Rovator

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RОVATOR (ROSVATOR)

Composizione:

Principio attivo: rosuvastatina;

Ogni compressa rivestita contiene rosuvastatina 10 mg oppure 20 mg sotto forma di calcio rosuvastatina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, citrato di sodio, magnesio stearato, crospovidone;

rivestimento: Opadry rosa 03B 24082 (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche:

10 mg: compresse rotonde rivestite di colore da rosa chiaro a rosa con la stampigliatura «RT 2» su un lato e superficie piatta sull'altro;

20 mg: compresse rotonde rivestite di colore da rosa chiaro a rosa con la stampigliatura «RT 3» su un lato e superficie piatta sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione e catalizza la trasformazione dell’acido 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a molto bassa densità (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle di VLDL e LDL.

Farmacodinamica.

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (col-LDL), di colesterolo totale e di trigliceridi (TG), aumentando nel contempo i livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (col-HDL). Riduce inoltre i livelli di apoB, col-non-HDL, col-VLDL, TG-VLDL e aumenta il livello di apoA-I (tabella 1). Il farmaco riduce anche il rapporto col-LDL/col-HDL, colesterolo totale/col-HDL, col-non-HDL/col-HDL e apoB/apoA-I.

Tabella 1

Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria di tipo IIa e IIb

(variazione percentuale media corretta rispetto al valore basale)

L'effetto terapeutico si raggiunge entro 1 settimana dall'inizio dell'assunzione del medicinale, il 90% dell'effetto massimo si ottiene entro 2 settimane. L'effetto massimo viene generalmente raggiunto entro 4 settimane e prosegue successivamente.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, che rappresenta il sito principale della sintesi del colesterolo e della rimozione del colesterolo delle lipoproteine a bassissima densità (VLDL-C). Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo effettuati con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L'isoenzima principalmente coinvolto è CYP2C9, mentre i ruoli minori sono svolti da 2C19, 3A4 e 2D6. I principali metaboliti identificati sono il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato ha un'attività di circa il 50% inferiore rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90% dell'attività circolante dell'inibitore della HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminata immodificata attraverso le feci (inclusa la rosuvastatina assorbita e non assorbita). La restante parte viene eliminata attraverso le urine. L'emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore. L'emivita non cambia con l'aumento della dose. Il clearance geometrico medio è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione del 21,7%). Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nel processo di captazione epatica della rosuvastatina è coinvolto un trasportatore del colesterolo, che svolge un ruolo importante nell'eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L'esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Assumendo dosi giornaliere multiple, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni particolari di pazienti

Età e sesso

Non vi è un impatto clinicamente significativo dell'età e del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti.

La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote è simile a quella osservata nei volontari adulti (vedere paragrafo «Bambini»).

Gruppi etnici

Gli studi farmacocinetici hanno evidenziato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani di AUC e Cmax sono circa il doppio rispetto agli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e negra.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, i livelli plasmatici di rosuvastatina e del suo metabolita N-desmetilato non cambiano significativamente. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) la concentrazione plasmatica di rosuvastatina è circa 3 volte superiore e quella del metabolita N-desmetilato è 9 volte superiore rispetto ai volontari sani. La concentrazione plasmatica di rosuvastatina nei pazienti in emodialisi era circa il 50% superiore rispetto ai volontari sani.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con diversi gradi di insufficienza epatica non è stato osservato un aumento dell'emivita della rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9 è stato osservato un prolungamento dell'emivita di almeno due volte. Non esiste esperienza nell'uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala di Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la rosuvastatina, si legano alle proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo dei geni SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di aumento dell'AUC della rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l'AUC della rosuvastatina è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La tipizzazione genetica specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore del medicinale Rovator.

Bambini

I dati di due studi farmacocinetici sulla rosuvastatina in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni indicano che l'AUC del farmaco nei bambini è simile o inferiore a quella nei pazienti adulti. Non sono previste deviazioni significative proporzionali alle dosi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 10 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), come aggiunta alla dieta, quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio, attività fisica, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Nell'ipercolesterolemia familiare omozigote, come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi delle LDL) o nei casi in cui tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare, come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al rosuvastatina o agli eccipienti contenuti nel medicinale.
• Malattie epatiche in fase attiva, inclusi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta, nonché aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN).
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Assunzione concomitante di ciclosporina.
• Durante la gravidanza o l'allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di rischio rientrano:

• alterazione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di tossicità muscolare con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o con fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di farmaci concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine trasportatrici. Il rosuvastatina è substrato di specifiche proteine trasportatrici, tra cui OATP1B1, responsabile del trasporto epatico, e del trasportatore di efflusso BCRP. L'assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali inibitori di queste proteine trasportatrici può causare un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e un incremento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», tabella 2).

Ciclosporina

Durante l'assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella 2). Rovator è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica della ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell'interazione non sia noto, l'assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l'AUC del rosuvastatina (vedi tabella 2). Ad esempio, secondo dati di uno studio di farmacocinetica, l'assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L'assunzione concomitante del medicinale Rovator e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere possibile dopo un'attenta valutazione della correzione della dose di Rovator, in base all'aumento previsto dell'AUC del rosuvastatina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 2).

Gemfibrozil e altri agenti ipolipemizzanti

L'assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del rosuvastatina di 2 volte (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non ci si attende un'interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un'interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o = 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati concomitantemente con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose di 40 mg di rosuvastatina è controindicata con l'assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). A tali pazienti si deve iniziare la terapia con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L'assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell'AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (vedi tabella 2). Non si può escludere un'interazione farmacodinamica tra il medicinale Rovator ed ezetimibe, che potrebbe portare a effetti indesiderati (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiacidi

L'assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio ha ridotto la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è risultato meno pronunciato quando gli antiacidi sono stati assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L'assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha ridotto l'AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere dovuta all'aumento della peristalsi intestinale indotta dall'eritromicina.

Enzimi del citocromo P450

I risultati degli studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né induce gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non ci si attendono interazioni farmacologiche dovute al metabolismo mediato dal P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono la correzione della dose di rosuvastatina

Quando necessario, l'assunzione concomitante del medicinale Rovator con altri medicinali in grado di aumentare l'AUC del rosuvastatina richiede una correzione della dose di Rovator. Se si prevede un aumento dell'AUC di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere corretta in modo che l'AUC prevista non superi quella osservata con la dose di 40 mg/giorno senza co-somministrazione di medicinali interagenti; ad esempio, con gemfibrozil l'AUC del rosuvastatina aumenta di 1,9 volte, quindi la dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere ridotta a 20 mg; con la combinazione ritonavir/atazanavir, l'AUC aumenta di 3,1 volte, quindi la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 10 mg.

Tabella 2

Effetto dei medicinali concomitanti sull'AUC del rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità)

* I dati espressi come rapporto di variazione indicano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso di rosuvastatina da sola. I dati espressi come percentuale di variazione indicano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso di rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato con il simbolo ↑, l'assenza di variazione con -, la diminuzione con ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Effetto della rosuvastatina su altri medicinali concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con Rovator o con l'aumento della sua dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), è possibile un aumento del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con Rovator o la riduzione della sua dose possono determinare una diminuzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

L'assunzione concomitante di Rovator e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva (HRT), pertanto non può essere escluso un effetto analogo. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri medicinali

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici sulle interazioni, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con digossina.

Lopinavir/ritonavir. In uno studio farmacologico, l'assunzione concomitante di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg) in volontari sani si è associata a un aumento approssimativamente doppio e quintuplo rispettivamente dell'AUC(0-24) e della Cmax di rosuvastatina. L'interazione tra rosuvastatina e altri inibitori della proteasi non è stata studiata.

Acido fusidico

Il rischio di sviluppare miopatia, compresa rabdomiolisi, può aumentare con l'assunzione sistemica concomitante di acido fusidico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o sia farmacodinamico che farmacocinetico) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi rari casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Se l'assunzione sistemica di acido fusidico è necessaria, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata dell'assunzione di acido fusidico (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, e nella maggior parte dei casi era temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del rene negli studi post-marketing è più elevata con l'uso della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente durante il trattamento.

Effetto sui muscoli scheletrici

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, nei pazienti trattati con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi superiori a 20 mg. Con l'uso di ezetimibe in combinazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono stati riportati molto raramente casi di sviluppo di rabdomiolisi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica; pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela.

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nei periodi post-marketing, casi di rabdomiolisi associati all'uso di rosuvastatina si sono verificati più frequentemente alla dose di 40 mg.

Determinazione del livello della creatinfosfochinasi (CK)

Il livello della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di CK sono significativamente elevati (>5 volte il LSN), entro 5-7 giorni deve essere effettuato un esame di controllo per confermare i risultati. Se il controllo conferma che il valore iniziale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima del trattamento

Rovator, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori predisponenti allo sviluppo di miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità indotta da altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o da fibrati;
• abuso di alcol;
• età >70 anni;
• situazioni che possono portare ad un aumento dei livelli del medicinale nel plasma;
• assunzione concomitante di fibrati.

In tali pazienti, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio della terapia; si raccomanda un monitoraggio clinico costante. Se prima dell'inizio della terapia i livelli di CK sono significativamente elevati (> 5×LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Ai pazienti deve essere raccomandato di informare immediatamente il medico in caso di insorgenza di dolore muscolare inspiegabile, debolezza muscolare o crampi, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali casi, è necessario effettuare un controllo del livello di CK. La terapia deve essere interrotta in caso di significativo aumento del livello di CK (> 5×LSN) o in caso di sintomi muscolari gravi e fastidiosi (anche con livelli di CK ≤ 5×LSN). Dopo la scomparsa dei sintomi e il ritorno dei livelli di CK alla norma, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con rosuvastatina o con un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e con adeguato monitoraggio del paziente. Il monitoraggio costante del livello di CK in assenza di sintomi non è necessario.

Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante immune-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente dei livelli di CK nel siero anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Negli studi clinici non sono state osservate evidenze di un aumento dell'effetto sui muscoli scheletrici in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e medicinali concomitanti. Tuttavia, è stato osservato un aumento della frequenza di miositi e miopatie in pazienti che assumevano altri inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, preparazioni di acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando assunto contemporaneamente ad alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio derivante dall'ulteriore riduzione dei livelli di lipidi con l'assunzione concomitante di rosuvastatina e fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto al rischio potenziale di tale associazione. L'uso del medicinale alla dose di 40 mg in concomitanza con fibrati è controindicato.

La rosuvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico, né nei 7 giorni successivi all'interruzione dell'acido fusidico. Ai pazienti per i quali è necessario l'uso sistemico di acido fusidico, deve essere interrotta l'assunzione di statine per tale periodo. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi rari casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine. I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se notano sintomi di debolezza muscolare o dolore muscolare. La terapia con statina può essere ripresa 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, se è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere attentamente valutata caso per caso sotto stretta supervisione medica.

La rosuvastatina non deve essere utilizzata nel trattamento di pazienti in caso di gravi manifestazioni acute di miopatia o di condizioni che possano indurre insufficienza renale indotta da rabdomiolisi (ad esempio in caso di sepsi, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici estesi, traumi, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o crisi epilettiche non controllate).

Miotonia grave, miotonia oculare

In alcuni casi, si è osservato che le statine possono indurre de novo o aggravare una miotonia grave o miotonia oculare preesistente. In caso di peggioramento dei sintomi, l'uso del medicinale deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute con la ripetuta assunzione dello stesso o di un altro statina.

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, Rovator deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica.

La funzionalità epatica deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi di terapia. Se i livelli delle transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il LSN, l'uso di Rovator deve essere interrotto. Negli studi post-marketing, segnalazioni di gravi alterazioni della funzionalità epatica (principalmente aumento delle transaminasi epatiche) sono state più frequenti con l'uso della dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrotica, si deve prima trattare la malattia di base, quindi iniziare il trattamento con Rovator.

Razza

Negli studi di farmacocinetica è stata osservata un'aumentata esposizione sistemica nei pazienti di razza asiatica rispetto ai caucasici.

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina contemporaneamente a diversi inibitori della proteasi in associazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina in pazienti con HIV in trattamento con inibitori della proteasi, sia il potenziale aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all'inizio della terapia e con l'aumento della dose del medicinale in pazienti in trattamento con inibitori della proteasi. L'uso concomitante di rosuvastatina con inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Intolleranza al lattosio

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi isolati di malattia polmonare interstiziale con l'uso di alcune statine, specialmente in caso di terapia prolungata. I sintomi includono dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete in futuro, possono indurre un'iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi vascolari con l'uso di statine, pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere garantito un controllo clinico e biochimico secondo le linee guida nazionali.

Negli studi, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Nei bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, IMC (indice di massa corporea) e caratteristiche sessuali secondarie secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 10 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 1 anno. Dopo 52 settimane di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, IMC o maturazione sessuale (vedere sezione «Farmacodinamica»). L'esperienza clinica sull'uso del medicinale in bambini e adolescenti è limitata e gli effetti a lungo termine dell'uso di rosuvastatina (>1 anno) sulla maturazione sessuale sono sconosciuti.

In uno studio clinico condotto in bambini e adolescenti che hanno assunto rosuvastatina per 52 settimane, l'aumento dei livelli di CK >10 volte il LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa si sono verificati più frequentemente rispetto agli adulti (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno

L'uso di rosuvastatina durante la gravidanza o l'allattamento al seno è controindicato.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono importanti per lo sviluppo del feto, il potenziale rischio di inibizione della HMG-CoA reduttasi durante la gravidanza supera il beneficio della terapia. I dati ottenuti da studi sugli animali indicano un limitato effetto tossico ritardato. In caso di gravidanza durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta.

Poiché un altro medicinale di questa classe penetra nel latte materno e considerando che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono causare reazioni avverse gravi nei neonati, alle donne che necessitano di trattamento con rosuvastatina deve essere raccomandato di astenersi dall'allattamento al seno. Non sono disponibili dati sulla penetrazione della rosuvastatina nel latte materno nell'uomo (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, data la farmacodinamica del medicinale, è improbabile che la rosuvastatina influenzi tale capacità. Nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di vertigini durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare la terapia, il paziente deve essere posto su una dieta standard a basso contenuto di colesterolo, che dovrà essere mantenuta anche durante il trattamento. Le dosi devono essere stabilite individualmente, tenendo conto dell’obiettivo terapeutico e della risposta al trattamento, seguendo le raccomandazioni concordate attualmente in vigore.

Rovator può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.

La compressa non deve essere masticata né frantumata. La compressa deve essere deglutita intera, con acqua. Se la dose richiesta di rosuvastatina non può essere ottenuta con compresse di Rovator da 10 mg o da 20 mg, si devono utilizzare altri medicinali contenenti rosuvastatina nella dose necessaria.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5 o 10 mg, per via orale, una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine in precedenza, sia per quelli che hanno già assunto altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello individuale di colesterolo nel paziente, del rischio cardiovascolare futuro e del potenziale rischio di reazioni avverse (vedi oltre). L’aggiustamento della dose, qualora necessario, deve avvenire dopo 4 settimane. A causa dell’aumento della frequenza di reazioni avverse, l’aumento della dose a 40 mg è raccomandato esclusivamente nel trattamento di pazienti con ipercolesterolemia di grado elevato e con alto rischio di complicanze cardiovascolari (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), quando il trattamento con 20 mg al giorno non produce l’effetto desiderato, a condizione che venga effettuato un regolare monitoraggio medico.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Nello studio sull’impatto del medicinale sulla riduzione del rischio di complicanze cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno.

Uso nei pazienti anziani

Nel trattamento di pazienti di età pari o superiore a 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. Non è necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose in base all’età del paziente.

Dosi per pazienti con alterata funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nel trattamento di pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato.

Nel trattamento di pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. L’uso di rosuvastatina nel trattamento di pazienti con compromissione renale grave è controindicato a qualsiasi dose.

Dosi per pazienti con alterata funzionalità epatica

Non è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di 7 secondo la scala di Child-Pugh. Tuttavia, un aumento dell’esposizione sistemica è stato osservato nei pazienti con punteggio di 8 e 9 secondo la scala di Child-Pugh. In questi pazienti si raccomanda di valutare la funzionalità renale. L’esperienza con il medicinale nei pazienti con punteggio di 9 secondo la scala di Child-Pugh è assente. Rovator è controindicato nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Razza

Nei pazienti di razza asiatica è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al medicinale. La dose iniziale raccomandata per i pazienti di origine asiatica è di 5 mg. L’uso della dose di 40 mg è controindicato in questi pazienti.

Dosaggio per pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5 mg (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso»).

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono portare a un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con noti tipi di polimorfismo di questo tipo, si raccomanda l’uso di una dose giornaliera inferiore di Rovator.

Uso concomitante

La rosuvastatina è un substrato di diverse proteine trasportatrici (ad esempio OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di Rovator con determinati medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con queste proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, inclusi le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso»). Ove possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, sospendere temporaneamente il trattamento con Rovator. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Rovator, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio dell’associazione e adeguatamente aggiustare la dose di Rovator (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere prescritto ai bambini esclusivamente da un medico. Può essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni (ragazzi dopo aver raggiunto lo stadio puberale II o superiore secondo Tanner, ragazze non prima di un anno dopo la menarca).

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5 mg al giorno. Il range abituale di dosaggio è 5-20 mg, per via orale, una volta al giorno. L’aumento della dose deve essere effettuato in base alla risposta individuale e alla tollerabilità, secondo le raccomandazioni per l’uso in pediatria. Prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina, al bambino deve essere prescritta una dieta standard a basso contenuto di colesterolo, da mantenere anche durante il trattamento. Sicurezza ed efficacia dell’uso del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

Bambini di età inferiore a 10 anni

L’esperienza con il medicinale nel trattamento di bambini di età inferiore a 10 anni è limitata a un numero ridotto di pazienti (di età compresa tra 8 e 10 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Pertanto, la rosuvastatina non è raccomandata per l’uso nei bambini di età inferiore a 10 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico e si raccomanda una terapia di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e i livelli di CPK. È improbabile che l’emodialisi sia efficace.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di rosuvastatina sono generalmente lievi e temporanei. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza e per classi sistemo-organiche.

Per frequenza, le reazioni avverse sono suddivise come segue: comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato emopoietico: raro – trombocitopenia.

Sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, compresa angioedema.

Sistema endocrino: comune – diabete mellito¹.

Disturbi psichici: frequenza non nota – depressione.

Sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita della memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi notturni, miastenia grave.

Organi della vista: frequenza non nota – miastenia oculare.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Apparato gastrointestinale: comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Sistema epatobiliare: raro – aumento dell'attività delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzioni cutanee, orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson.

Sistema muscoloscheletrico e tessuti connettivi: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi; molto raro – artralgia; frequenza non nota – miopatia necrotizzante immune-mediata, malattie dei tendini, talvolta complicate da rottura.

Apparato renale e urinario: molto raro – ematuria.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Disturbi generali: comune – astenia; frequenza non nota – edemi.

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza delle reazioni avverse dipende dalla dose del farmaco.

¹La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione anamnestica).

Effetti sui reni

Durante l'assunzione di rosuvastatina è stata osservata proteinuria di origine tubulare, rilevata mediante test con strisce reattive. Alterazioni del contenuto proteico nelle urine, da assenza o tracce a ++ o più, sono state registrate in meno dell'1% dei pazienti trattati con 10 mg e 20 mg di rosuvastatina e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di proteinuria da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, l'intensità della proteinuria è diminuita o scomparsa spontaneamente continuando il trattamento. Sulla base dei dati degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing, attualmente non è stato dimostrato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con il farmaco sono stati segnalati casi di ematuria; secondo i dati degli studi, la frequenza è stata bassa.

Effetti sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (incluso miosite) e, raramente, rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, in particolare con dosi > 20 mg.

Nei pazienti trattati con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-dipendente del livello di creatinchinasi (CK). Nella maggior parte dei casi, il fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Se il livello di CK supera 5 volte il limite superiore della norma (LSN), il trattamento deve essere interrotto.

Effetti sul fegato

Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, un aumento dose-dipendente dell'attività delle transaminasi è stato osservato in una piccola percentuale di pazienti trattati con rosuvastatina. Nella maggior parte dei casi, il fenomeno è stato lieve, asintomatico e temporaneo. Con l'uso di rosuvastatina sono stati osservati anche aumenti dei livelli di HbA1c.

Con l'uso di alcuni statini sono stati osservati effetti indesiderati come disfunzione sessuale e malattia polmonare interstiziale, specialmente durante terapie prolungate.

La frequenza di casi di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente caratterizzate da aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) aumenta con l'uso del farmaco alla dose di 40 mg.

Durante l'uso post-commercializzazione del farmaco è stata identificata una reazione avversa: insufficienza epatica fatale e non fatale. Poiché questa reazione è stata segnalata spontaneamente in una popolazione di dimensioni indefinite, non è possibile stabilire con certezza la sua frequenza né un rapporto causale con l'uso del farmaco.

Raramente, nel periodo post-commercializzazione, sono stati segnalati disturbi cognitivi (ad esempio, deterioramento della memoria, dimenticanza, amnesia, confusione mentale) associati all'uso di statine. Tali problemi cognitivi sono stati riportati con tutti gli statini. I fenomeni descritti nelle segnalazioni sono generalmente lievi, si risolvono dopo l'interruzione dello statino e presentano tempi variabili di insorgenza (da 1 giorno a anni) e di risoluzione (mediana di 3 settimane).

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, si è osservato più frequentemente rispetto agli adulti un aumento dei livelli di creatinchinasi > 10 volte il limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Tuttavia, il profilo di sicurezza della rosuvastatina in bambini e adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in luogo asciutto, fuori dalla portata dei bambini, a temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 7 compresse in blister, 4 blister in confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.