wykrywalne, należy kontynuować leczenie przez kolejne 6 miesięcy (czyli łącznie przez rok).

Dowolny inny genotyp: u pacjentów, u których po 6 miesiącach leczenia RNA HCV nie jest wykrywalne, decyzja o kontynuowaniu leczenia do roku opiera się na innych czynnikach prognostycznych (np. wiek pacjenta > 40 lat, płeć męska, mostkowaty fibroz wątroby).

Dzieci (schemat leczenia dwoma lekami)

Uwaga: pacjentom o masie ciała mniejszej niż 47 kg lub niezdolnym do połykania kapsułek należy przepisać rybawirynę 40 mg/ml w postaci roztworu do stosowania wewnętrznego.

Dawkę rybawiryny dla dzieci i młodzieży dobiera się według masy ciała, a dawkę peginterferonu alfa-2b i interferonu alfa-2b według powierzchni ciała.

Dawkowanie rybawiryny dla dzieci przy leczeniu skojarzonym z peginterferonem alfa-2b

Zaleca się stosowanie rybawiryny w dawce 15 mg/kg na dobę w połączeniu z peginterferonem alfa-2b do podania podskórnie w dawce 60 μg/m² na tydzień (patrz tabela 2).

Dawkowanie rybawiryny dla dzieci przy leczeniu skojarzonym z interferonem alfa-2b

W badaniach przeprowadzonych dla tej grupy pacjentów rybawirynę i interferon alfa-2b stosowano odpowiednio w dawkach 15 mg/kg na dobę i 3 mln IU/m² 3 razy w tygodniu (patrz tabela 2).

Tabela 2

Dawka rybawiryny dla dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała przy stosowaniu w połączeniu z interferonem alfa-2b lub peginterferonem alfa-2b

Trwanie leczenia u dzieci i młodzieży

Genotyp 1: zalecane trwanie leczenia wynosi 1 rok. U dzieci i młodzieży leczonych interferonem alfa-2b (peglowanym lub niepeglowanym) w połączeniu z rybawiryną zaleca się przerwanie leczenia, jeśli po 12 tygodniach leczenia stężenie HCV-RNA zmniejszyło się mniej niż o 2 rzędy wielkości w porównaniu z okresem przed leczeniem lub jeśli po 24 tygodniach leczenia nadal wykrywane jest HCV-RNA.

Genotyp 2 lub 3: zalecane trwanie leczenia wynosi 24 tygodnie.

Genotyp 4: zalecane trwanie leczenia wynosi 1 rok. U dzieci i młodzieży leczonych peginterferonem alfa-2b w połączeniu z rybawiryną zaleca się przerwanie leczenia, jeśli po 12 tygodniach leczenia stężenie HCV-RNA zmniejszyło się mniej niż o 2 rzędy wielkości w porównaniu z okresem przed leczeniem lub jeśli po 24 tygodniach leczenia nadal wykrywane jest HCV-RNA.

Modyfikacja dawki u wszystkich pacjentów

Leczenie skojarzone

W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych lub odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych podczas leczenia rybawiryną i peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b należy skorygować dawkę każdego leku aż do ustąpienia działań niepożądanych. Na podstawie doświadczeń z badań klinicznych opracowano schemat korekty dawkowania dla leczenia skojarzonego (patrz tabela 3). Dla osiągnięcia najlepszego efektu terapeutycznego ważne jest przestrzeganie zalecanego schematu leczenia, dlatego dawkę należy utrzymywać na poziomie jak najbliżej zalecanej dawki standardowej. Nie można wykluczyć negatywnego wpływu obniżenia dawki rybawiryny na skuteczność leczenia.

Tabela 3

Zalecenia dotyczące korekty dawki w zależności od parametrów laboratoryjnych

* GGN – górna granica normy.

** Należy kierować się instrukcjami do lekarstwa peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b dotyczącymi zmiany dawki oraz zaprzestania stosowania interferonu alfa-2b i pegylowanego interferonu alfa-2b.

Uwaga 1. U dorosłych pacjentów dawkę rybawiryny po raz pierwszy zmniejsza się o 200 mg na dobę (z wyjątkiem pacjentów przyjmujących dawkę 1400 mg, u których dawkę należy zmniejszyć o 400 mg na dobę). W razie potrzeby dawkę należy dalej zmniejszyć o kolejne 200 mg na dobę. Pacjenci, u których dawkę rybawiryny zmniejszono do 600 mg na dobę, powinni przyjmować 1 kapsułkę 200 mg rano oraz 2 kapsułki po 200 mg wieczorem.

U dzieci i nastolatków leczonych rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b dawkę rybawiryny po raz pierwszy zmniejsza się do 12 mg/kg na dobę, a po raz drugi – do 8 mg/kg na dobę. U dzieci i nastolatków leczonych rybawiryną w połączeniu z interferonem alfa-2b dawkę rybawiryny zmniejsza się do 7,5 mg/kg na dobę.

Uwaga 2. U dorosłych pacjentów leczonych rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b dawkę peginterferonu alfa-2b po raz pierwszy zmniejsza się do 1 μg/kg na tydzień. W razie potrzeby dawkę peginterferonu alfa-2b zmniejsza się do 0,5 μg/kg na tydzień.

U dzieci i nastolatków leczonych rybawiryną w połączeniu z peginterferonem alfa-2b dawkę peginterferonu alfa-2b po raz pierwszy zmniejsza się do 40 μg/m² na tydzień, a po raz drugi dawkę peginterferonu alfa-2b zmniejsza się do 20 μg/m² na tydzień.

U dorosłych pacjentów oraz u dzieci i nastolatków leczonych rybawiryną w połączeniu z interferonem alfa-2b dawkę interferonu alfa-2b zmniejsza się dwukrotnie.

Grupy pacjentów szczególne

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Ze względu na wyraźne zmniejszenie klirensu kreatyniny u pacjentów z dysfunkcją nerek farmakokinetyka rybawiryny jest zaburzona. Dlatego zaleca się ocenę funkcji nerek u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii rybawiryną. Pacjentom z klirensiem kreatyniny poniżej 50 ml/min nie należy leczyć rybawiryną. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy prowadzić staranne monitorowanie w celu wykrycia rozwoju anemii. Jeżeli stężenie kreatyniny w surowicy przekroczy 2,0 mg/dl (patrz tabela 3), należy przerwać stosowanie rybawiryny oraz peginterferonu alfa-2b lub interferonu alfa-2b.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Nie wykazano wpływu farmakokinetycznego rybawiryny na funkcję wątroby. Dlatego u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest wymagana korekta dawki rybawiryny. Stosowanie rybawiryny jest przeciwwskazane przy ciężkiej dysfunkcji wątroby lub dekompensowanym marskości wątroby.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Nie stwierdzono wyraźnej zależności farmakokinetyki rybawiryny od wieku. Jednakże, podobnie jak u młodszych pacjentów, zaleca się ocenę funkcji nerek przed rozpoczęciem terapii rybawiryną.

Stosowanie u pacjentów w wieku do 18 lat. Rybawirynę w połączeniu z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b przepisuje się dzieciom od 3. roku życia i nastolatkom. Wybór schematu leczenia zależy od indywidualnych cech pacjenta. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rybawiryny w połączeniu z innymi formami interferonu (czyli innymi niż alfa-2b) u tej kategorii pacjentów nie były oceniane.

Stosowanie u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV. U pacjentów otrzymujących terapię nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy w połączeniu z kombinacją rybawiryny z peginterferonem alfa-2b lub interferonem alfa-2b zwiększa się ryzyko wystąpienia toksyczności mitochondrialnej, kwasicy mlekowej i niewydolności wątroby. Przy przepisywaniu takiej terapii należy również kierować się instrukcją do lekarstwa odpowiednich leków przeciwwirusowych.

Dzieci.

Wzrost i rozwój (dzieci i nastolatkowie). U dzieci w wieku od 3 do 17 lat podczas leczenia interferonem (standardowym lub pegylowanym) w połączeniu z rybawiryną, trwającego do 48 tygodni, często obserwowano spadek masy ciała i opóźnienie wzrostu. Dane długoterminowe dotyczące leczenia dzieci kombinacją pegylowanego interferonu/rybawiryny wskazują również na istotne spowolnienie wzrostu. U 32% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie percentyla wzrostu odpowiadającego wiekowi o >15 percentyla po 5 latach od zakończenia terapii. Dane długoterminowe dotyczące leczenia dzieci kombinacją standardowego interferonu/rybawiryny wskazują również na istotne spowolnienie wzrostu (zmniejszenie percentyla wzrostu o >15 w porównaniu z wartością wyjściową) u 21% dzieci, nawet jeśli leczenie zakończyło się ponad 5 lat wcześniej. Ostateczne dane dotyczące wzrostu w dorosłym wieku uzyskano od około 14 z tych dzieci; według danych u 12 pacjentów utrzymywał się deficyt wskaźnika wzrostu >15 percentyla po 10–12 latach od zakończenia leczenia.

Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka u dzieci. Oczekiwaną korzyść z leczenia należy dokładnie ocenić.

Należy pamiętać, że terapia kombinowana powoduje opóźnienie wzrostu, którego odwracalność nie jest ustalona.

Należy ocenić ryzyko, biorąc pod uwagę przebieg choroby u dziecka, np. objawy postępu choroby (obecność włóknienia), choroby współistniejące, które mogą nasilać postęp choroby (np. współistniejące zakażenie HIV), a także czynniki prognostyczne rozwoju odpowiedzi na leczenie (genotyp HCV i obciążenie wirusowe).

W celu zmniejszenia ryzyka opóźnienia wzrostu leczenie dziecka zaleca się, o ile to możliwe, przeprowadzić po zakończeniu dojrzewania płciowego. Brak danych dotyczących długoterminowego wpływu na dojrzewanie płciowe.

Kontrola funkcji tarczycy u dzieci i nastolatków. Przed rozpoczęciem terapii interferonem alfa-2b należy oznaczyć poziom hormonu tyreotropowego (TSH). Wszelkie zaburzenia funkcji tarczycy należy skorygować standardową terapią. Jeżeli poziom TSH można utrzymać na normalnym poziomie za pomocą leczenia farmakologicznego, można rozpocząć leczenie interferonem alfa-2b (pegylowanym lub niepegylowanym). W przypadku pojawienia się objawów zaburzeń funkcji tarczycy podczas leczenia alfa-interferonem należy określić stan tarczycy i przeprowadzić odpowiednie leczenie. U dzieci i nastolatków należy kontrolować funkcję tarczycy co 3 miesiące (np. oznaczać poziom TSH).

Przedawkowanie.

Schemat leczenia trzema lekami (patrz ulotka do bocepreviru).

Schemat leczenia dwoma lekami. Znany maksymalny poziom przedawkowania rybawiryny wyniósł 10 g (50 kapsułek po 200 mg) razem z 39 mln IU interferonu alfa-2b w postaci roztworu do wstrzykiwań (13 podskórnych wstrzyknięć po 3 mln IU). Taką ilość pacjent przyjął celowo w celu samobójstwa w ciągu jednego dnia. Pacjent był obserwowany przez 2 dni w oddziale intensywnej terapii. W tym czasie nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem.

Efekty uboczne.

Dorosli

Schemat leczenia trzema lekami

Należy zapoznać się z instrukcją dla lekarza dotyczącą bocepreviru.

U pacjentów leczonych rybawiryną-Farmeks w połączeniu z interferonem alfa-2b po nawrocie po wcześniejszej terapii interferonem lub leczonych w skróconym schemacie, profil bezpieczeństwa może być lepszy niż ten opisany poniżej.

Zakażenia i inwazje: zakażenie wirusowe, zapalenie gardła, zakażenie bakteryjne (w tym sepsa), zakażenie grzybicze, grypa, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, opryszcz zwykły, zapalenie zatok, zapalenie środkowego ucha, katar, zakażenie dróg moczowych, zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy): nowotwór nieokreślony.

Zaburzenia układu krwiotwórczego: anemia, neutropenia, anemia hemolityczna, leukopenia, trombocytopenia, chłoniakowatość, limfopenia, anemia aplastyczna, prawdziwa aplazja czerwonych komórek, samoistna plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy.

Zaburzenia układu odpornościowego: nadwrażliwość na lek, gruźlica, reumatoidalne zapalenie stawów (nowe lub zaostrzone), zespół Vogta-Koyanagi-Harady, toczeń układowy, zapalenie naczyń, reakcje natychmiastowej nadwrażliwości, w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, ostra reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia układu endokrynnego: niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy.

Zaburzenia metaboliczne: anoreksja, hiperglikemia, hiperurykemia, hipokalcemia, odwodnienie, zwiększone apetyt, cukrzyca, hipertriglicerydemia.

Zaburzenia psychiczne: depresja, niepokój, niestabilność emocjonalna, bezsenność, myśli samobójcze, psychoza, zachowanie agresywne, dezorientacja, pobudzenie, gniew, zmiany nastroju, nietypowe zachowanie, nerwowość, zaburzenia snu, obniżone libido, apatia, nietypowe sny, skłonność do płaczu, próba samobójstwa, atak paniki, halucynacje, zaburzenie dwubiegunowe, samobójstwo, myśli o zabójstwie, mania, zmiana stanu psychicznego.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, suchość w ustach, trudności koncentracji, amnezja, zaburzenia pamięci, zawroty głowy, migrena, ataksja, parestezje, dysfonia, utrata wrażliwości smakowej, hipestezja, hiperestezeja, nadciśnienie tętnicze, senność, pogorszenie uwagi, drżenie, dysgezja, neuropatia, neuropatia obwodowa, napady (drżenie), krwawienie mózgowe, niedokrwienie mózgu, encefalopatia, polineuropatia, porażenie nerwu twarzowego, mononeuropatia.

Zaburzenia oka: pogorszenie wzroku, nieostrość widzenia, zapalenie spojówek, podrażnienie oczu, ból oczu, zaburzenia ostrości wzroku, zaburzenia gruczołów łzowych, suchość oczu, krwawienie siatkówki, retinopatia (w tym obrzęk plamicy), zamknięcie tętnicy siatkówki, zamknięcie żyły siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, obniżenie ostrości wzroku lub pola widzenia, wydzieliny siatkówki, odwarstwienie siatkówki.

Zaburzenia narządu słuchu: zawroty głowy, osłabienie/utrata słuchu, szum w uszach, ból w uszach.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: kołatanie serca, tachykardia, zawał mięśnia sercowego, kardiomiopatia, arytmia, choroba wieńcowa serca, wylew osierdzia, zapalenie osierdzia, hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie twarzy, zapalenie naczyń, niedokrwienie obwodowe.

Zaburzenia układu oddechowego: duszność, kaszel, krwawienie z nosa, zaburzenia oddychania, zastoje w drógach oddechowych, zastoje w zatokach, zatkany nos, rhinorrhea, zwiększone wydzielanie z górnych dróg oddechowych, ból gardła i krtani, kaszel nieproduktywny, infiltrat płucny, zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie jelita grubego, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha, dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie języka, zapalenie warg, wzdęcia brzucha, krwawienie z dziąseł, zapalenie dziąseł, częste luźne wypróżnienia, ból zębów, zaparcia, wzdęcia, zapalenie trzustki, ból w jamie ustnej, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zaburzenia periodontalne, zaburzenia stomatologiczne, przebarwienie języka.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: powiększenie wątroby, żółtaczka, hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność (w tym przypadki śmiertelne).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: łysienie, świąd, suchość skóry, wysypka, łuszczyca, nasilenie łuszczycy, egzema, reakcja na światło, wysypka makularna i plamkowo-płaską, wysypka rumieniowa, nocne pocenie się, nadpotliwość, zapalenie skóry, trądzik, krosty, rumień, pokrzywka, zaburzenia skóry, siniaki, zwiększona potliwość, patologiczne zmiany struktury włosów, zaburzenia paznokci, skórny sarkoidoza, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolyz, rumień wielopostaciowy.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, zapalenie stawów, ból pleców, skurcze mięśni, ból kończyn, ból kości, osłabienie mięśni, rabdomioliza, zapalenie mięśni.

Zaburzenia układu moczowego: częste oddawanie moczu, poliuria, patologiczne zmiany barwy moczu, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zespół nerczycowy.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: kobiety – amenorrea, menorrhagia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, algomenorrhea, ból piersi, zaburzenia jajników, zaburzenia pochwy; mężczyźni – impotencja, zapalenie prostaty, zaburzenia erekcji, zaburzenia seksualne (nieokreślone).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zwiększone zmęczenie, dreszcze, gorączka, objawy grypopodobne, osłabienie, drażliwość, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy, niedobór, ból w miejscu wstrzyknięcia, nietypowe samopoczucie, pragnienie, obrzęk twarzy, martwica w miejscu wstrzyknięcia.

Badania laboratoryjne: zmniejszenie masy ciała, szum w sercu.

Większość przypadków anemii, neutropenii i trombocytopenii była łagodna (stopień I-II wg klasyfikacji WHO). Kilka przypadków bardziej nasilonej neutropenii obserwowano u pacjentów leczonych rybawiryną-Farmeks i peginterferonem alfa-2b. U pacjentów z podwyższonym poziomem kwasu moczowego, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych terapią kombinowaną, pojawiały się kliniczne objawy dżumy, jednak w żadnym przypadku nie było potrzeby zmiany dawki.

Pacjenci z współistniejącą infekcją HIV

U pacjentów z współistniejącą infekcją HIV, którzy przyjmowali rybawirynę-Farmeks w połączeniu z peginterferonem alfa-2b, efekty uboczne, które nie występowały u pacjentów z monoinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu C, to: kandydoza jamy ustnej, nabyta lipodystrofia, zmniejszenie liczby limfocytów CD4, zmniejszenie apetytu, zwiększenie poziomu gamma-glutamylotransferazy, ból pleców, zwiększenie poziomu amylazy we krwi, zwiększenie poziomu kwasu mlekowego we krwi, hepatyt cytolityczny, zwiększenie poziomu lipazy i ból kończyn.

Toksykość mitochondrialna

U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali terapię ART i leczenie kombinowane rybawiryną-Farmeks w celu wyeliminowania współistniejącej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C, obserwowano przypadki toksyczności mitochondrialnej i kwasicy mlekowej.

Badania laboratoryjne u pacjentów z współistniejącą infekcją HIV

U pacjentów z współistniejącą infekcją HIV częściej występowały objawy toksyczności hematologicznej, takie jak neutropenia, trombocytopenia i anemia, ale w większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zmianie dawki i nie wymagały przedwczesnego przerwania leczenia. Zaburzenia hematologiczne występowały częściej u pacjentów przyjmujących rybawirynę-Farmeks w połączeniu z peginterferonem alfa-2b w porównaniu do pacjentów przyjmujących rybawirynę-Farmeks w połączeniu z interferonem alfa-2b.

Zmniejszenie liczby limfocytów CD4

Leczenie rybawiryną-Farmeks w połączeniu z peginterferonem alfa-2b przez pierwsze 4 tygodnie wiązało się ze zmniejszeniem bezwzględnej liczby komórek CD4+, ale względna liczba komórek CD4+ nie zmniejszała się. Zmniejszenie bezwzględnej liczby komórek CD4+ było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Stosowanie rybawiryny-Farmeks w połączeniu z peginterferonem alfa-2b nie wiązało się z istotnym negatywnym wpływem na kontrolę wiremii HIV w trakcie leczenia ani w okresie obserwacji. Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z współistniejącą infekcją HIV i liczbą CD4 < 200 komórek/μl są ograniczone.

W celu uzyskania informacji o toksyczności każdego leku antyretrowirusowego oraz możliwego nasilenia toksyczności przy stosowaniu go razem z rybawiryną-Farmeks i peginterferonem alfa-2b, należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania odpowiednich leków antyretrowirusowych stosowanych w terapii współistniejącego wirusa zapalenia wątroby typu C.

Dzieci i młodzież (wyłącznie schemat leczenia dwoma lekami)

W połączeniu z peginterferonem alfa-2b

Profil efektów ubocznych u dzieci i młodzieży jest ogólnie podobny do profilu efektów ubocznych u dorosłych, ale niektóre efekty uboczne są specyficzne dla wieku dziecięcego i dotyczą opóźnienia wzrostu. Obserwowano opóźnienie wzrostu, którego odwracalność jest nieznana. Podczas leczenia zmniejszenie masy ciała i opóźnienie wzrostu były bardzo częste, obserwowano również hamowanie tempa wzrostu.

Stopień zmniejszenia wzrostu był największy u dzieci w wieku przedpłciowym.

Najczęstsze efekty uboczne u wszystkich pacjentów to gorączka, ból głowy, neutropenia, zwiększone zmęczenie, anoreksja i rumień w miejscu wstrzyknięcia. Większość zgłaszanych efektów ubocznych była łagodna lub umiarkowana. Ciężkie efekty uboczne obejmowały ból w miejscu wstrzyknięcia, ból kończyn, ból głowy, neutropenię i gorączkę. Ważne efekty uboczne pojawiające się w trakcie leczenia to nerwowość, agresja, gniew, depresja/stan depresyjny i niedoczynność tarczycy.

W połączeniu z interferonem alfa-2b

Profil efektów ubocznych w grupie dzieci i młodzieży był ogólnie podobny do profilu efektów ubocznych u dorosłych, ale niektóre efekty uboczne były specyficzne dla wieku dziecięcego i dotyczyły opóźnienia wzrostu (obserwowano zmniejszenie percentyla wzrostu i zmniejszenie percentyla masy ciała). W trakcie 48-tygodniowego leczenia kombinowanego interferonem alfa-2b i rybawiryną-Farmeks obserwowano opóźnienie wzrostu, którego odwracalność jest nieznana. Szczególnie w okresie od rozpoczęcia leczenia do zakończenia okresu długoterminowej obserwacji, stopień zmniejszenia średniego percentyla wzrostu był największy u dzieci w wieku przedpłciowym.

Ponadto, w trakcie leczenia i 6-miesięcznego okresu obserwacji po leczeniu, u dzieci częściej niż u dorosłych pojawiały się myśli samobójcze i próby samobójstwa. U dzieci i młodzieży, tak jak u dorosłych, obserwowano inne zaburzenia psychiczne (np. depresja, niestabilność emocjonalna i senność). Ponadto, u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych pojawiały się reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, anoreksja, wymioty i niestabilność emocjonalna.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne obserwowane u dzieci leczonych rybawiryną-Farmeks w połączeniu z interferonem alfa-2b lub peginterferonem alfa-2b.

Zakażenia i inwazje: zakażenie wirusowe, zapalenie gardła, zakażenie grzybicze, zakażenie bakteryjne, zakażenie płucne, zapalenie nosogardła, zapalenie gardła streptokokowe, zapalenie środkowego ucha, zapalenie zatok, ząbny ropień, grypa, opryszcz ustny, opryszcz zwykły, zakażenie dróg moczowych, zapalenie pochwy, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie płuc, ascydóza, owsik, opryszcz półgęsia, cellulitis.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy): nowotwór nieokreślony.

Zaburzenia układu krwiotwórczego: anemia, neutropenia, trombocytopenia, chłoniakowatość.

Zaburzenia układu endokrynnego: niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, wirylizm.

Zaburzenia metaboliczne: anoreksja, zwiększenie apetytu, zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia, hiperurykemia.

Zaburzenia psychiczne: depresja, bezsenność, niestabilność emocjonalna, myśli samobójcze, agresja, dezorientacja, skłonność do afektu, zmiana zachowania, pobudzenie, somnambulia, lęk, zmiana nastroju, niepokój, nerwowość, zaburzenia snu, nietypowe sny, apatia, nietypowe zachowanie, stan depresyjny, zaburzenia emocjonalne, strach, noce grozy.

Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, hiperkineza, drżenie, dysfonia, parestezje, hipestezja, hiperestezeja, trudności koncentracji, senność, pogorszenie uwagi, zły sen, neuralgia, letargia, nadpobudliwość psychomotoryczna.

Zaburzenia oka: zapalenie spojówek, ból oczu, patologiczne zmiany ostrości wzroku, zaburzenia gruczołów łzowych, krwawienie spojówek, świąd oczu, zapalenie rogówki, nieostrość widzenia, fotofobia, odwarstwienie siatkówki.

Zaburzenia narządu słuchu: zawroty głowy.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: tachykardia, kołatanie serca, bladość, choroba Raynauda, zaczerwienienie twarzy, hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu oddechowego: duszność, tachypnea, krwawienie z nosa, kaszel, zatkany nos, podrażnienie w nosie, rhinorrhea, kichanie, ból gardła i krtani, ciężkie oddychanie, dyskomfort w nosie.

Zaburzenia układu pokarmowego: ból brzucha, ból w górnej części brzucha, wymioty, biegunka, nudności, owrzodzenia w jamie ustnej, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, dyspepsja, zapalenie warg, zapalenie języka, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia odbytu, zaburzenia przewodu pokarmowego, zaparcia, częste luźne wypróżnienia, ból zębów, zaburzenia stomatologiczne, dyskomfort w żołądku, ból w jamie ustnej, zapalenie dziąseł.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: zaburzenia czynności wątroby, powiększenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: łysienie, wysypka, świąd, reakcja na światło, wysypka makularna i plamkowo-płaską, egzema, nadpotliwość, trądzik, zaburzenia skóry, zaburzenia paznokci, zmiana koloru skóry, suchość skóry, rumień, siniaki, przebarwienie, zapalenie skóry atopowe, odspajanie skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: ból stawów, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból pleców, kurcz mięśnia.

Zaburzenia układu moczowego: enureza, zaburzenia oddawania moczu, nietrzymanie moczu, białkomocz.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: dziewczynki – amenorrea, menorrhagia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, zaburzenia pochwy, algomenorrhea; chłopcy – ból jąder.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, zwiększone zmęczenie, dreszcze, gorączka, objawy grypopodobne, osłabienie, niedobór, drażliwość, ból w klatce piersiowej, obrzęki, ból, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, suchość w miejscu wstrzyknięcia, uczucie zimna, dyskomfort w klatce piersiowej, ból twarzy, zatwardzenie w miejscu wstrzyknięcia.

Badania laboratoryjne: zmniejszenie tempa wzrostu (zmniejszona wysokość i/lub masa ciała dla danego wieku), zwiększenie poziomu hormonu tyreotropowego we krwi, zwiększenie poziomu tyreoglobuliny, obecność przeciwciał antytyreoidalnych.

Urazy, zatrucia i komplikacje proceduralne: zadrapania skóry, uraz.

Zastosowanie rybawiryny-Farmeks w połączeniu z bezpośrednimi lekami przeciwwirusowymi

Na podstawie przeglądu danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem bezpośrednich leków przeciwwirusowych u dorosłych w połączeniu z rybawiryną-Farmeks, najczęściej występujące efekty uboczne związane z zastosowaniem rybawiryny-Farmeks to: anemia, nudności, wymioty, osłabienie, zmęczenie, bezsenność, kaszel, duszność, świąd i wysypka. Z wyjątkiem anemii, większość tych efektów ubocznych była niepoważna i ustępowała bez przerwania leczenia.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania tego leku. Lekarze, pracownicy farmaceutyczni, pacjenci oraz ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsuł w blisterze; 3 lub 6 blisterów w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Spółka z o.o. „FARMEKS GRUP”.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ul. Szewczenki 100.