Rosuvator

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ROVATOR (ROSVATOR)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina;

1 tableta recubierta contiene 10 mg o 20 mg de rosuvastatina en forma de calcio de rosuvastatina;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, citrato de sodio, estearato de magnesio, crospovidona;

composición del recubrimiento: Opadry rosa 03B 24082 (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas.

Propiedades físico-químicas principales:

10 mg: tabletas redondas recubiertas, de color rosa claro a rosa, con la inscripción «RT 2» en un lado y superficie plana en el otro;

20 mg: tabletas redondas recubiertas, de color rosa claro a rosa, con la inscripción «RT 3» en un lado y superficie plana en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

La rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor del colesterol. El principal sitio de acción de la rosuvastatina es el hígado, órgano diana para la reducción del colesterol.

La rosuvastatina aumenta la cantidad de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, y suprime la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así la cantidad total de partículas de VLDL y LDL.

Farmacodinamia.

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol total y triglicéridos (TG), y aumenta los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL). Asimismo, reduce los niveles de apoB, C-noHDL, C-VLDL, TG-VLDL y aumenta el nivel de apoA-I (tabla 1). El medicamento también disminuye la relación C-LDL/C-HDL, colesterol total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y apoB/apoA-I.

Tabla 1

Respuesta a la dosis en pacientes con hipercolesterolemia primaria tipo IIa y IIb

(cambio porcentual medio ajustado en comparación con el nivel basal)

El efecto terapéutico se alcanza dentro de la primera semana tras el inicio del tratamiento, el 90 % del efecto máximo se logra en 2 semanas. El efecto máximo generalmente se alcanza a las 4 semanas y se mantiene posteriormente.

Farmacocinética.

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma (Cmáx) se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Distribución

La rosuvastatina se capta significativamente por el hígado, que es el principal sitio de síntesis del colesterol y del aclaramiento del colesterol-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 l. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina sufre un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Los resultados de estudios de metabolismo in vitro utilizando hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450. El isoenzima principal implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetilado y el metabolito lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50 % menos activo que la rosuvastatina, y el metabolito lactónico se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (incluyendo rosuvastatina absorbida y no absorbida). El resto se excreta por orina. El periodo de semivida de eliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas. El periodo de semivida no cambia con el aumento de la dosis. El aclaramiento geométrico medio es de aproximadamente 50 l/h (coeficiente de variación del 21,7 %). Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transporte hepático de la rosuvastatina implica un transportador de colesterol que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de varias dosis diarias, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Poblaciones especiales de pacientes

Edad y sexo

No existe un efecto clínicamente relevante de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos.

La farmacocinética de la rosuvastatina en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota es similar a la observada en adultos voluntarios (véase la sección «Niños»).

Grupos étnicos

Los estudios farmacocinéticos han mostrado que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) los valores medianos de AUC y Cmáx son aproximadamente el doble que en los europeos; en los indios, los valores medianos de AUC y Cmáx están aumentados aproximadamente 1,3 veces. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente relevantes entre pacientes de raza caucásica y negra.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con alteraciones renales leves o moderadas, los niveles plasmáticos de rosuvastatina y del metabolito N-desmetil no cambian significativamente. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la concentración plasmática de rosuvastatina es tres veces mayor y la concentración del metabolito N-desmetil es nueve veces mayor que en voluntarios sanos. La concentración plasmática de rosuvastatina en pacientes sometidos a hemodiálisis fue aproximadamente un 50 % mayor que en voluntarios sanos.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, no se observó un aumento del periodo de semivida de la rosuvastatina en aquellos con una puntuación de 7 o inferior en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, se observó un alargamiento del periodo de semivida de al menos dos veces. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con una puntuación superior a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina, se unen a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos en los genes SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de aumento de la AUC de rosuvastatina. En ciertas formas de polimorfismo, como SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, la AUC de rosuvastatina está aumentada en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se recomienda la genotipificación específica en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo utilizar una dosis diaria más baja del medicamento Rozvator.

Niños

Los datos de dos estudios farmacocinéticos con rosuvastatina en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota de 10 a 17 años indican que la AUC del fármaco en niños es similar o menor que en adultos. No se esperan desviaciones significativas proporcionales a la dosis.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

En adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta, cuando la dieta y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) son insuficientes.

En la hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de presentar un primer evento cardiovascular, como complemento de la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Enfermedad hepática en fase activa, incluyendo elevación persistente de las transaminasas séricas de etiología desconocida, así como niveles de transaminasas séricas que superen más de tres veces el límite superior normal (LSN).
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).
• Miopatía.
• Administración concomitante de ciclosporina.
• Durante el embarazo o la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis.

Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración moderada de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de toxicidad muscular con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• abuso de alcohol;
• situaciones que puedan conducir a un aumento de la concentración del fármaco en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• administración concomitante de fibratos.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de otros medicamentos sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras. La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo OATP1B1, responsable del transporte hepático, y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas transportadoras puede aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina y elevar el riesgo de miopatía (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», tabla 2).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores de AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla 2). Rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben ciclosporina simultáneamente (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó sobre la concentración plasmática de ciclosporina.

Inhibidores de la proteasa

Aunque el mecanismo exacto de interacción no se conoce, la administración concomitante de inhibidores de la proteasa puede aumentar significativamente la AUC de rosuvastatina (ver tabla 2). Por ejemplo, según datos farmacocinéticos, la administración simultánea de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento de la AUC y la Cmax de rosuvastatina aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante del medicamento Rosuvastatina con ciertas combinaciones de inhibidores de la proteasa puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de Rosuvastatina, en función del aumento esperado de la AUC de rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», «Precauciones de uso», «Instrucciones de uso y dosis», tabla 2).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento de la AUC y la Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Según datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, sin embargo, puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes de niacina (ácido nicotínico) (> o igual a 1 g/día) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran junto con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden causar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada con la administración concomitante de fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de rosuvastatina 10 mg y ezetimiba 10 mg en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento de la AUC de rosuvastatina en un factor de 1,2 (ver tabla 2). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre el medicamento Rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antiácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antiácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antiácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. La relevancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo la AUC de rosuvastatina en un 20 % y la Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni induce las isoformas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoformas. Por lo tanto, no se espera interacción con otros medicamentos debida al metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) ni con ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina

Cuando sea necesario administrar el medicamento Rosuvastatina junto con otros medicamentos capaces de aumentar la AUC de rosuvastatina, debe ajustarse la dosis de Rosuvastatina. Si se espera que la AUC aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que la AUC esperada no supere la AUC observada con una dosis de 40 mg/día sin otros medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis máxima de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de la AUC en 1,9 veces); al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento en 3,1 veces).

Tabla 2

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la AUC de rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud)

* Los datos expresados como cambio en "x" veces representan la relación entre la administración de rosuvastatina en combinación y la administración por separado. Los datos expresados como % de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con la administración de rosuvastatina por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la ausencia de cambios con –, la disminución con ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción a diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la relación más significativa.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con el medicamento Rosvator o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento del Ratio Normalizado Internacional (RNI). La interrupción del tratamiento con Rosvator o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del RNI. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del RNI.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante del medicamento Rosvator y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC del etinilestradiol y del norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres dentro de estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según datos de estudios específicos de interacción, no se espera una interacción clínicamente significativa con digoxina.

Lo pinavir/ritonavir. En un estudio farmacológico, la administración concomitante de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de la proteasa (lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg) en voluntarios sanos se asoció con un aumento aproximado de dos veces y cinco veces en el AUC(0-24) en estado de equilibrio y en la Cmáx de rosuvastatina, respectivamente. No se han estudiado las interacciones entre rosuvastatina y otros inhibidores de la proteasa.

Ácido fusídico

El riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración sistémica simultánea de ácido fusídico junto con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o tanto farmacodinámico como farmacocinético) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales raros) en pacientes que toman esta combinación.

Si la administración sistémica de ácido fusídico es necesaria, el tratamiento con rosuvastatina debe suspenderse durante el periodo de administración del ácido fusídico (ver sección «Instrucciones de uso»).

Niños

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y predominantemente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, durante el seguimiento se debe controlar regularmente la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado alteraciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Al usar ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado muy raramente casos de rabdomiólisis. No se puede excluir la posibilidad de una interacción farmacodinámica, por lo que esta combinación debe usarse con precaución.

Como en el caso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, durante el período poscomercialización, los casos de rabdomiólisis asociados con rosuvastatina han sido más frecuentes con la dosis de 40 mg.

Determinación del nivel de creatinfosfocinasa (CK)

El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras esfuerzos físicos intensos o en presencia de posibles causas alternativas del aumento de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (>5 veces el LSN), se debe repetir el análisis en 5-7 días para confirmar los resultados. Si el análisis repetido confirma que el valor inicial de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes del tratamiento

Rovator, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución en pacientes con factores que predispongan al desarrollo de miopatía/rabdomiólisis. Estos factores incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad provocada por otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad >70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
• uso concomitante de fibratos.

Al prescribir el medicamento a estos pacientes, se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio de la terapia; se recomienda un monitoreo clínico continuo. No se debe iniciar el tratamiento si hay un aumento significativo del nivel de CK antes del inicio (> 5⋅LSN).

Durante el tratamiento

Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente a su médico si presentan dolor muscular inexplicable, debilidad muscular o calambres, especialmente si estos síntomas van acompañados de malestar general o fiebre. En tales casos, se debe verificar el nivel de CK. El tratamiento debe suspenderse ante un aumento significativo del nivel de CK (> 5×LSN) o ante síntomas musculares graves que causen malestar (incluso si el nivel de CK ≤ 5×LSN). Tras la resolución de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa, a la dosis más baja posible y con un monitoreo adecuado del paciente. No se requiere monitoreo continuo del nivel de CK en ausencia de síntomas.

Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de la IMNM incluyen debilidad muscular proximal y aumento persistente del nivel de CK en suero, incluso tras la interrupción del tratamiento con estatinas.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que tomaban rosuvastatina y medicamentos concomitantes. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que recibían otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, medicamentos de ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo. El beneficio del efecto adicional sobre la reducción de lípidos al administrar conjuntamente rosuvastatina con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente al riesgo potencial de esta combinación. La administración del medicamento a la dosis de 40 mg junto con fibratos está contraindicada.

No se debe administrar rosuvastatina concomitantemente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. A los pacientes que requieran tratamiento sistémico con ácido fusídico se les debe suspender el tratamiento con estatinas durante ese período. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales raros) en pacientes que tomaron ácido fusídico en combinación con estatinas. Los pacientes deben acudir inmediatamente al médico si notan síntomas de debilidad muscular o dolor muscular. El tratamiento con estatina puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, si se requiere un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar rosuvastatina junto con ácido fusídico debe evaluarse cuidadosamente en cada caso individual, bajo estricta supervisión médica.

No se debe usar rosuvastatina en el tratamiento de pacientes con casos graves de estado agudo característico de miopatía o con condiciones que puedan provocar insuficiencia renal inducida por rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis, hipotensión arterial, cirugía mayor, traumatismos, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Miastenia gravis, miastenia ocular

En varios casos se ha notificado que las estatinas provocan miastenia gravis de novo o empeoran una miastenia gravis o miastenia ocular preexistente. Si se agravan los síntomas, se debe interrumpir el uso del medicamento. Se han notificado recurrencias tras la reutilización del mismo o de otro estatina.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rovator debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses de terapia. Si el nivel de transaminasas en suero supera más de tres veces el LSN, se debe suspender el uso de Rovator. La notificación de alteraciones hepáticas graves (principalmente aumento de transaminasas hepáticas) durante el período poscomercialización ha sido más frecuente con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, primero se debe tratar la enfermedad subyacente antes de iniciar el tratamiento con Rovator.

Raza

En estudios de farmacocinética se observó un aumento en la exposición sistémica en pacientes de raza asiática en comparación con europeos.

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado un aumento de la exposición sistémica de rosuvastatina en personas que usaron rosuvastatina junto con diferentes inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe considerar tanto el beneficio del descenso de lípidos con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como el riesgo potencial de aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina al iniciar la terapia o al aumentar la dosis del medicamento en pacientes que reciben inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante de rosuvastatina con inhibidores de la proteasa si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Intolerancia a la lactosa

Este medicamento no debe administrarse a pacientes con deficiencia de lactasa-Lapp, intolerancia hereditaria rara a la galactosa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, especialmente con terapia prolongada. Los síntomas incluyen disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, se debe suspender el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas aumentan los niveles de glucosa en sangre y que en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo que no debe ser motivo para interrumpir la terapia con estatinas. A los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6-6,0 mmol/l, IMC >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) se les debe realizar seguimiento clínico y bioquímico según las guías nacionales.

En estudios, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que tomó rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l.

Pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (altura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 10 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 1 año. Tras 52 semanas de tratamiento en estudio, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). La experiencia clínica con el uso del medicamento en niños y adolescentes es limitada, y los efectos a largo plazo del uso de rosuvastatina (>1 año) sobre la maduración sexual son desconocidos.

Según datos de un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia que en adultos un aumento del nivel de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa (ver sección «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de rosuvastatina durante el embarazo o la lactancia está contraindicado.

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar el uso de métodos anticonceptivos eficaces.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son importantes para el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa durante el embarazo supera el beneficio del tratamiento. Los datos de estudios en animales indican un efecto tóxico retardado limitado. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe interrumpir inmediatamente la terapia.

Dado que otro medicamento de esta clase atraviesa la leche materna humana y considerando que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden provocar reacciones adversas graves en lactantes, se debe recomendar a las mujeres que requieran tratamiento con rosuvastatina que eviten la lactancia. No existen datos sobre la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para conducir y operar maquinaria.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas sus propiedades farmacodinámicas, es poco probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Durante el tratamiento, se debe tener en cuenta la posibilidad de mareo.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe cambiar a una dieta estándar con bajo contenido de colesterol, la cual debe mantenerse durante la terapia. Las dosis deben individualizarse según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente, siguiendo las recomendaciones acordadas vigentes.

Rosuvastatina puede administrarse en cualquier momento del día, independientemente de las comidas.

La tableta no debe masticarse ni triturarse. Debe tragarse entera con agua. Si la dosis requerida de rosuvastatina no puede obtenerse con las tabletas de Rozvator de 10 mg o de 20 mg, se deben utilizar otros medicamentos que contengan rosuvastatina en la dosificación necesaria.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es de 5 o 10 mg, vía oral, una vez al día, tanto para pacientes que no han recibido previamente estatinas como para aquellos que han estado en tratamiento con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Al seleccionar la dosis inicial, se debe considerar el nivel individual de colesterol del paciente, el riesgo cardiovascular futuro y el riesgo potencial de reacciones adversas (véase más adelante). El ajuste de la dosis, si es necesario, se realiza cada 4 semanas. Debido al aumento en la frecuencia de reacciones adversas, el incremento de la dosis hasta 40 mg solo se recomienda excepcionalmente en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia de alto grado y alto riesgo cardiovascular (especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar), cuando la dosis de 20 mg al día no proporciona el resultado deseado, siempre bajo supervisión médica regular.

Prevención de eventos cardiovasculares

En estudios sobre el efecto del medicamento en la reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares, se utilizó una dosis de 20 mg al día.

Uso en pacientes de edad avanzada

En el tratamiento de pacientes de 70 años o más, la dosis inicial recomendada debe ser de 5 mg. No se requiere ajuste adicional de la dosis basado únicamente en la edad del paciente.

Dosificación en pacientes con alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada.

En pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min), la dosis inicial recomendada debe ser de 5 mg. El uso de rosuvastatina en pacientes con alteración renal grave está contraindicado en cualquier dosis.

Dosificación en pacientes con alteración de la función hepática

No se ha observado un aumento en la exposición sistémica de rosuvastatina en pacientes con 7 puntos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, se ha observado un aumento en la exposición sistémica en pacientes con 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh. En estos pacientes se debe evaluar la función renal. No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con 9 puntos en la escala de Child-Pugh. Rozvator está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática en fase activa (véase la sección «Contraindicaciones»).

Raza

En pacientes de raza asiática se ha observado una exposición sistémica aumentada del medicamento. La dosis inicial recomendada para pacientes de origen asiático es de 5 mg. Está contraindicado el uso de la dosis de 40 mg en estos pacientes.

Dosificación en pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de miopatía es de 5 mg (véase la sección «Precauciones de uso»).

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor de Rozvator a pacientes con conocidos tipos de polimorfismo.

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas de transporte (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con el uso concomitante de Rozvator con ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, suspender temporalmente el tratamiento con Rozvator. Si no puede evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con Rozvator, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de Rozvator (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pediátricos

En la práctica pediátrica, el medicamento debe ser prescrito únicamente por un médico. Se puede administrar a niños y adolescentes de 10 a 17 años de edad (niños después de alcanzar el estadio II o superior de Tanner en el desarrollo puberal, niñas no antes de un año después de la menarquía).

La dosis diaria inicial habitual en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 mg al día. El rango habitual de dosis es de 5 a 20 mg, vía oral, una vez al día. El aumento de la dosis debe realizarse según la respuesta individual y la tolerancia, de acuerdo con las recomendaciones para uso pediátrico. Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, al niño se le debe prescribir una dieta estándar baja en colesterol, que debe mantenerse durante el tratamiento. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

Niños menores de 10 años

La experiencia con el uso del medicamento en niños menores de 10 años es limitada y se basa en un número reducido de pacientes (de 8 a 10 años) con hipercolesterolemia familiar homocigota. Por lo tanto, rosuvastatina no se recomienda para su uso en niños menores de 10 años.

Sobredosis

No existe tratamiento específico para la sobredosis. El tratamiento es sintomático y se recomienda terapia de soporte. Es necesario controlar la función hepática y los niveles de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se presentan con la administración de rosuvastatina suelen ser leves y temporales. Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y por clases de sistemas orgánicos.

Según la frecuencia, las reacciones adversas se distribuyen de la siguiente manera: frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), raras (≥ 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo: raro – trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raro – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Del sistema endocrino: frecuente – diabetes mellitus1.

Alteraciones psiquiátricas: frecuencia desconocida – depresión.

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea, mareo; muy raro – polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia desconocida – neuropatía periférica, trastornos del sueño, incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas, miastenia gravis.

Del órgano de la vista: frecuencia desconocida – miastenia ocular.

Del sistema respiratorio, tórax y mediastino: frecuencia desconocida – tos, disnea.

Del sistema gastrointestinal (SGI): frecuente – estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; raro – pancreatitis; frecuencia desconocida – diarrea.

Del sistema hepatobiliar: raro – aumento de la actividad de las transaminasas hepáticas; muy raro – ictericia, hepatitis.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuente – prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia desconocida – síndrome de Stevens-Johnson.

Del sistema osteomuscular y tejidos conectivos: frecuente – mialgia; raro – miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis; muy raro – artralgia; frecuencia desconocida – miopatía necrotizante inmunoinducida, enfermedad de los tendones, a veces complicada con su rotura.

De los riñones y del sistema urinario: muy raro – hematuria.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy raro – ginecomastia.

Trastornos generales: frecuente – astenia; frecuencia desconocida – edemas.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas depende de la dosis del fármaco.

1La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², aumento de los niveles de triglicéridos, antecedentes de hipertensión).

Efecto sobre los riñones

Durante el tratamiento con rosuvastatina se ha observado proteinuria de origen tubular, detectada mediante análisis con tira reactiva. Cambios en el contenido urinario de proteínas, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se han registrado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron el fármaco en dosis de 10 mg y 20 mg, y aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de casos de aumento de proteína en orina, de ausencia o trazas a +, se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la intensidad de la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con el fármaco se han notificado casos de hematuria; según los datos de los estudios, su frecuencia fue baja.

Efecto sobre el músculo esquelético

Se han observado lesiones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, con todas las dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis superiores a 20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento de la creatincinasa (CK) dependiente de la dosis. En la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Si el nivel de CK aumenta > 5 veces el valor normal superior (VNS), se debe suspender el tratamiento.

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se observó un aumento dependiente de la dosis en la actividad de las transaminasas en un número reducido de pacientes tratados con rosuvastatina. En la mayoría de los casos, este fenómeno fue leve, asintomático y temporal. Con el uso de rosuvastatina también se han observado aumentos en los niveles de HbA1c.

Con el uso de ciertas estatinas se han observado efectos adversos como alteraciones de la función sexual, enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante terapias prolongadas.

La frecuencia de casos de rabdomiólisis y alteraciones graves del riñón y del hígado (principalmente manifestadas por un aumento significativo de la actividad de las transaminasas hepáticas) aumenta con la administración del fármaco en dosis de 40 mg.

Durante la utilización poscomercialización del fármaco se ha identificado la reacción adversa de insuficiencia hepática, tanto fatal como no fatal. Dado que esta reacción se notificó espontáneamente desde una población de tamaño desconocido, no es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso del fármaco.

Raramente, durante el período poscomercialización, se han notificado alteraciones de las funciones cognitivas (por ejemplo, deterioro de la memoria, olvidos, amnesia, confusión), asociadas con el uso de estatinas. Se han notificado tales problemas cognitivos con todas las estatinas. Los fenómenos descritos en los informes suelen ser leves, desaparecen tras la suspensión de la estatina y presentan un tiempo variable hasta la aparición de los síntomas (desde 1 día hasta años) y hasta la resolución (mediana: 3 semanas).

Niños.

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento de la creatincinasa > 10 veces el valor normal superior (VNS) y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física intensa, en comparación con adultos (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Sin embargo, el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar seco, fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 7 comprimidos en blíster, 4 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.