Раствор

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РОЗВАТОР (ROSVATOR)

Состав:

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит розувастатин 10 мг или 20 мг в виде розувастатина кальция;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия цитрат, магния стеарат, кросповидон;

состав покрытия: Opadry розовый 03В 24082 (гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 400, оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: круглые, покрытые оболочкой таблетки от светло-розового до розового цвета с надписью «RT 2» с одной стороны и плоские — с другой;

20 мг: круглые, покрытые оболочкой таблетки от светло-розового до розового цвета с надписью «RT 3» с одной стороны и плоские — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень — орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамика.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-І (таблица 1). Препарат также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-І.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения препарата, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (С_max) достигается примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП-ХС. Объём распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (около 10 %). Результаты исследований метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, меньшую роль играют CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6. Основными установленными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На долю розувастатина приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальная часть выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует транспортер холестерина, играющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых не выявлено.

Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией аналогична фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Этнические группы

Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) медианные значения AUC и C_max примерно вдвое выше, чем у европеоидов; у индийцев медианные значения AUC и C_max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимых различий между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек уровни концентрации розувастатина и N-десметила в плазме существенно не изменяются. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме в 3 раза выше, а концентрация N-десметила — в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

Среди пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не отмечено увеличения периода полувыведения розувастатина у пациентов с оценкой 7 баллов и ниже по шкале Чайлда–Пью. Однако у двух пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда–Пью наблюдалось удвоение или более периода полувыведения. Опыт применения розувастатина пациентами с оценкой выше 9 баллов по шкале Чайлда–Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной AUC розувастатина. При определённых формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, однако пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Розватор.

Дети

Данные двух фармакокинетических исследований розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет свидетельствуют, что AUC препарата у детей аналогична или ниже, чем у взрослых пациентов. Значительных отклонений, пропорциональных дозе, не ожидается.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных мер (например, физических упражнений, снижения массы тела) недостаточно эффективны.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии — в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Профилактика значимых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого события, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к розувастатину или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз неизвестной этиологии, а также повышение уровня сывороточных трансаминаз, превышающее верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Миопатия.
• Одновременное применение циклоспорина.
• В период беременности или лактации, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие методы контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

• умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в анамнезе пациента или его семьи наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определённых транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печеночный транспорт, и эфлюксный переносчик BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем приблизительно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Препарат Розуватор противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать AUC розувастатина (см. таблицу 2). Например, по данным фармакокинетического исследования, одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Розуватор и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного рассмотрения необходимости коррекции дозы препарата Розуватор с учётом ожидаемого увеличения AUC розувастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Согласно данным специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> или = 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счёт того, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между препаратом Розуватор и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидов через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Это взаимодействие может быть обусловлено усиленной перистальтикой кишечника под действием эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами, опосредованные метаболизмом через Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Розуватор с другими лекарственными средствами, способными повышать AUC розувастатина, дозу препарата Розуватор необходимо скорректировать. Если ожидается, что AUC препарата увеличится приблизительно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала AUC, наблюдаемую при приёме дозы 40 мг/сут без применения взаимодействующих препаратов; например, при применении с гемфиброзилом — 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на AUC розувастатина

(AUC; в порядке убывания величины)

* Данные, представленные как изменение в х разах, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу по сравнению с показателями при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений —, уменьшение ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при начале применения препарата Розватор или при увеличении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другие кумарины-антикоагулянты), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения препарата Розватор или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях рекомендуется соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение препарата Розватор и пероральных контрацептивов приводило к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Cmax для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или и фармакодинамический, и фармакокинетический) до сих пор неизвестен. Имелись сообщения о случаях рабдомиолиза (включая редкие летальные исходы) у пациентов, принимавших эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных нежелательных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в процессе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, редко — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении всех доз розувастатина, особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период возникали чаще при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВНЗ), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ для подтверждения результатов. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНЗ, применение препарата начинать не следует.

Перед лечением

Розватор, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме;
• одновременное применение фибратов.

При назначении препарата таким пациентам следует тщательно взвесить соотношение риска, обусловленного терапией, и возможной пользы; рекомендуется постоянный клинический мониторинг. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии (> 5⋅ВНЗ) лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу о появлении необъяснимой боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходима проверка уровня КК. Терапию следует отменить при значительном повышении уровня КК (> 5×ВНЗ) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, вызывающих дискомфорт (даже при уровне КК ≤ 5×ВНЗ). После устранения симптомов и возвращения содержания КК к нормальным пределам можно рассмотреть возможность возобновления терапии розувастатином или альтернативными препаратами — ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня КК при отсутствии симптомов не требуется.

Очень редко сообщалось о случаях иммунноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, включая розувастатин. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, препараты никотиновой кислоты, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Пользу от влияния на дальнейшее снижение уровня липидов при одновременном приёме розувастатина и фибратов или ниацина следует всесторонне взвесить с учётом потенциального риска такой комбинированной терапии. Назначение препарата в дозе 40 мг при одновременном приёме фибратов противопоказано.

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами для системного применения, содержащими фузидовую кислоту, и в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Пациентам, которым необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить приём статинов на этот период. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (включая редкие летальные случаи) у пациентов, принимавших фузидовую кислоту в комбинации со статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы слабости мышц или появление боли в мышцах. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приёма последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, если требуется пролонгированное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под тщательным наблюдением врача.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов при серьёзных случаях острого состояния, характерного для миопатии, или состояния, провоцирующего развитие почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, тяжёлых метаболических, эндокринных и электролитных нарушениях или неконтролируемых судорогах).

Миастения гравис, офтальмомиастения

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или усугубляют уже существующую миастению гравис или офтальмомиастению. При усилении симптомов применение лекарственного средства следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розватор следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют заболевания печени в анамнезе.

Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает ВНЗ, применение Розватора следует прекратить. О серьёзных нарушениях функции печени (преимущественно повышении уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Розватора.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдалось увеличение системной экспозиции у пациентов азиатской расы по сравнению с европейцами.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови при начале терапии и при увеличении дозы препарата у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание лёгких

Отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание лёгких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором требуется соответствующее лечение диабета. Однако эту угрозу превышает снижение риска сосудистых осложнений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными руководствами.

В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8 % в группе приёма розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долгосрочные эффекты применения розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны.

По данным клинического исследования у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВНЗ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Применение розувастатина в период беременности или грудного вскармливания противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надёжные контрацептивные средства.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в период беременности превышает пользу от терапии. Данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют об ограниченном отсроченном токсическом воздействии. В случае наступления беременности в период применения препарата дальнейшую терапию следует немедленно отменить.

Поскольку другой лекарственный препарат этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако с учётом фармакодинамических свойств, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом терапии пациента следует перевести на стандартную диету с пониженным содержанием холестерина, которой он должен придерживаться и во время проведения терапии. Дозы подбирают индивидуально с учётом цели терапии и ответа на неё, соблюдая действующие согласованные рекомендации.

Розувастатин можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи.

Таблетку не следует разжёвывать или измельчать. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Если необходимую дозу розувастатина невозможно получить из таблеток Розватора по 10 мг или по 20 мг, следует использовать другие лекарственные средства, содержащие розувастатин в нужной дозировке.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг, перорально, 1 раз в сутки, как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, ранее принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов, будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). Коррекция дозы с её повышением при необходимости осуществляется через 4 недели. Из-за увеличения частоты возникновения побочных реакций повышение дозы до 40 мг рекомендуется только при лечении пациентов с гиперхолестеринемией высокой степени тяжести, при высоком риске развития сердечно-сосудистых осложнений (в частности у больных с семейной гиперхолестеринемией), когда приём препарата в дозе 20 мг в сутки не обеспечивает желаемого результата, при условии проведения регулярного медицинского наблюдения.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

В ходе исследования влияния препарата на снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки.

Применение у пожилых пациентов

При применении препарата в терапии лиц в возрасте от 70 лет рекомендуемая начальная доза должна составлять 5 мг. Дальнейшая коррекция дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется.

Дозировка для пациентов с нарушением функции почек

Коррекция дозы при применении препарата в терапии пациентов с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести не требуется.

При применении препарата в терапии пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза должна составлять 5 мг. Применение розувастатина в терапии пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени тяжести противопоказано при любых дозах.

Дозировка для пациентов с нарушением функции печени

Не наблюдалось увеличение системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлда-Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечалось у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Розватор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии (см. раздел «Противопоказания»).

Раса

У пациентов азиатской расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано.

Дозировка для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Генетический полиморфизм

Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Розватор.

Сопутствующее применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении Розватора с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию препаратом Розватор. Если избежать сопутствующего применения этих лекарственных средств с Розватором невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от совместного применения и соответствующим образом скорректировать дозу препарата Розватор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

В педиатрической практике препарат назначает исключительно врач. Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики — после достижения пубертатного развития стадии II или выше по Таннеру, девочки — не ранее чем через 1 год после менархе).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. Обычный диапазон доз — 5–20 мг перорально 1 раз в сутки. Повышение дозы осуществляется с учётом индивидуальной реакции и переносимости, в соответствии с рекомендациями по применению в педиатрической практике. Перед началом терапии розувастатином ребёнку следует назначить стандартную диету с низким содержанием холестерина, которой следует придерживаться и в период проведения терапии. Безопасность и эффективность применения препарата в дозе свыше 20 мг в терапии этой популяции не изучались.

Дети в возрасте до 10 лет

Опыт применения препарата в терапии детей в возрасте до 10 лет ограничен небольшим количеством пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Следовательно, розувастатин не рекомендуется для применения в терапии детей в возрасте до 10 лет.

Передозировка

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Необходим контроль функции печени и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, возникающие при применении розувастатина, обычно легкие и преходящие. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам.

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови: редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет¹.

Психические расстройства: частота неизвестна – депрессия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; очень редко – полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна – периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары, миастения gravis.

Со стороны органов зрения: частота неизвестна – офтальмомиастения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна – кашель, одышка.

Со стороны ЖКТ: часто – запор, тошнота, боль в животе; редко – панкреатит; частота неизвестна – диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей: часто – миалгия; редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко – артралгия; частота неизвестна – иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия, поражения сухожилий, иногда осложняющиеся их разрывом.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия.

Общие расстройства: часто – астения; частота неизвестна – отеки.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы препарата.

¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Влияние на почки

При приеме розувастатина наблюдалась протеинурия канальцевого происхождения, выявленная по результатам анализа тест-полоской. Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у <1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + отмечалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата отмечены случаи гематурии; по данным исследований частота ее была низкой.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит), и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК). В большинстве случаев это явление было слабым, асимптоматическим и преходящим. При повышении уровня КФК > 5×ВГН дальнейшую терапию следует прекратить.

Влияние на печень

Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, зависимое от дозы повышение активности трансаминаз наблюдалось у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин. В большинстве случаев это явление было слабым, асимптоматическим и преходящим. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровней HbA1c.

При применении некоторых статинов наблюдались такие побочные явления: нарушения половых функций, интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении длительной терапии.

Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (выраженных преимущественно ростом активности печеночных трансаминаз) повышается при применении препарата в дозе 40 мг.

В ходе пострегистрационного применения препарата выявлена такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку о данной реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного размера, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Редко в пострегистрационном периоде сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), ассоциируемых с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно носят легкий характер и исчезают после отмены статинов, а также имеют различное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 недели).

Дети.

Повышение уровня креатинфосфокиназы > 10×ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Упаковка. 7 таблеток в блистере, 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

с. Гангувала, Паонта Сахиб, район Сирмоур, Химачал Прадеш 173025, Индия.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.