Ribavirina Pharmex: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RIBAVIRINA-PHARMEX (RIBAVIRINA-PHARMEX)

Composizione:

Principio attivo: ribavirina;

1 capsula contiene 200 mg di ribavirina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, sodio croscarmellosa, cellulosa microcristallina;

Capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), rosso alluminio (E 122).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di dimensione 1. Corpo e cappuccio di colore rosso. Contenuto delle capsule: polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali ad azione diretta. Nucleosidi e nucleotidi, esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa. Codice ATC J05A B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ribavirina Pharmex (ribavirina) è un analogo sintetico dei nucleosidi, attivo in vitro contro alcuni virus a RNA e a DNA. Il meccanismo con cui la ribavirina, in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, agisce sul virus dell'epatite C non è noto. La monoterapia con ribavirina nel trattamento dell'epatite C cronica non determina l'eliminazione del virus (RNA del virus dell'epatite C) né un miglioramento dell'aspetto istologico del fegato dopo 6-12 mesi di terapia e durante i successivi 6 mesi di osservazione. Tuttavia, nei trial clinici, la combinazione di ribavirina con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b ha determinato un aumento del tasso di risposta al trattamento rispetto alla monoterapia con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Farmacocinetica.

La ribavirina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale (Tmax = 1,5 ore) e si distribuisce velocemente nell'organismo. La fase di eliminazione è piuttosto prolungata. Le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione dopo una dose singola sono rispettivamente di 0,05, 3,73 e 79 ore. La ribavirina viene intensamente assorbita; solo circa il 10% della dose marcata viene escreta nelle feci. Tuttavia, la biodisponibilità assoluta è di circa il 45-65%, probabilmente a causa del metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e parametro di biodisponibilità (AUCtf) con dosi singole di ribavirina comprese tra 200 e 1200 mg. Il volume di distribuzione è di circa 5000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.

Dopo somministrazione orale singola di ribavirina, è stata osservata un'elevata variabilità farmacocinetica sia intra- che inter-paziente (la variabilità dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione massima nel plasma (Cmax) in un singolo paziente è di circa il 30%), spiegabile con il marcato metabolismo di primo passaggio e un intenso trasporto sistemico intra- ed extra-vascolare.

Il trasporto non plasmatico della ribavirina è stato studiato in particolare negli eritrociti. È stato dimostrato che il trasporto avviene principalmente tramite un trasportatore di nucleosidi di tipo es, equilibrativo. Questo tipo di trasportatore è presente in quasi tutti i tipi cellulari ed è probabilmente un fattore che determina l'ampio volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto concentrazione di ribavirina sangue intero/plasma è di circa 60:1; l'eccesso di ribavirina nel sangue intero è presente sotto forma di nucleotidi di ribavirina accumulati negli eritrociti.

La ribavirina viene metabolizzata attraverso due vie: fosforilazione reversibile e trasformazioni degradative, che comprendono deribosilazione e idrolisi amidica, con formazione di un metabolita carbossilico triazolico. La ribavirina stessa e i suoi metaboliti – triazolcarbossammide e acido triazolcarbossilico – vengono eliminati attraverso le urine.

Con l'uso ripetuto, la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma: il rapporto tra i parametri di biodisponibilità (AUC12h) dopo somministrazione ripetuta e singola è di 6. Con l'assunzione orale (600 mg due volte al giorno), la concentrazione stazionaria nel plasma viene raggiunta entro la fine della quarta settimana, con un valore di circa 2200 ng/ml. Dopo l'interruzione del trattamento, l'emivita di eliminazione è di circa 298 ore, indicando probabilmente un lento rilascio dai compartimenti extraplasmatici.

Capacità di penetrazione nel liquido seminale. È stata studiata la capacità della ribavirina di penetrare nel liquido seminale. La concentrazione di ribavirina nel liquido seminale è circa il doppio rispetto a quella nel siero. Tuttavia, l'esposizione sistemica della donna dopo rapporto sessuale con un uomo in trattamento rimane molto limitata rispetto alla concentrazione terapeutica di ribavirina nel plasma.

Effetto del cibo. La biodisponibilità di una dose orale singola di ribavirina aumenta quando assunta contemporaneamente a un pasto ricco di grassi (sia l'AUCtf che la Cmax aumentano del 70%). Questo aumento della biodisponibilità potrebbe essere dovuto a un transito più lento o a variazioni del pH. L'importanza clinica di questi risultati non è nota. Nel principale studio clinico sull'efficacia, ai pazienti è stato raccomandato di assumere la ribavirina con il cibo per raggiungere la Cmax.

Funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la farmacocinetica della ribavirina dopo dose singola risulta alterata (AUCtf e Cmax aumentano) rispetto ai pazienti con clearance della creatinina > 90 ml/min. Tale variazione è principalmente dovuta alla riduzione del clearance in questi pazienti. La concentrazione di ribavirina non subisce variazioni significative durante emodialisi.

Funzionalità epatica. La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione di dose singola in pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh) è simile a quella osservata in volontari sani del gruppo di controllo.

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Non è stato effettuato un'analisi farmacocinetica specifica nei pazienti anziani. Tuttavia, in uno studio farmacocinetico di popolazione, l'età non è risultata un fattore principale che influenza la cinetica della ribavirina; il principale fattore determinante è la funzionalità renale.

Analisi farmacocinetica di popolazione è stata condotta basandosi sui dati di concentrazione nel siero, ottenuti con prelievi periodici in 4 studi clinici controllati. Il modello di clearance sviluppato ha mostrato che le principali covariate sono il peso corporeo, il sesso, l'età e il livello di creatinina nel siero. Negli uomini, il clearance risulta circa il 20% più elevato rispetto alle donne. Il clearance aumenta con il peso corporeo e diminuisce con l'età a partire dai 40 anni. A causa della notevole variabilità non spiegata da questo modello, l'impatto clinico di queste covariate sulla clearance della ribavirina è di modesta entità.

Bambini e adolescenti

Ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b

Le proprietà farmacocinetiche di ribavirina e peginterferone alfa-2b con somministrazione ripetuta sono state valutate in uno studio clinico su bambini e adolescenti con epatite C cronica. Secondo le stime, nei bambini e negli adolescenti trattati con peginterferone alfa-2b alla dose di 60 mcg/m² settimanale, l'azione sistemica normalizzata nell'intervallo tra le dosi, espressa in forma logaritmica trasformata, supera del 58% (intervallo di confidenza al 90%: 141-177%) il valore osservato in volontari adulti alla dose di 1,5 mcg/kg settimanale. In questo studio, la farmacocinetica della ribavirina (normalizzata per dose) non differiva dai dati ottenuti in uno studio precedente con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b, sia per bambini e adolescenti che per adulti.

Ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b

La farmacocinetica della ribavirina e dell'interferone alfa-2b (normalizzata per dose) non differisce tra adulti e bambini di età compresa tra 5 e 16 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia a tre farmaci

RIBAVIRINA PHARMEX in associazione con boceprevir e interferone alfa-2b pegilato è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (genotipo 1) in adulti (dai 18 anni in su) con malattia epatica compensata che non hanno ricevuto in precedenza trattamento o nei quali il trattamento precedente non ha avuto successo.

Si raccomanda di consultare le istruzioni per l'uso dell'interferone alfa-2b pegilato e del boceprevir quando RIBAVIRINA PHARMEX viene utilizzato in combinazione con questi farmaci.

Terapia a due farmaci

Il medicinale RIBAVIRINA PHARMEX è indicato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in adulti e bambini dai 3 anni di età; il farmaco deve essere utilizzato esclusivamente in combinazione con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b. RIBAVIRINA PHARMEX non deve essere utilizzato come monoterapia.

Si raccomanda di consultare le istruzioni per l'uso dell'interferone alfa-2b pegilato o dell'interferone alfa-2b quando RIBAVIRINA PHARMEX viene utilizzato in combinazione con questi farmaci.

Non esistono dati sulla sicurezza o sull'efficacia dell'uso di RIBAVIRINA PHARMEX con altre forme di interferone (diverse cioè dall'alfa-2b).

Pazienti mai trattati in precedenza

Adulti (dai 18 anni in su)

Il medicinale RIBAVIRINA PHARMEX è indicato:

nel regime terapeutico a tre farmaci: in combinazione con interferone alfa-2b pegilato e boceprevir per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (genotipo 1) in adulti con malattia epatica compensata;
nel regime terapeutico a due farmaci: in combinazione con interferone alfa-2b o interferone alfa-2b pegilato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in adulti mai trattati in precedenza (in assenza di scompenso epatico, con aumento dei livelli di ALT e con test positivo per RNA del virus dell'epatite C (HCV-RNA));
nel regime terapeutico a due farmaci: in combinazione con interferone alfa-2b pegilato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in pazienti con cirrosi compensata e/o infezione concomitante da HIV clinicamente stabile.

Terapia a due farmaci

Bambini dai 3 anni e adolescenti

Il medicinale RIBAVIRINA PHARMEX è indicato in combinazione con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b per il trattamento dell'epatite cronica da virus C in bambini dai 3 anni e adolescenti mai trattati in precedenza, in assenza di scompenso epatico e con presenza di RNA del virus dell'epatite C.

Nel caso si consideri di posticipare il trattamento fino all'età adulta, si deve ricordare che la terapia combinata può indurre un ritardo della crescita, che in alcuni pazienti potrebbe essere irreversibile. La decisione sul trattamento deve essere presa individualmente per ogni paziente.

Pazienti precedentemente trattati

Adulti

Il medicinale RIBAVIRINA PHARMEX è indicato:

nel regime terapeutico a tre farmaci: in combinazione con interferone alfa-2b pegilato e boceprevir per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (genotipo 1) in adulti con malattia epatica compensata;
nel regime terapeutico a due farmaci: in combinazione con interferone alfa-2b pegilato per il trattamento dell'epatite cronica da virus C nei casi in cui il trattamento precedente con interferone alfa (pegilato o non pegilato) o con la sua combinazione con ribavirina non ha avuto successo;
nel regime terapeutico a due farmaci: in combinazione con interferone alfa-2b per il trattamento dell'epatite cronica da virus C nei casi in cui il trattamento precedente con monoterapia a interferone alfa era stato inizialmente efficace (normalizzazione dell'ALT al termine del trattamento), ma si è verificato successivamente un recidiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla ribavirina o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco.

Gravidanza. Il trattamento non deve essere iniziato prima di ottenere un test di gravidanza negativo.

Uomini il cui partner è in stato di gravidanza.

Allattamento.

Gravi malattie cardiache, comprese forme instabili e non controllate, presenti nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento.

Gravi malattie debilitanti.

Insufficienza renale cronica o clearance della creatinina < 50 ml/min. È controindicato anche nei pazienti sottoposti a emodialisi.

Gravi alterazioni della funzione epatica (classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh) o cirrosi epatica scompensata.

Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).

L'uso di interferone alfa-2b pegilato è controindicato nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite C/HIV con cirrosi epatica e alterazioni della funzione epatica ≥ 6 punti secondo la classificazione di Child-Pugh.

È controindicato nei bambini e negli adolescenti con anamnesi o manifestazioni cliniche di gravi disturbi psichiatrici, in particolare depressione, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio.

Epatite autoimmune o altre malattie autoimmuni in anamnesi (in relazione all'associazione con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani hanno dimostrato che gli enzimi del citocromo P450 non sono coinvolti nel metabolismo della ribavirina. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Studi tossicologici non forniscono evidenze che la ribavirina stimoli l'attività enzimatica epatica. Pertanto, la probabilità di interazioni con il citocromo P450 è minima.

La ribavirina, inibendo l'inosina monofosfato deidrogenasi, può influenzare il metabolismo dell'azatioprina con conseguente accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato, associato a mielotossicità nei pazienti in trattamento con azatioprina. Si deve evitare l'uso concomitante di interferone alfa-2b pegilato e ribavirina con azatioprina. In singoli casi in cui il beneficio dell'uso concomitante di ribavirina e azatioprina supera il rischio potenziale, si raccomanda un monitoraggio ematologico frequente durante il trattamento concomitante per identificare segni di mielotossicità e, in caso di comparsa di tali segni, interrompere l'uso di questi farmaci.

Non sono stati condotti studi sull'interazione della ribavirina con altri medicinali oltre all'interferone alfa-2b pegilato, all'interferone alfa-2b e agli antiacidi.

Interferone alfa-2b

Secondo dati farmacocinetici, non sono state osservate interazioni tra ribavirina e interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b in caso di somministrazione concomitante ripetuta.

Antiacidi

La biodisponibilità della ribavirina alla dose di 600 mg è diminuita con l'assunzione concomitante di un antiacido contenente composti di magnesio e alluminio o simeticona; l'AUCtf è diminuita del 14%. Tale riduzione della biodisponibilità potrebbe essere dovuta a un ritardo nel transito gastrointestinale o a un cambiamento del pH. Si ritiene che questa interazione non abbia rilevanza clinica.

Analoghi dei nucleosidi

L'uso di analoghi dei nucleosidi, singolarmente o in combinazione con altri nucleosidi, può portare allo sviluppo di acidosi lattica. In vitro, la ribavirina aumenta i livelli di metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questo effetto aumenta il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi purinici dei nucleosidi (ad esempio didanosina o abacavir). Non è raccomandato l'uso concomitante di ribavirina e didanosina. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale (acidosi lattica e pancreatite), alcuni dei quali fatali.

Durante l'uso di zidovudina nel trattamento dell'infezione da HIV, sono stati osservati casi di peggioramento dell'anemia indotta dalla ribavirina, sebbene il meccanismo esatto di questa interazione rimanga sconosciuto. A causa dell'aumentato rischio di anemia, non è raccomandato l'uso concomitante di ribavirina e zidovudina. Si deve rivedere la terapia concomitante di zidovudina e RIBAVIRINA PHARMEX in caso di anemia durante la terapia antiretrovirale ad alta attività (HAART). Questo è particolarmente importante nei pazienti che hanno già manifestato anemia in seguito all'uso di zidovudina.

Il potenziale di interazione con RIBAVIRINA PHARMEX persiste per 2 mesi (5 emivite della ribavirina) dopo l'interruzione del trattamento, a causa del lungo tempo di emivita.

Non ci sono evidenze di interazioni tra RIBAVIRINA PHARMEX e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa o inibitori della proteasi.

Sono stati pubblicati dati contrastanti sull'uso concomitante di abacavir e ribavirina. Alcuni dati suggeriscono un rischio di risposta inferiore al trattamento con interferone pegilato/ribavirina nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite C e HIV che assumono abacavir come parte della terapia antiretrovirale. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di questi farmaci.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Sulla base dei dati degli studi clinici, l'uso di ribavirina come monoterapia non è efficace; pertanto, il medicinale RIBAVIRINA PHARMEX non deve essere utilizzato come unico agente terapeutico per il trattamento dell'epatite C. L'efficacia e la sicurezza della terapia combinata sono state dimostrate solo per la ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, soluzione iniettabile.

Nella decisione riguardo alla necessità di una biopsia epatica prima dell'inizio della terapia, si devono seguire le raccomandazioni vigenti per il trattamento.

Disturbi psichici e del sistema nervoso centrale (SNC). In alcuni pazienti, durante la terapia combinata con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, anche durante il periodo di osservazione di 6 mesi successivo all'interruzione del trattamento, sono stati osservati disturbi significativi del SNC, inclusi depressione, pensieri suicidi e tentativi di suicidio. Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a trattamento con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b, pensieri suicidi o tentativi di suicidio si sono verificati più frequentemente durante il trattamento e nel periodo di osservazione di 6 mesi successivo al trattamento rispetto ai pazienti adulti. Nei bambini e negli adolescenti, come nei pazienti adulti, si sono manifestati altri disturbi psichici (ad esempio, depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con l'uso degli interferoni alfa sono stati osservati anche altri disturbi del SNC, inclusi comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, ad esempio pensieri di omicidio), disturbo bipolare, mania, confusione mentale e alterazioni dello stato mentale.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di disturbi psichici. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico che ha prescritto il trattamento deve valutare la potenziale gravità di tali reazioni avverse e la necessità di un trattamento adeguato. Se i sintomi di disturbi psichici non scompaiono o peggiorano, o se compaiono pensieri suicidi o pensieri di omicidio, si raccomanda di interrompere il trattamento con RIBAVIRINA PHARMEX in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b e, se necessario, fornire al paziente un adeguato supporto psichiatrico.

Pazienti con anamnesi o manifestazioni cliniche di gravi disturbi psichici. Se si decide che la terapia combinata con RIBAVIRINA PHARMEX e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è necessaria per pazienti adulti con dati clinici o anamnestici di gravi disturbi psichici o borderline, la terapia deve essere iniziata solo dopo un'adeguata diagnosi individuale e in concomitanza con un trattamento psichiatrico.

L'uso di RIBAVIRINA PHARMEX e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per il trattamento di bambini e adolescenti con dati clinici o anamnestici di gravi disturbi psichici è controindicato.

Pazienti che assumono/abuso di sostanze psicoattive. Nei pazienti con epatite virale C che assumono contemporaneamente sostanze psicoattive (alcol, marijuana e altre), esiste un alto rischio di sviluppare disturbi psichici o di peggioramento di un disturbo psichico esistente durante il trattamento con interferone alfa. Se il trattamento con interferone alfa è necessario per tali pazienti, si deve valutare attentamente la presenza di disturbi psichici concomitanti e il potenziale abuso di sostanze, e si devono adottare misure adeguate prima dell'inizio della terapia. Se necessario (per la valutazione dello stato, il trattamento e il successivo monitoraggio), si deve considerare un approccio multidisciplinare, inclusi psicologo o tossicologo. Lo stato del paziente deve essere attentamente controllato durante e dopo la terapia. Si raccomanda un intervento precoce in caso di ricomparsa o sviluppo di disturbi psichici e uso di sostanze psicoattive.

Una riduzione dell'emoglobina < 10 g/dl è stata osservata in pazienti adulti e in bambini e adolescenti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene la ribavirina non abbia un effetto diretto sul sistema cardiovascolare, l'anemia associata all'assunzione di RIBAVIRINA PHARMEX può causare un peggioramento dell'insufficienza cardiaca e/o l'aggravamento dei sintomi di malattia coronarica. Pertanto, il medicinale RIBAVIRINA PHARMEX deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattie cardiache. Lo stato del sistema cardiovascolare deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento e durante la terapia. In caso di comparsa di segni di peggioramento del sistema cardiovascolare, la terapia deve essere interrotta.

Sistema cardiovascolare. I pazienti adulti con insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio e/o aritmia attuale o pregressa devono essere sotto costante supervisione medica. Ai pazienti con malattie cardiache si raccomanda di eseguire un'elettrocardiografia prima dell'inizio e durante il trattamento. Le aritmie (principalmente sopraventricolari) di solito rispondono a una terapia convenzionale, ma possono richiedere l'interruzione della terapia. Non ci sono dati sull'uso della terapia combinata in bambini e adolescenti con anamnesi di malattie cardiovascolari.

Ipersensibilità di tipo immediato. In caso di sviluppo di una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncospasmo, anafilassi), l'uso di RIBAVIRINA PHARMEX deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato. L'insorgenza di eruzioni cutanee transitorie non costituisce motivo per interrompere il trattamento.

Alterazioni oftalmologiche. La ribavirina viene somministrata in combinazione con interferoni alfa. In rari casi, durante il trattamento combinato con interferoni alfa, sono stati riportati casi di retinopatia, inclusi emorragie e essudati retinici, edema papillare, neuropatia del nervo ottico e occlusione dell'arteria o della vena della retina, che possono portare a un peggioramento della vista. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame oftalmologico prima dell'inizio del trattamento. Se un paziente manifesta segni di malattia oculare o peggioramento della vista, deve essere effettuato immediatamente un esame oftalmologico completo. Nei pazienti con malattie oftalmologiche preesistenti (ad esempio retinopatia diabetica o ipertensiva), durante il trattamento combinato con interferoni alfa deve essere effettuato periodicamente un esame oftalmologico. Se nei pazienti compaiono nuove malattie oftalmologiche o peggiorano quelle esistenti, il trattamento combinato con interferoni alfa deve essere interrotto.

Funzionalità epatica. Tutti i pazienti che manifestano segni di significativo peggioramento della funzionalità epatica durante il trattamento devono essere attentamente monitorati. La terapia deve essere interrotta nei pazienti in cui si osserva un aumento della coagulazione, che può indicare una scompensazione epatica.

Potenziale di potenziamento dell'immunosoppressione. Sono stati riportati casi di pancitopenia e soppressione del midollo osseo che si sono verificati 3-7 settimane dopo la somministrazione concomitante di peginterferone e ribavirina con azatioprina. Questa mielotossicità è scomparsa entro 4-6 settimane dall'interruzione della terapia antivirale per l'epatite C e contemporaneamente dell'azatioprina, e non si è ripresentata dopo la successiva somministrazione individuale di uno dei farmaci.

Infezione mista da HIV e virus dell'epatite C.

Mitotossicità e acidosi lattica. Il trattamento deve essere effettuato con cautela nei pazienti con infezione da HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite C, in trattamento con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (in particolare didanosina e stavudina) in combinazione con la terapia di ribavirina e interferone alfa-2b. Nei pazienti con infezione da HIV che assumono inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, durante il trattamento con ribavirina, i medici devono monitorare attentamente i segni di mitotossicità e acidosi lattica. In particolare, il medicinale RIBAVIRINA PHARMEX non è raccomandato in associazione con didanosina e stavudina a causa del rischio di mitotossicità e per limitare il rischio di sovrapposizione della mitotossicità.

Scompensazione epatica in pazienti con infezione mista da HIV e virus dell'epatite C e cirrosi in evoluzione. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV e cirrosi in evoluzione che ricevono terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), aumenta il rischio di scompensazione epatica e di esito letale. L'uso aggiuntivo di interferoni alfa, singolarmente o in combinazione con ribavirina, aumenta ulteriormente questo rischio in questa categoria di pazienti. Altri fattori che aumentano il rischio di scompensazione epatica nei pazienti con infezione concomitante includono il trattamento con didanosina e l'aumento della concentrazione sierica di bilirubina. I pazienti con infezione concomitante che ricevono sia terapia antiretrovirale che trattamento per l'epatite devono essere attentamente monitorati e valutati per il grado di compromissione secondo la classificazione di Child-Pugh. Se si verifica scompensazione epatica, il trattamento dell'epatite deve essere immediatamente interrotto e deve essere riesaminata la terapia antiretrovirale.

Alterazioni ematologiche in pazienti con infezione mista da HIV e virus dell'epatite C. Nei pazienti con infezione concomitante da HIV che ricevono HAART e trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b, il rischio di sviluppare alterazioni ematologiche (ad esempio neutropenia, trombocitopenia e anemia) è aumentato rispetto ai pazienti con solo infezione da virus dell'epatite C. La maggior parte di queste alterazioni si risolve con la riduzione della dose, ma tali pazienti richiedono un attento monitoraggio dei parametri ematologici. Nei pazienti trattati con ribavirina e zidovudina, il rischio di sviluppare anemia aumenta; pertanto, la ribavirina non è raccomandata in associazione con zidovudina.

Pazienti con ridotto numero di cellule CD4. I dati sull'efficacia e sulla sicurezza del trattamento nei pazienti infettati da HIV e virus dell'epatite C con livelli di cellule CD4 < 200/µl sono limitati. Il trattamento di pazienti con bassi livelli di cellule CD4 deve essere effettuato con cautela.

Si devono seguire le istruzioni per l'uso dei farmaci antiretrovirali pertinenti, utilizzati in combinazione con farmaci per il trattamento dell'epatite virale C, per ottenere informazioni sulla tossicità di ciascun farmaco e sulla possibile potenziazione della tossicità con l'uso concomitante di ribavirina e peginterferone alfa-2b.

Alterazioni dentali e parodontali. Sono stati riportati sviluppo di alterazioni dentali e parodontali con possibile perdita dei denti in pazienti sottoposti a terapia combinata con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Inoltre, la secchezza orale può avere effetti negativi sui denti e sulla mucosa orale durante una terapia combinata prolungata con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Ai pazienti si raccomanda di spazzolarsi i denti accuratamente due volte al giorno e di sottoporsi regolarmente a controlli odontoiatrici. Inoltre, in alcuni pazienti può verificarsi vomito, dopo il quale devono sciacquare accuratamente la bocca.

Esami di laboratorio. A tutti i pazienti si raccomanda di eseguire un emocromo completo (analisi estesa con formula leucocitaria) e un esame biochimico del sangue (elettroliti, creatinina sierica, test epatici, acido urico) prima dell'inizio della terapia. Prima dell'inizio della terapia combinata, i seguenti valori iniziali del sangue sono considerati accettabili:

emoglobina adulti: ≥ 120 g/l (donne) e ≥ 130 g/l (uomini);

bambini e adolescenti: ≥ 110 g/l (ragazze) e ≥ 120 g/l (ragazzi);

piastrine ≥ 100×10⁹/l;
neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l.

Gli esami di laboratorio devono essere eseguiti alla 2ª e alla 4ª settimana di trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche. Durante il trattamento deve essere periodicamente determinato il livello di HCV-RNA.

Donne in età fertile. Le donne in trattamento e le partner sessuali di uomini in trattamento devono effettuare test di gravidanza mensilmente durante tutto il periodo di trattamento e rispettivamente per 4 e 7 mesi dopo la fine del trattamento, poiché la ribavirina non può essere utilizzata in gravidanza.

Con l'uso di RIBAVIRINA PHARMEX è possibile un aumento della concentrazione di acido urico a causa dell'emolisi; pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti predisposti a tale condizione per rilevare segni di gotta.

Componenti ausiliari. Una capsula di RIBAVIRINA PHARMEX contiene 40 mg di lattosio. In caso di intolleranza accertata a certi zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale. Il medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La presenza nell'involucro della capsula del colorante azoico rosso allura (E 122) può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'uso di ribavirina è controindicato durante la gravidanza.

Donne in età fertile/contraccezione in uomini e donne.

Donne (pazienti). La ribavirina non deve essere utilizzata in donne in gravidanza. Per prevenire la gravidanza, le pazienti devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. L'assunzione di ribavirina non deve essere iniziata se non è stato ottenuto un risultato negativo del test di gravidanza immediatamente prima dell'inizio del trattamento. Le donne in età fertile e i loro partner sessuali devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 9 mesi dopo la fine del trattamento; durante questo periodo deve essere effettuato mensilmente un test standard di gravidanza. La donna deve essere informata del significativo rischio teratogeno della ribavirina sul feto, nel caso in cui dovesse rimanere incinta durante il trattamento o entro 4 mesi dalla fine del trattamento.

Pazienti maschi e le loro partner sessuali. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza nelle partner di uomini in trattamento con ribavirina. La ribavirina si accumula nelle cellule e viene eliminata molto lentamente dall'organismo. Rimane sconosciuto il possibile effetto teratogeno o genotossico della ribavirina presente nello sperma sull'embrione/feto umano. I pazienti di sesso maschile e le loro partner in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ribavirina e per 7 mesi dopo la fine del trattamento. I pazienti maschi devono utilizzare il preservativo per prevenire l'esposizione dello sperma se la loro partner è incinta.

Periodo di allattamento. Non è chiaro se la ribavirina venga escreta nel latte materno. A causa del possibile sviluppo di reazioni avverse nel neonato, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.

Fertilità (dati preclinici)

Fertilità: negli studi sugli animali è stato dimostrato che la ribavirina ha un effetto reversibile sulla spermatogenesi.

Teratogenicità: è stato osservato un marcato potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina in tutte le specie animali studiate, con dosi pari a 1/20 della dose raccomandata per l'uomo.

Genotossicità: la ribavirina induce genotossicità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

La ribavirina non ha effetto o ha solo un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o usare macchinari, ma quando combinata con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, l'effetto può cambiare. Pertanto, ai pazienti che manifestano affaticamento, sonnolenza, capogiri o confusione mentale durante il trattamento si raccomanda di evitare la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella cura dei pazienti con epatite C.

Il medicinale RIBAVIRINA-PHARMEKS deve essere utilizzato in combinazione con peginterferone alfa-2b oppure con interferone alfa-2b (regime terapeutico a due farmaci), oppure in combinazione con boceprevir e peginterferone alfa-2b nei pazienti adulti con epatite C cronica (genotipo 1) (regime terapeutico a tre farmaci).

Nella prescrizione della terapia combinata occorre seguire anche le istruzioni per l'uso medicinale del boceprevir, del peginterferone alfa-2b o dell'interferone alfa-2b.

Dosaggio

La dose del medicinale RIBAVIRINA-PHARMEKS dipende dal peso corporeo del paziente. RIBAVIRINA-PHARMEKS, capsule, va assunto per via orale con i pasti, giornalmente, in due somministrazioni (mattina e sera).

Adulti

La dose del medicinale RIBAVIRINA-PHARMEKS dipende dal peso corporeo del paziente (vedere tabella 1).

RIBAVIRINA-PHARMEKS deve essere utilizzato in combinazione con peginterferone alfa-2b (1,5 mcg/kg/settimana) oppure con interferone alfa-2b (3 milioni UI 3 volte alla settimana). La scelta del regime terapeutico combinato viene effettuata individualmente, tenendo conto dell'efficacia attesa e della sicurezza della combinazione scelta.

Tabella 1

Dose del medicinale RIBAVIRINA-PHARMEKS (in funzione del peso corporeo) per pazienti con infezione da virus dell'epatite C da sola o con co-infezione da virus dell'epatite C e HIV, indipendentemente dal genotipo

Peso del paziente (kg)	Dosaggio giornaliero, mg	Numero di capsule da 200 mg
< 65	800	4 (2 al mattino, 3 alla sera)
65-80	1000	5 (2 al mattino, 3 alla sera)
81-105	1200	6 (3 al mattino, 3 alla sera)
> 105	1400	7 (3 al mattino, 4 alla sera)

Durata della terapia nei pazienti mai trattati in precedenza

Schema di trattamento con tre farmaci

Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di boceprevir e interferone alfa-2b pegilato.

Schema di trattamento con due farmaci (con interferone alfa-2b pegilato)

Predizione dello sviluppo di risposta virologica sostenuta. Nei pazienti infettati dal virus dell'epatite C genotipo 1 nei quali non si verifica una riduzione dell'HCV-RNA al di sotto del limite di rilevabilità o nei quali non si ottiene una risposta virologica adeguata dopo 4 o 12 settimane di trattamento, la probabilità di sviluppare una risposta virologica sostenuta è molto bassa; pertanto, in questi pazienti si raccomanda l'interruzione del trattamento.

Genotipo 1: nei pazienti che mostrano risposta virologica alla 12^a settimana di trattamento, la terapia deve essere continuata per i successivi 9 mesi (in totale 48 settimane).

Nei pazienti nei quali, dopo 12 settimane di trattamento, si osserva una riduzione del livello di HCV-RNA di almeno ≥ 2 log rispetto al valore iniziale, è necessario effettuare una rivalutazione alla 24^a settimana di trattamento; se a quel punto il livello di HCV-RNA è al di sotto del limite di rilevabilità, il trattamento deve essere completato (ossia per un totale di 48 settimane). Tuttavia, se dopo 24 settimane di trattamento il livello di HCV-RNA è ancora superiore al limite di rilevabilità, il trattamento deve essere interrotto.

Per il sottogruppo di pazienti con infezione da genotipo 1 e basso carico virale (< 600.000 UI/ml), nei quali l'HCV-RNA non è rilevabile dopo 4 settimane di trattamento e il risultato del test per l'HCV-RNA rimane negativo alla 24^a settimana, il trattamento può essere interrotto dopo queste 24 settimane oppure continuato per ulteriori 24 settimane (ossia durata totale del trattamento di 48 settimane). Tuttavia, con una durata totale del trattamento di 24 settimane, il rischio di recidiva aumenta rispetto a un trattamento della durata di 48 settimane.

Genotipo 2 o 3: la durata raccomandata del trattamento è di 24 settimane per tutti i pazienti, ad eccezione dei pazienti con infezione concomitante da HIV, i quali devono essere trattati per 48 settimane.

Genotipo 4: si ritiene che i pazienti infettati dal genotipo 4 siano più difficili da trattare; esistono dati che indicano una similitudine nel trattamento di questi pazienti con quelli affetti da genotipo 1.

Durata della terapia nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite C e HIV mai trattati in precedenza

Schema di trattamento con due farmaci. Per i pazienti con infezione concomitante da HIV, la durata raccomandata del trattamento con ribavirina in dose basata sul peso corporeo (vedere tabella 1) è di 48 settimane, indipendentemente dal genotipo.

Predizione dello sviluppo o dell'assenza di risposta nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite C e HIV mai trattati in precedenza

Una risposta virologica precoce alla 12^a settimana di trattamento (riduzione del carico virale di 2 log o livello di HCV-RNA al di sotto del limite di rilevabilità) rappresenta un fattore prognostico per lo sviluppo di una risposta virologica sostenuta.

Durata del trattamento nel caso di trattamento ripetuto

Schema di trattamento con tre farmaci. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di boceprevir e interferone alfa-2b pegilato.

Schema di trattamento con due farmaci (con interferone alfa-2b pegilato)

Predizione dello sviluppo di risposta virologica sostenuta. Per tutti i pazienti, indipendentemente dal genotipo virale, nei quali dopo 12 settimane di trattamento si verifica una riduzione dell'HCV-RNA al di sotto del limite di rilevabilità, è necessario completare un ciclo di trattamento di 48 settimane. Nel caso di trattamento ripetuto, nei pazienti nei quali dopo 12 settimane di trattamento non si osserva risposta virologica (ossia il valore di HCV-RNA non si riduce al di sotto del limite di rilevabilità), la probabilità di sviluppare una risposta virologica sostenuta dopo 48 settimane di trattamento è molto bassa.

Per i pazienti con virus genotipo 1 nei quali non si verifica risposta al trattamento, l'utilità di un trattamento ripetuto di durata superiore a 48 settimane non è stata studiata con la terapia combinata di interferone alfa-2b pegilato e ribavirina.

Uso del medicinale RIBAVIRINA PHARMEKS (capsule) in combinazione con interferone alfa-2b (solo nello schema di trattamento con due farmaci)

Durata della terapia con interferone alfa-2b. Sulla base dei risultati degli studi clinici, la durata raccomandata del trattamento nei pazienti è di almeno 6 mesi. Negli studi clinici in cui il trattamento è durato 1 anno, nei pazienti nei quali non si era ottenuta una risposta virologica dopo 6 mesi di trattamento (il livello di HCV-RNA superava il limite inferiore di rilevabilità), la probabilità di sviluppare una risposta virologica sostenuta (livello di HCV-RNA al di sotto del limite di rilevabilità a 6 mesi dalla fine del trattamento) era molto bassa.

Genotipo 1: nei pazienti nei quali dopo 6 mesi di trattamento l'HCV-RNA non è rilevabile, il trattamento deve essere continuato per i successivi 6 mesi (ossia per un totale di 1 anno).

Qualsiasi altro genotipo: nei pazienti nei quali dopo 6 mesi di trattamento l'HCV-RNA non è rilevabile, la decisione di proseguire il trattamento fino a 1 anno si basa su altri fattori prognostici (ad esempio età del paziente > 40 anni, sesso maschile, fibrosi epatica a ponte).

Pazienti pediatrici (schema di trattamento con due farmaci)

Nota: ai pazienti con peso corporeo inferiore a 47 kg o che non sono in grado di deglutire capsule, deve essere prescritta ribavirina 40 mg/ml in soluzione per uso orale.

La dose di ribavirina nei bambini e negli adolescenti è basata sul peso corporeo, mentre la dose di interferone alfa-2b pegilato e interferone alfa-2b è basata sulla superficie corporea.

Dose di ribavirina nei bambini in combinazione con interferone alfa-2b pegilato

Si raccomanda ribavirina alla dose di 15 mg/kg/die da assumere in combinazione con interferone alfa-2b pegilato per somministrazione sottocutanea alla dose di 60 mcg/m²/settimana (vedere tabella 2).

Dose di ribavirina nei bambini in combinazione con interferone alfa-2b

Negli studi condotti su questo gruppo di pazienti, ribavirina e interferone alfa-2b sono stati utilizzati alle dosi rispettive di 15 mg/kg/die e 3 milioni UI/m² tre volte alla settimana (vedere tabella 2).

Tabella 2

Dose di ribavirina per bambini e adolescenti in base al peso corporeo, quando utilizzata in combinazione con interferone alfa-2b o interferone alfa-2b pegilato

Massa corporea del paziente, kg	Dosaggio giornaliero, mg	Numero di capsule da 200 mg
47-49	600	3 (1 al mattino, 2 alla sera)
50-65	800	4 (2 al mattino, 2 alla sera)
> 65	Corrisponde alla posologia per adulti (vedere tabella 1)

Durata del trattamento nei bambini e negli adolescenti

Genotipo 1: la durata raccomandata del trattamento è di 1 anno. Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a trattamento con interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato) in associazione con ribavirina, si raccomanda di interrompere tale trattamento se dopo 12 settimane di terapia la riduzione della viremia HCV-RNA rispetto al basale è inferiore a 2 log oppure se dopo 24 settimane di trattamento l'HCV-RNA è ancora rilevabile.

Genotipo 2 o 3: la durata raccomandata del trattamento è di 24 settimane.

Genotipo 4: la durata raccomandata del trattamento è di 1 anno. Nei bambini e negli adolescenti sottoposti a trattamento con peginterferone alfa-2b in associazione con ribavirina, si raccomanda di interrompere tale trattamento se dopo 12 settimane di terapia la riduzione della viremia HCV-RNA rispetto al basale è inferiore a 2 log oppure se dopo 24 settimane di trattamento l'HCV-RNA è ancora rilevabile.

Modifica della dose per tutti i pazienti

Terapia combinata

In caso di reazioni avverse gravi o alterazioni dei parametri di laboratorio durante la terapia con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, è necessario aggiustare la dose di ciascun farmaco fino alla scomparsa delle reazioni avverse. Sulla base dell'esperienza degli studi clinici, è stata elaborata una tabella per la modifica della dose nella terapia combinata (vedere tabella 3). Per ottenere un risultato ottimale del trattamento, è fondamentale rispettare lo schema terapeutico prescritto; pertanto, la dose deve essere mantenuta il più possibile vicina alla dose standard raccomandata. Non si può escludere un effetto negativo sulla efficacia del trattamento derivante dalla riduzione della dose di ribavirina.

Tabella 3

Raccomandazioni per la modifica della dose in base ai parametri di laboratorio

Parametri di laboratorio	Riduzione della dose giornaliera solo di Ribavirina Pharmex (vedi nota 1), se:	Riduzione della dose solo di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b (vedi nota 2), se:	Interruzione del trattamento combinato se:
Emoglobina	< 10 g/dl	-	< 8,5 g/dl
Adulti: contenuto di emoglobina nei pazienti con anamnesi di malattia cardiaca, in fase stabile Bambini: non utilizzato (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»)	Il contenuto di emoglobina diminuisce di ≥ 2 g/dl in qualsiasi periodo di 4 settimane durante il trattamento (applicazione continua della dose ridotta)		< 12 g/dl dopo 4 settimane di trattamento successivamente alla riduzione della dose
Conteggio dei leucociti	-	< 1,5×10⁹/l	< 1,0×10⁹/l
Conteggio dei neutrofili	-	< 0,75×10⁹/l	< 0,5×10⁹/l
Conteggio delle piastrine	-	< 50×10⁹/l (adulti) < 70×10⁹/l (bambini e adolescenti)	< 25×10⁹/l (adulti) < 50×10⁹/l (bambini e adolescenti)
Contenuto di bilirubina diretta	-	-	2,5×VSN*
Contenuto di bilirubina indiretta	> 5 mg/dl	-	> 4 mg/dl (adulti) > 5 mg/dl (per > 4 settimane) (bambini e adolescenti in trattamento con interferone alfa-2b) oppure > 4 mg/dl (per > 4 settimane) (bambini e adolescenti in trattamento con peginterferone alfa-2b)
Contenuto di creatinina nel siero	-	-	> 2,0 mg/dl
Clearance della creatinina	-	-	Interruzione dell’assunzione di Ribavirina Pharmex se il clearance della creatinina < 50 ml/min
ALT/AST	-	-	2 volte il valore iniziale e > 10×VSN **

* VLS – valore limite superiore.

** Si deve fare riferimento alle istruzioni per l'uso del peginterferone alfa-2b o dell'interferone alfa-2b per quanto riguarda la modifica della dose e l'interruzione dell'uso dell'interferone alfa-2b e del peginterferone alfa-2b.

Nota 1. Nei pazienti adulti, la dose di ribavirina viene ridotta per la prima volta di 200 mg al giorno (ad eccezione dei pazienti che assumono una dose di 1400 mg, per i quali la dose deve essere ridotta di 400 mg al giorno). Se necessario, la dose può essere ulteriormente ridotta di altri 200 mg al giorno. I pazienti a cui la dose di ribavirina è stata ridotta fino a 600 mg al giorno devono assumere 1 capsula da 200 mg al mattino e 2 capsule da 200 mg alla sera.

Nei bambini e negli adolescenti in trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b, la dose di ribavirina viene ridotta per la prima volta a 12 mg/kg al giorno e per la seconda volta a 8 mg/kg al giorno. Nei bambini e negli adolescenti in trattamento con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b, la dose di ribavirina viene ridotta a 7,5 mg/kg al giorno.

Nota 2. Nei pazienti adulti in trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b, la dose di peginterferone alfa-2b viene ridotta per la prima volta a 1 mcg/kg settimanale. Se necessario, la dose di peginterferone alfa-2b viene ulteriormente ridotta a 0,5 mcg/kg settimanale.

Nei bambini e negli adolescenti in trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b, la dose di peginterferone alfa-2b viene ridotta per la prima volta a 40 mcg/m² settimanale e per la seconda volta a 20 mcg/m² settimanale.

Nei pazienti adulti e nei bambini e adolescenti in trattamento con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b, la dose di interferone alfa-2b viene ridotta della metà.

Gruppi di pazienti particolari

Uso in caso di compromissione della funzione renale. A causa del marcato abbassamento del clearance della creatinina nei pazienti con disfunzione renale, la farmacocinetica della ribavirina risulta alterata. Pertanto si raccomanda di valutare la funzione renale in tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia con ribavirina. Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min non è indicato il trattamento con ribavirina. I pazienti con alterazioni della funzione renale devono essere attentamente monitorati per rilevare l'insorgenza di anemia. Se la concentrazione di creatinina nel siero supera 2,0 mg/dl (vedere tabella 3), è necessario interrompere l'uso di ribavirina e di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Uso in caso di compromissione della funzione epatica. Non sono stati osservati effetti farmacocinetici della ribavirina sulla funzione epatica. Pertanto nei pazienti con insufficienza epatica non è necessaria alcuna correzione della dose di ribavirina. L'uso di ribavirina è controindicato in caso di grave disfunzione epatica o cirrosi epatica scompensata.

Uso nei pazienti di età avanzata (≥ 65 anni). Non vi è una chiara dipendenza della farmacocinetica della ribavirina dall'età. Tuttavia, come nei pazienti più giovani, si raccomanda di valutare la funzione renale prima dell'inizio della terapia con ribavirina.

Uso nei pazienti di età inferiore a 18 anni. La ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è indicata per bambini a partire dai 3 anni e adolescenti. La scelta del regime terapeutico dipende dalle caratteristiche individuali del paziente. Sicurezza ed efficacia dell'uso di ribavirina in combinazione con altre forme di interferone (cioè diverse dall'alfa-2b) in questa categoria di pazienti non sono state valutate.

Uso nei pazienti con infezione concomitante da HIV. Nei pazienti che ricevono terapia con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in combinazione con ribavirina e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, aumenta il rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e insufficienza epatica. Nella prescrizione di tale terapia si deve inoltre fare riferimento al foglio illustrativo dei corrispondenti farmaci antiretrovirali.

Bambini.

Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti). Nei bambini di età compresa tra 3 e 17 anni, durante il trattamento con interferone (standard o pegilato) in combinazione con ribavirina, protrattosi fino a 48 settimane, si è spesso osservato un calo del peso corporeo e un ritardo della crescita. I dati a lungo termine sul trattamento dei bambini con la combinazione peginterferone/ribavirina indicano inoltre un significativo rallentamento della crescita. Nel 32% dei pazienti si è osservata una riduzione del percentile di crescita corrispondente all'età di >15 percentile, a 5 anni dal termine della terapia. I dati a lungo termine sul trattamento dei bambini con la combinazione interferone standard/ribavirina indicano inoltre un significativo rallentamento della crescita (riduzione del percentile di crescita di >15 rispetto al valore iniziale) nel 21% dei bambini, anche quando il trattamento era terminato oltre 5 anni prima. Sono disponibili dati definitivi sulla crescita nell'età adulta relativi a 14 di questi bambini; secondo tali dati, in 12 pazienti permaneva un deficit di crescita >15 percentile a 10-12 anni dal termine del trattamento.

Valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio nei bambini. Il beneficio atteso del trattamento deve essere attentamente valutato.

È importante considerare che la terapia combinata può causare un ritardo della crescita, la cui reversibilità non è definita.

È necessario valutare il rischio, tenendo conto dell'andamento della malattia nel bambino, ad esempio segni di progressione della malattia (presenza di fibrosi), malattie concomitanti che possono aggravare la progressione della malattia (ad esempio infezione concomitante da HIV) e fattori prognostici di risposta al trattamento (genotipo dell'HCV e carica virale).

Per ridurre il rischio di ritardo della crescita, si raccomanda, ove possibile, di effettuare il trattamento del bambino dopo il completamento della maturazione sessuale. Non sono disponibili dati sull'effetto a lungo termine sulla maturazione sessuale.

Monitoraggio della funzione tiroidea nei bambini e negli adolescenti. Prima dell'inizio della terapia con interferone alfa-2b è necessario determinare il livello di ormone tireotropo (TSH). Eventuali alterazioni della funzione tiroidea devono essere corrette con terapia tradizionale. Se il livello di TSH può essere mantenuto normalmente con terapia farmacologica, il trattamento con interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato) può essere iniziato. In caso di comparsa di sintomi di alterazione della funzione tiroidea durante il trattamento con alfa-interferone, è necessario determinare lo stato tireoideo e avviare un trattamento appropriato. Nei bambini e negli adolescenti la funzione tiroidea deve essere monitorata ogni 3 mesi (ad esempio, determinando il livello di TSH).

Sovradosaggio.

Regime terapeutico con tre farmaci (vedere istruzioni per l'uso di boceprevir).

Regime terapeutico con due farmaci. Il livello massimo noto di sovradosaggio con ribavirina è stato di 10 g (50 capsule da 200 mg) assunti contemporaneamente a 39 milioni UI di interferone alfa-2b in soluzione iniettabile (13 iniezioni sottocutanee da 3 milioni UI). Tale quantità è stata assunta da un paziente con intento suicida nel corso di una giornata. Il paziente è stato osservato per 2 giorni nel reparto di terapia intensiva. Durante questo periodo non sono state osservate reazioni avverse correlate al sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Adulti

Regime terapeutico con tre farmaci

Consultare il foglio illustrativo del boceprevir.

Nei pazienti sottoposti a trattamento con ribavirina in associazione all'interferone alfa-2b dopo un fallimento terapeutico precedente con interferone o con un periodo di trattamento più breve, il profilo di sicurezza potrebbe essere migliore rispetto a quello descritto di seguito.

Infezioni e infestazioni: infezione virale, faringite, infezione batterica (inclusa sepsi), infezione micotica, influenza, infezione delle vie respiratorie, bronchite, herpes semplice, sinusite, otite media, rinite, infezioni delle vie urinarie, infezione nel sito di iniezione, infezione delle basse vie respiratorie, polmonite.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi): neoplasia non specificata.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, neutropenia, anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia, anemia aplastica, vera aplasia eritroide, purpura trombocitopenica idiopatica, purpura trombotica trombocitopenica.

Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità da farmaco, sarcoidosi, artrite reumatoide (nuova o aggravata), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, vasculite, reazioni di ipersensibilità acuta, inclusi orticaria, angioedema, broncospasmo, anafilassi.

Patologie del sistema endocrino: ipotiroidismo, ipertiroidismo.

Disturbi metabolici: anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell'appetito, diabete mellito, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici: depressione, irrequietezza, instabilità emotiva, insonnia, ideazione suicidaria, psicosi, comportamento aggressivo, confusione mentale, agitazione, collera, alterazione dell'umore, comportamento insolito, nervosismo, disturbi del sonno, riduzione del libido, apatia, sogni insoliti, pianto, tentativo di suicidio, attacco di panico, allucinazioni, disturbo bipolare, suicidio, pensieri omicidi, mania, alterazione dello stato mentale.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiri, bocca secca, ridotta concentrazione, amnesia, disturbi della memoria, vertigini, emicrania, atassia, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, ipertensione arteriosa, sonnolenza, peggioramento dell'attenzione, tremore, disgeusia, neuropatia, neuropatia periferica, convulsioni (crisi), emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, encefalopatia, polineuropatia, paralisi facciale, mononeuropatia.

Patologie della vista: peggioramento della vista, vista offuscata, congiuntivite, irritazione oculare, dolore oculare, alterazione dell'acutezza visiva, disturbi della ghiandola lacrimale, secchezza oculare, emorragia retinica, retinopatia (incluso edema maculare), occlusione dell'arteria retinica, occlusione della vena retinica, neurite ottica, edema della papilla, riduzione dell'acutezza visiva o del campo visivo, esudati retinici, distacco sieroso della retina.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini, ipoacusia/perdita dell'udito, acufene, dolore all'orecchio.

Patologie cardiache: palpitazioni, tachicardia, infarto del miocardio, cardiomiopatia, aritmia, cardiopatia ischemica, versamento pericardico, pericardite, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate, vasculite, ischemia periferica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, tosse, epistassi, difficoltà respiratorie, congestione delle vie respiratorie, congestione dei seni paranasali, ostruzione nasale, rinorrea, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, dolore alla gola e alla faringe, tosse non produttiva, infiltrato polmonare, pneumonite, pneumonite interstiziale.

Patologie gastrointestinali: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stomatite ulcerosa, stomatite, ulcere orali, colite, dolore nel quadrante superiore destro dell'addome, dispepsia, reflusso gastroesofageo, glossite, cheilite, meteorismo, sanguinamento gengivale, gengivite, evacuazioni frequenti e liquide, dolore dentale, stitichezza, flatulenza, pancreatite, dolore orale, colite ischemica, colite ulcerosa, disturbi parodontali, disturbi odontoiatrici, pigmentazione della lingua.

Patologie epatobiliari: epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia, epatotossicità (inclusi casi fatali).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, prurito, secchezza cutanea, eruzioni cutanee, psoriasi, peggioramento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, eruzioni maculopapulari, eruzioni eritematose, sudorazione notturna, iperidrosi, dermatite, acne, foruncoli, eritema, orticaria, disturbi cutanei, ecchimosi, sudorazione aumentata, alterazioni patologiche della struttura dei capelli, alterazioni ungueali, sarcoidosi cutanea, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, artrite, dolore alla schiena, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore osseo, debolezza muscolare, rabdomiolisi, miosite.

Patologie renali e urinarie: minzione frequente, poliuria, alterazioni patologiche del colore delle urine, alterazione della funzione renale, insufficienza renale, sindrome nefrosica.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: donne – amenorrea, menorragia, alterazione del ciclo mestruale, dismenorrea, dolore al seno, alterazioni ovariche, disturbi vaginali; uomini – impotenza, prostatite, disfunzione erettile, disfunzione sessuale (non specificata).

Patologie sistemiche e condizioni in sede di iniezione: infiammazione in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, affaticamento, brividi, piressia, sintomi simil-influenzali, astenia, irritabilità, dolore al petto, disagio toracico, edema periferico, malessere, dolore in sede di iniezione, sensazione insolita, sete, edema del viso, necrosi in sede di iniezione.

Esami di laboratorio: riduzione del peso corporeo, rumore cardiaco.

La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia erano lievi (gradi I-II secondo la classificazione OMS). Alcuni casi di neutropenia più grave sono stati osservati nei pazienti trattati con ribavirina e peginterferone alfa-2b. Tra i pazienti con livelli elevati di acido urico, un numero ridotto ha manifestato segni clinici di gotta durante il trattamento combinato, ma in nessun caso è stato necessario modificare la dose.

Pazienti con infezione concomitante da HIV

Nei pazienti con infezione concomitante da HIV che assumevano ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b, gli effetti indesiderati non osservati nei pazienti con infezione monofattoriale da epatite C sono stati: candidosi orale, lipodistrofia acquisita, riduzione del numero di linfociti CD4, riduzione dell'appetito, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, dolore alla schiena, aumento dell'amilasi ematica, aumento dell'acido lattico ematico, epatite citolitica, aumento della lipasi e dolore agli arti.

Tossicità mitocondriale

In pazienti infetti da HIV sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) e trattamento combinato con ribavirina per l'eradicazione dell'infezione concomitante da epatite C, sono stati osservati casi di tossicità mitocondriale e acidosi lattica.

Esami di laboratorio nei pazienti con infezione concomitante da HIV

Nei pazienti con infezione concomitante da HIV, si sono verificati più frequentemente segni di tossicità ematologica come neutropenia, trombocitopenia e anemia, ma nella maggior parte dei casi tali alterazioni si sono risolte con la modifica della dose e non hanno richiesto l'interruzione anticipata del trattamento. Le alterazioni ematologiche si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b rispetto a quelli trattati con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b.

Riduzione del numero di linfociti CD4

Il trattamento con ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b durante le prime 4 settimane è stato associato a una riduzione del numero assoluto di cellule CD4+, ma il numero relativo di cellule CD4+ non è diminuito. Tale riduzione del numero assoluto di cellule CD4+ è stata reversibile con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. L'uso di ribavirina in combinazione con peginterferone alfa-2b non è stato associato a un impatto negativo significativo sul controllo della viremia da HIV durante il periodo di trattamento o di osservazione successiva. I dati sulla sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da HIV e conteggio CD4 < 200 cellule/µl sono limitati.

Per informazioni sulla tossicità di ciascun farmaco antiretrovirale e sulla possibile potenziazione della tossicità quando somministrato in combinazione con ribavirina e peginterferone alfa-2b, si rimanda ai fogli illustrativi dei corrispondenti farmaci antiretrovirali utilizzati nella terapia concomitante dell'epatite C.

Bambini e adolescenti (esclusivo regime terapeutico con due farmaci)

In combinazione con peginterferone alfa-2b

Il profilo di effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti è in generale simile a quello osservato negli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono specifici dell'età pediatrica e riguardano il rallentamento della crescita. È stato osservato un ritardo della crescita, la cui reversibilità è sconosciuta. Durante il trattamento, la perdita di peso e il ritardo della crescita sono stati fenomeni molto comuni, ed è stato osservato anche un rallentamento della velocità di crescita.

Il grado di riduzione della crescita è stato maggiore nei bambini in età prepuberale.

Gli effetti indesiderati più comuni in tutti i pazienti sono stati piressia, cefalea, neutropenia, affaticamento, anoressia ed eritema in sede di iniezione. La maggior parte degli effetti indesiderati riportati era di intensità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati gravi includevano dolore in sede di iniezione, dolore agli arti, cefalea, neutropenia e piressia. Gli effetti indesiderati rilevanti durante il trattamento sono stati nervosismo, aggressività, collera, depressione/stato depressivo e ipotiroidismo.

In combinazione con interferone alfa-2b

Il profilo di effetti indesiderati nel gruppo di bambini e adolescenti è stato in generale simile a quello osservato negli adulti, ma alcuni effetti indesiderati erano specifici dell'età pediatrica e riguardavano il ritardo della crescita (è stata osservata una riduzione del percentile di crescita e del percentile di peso corporeo). Durante il trattamento combinato di 48 settimane con interferone alfa-2b e ribavirina è stato osservato un ritardo della crescita, la cui reversibilità è sconosciuta. In particolare, dal momento dell'inizio del trattamento fino al termine del periodo di osservazione prolungato, il grado di riduzione del percentile medio di crescita è stato maggiore nei bambini in età prepuberale.

Inoltre, durante il periodo di trattamento e il periodo di osservazione post-trattamento di 6 mesi, nei bambini si sono verificati più frequentemente pensieri suicidi e tentativi di suicidio rispetto agli adulti. Nei bambini e negli adolescenti, come negli adulti, sono stati osservati altri disturbi psichici (ad esempio depressione, instabilità emotiva e sonnolenza). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti si sono verificate più frequentemente rispetto agli adulti reazioni in sede di iniezione, piressia, anoressia, vomito e instabilità emotiva.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nei bambini sottoposti a trattamento con ribavirina in combinazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b.

Infezioni e infestazioni: infezione virale, faringite, infezione micotica, infezione batterica, infezione polmonare, nasofaringite, faringite streptococcica, otite media, sinusite, ascesso dentale, influenza, herpes orale, herpes semplice, infezioni delle vie urinarie, vaginite, gastroenterite, polmonite, ascaridosi, enterobiosi, herpes zoster, cellulite.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi): neoplasia non specificata.

Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, neutropenia, trombocitopenia, linfoadenopatia.

Patologie del sistema endocrino: ipotiroidismo, ipertiroidismo, virilizzazione.

Disturbi metabolici: anoressia, aumento dell'appetito, riduzione dell'appetito, ipertrigliceridemia, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici: depressione, insonnia, instabilità emotiva, ideazione suicidaria, aggressività, confusione mentale, tendenza all'affetto, alterazione del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, alterazione dell'umore, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno, sogni insoliti, apatia, comportamento insolito, stato depressivo, disturbi emotivi, paura, incubi notturni.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiri, ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, ridotta concentrazione, sonnolenza, peggioramento dell'attenzione, scarsa qualità del sonno, nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria.

Patologie della vista: congiuntivite, dolore oculare, alterazioni patologiche dell'acutezza visiva, disturbi della ghiandola lacrimale, emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, vista offuscata, fotofobia, distacco sieroso della retina.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Patologie cardiache: tachicardia, palpitazioni, pallore, malattia di Raynaud, vampate, ipotensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, ostruzione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti, dolore alla gola e alla faringe, respiro affannoso, disagio nasale.

Patologie gastrointestinali: dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome, vomito, diarrea, nausea, ulcere orali, stomatite ulcerosa, stomatite, stomatite aftosa, dispepsia, cheilosi, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali, stitichezza, evacuazioni frequenti e liquide, dolore dentale, disturbi odontoiatrici, disagio addominale, dolore orale, gengivite.

Patologie epatobiliari: alterazione della funzione epatica, epatomegalia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzioni cutanee, prurito, reazione di fotosensibilità, eruzioni maculopapulari, eczema, iperidrosi, acne, disturbi cutanei, alterazioni ungueali, alterazione del colore della pelle, secchezza cutanea, eritema, ecchimosi, pigmentazione, dermatite atopica, esfoliazione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti, dolore alla schiena, contrattura muscolare.

Patologie renali e urinarie: enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, proteinuria.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: ragazze – amenorrea, menorragia, alterazione del ciclo mestruale, disturbi vaginali, dismenorrea; ragazzi – dolore testicolare.

Patologie sistemiche e reazioni in sede di iniezione: infiammazione in sede di iniezione, reazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, affaticamento, brividi, piressia, sintomi simil-influenzali, astenia, malessere, irritabilità, dolore al petto, edemi, dolore, prurito in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione, secchezza in sede di iniezione, sensazione di freddo, disagio toracico, dolore al viso, indurimento in sede di iniezione.

Esami di laboratorio: riduzione della velocità di crescita (riduzione dell'altezza e/o del peso rispetto all'età), aumento del livello ematico dell'ormone tireotropo, aumento del livello ematico della tireoglobulina, presenza di anticorpi antitiroidei.

Traumi, avvelenamenti e complicanze da procedure: graffi cutanei, lesioni.

Uso di ribavirina in combinazione con antivirali diretti

Sulla base della revisione dei dati di sicurezza ottenuti negli studi clinici sull'uso di antivirali diretti negli adulti in combinazione con ribavirina, gli effetti indesiderati più comuni sono stati quelli associati all'uso di ribavirina: anemia, nausea, vomito, astenia, affaticamento, insonnia, tosse, dispnea, prurito ed eruzioni cutanee. A parte l'anemia, la maggior parte di questi effetti indesiderati era non grave e si risolveva senza interrompere il trattamento.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 capsule in un blister; 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. « FARMEX GROUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 08301, oblast' di Kiev, città di Boryspil', via Shevchenka, 100.