Ribavirina Pharmex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RIBAVIRINA-PHARMEX (RIBAVIRIN-PHARMEX)

Composición:

Principio activo: ribavirina;

1 cápsula contiene 200 mg de ribavirina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, estearato de magnesio, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina;

Vaina de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), azorrubina (E 122).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina de tamaño 1. Cuerpo y tapa de color rojo. Contenido de las cápsulas: polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa. Nucleósidos y nucleótidos, excepto inhibidores de la transcriptasa inversa. Código ATC J05A B04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

RIBAVIRINA-FARMEKS (ribavirina) es un análogo sintético de nucleósidos, activo in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. El mecanismo por el cual la ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b influye sobre el virus de la hepatitis C es desconocido. La monoterapia con ribavirina en la hepatitis C crónica no conduce a la eliminación del virus (ARN del virus de la hepatitis C) ni a la mejora de la imagen histológica hepática tras 6-12 meses de tratamiento y durante 6 meses de seguimiento posterior. Sin embargo, en ensayos clínicos, la combinación de ribavirina con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b condujo a un aumento en la tasa de respuesta al tratamiento en comparación con la monoterapia con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b.

Farmacocinética.

La ribavirina se absorbe fácilmente tras la administración oral única (Tmax = 1,5 horas) y se distribuye rápidamente por todo el organismo. La fase de eliminación es bastante prolongada. Los semiperíodos de absorción, distribución y eliminación de una dosis única son de 0,05, 3,73 y 79 horas, respectivamente. La ribavirina se absorbe intensamente, eliminándose solo aproximadamente el 10 % de la dosis marcada por heces. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente 45-65 %, lo que posiblemente se relaciona con el metabolismo de primer paso. Existe una relación lineal entre la dosis y el índice de biodisponibilidad (AUCtf) tras la administración de dosis únicas de ribavirina entre 200 y 1200 mg. El volumen de distribución es de aproximadamente 5000 l. La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

Tras la administración oral única de ribavirina, se ha demostrado una alta variabilidad farmacocinética tanto intra como interpaciente (la variabilidad en el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima en plasma (Cmax) es de aproximadamente 30 %), lo que puede explicarse por el intenso metabolismo de primer paso y el significativo transporte en el sistema circulatorio y fuera de él.

El transporte no plasmático de la ribavirina ha sido investigado especialmente en detalle respecto a los eritrocitos. Se ha demostrado que el transporte generalmente ocurre mediante un transportador equilibrante de nucleósidos del tipo es. Este tipo de transportador está presente en casi todos los tipos celulares y puede ser un factor que determina el gran volumen de distribución de la ribavirina. La relación de concentración de ribavirina entre sangre total/plasma es de aproximadamente 60:1; el exceso de ribavirina en sangre total existe en forma de nucleótidos de ribavirina, localizados en los eritrocitos.

La ribavirina se metaboliza por dos vías: fosforilación reversible y transformaciones degradativas, que incluyen deribosilación e hidrólisis amídica, formando un metabolito carboxílico del triazol. Tanto la ribavirina como sus metabolitos —triazolcarboxamida y ácido triazolcarboxílico— se eliminan del organismo por orina.

Con la administración repetida, la ribavirina se acumula extensamente en plasma, siendo la relación entre los índices de biodisponibilidad (AUC12h) tras administración repetida y única de 6. Tras la administración oral (600 mg dos veces al día), la concentración estacionaria de ribavirina en plasma se alcanza al final de la cuarta semana, siendo de aproximadamente 2200 ng/ml. Tras la interrupción del tratamiento, el período de semieliminación fue de aproximadamente 298 horas, lo que probablemente indica una eliminación lenta desde estructuras extraplasmáticas.

Capacidad de penetración en el semen. Se ha estudiado la capacidad de la ribavirina para penetrar en el semen. La concentración de ribavirina en el semen es aproximadamente dos veces mayor que en suero. Sin embargo, la exposición sistémica a la ribavirina en la mujer tras contacto sexual con un hombre en tratamiento permanece muy limitada en comparación con la concentración terapéutica de ribavirina en plasma.

Efecto de los alimentos. La biodisponibilidad de una dosis oral única de ribavirina aumenta cuando se administra simultáneamente con alimentos ricos en grasas (tanto AUCtf como Cmax aumentan un 70 %). El aumento de biodisponibilidad en este estudio podría deberse posiblemente a un tránsito lento o a cambios en el pH. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida. En el estudio clínico principal de eficacia, a los pacientes se les recomendó tomar ribavirina con alimentos para alcanzar la Cmax.

Función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la farmacocinética de la ribavirina tras una dosis única se modifica (los índices AUCtf y Cmax aumentan) en comparación con pacientes con aclaramiento de creatinina > 90 ml/min. Este cambio se debe principalmente a la disminución del aclaramiento en estos pacientes. La concentración de ribavirina no sufre cambios significativos durante la hemodiálisis.

Función hepática. La farmacocinética de la ribavirina tras la administración de una dosis única en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (grados A, B o C según la clasificación de Child-Pugh) es similar a la farmacocinética de la ribavirina en voluntarios sanos del grupo control.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No se ha realizado un análisis farmacocinético específico en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional, la edad no fue uno de los factores principales que influyen en la cinética de la ribavirina; el factor principal es la función renal.

Análisis farmacocinético poblacional se realizó basándose en los valores de concentración en suero, obtenidos periódicamente en 4 estudios clínicos controlados. El modelo de aclaramiento desarrollado mostró que las covariables principales son el peso corporal, el sexo, la edad y el nivel de creatinina en suero. En hombres, el aclaramiento fue aproximadamente un 20 % mayor que en mujeres. El aclaramiento aumentó con el peso corporal y disminuyó en personas mayores de 40 años. Debido a la existencia de una variabilidad considerable no explicada por este modelo, el impacto de estas covariables sobre el aclaramiento de la ribavirina tiene una importancia clínica limitada.

Niños y adolescentes

Ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b

Las propiedades farmacocinéticas de la ribavirina y el peginterferón alfa-2b tras administración repetida se evaluaron durante un estudio clínico en niños y adolescentes con hepatitis C crónica. Según cálculos, en niños y adolescentes que reciben peginterferón alfa-2b a una dosis de 60 mcg/m² por semana, la relación transformada logarítmicamente del efecto sistémico durante el intervalo entre dosis supera en un 58 % (intervalo de confianza del 90 %: 141-177 %) el valor observado en adultos voluntarios con una dosis de 1,5 mcg/kg por semana. En este estudio, la farmacocinética de la ribavirina (normalizada por dosis) no difirió de los datos obtenidos en estudios previos con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b, tanto en niños y adolescentes como en adultos.

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2b

La farmacocinética de la ribavirina y del interferón alfa-2b (normalizada por dosis) no difirió entre adultos y niños de 5 a 16 años de edad.

Características clínicas.

Indicaciones.

Terapia con tres fármacos

RIBAVIRINA-FARMEKS en combinación con boceprevir e interferón pegilado alfa-2b está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica C (genotipo 1) en pacientes adultos (a partir de 18 años) con enfermedad hepática compensada que no hayan recibido tratamiento previo o en quienes el tratamiento previo haya sido ineficaz.

Debe consultarse la información para uso de interferón pegilado alfa-2b y boceprevir cuando se utilice RIBAVIRINA-FARMEKS en combinación con estos fármacos.

Terapia con dos fármacos

El medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica C en adultos y niños a partir de 3 años de edad; debe administrarse únicamente en combinación con interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b. No debe utilizarse RIBAVIRINA-FARMEKS como monoterapia.

Debe consultarse la información para uso de interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b cuando se utilice RIBAVIRINA-FARMEKS en combinación con estos fármacos.

No existen datos sobre la seguridad o eficacia del uso de RIBAVIRINA-FARMEKS con otras formas de interferón (es decir, distintas del alfa-2b).

Pacientes que no han recibido tratamiento previo

Adultos (a partir de 18 años)

El medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS está indicado:

• en régimen de tratamiento con tres fármacos: en combinación con interferón pegilado alfa-2b y boceprevir para el tratamiento de la hepatitis crónica C (genotipo 1) en adultos con enfermedad hepática compensada;
• en régimen de tratamiento con dos fármacos: en combinación con interferón alfa-2b o interferón pegilado alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C en adultos que no hayan recibido tratamiento previo (en ausencia de descompensación hepática, con elevación de ALT y con prueba positiva de ARN del virus de la hepatitis C (HCV-ARN));
• en régimen de tratamiento con dos fármacos: en combinación con interferón pegilado alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes con cirrosis compensada y/o infección concomitante por VIH clínicamente estable.

Terapia con dos fármacos

Niños a partir de 3 años y adolescentes

El medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS está indicado en combinación con interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C en niños a partir de 3 años y adolescentes que no hayan recibido tratamiento previo, en ausencia de descompensación hepática y con presencia de ARN del virus de la hepatitis C.

Si se considera posponer el tratamiento hasta alcanzar la edad adulta, debe tenerse en cuenta que la terapia combinada puede inducir retraso del crecimiento, que en algunos pacientes puede ser irreversible. La decisión sobre el tratamiento debe tomarse individualmente para cada paciente.

Pacientes que han recibido tratamiento previo

Adultos

El medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS está indicado:

• en régimen de tratamiento con tres fármacos: en combinación con interferón pegilado alfa-2b y boceprevir para el tratamiento de la hepatitis crónica C (genotipo 1) en adultos con enfermedad hepática compensada;
• en régimen de tratamiento con dos fármacos: en combinación con interferón pegilado alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C cuando el tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina haya sido ineficaz;
• en régimen de tratamiento con dos fármacos: en combinación con interferón alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis crónica C cuando la monoterapia previa con interferón alfa haya sido inicialmente eficaz (normalización de ALT al final del tratamiento), pero posteriormente haya ocurrido una recaída.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ribavirina o a cualquier componente del medicamento.

Embarazo. No debe iniciarse el tratamiento hasta que se obtenga un resultado negativo en la prueba de embarazo.

Hombres cuyas parejas estén embarazadas.

Periodo de lactancia.

Enfermedades cardíacas graves, incluyendo formas inestables o no controladas, que se hayan presentado durante los 6 meses previos al inicio del tratamiento.

Enfermedades graves y debilitantes.

Insuficiencia renal crónica o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. También está contraindicado en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Alteraciones hepáticas graves (grado B o C según la clasificación de Child-Pugh) o cirrosis hepática descompensada.

Hemoglobinopatías (por ejemplo, talasemia, anemia falciforme).

La administración de interferón pegilado α-2b está contraindicada en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C/VIH con cirrosis hepática y alteraciones de la función hepática ≥ 6 puntos según la clasificación de Child-Pugh.

Está contraindicado en niños y adolescentes con antecedentes o datos clínicos de trastorno psiquiátrico grave, especialmente depresión, ideas suicidas o intento de suicidio.

Hepatitis autoinmune u otras enfermedades autoinmunes en la historia clínica (debido a la combinación con interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Según estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, las enzimas del citocromo P450 no participan en las transformaciones metabólicas de la ribavirina. La ribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P450. Los estudios toxicológicos no proporcionan indicios de que la ribavirina estimule la actividad enzimática hepática. Por lo tanto, existe una probabilidad mínima de interacción con el citocromo P450.

La ribavirina, al inhibir la inosina monofosfato deshidrogenasa, puede afectar el metabolismo de la azatioprina, con posterior acumulación de 6-metiltioinosina monofosfato, que se asocia con mielotoxicidad en pacientes que reciben azatioprina. Debe evitarse la administración simultánea de interferón pegilado alfa e interferón con ribavirina junto con azatioprina. En casos individuales, cuando el beneficio del uso de ribavirina simultáneamente con azatioprina supere el riesgo potencial, se recomienda realizar controles hematológicos frecuentes durante el período de administración conjunta para detectar signos de mielotoxicidad, y en caso de presentarse, debe suspenderse el uso de estos fármacos.

No se han realizado estudios sobre la interacción de ribavirina con otros medicamentos, excepto con interferón pegilado alfa-2b, interferón alfa-2b y antiácidos.

Interferón alfa-2b

Según datos de un estudio farmacocinético, no se observaron signos de interacción entre ribavirina e interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b al administrarse conjuntamente de forma repetida.

Antiácidos

La biodisponibilidad de ribavirina a la dosis de 600 mg se redujo al administrarse simultáneamente con un antiácido que contenía compuestos de magnesio y aluminio o simeticona; el parámetro AUCtf disminuyó en un 14 %. Es posible que la reducción de biodisponibilidad observada en este estudio se debiera a un retraso en el transporte de ribavirina o a un cambio en el pH. Se considera que esta interacción no tiene relevancia clínica.

Análogos de nucleósidos

La administración de análogos de nucleósidos, solos o en combinación con otros nucleósidos, puede provocar el desarrollo de acidosis láctica. La ribavirina in vitro aumenta los niveles de metabolitos fosforilados de nucleósidos de purina. Este efecto incrementa el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abacavir). No se recomienda la administración simultánea de ribavirina y didanosina. Se han notificado casos de toxicidad mitocondrial (acidosis láctica y pancreatitis), algunos de ellos fatales.

Al administrar zidovudina en el tratamiento de la infección por VIH, se han observado casos de anemia agravada por el tratamiento con ribavirina, aunque el mecanismo exacto de esta interacción permanece desconocido. Debido al aumento del riesgo de anemia, no se recomienda el uso conjunto de ribavirina y zidovudina. Debe revisarse el esquema de administración conjunta de zidovudina y RIBAVIRINA-FARMEKS en el contexto de una terapia antirretroviral de alta actividad (TARVA), si se observa anemia. Esto es especialmente importante en pacientes que ya hayan presentado anemia con el uso previo de zidovudina.

La posibilidad de interacción con RIBAVIRINA-FARMEKS persiste durante 2 meses (5 períodos de semivida de ribavirina) tras la suspensión del tratamiento, debido al largo período de semivida.

No existen evidencias de interacción entre el medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa o los inhibidores de proteasas.

Existen datos publicados contradictorios sobre la administración simultánea de abacavir y ribavirina. Algunos datos indican un riesgo de menor respuesta al tratamiento con interferón pegilado/ribavirina en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis C y VIH que reciben abacavir como parte de la terapia antirretroviral. Deben tomarse precauciones al administrar conjuntamente estos fármacos.

Características de uso.

Según los datos de los estudios clínicos, el uso de ribavirina como monoterapia no es eficaz; por lo tanto, el medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS no debe administrarse como único agente terapéutico para el tratamiento de la hepatitis C. La eficacia y seguridad del tratamiento combinado han sido demostradas únicamente para la ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, solución inyectable.

En la decisión sobre la necesidad de realizar una biopsia hepática antes del inicio del tratamiento, se debe seguir las recomendaciones vigentes sobre el tratamiento.

Enfermedades psiquiátricas y trastornos del sistema nervioso central (SNC). En algunos pacientes durante el tratamiento combinado con ribavirina e interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b, incluso durante el período de seguimiento de 6 meses tras la interrupción del tratamiento, se han observado trastornos graves del SNC, como depresión, pensamientos suicidas e intentos de suicidio. En niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b, los pensamientos suicidas o intentos de suicidio durante el tratamiento y el período de seguimiento de 6 meses posteriores al tratamiento se han observado con mayor frecuencia que en pacientes adultos. En niños y adolescentes, al igual que en adultos, también se han presentado otros trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, labilidad emocional y somnolencia). Con el uso de interferones alfa también se han observado otros trastornos del SNC, incluyendo comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas, por ejemplo, pensamientos sobre homicidio), trastorno bipolar, manía, confusión mental y alteraciones del estado mental.

Los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar cualquier signo de trastornos psiquiátricos. En caso de aparición de tales síntomas, el médico que prescribe el tratamiento debe evaluar la gravedad potencial de estas reacciones adversas y la necesidad de tratamiento adecuado. Si los síntomas de enfermedad mental no desaparecen o empeoran, o si aparecen pensamientos suicidas o homicidas, se recomienda interrumpir el tratamiento con RIBAVIRINA-FARMEKS en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b y, si es necesario, proporcionar ayuda psiquiátrica adecuada al paciente.

Pacientes con antecedentes o manifestaciones clínicas de trastornos psiquiátricos graves. Si se decide que la terapia combinada con RIBAVIRINA-FARMEKS y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b es necesaria para pacientes adultos con datos clínicos o de antecedentes de trastornos psiquiátricos graves o límite, debe iniciarse únicamente tras una evaluación diagnóstica individual adecuada y bajo tratamiento psiquiátrico.

El uso de RIBAVIRINA-FARMEKS y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b para tratar a niños y adolescentes con datos clínicos o de antecedentes de trastornos psiquiátricos graves está contraindicado.

Pacientes que consumen/abusan de sustancias psicoactivas. En pacientes con hepatitis C viral que consumen simultáneamente sustancias psicoactivas (alcohol, marihuana, etc.), existe un alto riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos o de agravar un trastorno psiquiátrico existente durante el tratamiento con interferón alfa. Si el tratamiento con interferón alfa es necesario para estos pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la presencia de trastornos psiquiátricos concomitantes y el potencial de uso de otras sustancias, y tomar las medidas adecuadas antes del inicio del tratamiento. Si es necesario (para evaluación, tratamiento y seguimiento), se debe considerar un enfoque multidisciplinario que incluya a un psicólogo o un especialista en adicciones. El estado del paciente debe vigilarse cuidadosamente durante y después del tratamiento. Se recomienda una intervención temprana ante la reaparición o desarrollo de trastornos psiquiátricos y el uso de sustancias psicoactivas.

Se ha observado una disminución del nivel de hemoglobina < 10 g/dl en pacientes adultos, así como en niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Aunque la ribavirina no tiene un efecto directo sobre el sistema cardiovascular, la anemia asociada con el uso de RIBAVIRINA-FARMEKS puede provocar empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y/o agravamiento de los síntomas de enfermedad coronaria. Por lo tanto, RIBAVIRINA-FARMEKS debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades cardíacas. Se debe evaluar el estado del sistema cardiovascular antes del inicio del tratamiento y durante la terapia. En caso de detectar signos de empeoramiento del sistema cardiovascular, el tratamiento debe interrumpirse.

Sistema cardiovascular. Los pacientes adultos con insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o arritmia, actuales o previos, deben estar bajo supervisión médica constante. Se recomienda realizar un electrocardiograma a los pacientes con enfermedades cardíacas antes y durante el tratamiento. Las arritmias (principalmente supraventriculares) generalmente responden al tratamiento habitual, pero pueden requerir la interrupción del tratamiento. No existen datos sobre el uso de la terapia combinada en niños y adolescentes con antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Hipersensibilidad de tipo inmediato. En caso de reacción aguda de hipersensibilidad (por ejemplo, urticaria, angioedema, espasmo bronquial, anafilaxia), el uso de RIBAVIRINA-FARMEKS debe interrumpirse inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento adecuado. Las erupciones cutáneas transitorias no constituyen motivo para interrumpir el tratamiento.

Cambios oftálmicos. La ribavirina se administra en combinación con alfa-interferones. En casos raros, durante el tratamiento combinado con alfa-interferones, se han registrado casos de retinopatía, incluyendo hemorragia y exudados en la retina, edema papilar, neuropatía del nervio óptico y oclusión de la arteria o vena de la retina, lo que puede provocar deterioro de la visión. Todos los pacientes deben someterse a un examen oftálmico antes del inicio del tratamiento. Si un paciente presenta signos de enfermedad ocular o empeoramiento de la visión, debe realizarse inmediatamente un examen oftálmico completo. En pacientes con enfermedades oftálmicas preexistentes (por ejemplo, retinopatía diabética o hipertensiva), se debe realizar un examen oftálmico periódico durante el tratamiento combinado con alfa-interferones. Si aparecen nuevas enfermedades oftálmicas o empeoran las existentes, debe interrumpirse el tratamiento combinado con alfa-interferones.

Función hepática. Todos los pacientes que presenten signos de deterioro significativo de la función hepática durante el tratamiento deben estar bajo estricta vigilancia. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes con aumento de la coagulopatía, lo que puede indicar descompensación hepática.

Potencial de inmunosupresión potenciada. Se han publicado informes de pancitopenia y supresión de la médula ósea que ocurrieron entre 3 y 7 semanas después de la administración simultánea de peginterferón y ribavirina junto con azatioprina. Esta mielotoxicidad desapareció entre 4 y 6 semanas tras la interrupción de la terapia antiviral contra el virus de la hepatitis C y la azatioprina, y no volvió a ocurrir tras la reintroducción individual de cualquiera de los medicamentos.

Infección mixta por VIH y virus de la hepatitis C.

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica. El tratamiento debe realizarse con precaución en pacientes con infección por VIH y hepatitis C concomitante que estén recibiendo inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (especialmente didanosina y estavudina) junto con la combinación de ribavirina e interferón alfa-2b. En pacientes infectados por VIH que reciben inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, los médicos deben monitorear cuidadosamente los signos de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica durante el tratamiento con ribavirina. En particular, no se recomienda el uso de RIBAVIRINA-FARMEKS junto con didanosina y estavudina debido al riesgo de toxicidad mitocondrial y para limitar el riesgo de duplicación de esta toxicidad.

Descompensación hepática en pacientes con infección mixta por VIH y virus de la hepatitis C y cirrosis progresiva. En pacientes con infección concomitante por VIH y cirrosis progresiva que reciben TARV, aumenta el riesgo de descompensación hepática y de resultado letal. La administración adicional de alfa-interferones, ya sea solos o en combinación con ribavirina, incrementa este riesgo en esta categoría de pacientes. Otros factores que aumentan el riesgo de descompensación hepática en pacientes con infección concomitante incluyen el tratamiento con didanosina y el aumento de la concentración sérica de bilirrubina. Los pacientes con infección concomitante que reciben tanto terapia antirretroviral como tratamiento para la hepatitis requieren un seguimiento cuidadoso y evaluación del grado de alteración según la clasificación de Child-Pugh. Si se produce descompensación hepática, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento de la hepatitis y reevaluarse el esquema de terapia antirretroviral.

Alteraciones hematológicas en pacientes con infección mixta por VIH y virus de la hepatitis C. En pacientes con infección concomitante por VIH que reciben TARV y tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b, aumenta el riesgo de alteraciones hematológicas (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con pacientes solo con virus de la hepatitis C. La mayoría de estas alteraciones desaparecen con la reducción de la dosis, pero estos pacientes requieren un seguimiento cuidadoso de los parámetros hematológicos. En pacientes tratados con ribavirina y zidovudina, aumenta el riesgo de anemia; por lo tanto, no se recomienda el uso conjunto de ribavirina y zidovudina.

Pacientes con recuento reducido de células CD4. Los datos sobre la eficacia y seguridad del tratamiento en pacientes infectados por VIH y virus de la hepatitis C con niveles de células CD4 < 200/μl son limitados. El tratamiento en pacientes con niveles bajos de células CD4 debe realizarse con precaución.

Se debe consultar la instrucción para uso médico de los medicamentos antirretrovirales correspondientes que se usan junto con los medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C viral, para obtener información sobre la toxicidad de cada fármaco y el posible aumento de toxicidad con el uso combinado de ribavirina y peginterferón alfa-2b.

Alteraciones dentales y periodontales. Se han reportado alteraciones dentales y periodontales con posible pérdida de dientes en pacientes que recibieron terapia combinada con ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Además, la sequedad bucal puede afectar negativamente los dientes y la mucosa oral durante terapias combinadas prolongadas con ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Se recomienda a los pacientes cepillarse los dientes cuidadosamente dos veces al día y someterse a exámenes dentales regulares. Además, en algunos pacientes puede ocurrir vómito, tras lo cual deben enjuagar cuidadosamente la cavidad bucal.

Estudios de laboratorio. A todos los pacientes se recomienda realizar un análisis completo de sangre (con fórmula leucocitaria) y un análisis bioquímico de sangre (electrolitos, creatinina sérica, pruebas hepáticas, ácido úrico) antes del inicio del tratamiento. Los valores iniciales aceptables antes del inicio de la terapia combinada son:

• Hemoglobina: adultos: ≥ 120 g/l (mujeres) y ≥ 130 g/l (hombres);
  niños y adolescentes: ≥ 110 g/l (niñas) y ≥ 120 g/l (niños);
• Plaquetas: ≥ 100 × 10⁹/l;
• Neutrófilos: ≥ 1,5 × 10⁹/l.

Los estudios de laboratorio deben realizarse en la semana 2 y 4 del tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas. Durante el tratamiento, se debe determinar periódicamente el nivel de ARN del VHC.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres que reciben tratamiento, así como las parejas sexuales de hombres que reciben tratamiento, deben realizarse pruebas de embarazo mensualmente durante todo el período de tratamiento y durante 4 y 7 meses respectivamente después de finalizar el tratamiento, ya que la ribavirina no debe administrarse durante el embarazo.

Durante el uso de RIBAVIRINA-FARMEKS puede aumentar la concentración de ácido úrico debido a la hemólisis, por lo que es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes predispuestos a esta condición para detectar signos de gota.

Sustancias auxiliares. Una cápsula de RIBAVIRINA-FARMEKS contiene 40 mg de lactosa. En caso de intolerancia a ciertos azúcares, se debe consultar con el médico antes de tomar este medicamento. No debe administrarse a pacientes con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

La presencia del colorante azoico azorrubina (E 122) en la cápsula puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de ribavirina está contraindicado durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres.

Mujeres (pacientes). No se debe administrar ribavirina a mujeres embarazadas. Para prevenir el embarazo, las pacientes deben usar métodos anticonceptivos eficaces. No debe iniciarse el tratamiento con ribavirina si no se ha obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo inmediatamente antes del inicio del tratamiento. Mujeres en edad fértil y sus parejas sexuales deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 9 meses después de finalizarlo; durante este período se debe realizar mensualmente una prueba estándar de embarazo. La mujer debe estar informada sobre el alto riesgo de efecto teratogénico de la ribavirina sobre el feto si queda embarazada durante el tratamiento o dentro de los 4 meses posteriores a su finalización.

Pacientes hombres y sus parejas sexuales. Deben usarse métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo en las parejas de hombres tratados con ribavirina. La ribavirina se acumula en las células y se elimina muy lentamente del organismo. No se conoce el posible efecto teratogénico o genotóxico de la ribavirina presente en el semen sobre el embrión/feto humano. Los pacientes hombres y sus parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ribavirina y durante 7 meses después de finalizarlo. Los hombres pacientes deben usar condón para prevenir la exposición al semen si su pareja está embarazada.

Periodo de lactancia. No se ha aclarado si la ribavirina se excreta en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas en el lactante, la lactancia debe interrumpirse antes del inicio del tratamiento.

Fertilidad (datos preclínicos)

Fertilidad: en estudios en animales se demostró que la ribavirina afecta reversiblemente la espermatogénesis.

Teratogenicidad: se observó un potente efecto teratogénico y/o embriocida de la ribavirina en todas las especies animales estudiadas, con dosis equivalente a 1/20 de la dosis recomendada para humanos.

Genotoxicidad: la ribavirina induce genotoxicidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La ribavirina no afecta o afecta solo ligeramente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, pero su combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b puede alterar este efecto. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que experimenten fatiga, somnolencia, mareo o confusión mental durante el tratamiento que eviten conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis C.

El medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS debe administrarse en combinación bien con peginterferón alfa-2b, bien con interferón alfa-2b (esquema de tratamiento con dos medicamentos), o bien a pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) en combinación con boceprevir y peginterferón alfa-2b (esquema de tratamiento con tres medicamentos).

Al prescribir la terapia combinada, también se deben seguir las instrucciones de uso médico del boceprevir, del peginterferón alfa-2b o del interferón alfa-2b.

Dosificación

La dosis del medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS depende del peso corporal del paciente. Las cápsulas de RIBAVIRINA-FARMEKS deben tomarse por vía oral, con alimentos, diariamente, en dos tomas (por la mañana y por la noche).

Adultos

La dosis del medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS depende del peso corporal del paciente (ver tabla 1).

RIBAVIRINA-FARMEKS debe administrarse en combinación bien con peginterferón alfa-2b (1,5 mcg/kg/semana), bien con interferón alfa-2b (3 millones UI, 3 veces por semana). La elección del régimen de terapia combinada se realiza individualmente, considerando la eficacia esperada y la seguridad de la combinación seleccionada.

Tabla 1

Dosis del medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS (según el peso corporal) para pacientes con infección monoinfección por el virus de la hepatitis C o coinfección por el virus de la hepatitis C y VIH, e independientemente del genotipo

Duración de la terapia en pacientes que no han recibido tratamiento previo

Esquema de tratamiento con tres fármacos

Se debe consultar las instrucciones de uso médico de boceprevir e interferón pegilado alfa-2b.

Esquema de tratamiento con dos fármacos (con interferón pegilado alfa-2b)

Predicción del desarrollo de respuesta virológica sostenida. En pacientes infectados con el virus de la hepatitis C genotipo 1 en los que no se produce una reducción de la ARN-VHC por debajo del nivel de detección o no se alcanza una respuesta virológica adecuada tras 4 o 12 semanas de tratamiento, la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida es muy baja, por lo que se recomienda interrumpir este tratamiento en dichos pacientes.

Genotipo 1: en los pacientes que muestran respuesta virológica en la semana 12 de tratamiento, la terapia debe continuarse durante los siguientes 9 meses (es decir, 48 semanas en total).

En los pacientes en los que tras 12 semanas de tratamiento se observa una reducción del nivel de ARN-VHC de al menos ≥ 2 log respecto al nivel inicial, se debe realizar una evaluación adicional en la semana 24 de tratamiento, y si el nivel de ARN-VHC se encuentra por debajo del nivel de detección, se debe completar el curso completo de tratamiento (es decir, 48 semanas en total). Sin embargo, si tras 24 semanas de tratamiento el nivel de ARN-VHC aún supera el nivel de detección, se debe interrumpir el tratamiento.

En el subgrupo de pacientes con infección por genotipo 1 y baja carga viral (< 600000 UI/ml), en los que no se detecta ARN-VHC tras 4 semanas de tratamiento y el resultado del análisis de ARN-VHC sigue siendo negativo tras 24 semanas de tratamiento, el tratamiento puede interrumpirse tras esas 24 semanas o continuar durante otras 24 semanas (es decir, duración total del tratamiento de 48 semanas). No obstante, con una duración total del tratamiento de 24 semanas, el riesgo de recidiva aumenta en comparación con una duración de 48 semanas.

Genotipo 2 o 3: la duración recomendada del tratamiento es de 24 semanas para todos los pacientes, excepto para aquellos con coinfección por VIH, cuyo tratamiento debe prolongarse durante 48 semanas.

Genotipo 4: se considera que los pacientes infectados con el genotipo 4 son más difíciles de tratar; existen datos que indican similitudes en el tratamiento de estos pacientes con los infectados por genotipo 1.

Duración de la terapia en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C y el VIH que no han recibido tratamiento previo

Esquema de tratamiento con dos fármacos. En pacientes con coinfección por VIH, la duración recomendada del tratamiento con ribavirina en dosis ajustada según el peso corporal (véase la tabla 1) es de 48 semanas, independientemente del genotipo.

Predicción del desarrollo o ausencia de respuesta en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C y el VIH que no han recibido tratamiento previo

La respuesta virológica temprana en la semana 12 de tratamiento (reducción de la carga viral en 2 log o nivel de ARN-VHC por debajo del nivel de detección) constituye un factor predictivo del desarrollo de respuesta virológica sostenida.

Duración del tratamiento en caso de tratamiento de recaída

Esquema de tratamiento con tres fármacos. Se debe consultar las instrucciones de uso médico de boceprevir e interferón pegilado alfa-2b.

Esquema de tratamiento con dos fármacos (con interferón pegilado alfa-2b)

Predicción del desarrollo de respuesta virológica sostenida. La predicción del desarrollo de respuesta virológica sostenida: en todos los pacientes, independientemente del genotipo viral, en los que tras 12 semanas de tratamiento se produce una reducción de la ARN-VHC por debajo del nivel de detección, se debe completar un curso de tratamiento de 48 semanas. En el tratamiento de recaída, en pacientes en los que tras 12 semanas de tratamiento no se observa respuesta virológica (es decir, el nivel de ARN-VHC no disminuye por debajo del nivel de detección), la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida tras 48 semanas de tratamiento es muy baja.

En pacientes con virus genotipo 1 que no responden al tratamiento, no se ha estudiado la conveniencia de un tratamiento de recaída de duración superior a 48 semanas con terapia combinada de interferón pegilado alfa-2b y ribavirina.

Uso del medicamento RIBAVIRINA-FARMEKS (cápsulas) en combinación con interferón alfa-2b (únicamente en el esquema de tratamiento con dos fármacos)

Duración de la terapia con interferón alfa-2b. Según los resultados de estudios clínicos, la duración recomendada del tratamiento en pacientes es de al menos 6 meses. En dichos estudios clínicos, en los que el tratamiento duró 1 año, en los pacientes que no alcanzaron respuesta virológica tras 6 meses de tratamiento (el nivel de ARN-VHC superaba el límite inferior de detección), la probabilidad de desarrollar una respuesta virológica sostenida (nivel de ARN-VHC por debajo del nivel de detección a los 6 meses tras finalizar el tratamiento) fue muy baja.

Genotipo 1: en los pacientes en los que tras 6 meses de tratamiento no se detecta ARN-VHC, se debe continuar el tratamiento durante los siguientes 6 meses (es decir, un total de 1 año).

Cualquier otro genotipo: en los pacientes en los que tras 6 meses de tratamiento no se detecta ARN-VHC, la decisión de continuar el tratamiento hasta 1 año se basa en otros factores pronósticos (por ejemplo, edad del paciente > 40 años, sexo masculino, fibrosis hepática en puente).

Niños (esquema de tratamiento con dos fármacos)

Nota: a los pacientes con peso corporal inferior a 47 kg o que no puedan tragar cápsulas, se les debe administrar ribavirina 40 mg/ml en forma de solución oral.

La dosis de ribavirina en niños y adolescentes se determina según el peso corporal, mientras que la dosis de interferón pegilado alfa-2b e interferón alfa-2b se determina según la superficie corporal.

Dosis pediátrica en el tratamiento combinado con interferón pegilado alfa-2b

Se recomienda ribavirina en dosis de 15 mg/kg/día en combinación con interferón pegilado alfa-2b para administración subcutánea en dosis de 60 mcg/m² por semana (véase la tabla 2).

Dosis pediátrica en el tratamiento combinado con interferón alfa-2b

En los estudios realizados en este grupo de pacientes, se administraron ribavirina e interferón alfa-2b en dosis de 15 mg/kg/día y 3 millones de UI/m² tres veces por semana, respectivamente (véase la tabla 2).

Tabla 2

Dosis de ribavirina para niños y adolescentes según el peso corporal cuando se utiliza en combinación con interferón alfa-2b o interferón pegilado alfa-2b

Duración del tratamiento en niños y adolescentes

Genotipo 1: la duración recomendada del tratamiento es de 1 año. Se recomienda interrumpir el tratamiento con interferón alfa-2b (peguilado o no peguilado) en combinación con ribavirina en niños y adolescentes si, tras 12 semanas de tratamiento, la carga viral de ARN del VHC ha disminuido menos de 2 logaritmos respecto al nivel previo al tratamiento, o si tras 24 semanas de tratamiento aún se detecta ARN del VHC.

Genotipo 2 o 3: la duración recomendada del tratamiento es de 24 semanas.

Genotipo 4: la duración recomendada del tratamiento es de 1 año. Se recomienda interrumpir el tratamiento con peginterferón alfa-2b en combinación con ribavirina en niños y adolescentes si, tras 12 semanas de tratamiento, la carga viral de ARN del VHC ha disminuido menos de 2 logaritmos respecto al nivel previo al tratamiento, o si tras 24 semanas de tratamiento aún se detecta ARN del VHC.

Modificación de la dosis para todos los pacientes

Terapia combinada

Ante la aparición de reacciones adversas graves o alteraciones en los parámetros de laboratorio durante la terapia con ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, será necesario ajustar la dosis de cada fármaco hasta la desaparición de las reacciones adversas. Basándose en la experiencia de los estudios clínicos, se ha desarrollado un esquema de ajuste de dosis para la terapia combinada (ver tabla 3). Para obtener el mejor resultado terapéutico, es importante cumplir con el régimen de tratamiento prescrito, por lo que la dosis debe mantenerse tan cercana como sea posible a la dosis estándar recomendada. No puede descartarse un efecto negativo de la reducción de la dosis de ribavirina sobre la eficacia del tratamiento.

Tabla 3

Recomendaciones para el ajuste de la dosis según parámetros de laboratorio

* VLM – límite superior normal.

** Se debe seguir las instrucciones de uso médico del interferón alfa-2b pegilado o del interferón alfa-2b respecto al ajuste de la dosis y la interrupción del tratamiento con interferón alfa-2b y con interferón alfa-2b pegilado.

Nota 1. En pacientes adultos, la dosis de ribavirina se reduce inicialmente en 200 mg por día (excepto en pacientes que toman una dosis de 1400 mg, para quienes la dosis debe reducirse en 400 mg por día). Si es necesario, la dosis puede reducirse adicionalmente en 200 mg por día. Los pacientes cuya dosis de ribavirina se haya reducido hasta 600 mg por día deben tomar 1 cápsula de 200 mg por la mañana y 2 cápsulas de 200 mg por la noche.

En niños y adolescentes que reciben tratamiento con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b pegilado, la dosis de ribavirina se reduce inicialmente a 12 mg/kg por día y en una segunda ocasión a 8 mg/kg por día. En niños y adolescentes que reciben tratamiento con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b no pegilado, la dosis de ribavirina se reduce a 7,5 mg/kg por día.

Nota 2. En pacientes adultos que reciben tratamiento con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b pegilado, la dosis de interferón alfa-2b pegilado se reduce inicialmente a 1 mcg/kg por semana. Si es necesario, la dosis de interferón alfa-2b pegilado se reduce posteriormente a 0,5 mcg/kg por semana.

En niños y adolescentes que reciben tratamiento con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b pegilado, la dosis de interferón alfa-2b pegilado se reduce inicialmente a 40 mcg/m² por semana y en una segunda ocasión a 20 mcg/m² por semana.

En pacientes adultos, así como en niños y adolescentes que reciben tratamiento con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b no pegilado, la dosis de interferón alfa-2b se reduce a la mitad.

Grupos de pacientes especiales

Uso en insuficiencia renal. Debido al marcado descenso en el aclaramiento de la creatinina en pacientes con disfunción renal, la farmacocinética de la ribavirina se altera. Por ello, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ribavirina. No se debe tratar con ribavirina a pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes con alteraciones de la función renal para detectar el desarrollo de anemia. Si la concentración de creatinina en suero supera 2,0 mg/dl (véase la tabla 3), se debe interrumpir el tratamiento con ribavirina e interferón alfa-2b pegilado o interferón alfa-2b.

Uso en insuficiencia hepática. No se ha observado efecto farmacocinético del ribavirina sobre la función hepática. Por tanto, no se requiere ajuste de la dosis de ribavirina en pacientes con insuficiencia hepática. El uso de ribavirina está contraindicado en caso de disfunción hepática grave o cirrosis descompensada.

Uso en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No existe una dependencia clara de la farmacocinética de la ribavirina respecto a la edad. Sin embargo, al igual que en pacientes más jóvenes, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con ribavirina.

Uso en pacientes menores de 18 años. La ribavirina en combinación con interferón alfa-2b pegilado o interferón alfa-2b está indicada en niños a partir de 3 años y adolescentes. La elección del esquema terapéutico depende de las características individuales del paciente. No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia del uso de ribavirina en combinación con otras formas de interferón (es decir, distintas del alfa-2b) en esta categoría de pacientes.

Uso en pacientes con infección concomitante por VIH. En pacientes que reciben tratamiento con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa en combinación con la asociación de ribavirina e interferón alfa-2b pegilado o interferón alfa-2b no pegilado, aumenta el riesgo de toxicidad mitocondrial, acidosis láctica e insuficiencia hepática. Al prescribir este tratamiento, también se debe seguir la instrucción de uso médico de los correspondientes medicamentos antirretrovirales.

Niños.

Crecimiento y desarrollo (niños y adolescentes). En niños de 3 a 17 años, durante el tratamiento con interferón (estándar o pegilado) en combinación con ribavirina durante hasta 48 semanas, se observó frecuentemente pérdida de peso y retraso del crecimiento. Los datos a largo plazo sobre el tratamiento con la combinación de interferón alfa-2b pegilado/ribavirina también indican un retraso significativo del crecimiento. En el 32 % de los pacientes se observó una disminución del percentil de talla correspondiente a la edad en más de 15 percentiles, cinco años después de finalizar el tratamiento. Los datos a más largo plazo sobre el tratamiento con la combinación de interferón alfa-2b estándar/ribavirina también indican un retraso significativo del crecimiento (disminución del percentil de talla en más de 15 respecto al valor inicial) en el 21 % de los niños, incluso cuando el tratamiento finalizó hace más de cinco años. Se dispone de datos definitivos sobre la talla en la edad adulta en 14 de estos niños; según los datos, en 12 pacientes persistió un déficit de talla >15 percentiles a los 10-12 años después de finalizar el tratamiento.

Evaluación individual del balance beneficio-riesgo en niños. Debe evaluarse cuidadosamente el beneficio esperado del tratamiento.

Es importante tener en cuenta que la terapia combinada puede provocar retraso del crecimiento, cuya reversibilidad no está bien definida.

Debe evaluarse el riesgo considerando la evolución de la enfermedad en el niño, por ejemplo, signos de progresión (presencia de fibrosis), enfermedades concomitantes que puedan agravar la progresión (por ejemplo, infección concomitante por VIH), así como factores pronósticos de respuesta al tratamiento (genotipo del VHC y carga viral).

Para reducir el riesgo de retraso del crecimiento, se recomienda, siempre que sea posible, posponer el tratamiento hasta después de completar la maduración sexual. No existen datos sobre el impacto a largo plazo sobre la maduración sexual.

Control de la función tiroidea en niños y adolescentes. Antes de iniciar el tratamiento con interferón alfa-2b, debe determinarse el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH). Cualquier alteración de la función tiroidea detectada debe corregirse mediante tratamiento convencional. Si mediante tratamiento farmacológico se puede mantener el nivel de TSH dentro del rango normal, puede iniciarse el tratamiento con interferón alfa-2b (pegilado o no pegilado). Si durante el tratamiento con alfa-interferón aparecen síntomas de alteración de la función tiroidea, debe evaluarse el estado tiroideo y administrarse el tratamiento adecuado. En niños y adolescentes, la función tiroidea debe controlarse cada 3 meses (por ejemplo, determinando el nivel de TSH).

Sobredosificación.

Esquema de tratamiento con tres fármacos (véase el prospecto de boceprevir).

Esquema de tratamiento con dos fármacos. La sobredosificación máxima conocida con ribavirina fue de 10 g (50 cápsulas de 200 mg) junto con 39 millones de UI de interferón alfa-2b en forma de solución inyectable (13 inyecciones subcutáneas de 3 millones de UI). Esta cantidad fue ingerida por un paciente con intención suicida durante un día. El paciente fue observado durante 2 días en una unidad de cuidados intensivos. Durante este período, no se observaron reacciones adversas relacionadas con la sobredosificación.

Reacciones adversas.

Adultos

Esquema de tratamiento con tres fármacos

Consulte el prospecto del boceprevir para uso médico.

En pacientes tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b tras una recaída tras tratamiento previo con interferón, o que recibieron tratamiento durante un período más corto, puede observarse un perfil de seguridad mejor que el descrito a continuación.

Infecciones e infestaciones: infección vírica, faringitis, infección bacteriana (incluyendo sepsis), infección fúngica, gripe, infección de las vías respiratorias, bronquitis, herpes simple, sinusitis, otitis media, rinitis, infecciones del tracto urinario, infección en el lugar de inyección, infección de las vías respiratorias inferiores, neumonía.

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos): neoplasia inespecificada.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: anemia, neutropenia, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía, linfopenia, anemia aplásica, eritroblastopenia pura, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica.

Trastornos del sistema inmunológico: hipersensibilidad medicamentosa, sarcoidosis, artritis reumatoide (nueva o exacerbada), síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, reacciones de hipersensibilidad aguda, incluyendo urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia.

Trastornos del sistema endocrino: hipotiroidismo, hipertiroidismo.

Trastornos metabólicos y nutricionales: anorexia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipocalcemia, deshidratación, aumento del apetito, diabetes mellitus, hipertrigliceridemia.

Trastornos psiquiátricos: depresión, inquietud, inestabilidad emocional, insomnio, ideas suicidas, psicosis, comportamiento agresivo, confusión, agitación, ira, alteración del estado de ánimo, comportamiento inusual, nerviosismo, trastornos del sueño, disminución de la libido, apatía, sueños inusuales, llanto incontrolado, intento de suicidio, ataque de pánico, alucinaciones, trastorno bipolar, suicidio, pensamientos homicidas, manía, alteración del estado mental.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, mareo, sequedad de boca, dificultad de concentración, amnesia, trastorno de memoria, vértigo, migraña, ataxia, parestesia, disfonía, pérdida del gusto, hipoestesia, hiperestesia, hipertensión arterial, somnolencia, deterioro de la atención, temblor, disgeusia, neuropatía, neuropatía periférica, convulsiones, hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, encefalopatía, polineuropatía, parálisis facial, mononeuropatía.

Trastornos oculares: disminución de la visión, visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular, dolor ocular, alteración de la agudeza visual, trastornos de las glándulas lagrimales, ojos secos, hemorragia retiniana, retinopatía (incluyendo edema macular), oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, neuritis óptica, edema de papila, disminución de la agudeza visual o del campo visual, exudados retinianos, desprendimiento seroso de retina.

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo, disminución o pérdida de la audición, acúfenos, dolor de oído.

Trastornos cardíacos: palpitaciones, taquicardia, infarto de miocardio, cardiomiopatía, arritmia, enfermedad coronaria, derrame pericárdico, pericarditis, hipotensión arterial, hipertensión arterial, sofocos, vasculitis, isquemia periférica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, tos, epistaxis, dificultad respiratoria, congestión respiratoria, congestión de senos paranasales, congestión nasal, rinorrea, secreción aumentada de las vías respiratorias superiores, dolor de garganta, tos no productiva, infiltrado pulmonar, neumonitis, neumonitis intersticial.

Trastornos gastrointestinales: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estomatitis ulcerosa, estomatitis, úlceras orales, colitis, dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, dispepsia, reflujo gastroesofágico, glossitis, queilitis, distensión abdominal, sangrado de encías, gingivitis, evacuaciones frecuentes y líquidas, dolor dental, estreñimiento, meteorismo, pancreatitis, dolor oral, colitis isquémica, colitis ulcerosa, trastornos periodontales, trastornos dentales, pigmentación lingual.

Trastornos hepatobiliares: hepatomegalia, ictericia, hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad (incluyendo casos mortales).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, picor, sequedad de la piel, erupción cutánea, psoriasis, empeoramiento de la psoriasis, eccema, reacción a la luz solar, erupción maculopapular, erupción eritematosa, sudoración nocturna, hiperhidrosis, dermatitis, acné, foliculitis, eritema, urticaria, trastornos cutáneos, equimosis, sudoración excesiva, alteraciones estructurales del cabello, alteraciones ungueales, sarcoidosis cutánea, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético, artritis, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en extremidades, dolor óseo, debilidad muscular, rabdomiólisis, miositis.

Trastornos renales y urinarios: micción frecuente, poliuria, cambios patológicos en el color de la orina, alteración de la función renal, insuficiencia renal, síndrome nefrótico.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: mujeres – amenorrea, menorrhagia, alteración del ciclo menstrual, dismenorrea, dolor mamario, trastornos ováricos, trastornos vaginales; hombres – impotencia, prostatitis, disfunción eréctil, disfunción sexual (no especificada).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: inflamación en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección, fatiga, escalofríos, pirexia, síntomas similares a la gripe, astenia, irritabilidad, dolor torácico, molestias torácicas, edema periférico, malestar general, dolor en el lugar de inyección, sensación inusual, sed, edema facial, necrosis en el lugar de inyección.

Alteraciones de laboratorio: pérdida de peso, soplo cardíaco.

La mayoría de los casos de anemia, neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grados I-II según la clasificación de la OMS). Algunos casos de neutropenia más grave se observaron en pacientes tratados con ribavirina y peginterferón alfa-2b. En pacientes con niveles elevados de ácido úrico, algunos tratados con terapia combinada presentaron signos clínicos de gota, aunque en ningún caso fue necesario modificar la dosis.

Pacientes con infección por VIH concurrente

En pacientes con infección por VIH concurrente que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b, las reacciones adversas no observadas en pacientes con monoinfección por hepatitis C fueron: candidiasis oral, lipodistrofia adquirida, disminución del recuento de linfocitos CD4, pérdida de apetito, aumento de la gammaglutamiltransferasa, dolor de espalda, aumento de la amilasa en sangre, aumento del ácido láctico en sangre, hepatitis citolítica, aumento de la lipasa y dolor en extremidades.

Toxicidad mitocondrial

En pacientes infectados por VIH que reciben TARV y tratamiento combinado con ribavirina para la infección concurrente por el virus de la hepatitis C, se han observado casos de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica.

Alteraciones de laboratorio en pacientes con infección por VIH concurrente

En pacientes con infección por VIH concurrente, se presentaron con mayor frecuencia signos de toxicidad hematológica como neutropenia, trombocitopenia y anemia, aunque en la mayoría de los casos estas alteraciones desaparecieron con el ajuste de la dosis y no requirieron la interrupción prematura del tratamiento. Las alteraciones hematológicas fueron más frecuentes en pacientes que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b en comparación con aquellos que recibieron ribavirina con interferón alfa-2b.

Disminución del recuento de linfocitos CD4

El tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b durante las primeras 4 semanas se asoció con una disminución en el recuento absoluto de células CD4+, aunque el porcentaje relativo de células CD4+ no disminuyó. Esta disminución en el recuento absoluto de células CD4+ fue reversible tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. El uso de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b no se asoció con un impacto negativo notable en el control de la viremia por VIH durante el tratamiento o el seguimiento posterior. Los datos sobre la seguridad en pacientes con infección por VIH concurrente y recuento de CD4 < 200 células/µl son limitados.

Para obtener información sobre la toxicidad de cada fármaco antirretroviral y la posible potenciación de la toxicidad cuando se administra junto con ribavirina y peginterferón alfa-2b, consulte las instrucciones para uso médico de los fármacos antirretrovirales correspondientes utilizados en el tratamiento concurrente de la hepatitis C.

Niños y adolescentes (exclusivamente esquema de tratamiento con dos fármacos)

En combinación con peginterferón alfa-2b

El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes es principalmente similar al de los adultos, aunque algunas reacciones adversas son específicas de la edad pediátrica y están relacionadas con el retraso del crecimiento. Se observó retraso del crecimiento, cuya reversibilidad es desconocida. Durante el tratamiento, la pérdida de peso y el retraso del crecimiento fueron muy frecuentes, así como la inhibición de la velocidad de crecimiento.

El grado de disminución del crecimiento fue mayor en niños en edad prepuberal.

Las reacciones adversas más frecuentes en todos los pacientes fueron pirexia, cefalea, neutropenia, fatiga, anorexia y eritema en el lugar de inyección. La mayoría de las reacciones adversas notificadas fueron de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas graves incluyeron dolor en el lugar de inyección, dolor en extremidades, cefalea, neutropenia y pirexia. Reacciones adversas importantes que ocurrieron durante el tratamiento incluyeron nerviosismo, agresividad, ira, depresión/estado depresivo e hipotiroidismo.

En combinación con interferón alfa-2b

El perfil de reacciones adversas en el grupo de niños y adolescentes fue generalmente similar al de los pacientes adultos, aunque algunas reacciones adversas fueron específicas de la edad pediátrica y relacionadas con el retraso del crecimiento (se observó disminución del percentil de talla y del percentil de peso). Durante el tratamiento combinado de 48 semanas con interferón alfa-2b y ribavirina, se observó retraso del crecimiento, cuya reversibilidad es desconocida. En particular, desde el inicio del tratamiento hasta el final del período de seguimiento prolongado, la disminución del percentil promedio de talla fue mayor en niños en edad prepuberal.

Además, durante el período de tratamiento y los 6 meses posteriores de seguimiento, en niños se observaron con mayor frecuencia pensamientos suicidas y intentos de suicidio que en adultos. En niños y adolescentes, al igual que en adultos, se observaron otros trastornos psiquiátricos (por ejemplo, depresión, inestabilidad emocional y somnolencia). Asimismo, en niños y adolescentes se presentaron con mayor frecuencia que en adultos reacciones en el lugar de inyección, pirexia, anorexia, vómitos e inestabilidad emocional.

A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas en niños tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b.

Infecciones e infestaciones: infección vírica, faringitis, infección fúngica, infección bacteriana, infección pulmonar, nasofaringitis, faringitis estreptocócica, otitis media, sinusitis, absceso dental, gripe, herpes oral, herpes simple, infecciones del tracto urinario, vaginitis, gastroenteritis, neumonía, ascariasis, oxiuriasis, herpes zóster, celulitis.

Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos): neoplasia inespecificada.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: anemia, neutropenia, trombocitopenia, linfadenopatía.

Trastornos del sistema endocrino: hipotiroidismo, hipertiroidismo, virilización.

Trastornos metabólicos y nutricionales: anorexia, aumento del apetito, disminución del apetito, hipertrigliceridemia, hiperuricemia.

Trastornos psiquiátricos: depresión, insomnio, inestabilidad emocional, ideas suicidas, agresividad, confusión, labilidad afectiva, cambio de comportamiento, agitación, sonambulismo, ansiedad, alteración del estado de ánimo, inquietud, nerviosismo, trastornos del sueño, sueños inusuales, apatía, comportamiento inusual, estado depresivo, alteraciones emocionales, miedo, pesadillas.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, mareo, hiperquinesia, temblor, disfonía, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, dificultad de concentración, somnolencia, deterioro de la atención, mala calidad del sueño, neuralgia, letargo, hiperactividad psicomotora.

Trastornos oculares: conjuntivitis, dolor ocular, alteraciones de la agudeza visual, trastornos de las glándulas lagrimales, hemorragia conjuntival, picor ocular, queratitis, visión borrosa, fotofobia, desprendimiento seroso de retina.

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo.

Trastornos cardíacos: taquicardia, palpitaciones, palidez, enfermedad de Raynaud, sofocos, hipotensión arterial.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, taquipnea, epistaxis, tos, congestión nasal, irritación nasal, rinorrea, estornudos, dolor de garganta, dificultad respiratoria, molestias nasales.

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, vómitos, diarrea, náuseas, úlceras orales, estomatitis ulcerosa, estomatitis, estomatitis aftosa, dispepsia, queilitis, glossitis, reflujo gastroesofágico, alteraciones rectales, trastornos gastrointestinales, estreñimiento, evacuaciones frecuentes y líquidas, dolor dental, trastornos dentales, molestias gástricas, dolor oral, gingivitis.

Trastornos hepatobiliares: alteración de la función hepática, hepatomegalia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, erupción cutánea, picor, reacción a la luz solar, erupción maculopapular, eccema, hiperhidrosis, acné, trastornos cutáneos, alteraciones ungueales, cambio de color de la piel, sequedad de la piel, eritema, equimosis, pigmentación, dermatitis atópica, exfoliación de la piel.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético, dolor en extremidades, dolor de espalda, contractura muscular.

Trastornos renales y urinarios: enuresis, alteración de la micción, incontinencia urinaria, proteinuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: niñas – amenorrea, menorrhagia, alteración del ciclo menstrual, trastornos vaginales, dismenorrea; niños – dolor testicular.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: inflamación en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección, eritema en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, fatiga, escalofríos, pirexia, síntomas similares a la gripe, astenia, malestar general, irritabilidad, dolor torácico, edemas, dolor, picor, erupción, sequedad, sensación de frío, molestias torácicas, dolor facial, endurecimiento en el lugar de inyección.

Alteraciones de laboratorio: disminución de la velocidad de crecimiento (talla y/o peso bajos para la edad), aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre, aumento de la tiroglobulina, presencia de anticuerpos antitiroideos.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: arañazos en la piel, lesiones.

Uso de ribavirina en combinación con antivirales directos

Basado en la revisión de datos de seguridad obtenidos durante ensayos clínicos con antivirales directos en adultos en combinación con ribavirina, las reacciones adversas más frecuentes fueron las asociadas con el uso de ribavirina: anemia, náuseas, vómitos, astenia, fatiga, insomnio, tos, disnea, picor y erupción. Excepto por la anemia, la mayoría de estas reacciones adversas fueron no graves y desaparecieron sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, pacientes o sus representantes legales deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración del medicamento. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 3 o 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante.

S.L. « FARMEX GROUP».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.