Rozawator

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ROZVATOR (ROSVATOR)

Skład:

substancja czynna: rosuvastatin;

1 tabletka powlekana zawiera 10 mg lub 20 mg rosuvastatyny w postaci wapnia rosuvastatyny;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, cytrynian sodu, stearynian magnezu, crospovidon;

skład powłoki: Opadry różowy 03B 24082 (hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

10 mg: tabletki powlekane, okrągłe, od jasnoróżowego do różowego koloru, z oznaczeniem „RT 2” po jednej stronie i płaskie po drugiej;

20 mg: tabletki powlekane, okrągłe, od jasnoróżowego do różowego koloru, z oznaczeniem „RT 3” po jednej stronie i płaskie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki hipolipidemiczne. Inhibitory HMG-CoA reduktazy.

Kod ATC C10A A07.

Właściwości farmakologiczne.

Rosuwastatyna to selektywny i konkurencyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu decydującego o szybkości reakcji przekształcającej 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A w mewalonian, czyli prekursor cholesterolu. Głównym miejscem działania rosuwastatyny jest wątroba – organ docelowy dla obniżenia poziomu cholesterolu.

Rosuwastatyna zwiększa liczbę receptorów lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) na powierzchni hepatocytów, zwiększając wychwyt i katabolizm LDL oraz hamując wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), co prowadzi do zmniejszenia całkowitej liczby cząstek VLDL i LDL.

Farmakodynamika.

Rosuwastatyna obniża podwyższony poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL), całkowitego cholesterolu i trójglicerydów (TG), a także zwiększa poziomy cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL). Ponadto zmniejsza poziomy apoB, Ch-nieHDL, Ch-VLDL, TG-VLDL oraz zwiększa poziom apoA-I (tabela 1). Lek zmniejsza również stosunek Ch-LDL/Ch-HDL, całkowity Ch/Ch-HDL, Ch-nieHDL/Ch-HDL oraz apoB/apoA-I.

Tabela 1

Odpowiedź na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(skorygowana średnia procentowa zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym)

Efekt terapeutyczny osiągany jest w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania leku, 90 % maksymalnego efektu – po 2 tygodniach. Maksymalny efekt osiągany jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się dalej.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest około 5 godzin po podaniu doustnym. Biologiczna dostępność wynosi około 20 %.

Rozkład

Rosuwastatyna jest intensywnie wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscem syntezy cholesterolu i klirensu LDL-C. Objętość rozkładu rosuwastatyny wynosi około 134 l. Oколо 90 % rosuwastatyny wiąże się z białkami osocza krwi, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rosuwastatyna ulega niewielkiemu metabolizmowi (około 10 %). Wyniki badań metabolizmu in vitro z wykorzystaniem hepatocytów ludzkich wskazują, że rosuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu opartego na enzymach cytochromu P450. Głównym zaangażowanym izoenzymem jest CYP2C9, mniejszą rolę odgrywają CYP2C19, CYP3A4 oraz CYP2D6. Główne zidentyfikowane metabolity to metabolit N-dew-metylowy i metabolit laktonowy. Metabolit N-dew-metylowy jest o około 50 % mniej aktywny niż rosuwastatyna, metabolit laktonowy uznaje się za klinicznie nieaktywny. Na rosuwastatynę przypada więcej niż 90 % aktywności krążącego inhibitora HMG-CoA-reduktazy.

Eliminacja

Około 90 % dawki rosuwastatyny wydalane jest w niezmienionej formie z kałem (w tym zaabsorbowana i niezaabsorbowana rosuwastatyna). Pozostała część wydala się z moczem. Okres półtrwania z osocza wynosi około 19 godzin. Okres półtrwania nie zmienia się przy zwiększaniu dawki. Średni geometryczny klirens wynosi około 50 l/h (współczynnik zmienności 21,7 %). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, w procesie wychwytu heparycznego rosuwastatyny bierze udział transporter cholesterolu, który odgrywa istotną rolę w eliminacji wątrobowej rosuwastatyny.

Liniowość

Ekspozycja systemowa na rosuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Po podaniu wielu dawek dobowych parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na farmakokinetykę rosuwastatyny u dorosłych.

Farmakokinetyka rosuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych ochotników (patrz sekcja „Dzieci”).

Grupy etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów rasy mongolskiej (Japończycy, Chińczycy, Filipińczycy, Wietnamczycy i Koreańczycy) medianowe wartości AUC i Cmax są około dwukrotnie wyższe niż u Europejczyków; u Indian (Indusi) medianowe wartości AUC i Cmax są zwiększone o około 1,3 raza. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnych różnic między pacjentami rasy europejskiej i negroidalnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek poziom stężenia rosuwastatyny i N-dew-metylu w osoczu istotnie się nie zmienia. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenie rosuwastatyny w osoczu jest 3 razy wyższe, a stężenie N-dew-metylu 9 razy wyższe niż u zdrowych ochotników. Stężenie rosuwastatyny w osoczu krwi u pacjentów poddawanych hemodializie było o około 50 % wyższe niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Spośród chorych z różnym stopniem niewydolności wątroby nie stwierdzono wydłużenia okresu półtrwania rosuwastatyny u pacjentów z wynikiem 7 lub niższym według skali Childa-Pugha. Jednak u dwóch pacjentów z wynikami 8 i 9 według skali Childa-Pugha zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania co najmniej dwukrotnie. Brak doświadczenia w stosowaniu rosuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 według skali Childa-Pugha.

Polimorfizm genetyczny

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy, w tym rosuwastatyna, wiążą się z białkami transportowymi OATP1B1 oraz BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genów SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej AUC rosuwastatyny. Przy niektórych formach polimorfizmu SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA AUC rosuwastatyny jest zwiększona w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Specjalne genotypowanie w praktyce klinicznej nie jest przewidziane, jednak pacjentom z takim polimorfizmem zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Rozawator.

Dzieci

Dane dwóch badań farmakokinetycznych dotyczących rosuwastatyny u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 10 do 17 lat wskazują, że AUC leku u dzieci jest podobna do AUC u dorosłych pacjentów lub niższa. Nie oczekuje się istotnych odchyleń proporcjonalnych do dawek.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie hipercholesterolemii

Dorosłym, młodzieży i dzieciom od 10. roku życia z pierwotną hipercholesterolemią (typ IIa, w tym z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną) lub z dyslipidemią mieszaną (typ IIb) jako uzupełnienie diety, gdy stosowanie diety i innych nielików leczniczych (np. aktywność fizyczna, redukcja masy ciała) jest niewystarczające.

W hipercholesterolemii rodzinnym homozygotycznym jako uzupełnienie diety i innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadkach, gdy takie leczenie jest niemożliwe.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

Zapobieganie istotnym zaburzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których szacuje się wysokie ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego, jako uzupełnienie korekty innych czynników ryzyka.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na wapomu statynę lub substancje pomocnicze zawarte w leku.
• Choroby wątroby w fazie aktywnej, w tym trwałe podwyższenie stężenia aminotransferaz surowicy o nieznanej etiologii, a także podwyższenie stężenia aminotransferaz surowicy przekraczające górny limit normy (GLN) więcej niż 3-krotnie.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Miopatia.
• Jednoczesne stosowanie cyklosporyny.
• W okresie ciąży lub karmienia piersią, a także u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana u pacjentów z predyspozycją do miopatii/ rabdomiolizy.

Do czynników ryzyka należą:

• umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min);
• hipotyreozę;
• obecność w wywiadzie osobistym lub rodzinnym chorób mięśni dziedzicznych;
• obecność w wywiadzie przypadków toksyczności mięśniowej podczas stosowania innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy lub fibratów;
• nadużywanie alkoholu;
• sytuacje, które mogą prowadzić do wzrostu stężenia leku w osoczu krwi;
• przynależność do rasy mongoloidalnej;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ współlekujących leków na wapomu statynę

Inhibitory białek transportujących. Wapomu statyna jest substancją dla określonych białek transportujących, w tym OATP1B1, które zapewniają transport do wątroby, oraz białka wypływowego BCRP. Jednoczesne podawanie wapomu statyny z lekami – inhibitorami tych białek transportujących może prowadzić do wzrostu stężenia wapomu statyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, tabela 2).

Cyklosporyna

W okresie jednoczesnego stosowania wapomu statyny i cyklosporyny wartości AUC wapomu statyny były średnio około 7 razy wyższe niż u zdrowych ochotników (patrz tabela 2). Rozawator jest przeciwwskazany pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują cyklosporynę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu krwi.

Inhibitory proteazy

Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może znacznie zwiększać AUC wapomu statyny (patrz tabela 2). Na przykład, zgodnie z danymi farmakokinetycznymi jednoczesne stosowanie 10 mg wapomu statyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) u zdrowych ochotników wiązało się ze wzrostem AUC i Cmax wapomu statyny odpowiednio około 3 i 7 razy. Jednoczesne stosowanie leku Rozawator i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy jest możliwe po starannym rozważeniu korekty dawki leku Rozawator, wychodząc z oczekiwanego wzrostu AUC wapomu statyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Szczególne wskazania”, „Sposób stosowania i dawki”, tabela 2).

Gemfibrozyl i inne leki obniżające poziom lipidów

Jednoczesne stosowanie wapomu statyny i gemfibrozylu prowadziło do wzrostu AUC i Cmax wapomu statyny 2-krotnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Na podstawie danych z badań specjalnych nie przewiduje się farmakokinetycznie istotnej interakcji z fenofibratem, jednak możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Gemfibrozyl, fenofibryt, inne fibraty i leki obniżające poziom lipidów w dawkach (> lub równe 1 g/dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) zwiększają ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami HMG-CoA, prawdopodobnie dlatego, że mogą powodować miopatię, gdy są stosowane oddzielnie. Dawka wapomu statyny 40 mg jest przeciwwskazana przy jednoczesnym stosowaniu fibratów (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania”). Takim pacjentom należy również rozpocząć terapię od dawki 5 mg.

Ezetymib

Jednoczesne stosowanie wapomu statyny w dawce 10 mg i ezetymibu 10 mg u pacjentów z hipercholesterolemią prowadziło do wzrostu AUC wapomu statyny 1,2-krotnie (patrz tabela 2). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między lekiem Rozawator a ezetymibem, która może prowadzić do niepożądanych zjawisk (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Leki przeciwwtrącone

Jednoczesne stosowanie wapomu statyny z zawiesinami leków przeciwwtrąconych zawierających wodorotlenek glinu lub magnezu obniżało stężenie wapomu statyny w osoczu krwi o około 50%. Ten efekt był mniej wyrażony, gdy leki przeciwwtrącone były stosowane 2 godziny po wapomu statynie. Kliniczna istotność tej interakcji nie była badana.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie wapomu statyny i erytromycyny obniżało AUC wapomu statyny o 20%, a Cmax – o 30%. Ta interakcja może wynikać z nasilonej perystaltyki jelita wywołanej działaniem erytromycyny.

Enzymy cytochromu P450

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że wapomu statyna nie hamuje ani nie stymuluje izoenzymów cytochromu P450. Ponadto, wapomu statyna jest słabym substratem tych izoenzymów. W związku z tym, interakcje z lekami w wyniku metabolizmu pośredniczonego przez P450 nie są oczekiwane. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji między wapomu statyną a flukenazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).

Interakcje wymagające korekty dawki wapomu statyny

W razie potrzeby stosowania leku Rozawator z innymi lekami zdolnymi do zwiększania AUC wapomu statyny, dawkę leku Rozawator należy skorygować. Jeśli oczekuje się, że AUC leku wzrośnie około 2 lub więcej razy, stosowanie wapomu statyny należy rozpocząć od dawki 5 mg 1 raz dziennie. Maksymalną dobową dawkę wapomu statyny należy skorygować w taki sposób, aby oczekiwane AUC wapomu statyny nie przekraczało AUC obserwowanego przy dawce 40 mg/dzień bez stosowania leków oddziałujących z lekiem; na przykład przy stosowaniu z gemfibrozylem będzie to 20 mg (wzrost AUC 1,9-krotnie), przy stosowaniu z kombinacją rytonawir/atazanawir – 10 mg (wzrost 3,1-krotnie).

Tabela 2

Wpływ współlekujących leków na AUC wapomu statyny

(AUC; w kolejności malejącej wartości)

* Dane podane jako zmiana w k* razy to stosunek między stosowaniem rosuwastatyny w połączeniu a stosowaniem jej oddzielnie. Dane podane jako zmiana w %, to różnica w % w stosunku do wartości przy stosowaniu rosuwastatyny oddzielnie.

Zwiększenie oznaczone strzałką ↑, brak zmian -, zmniejszenie ↓.

** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rosuwastatyny, w tabeli podano najbardziej istotne stosunki.

Wpływ rosuwastatyny na inne leki stosowane równolegle

Antagoniści witaminy K

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, na początku stosowania leku Rozawator lub przy zwiększeniu jego dawki u pacjentów stosujących równocześnie antagoniści witaminy K (np. warfarynę lub inne przeciwkrzepiące z grupy kumaryn) może wystąpić wzrost Międzynarodowego Znormalizowanego Współczynnika (INR). Przerwanie stosowania leku Rozawator lub zmniejszenie jego dawki może prowadzić do obniżenia INR. W takich przypadkach zalecane jest odpowiednie monitorowanie INR.

Antykoncepcja doustna/hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Równoczesne stosowanie leku Rozawator i doustnych środków antykoncepcyjnych prowadziło do wzrostu AUC etynylestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 % i 34 %. Takie zwiększenie stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki środków antykoncepcyjnych doustnych. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leków u pacjentów stosujących równocześnie rosuwastatynę i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Jednakże ta kombinacja była szeroko stosowana kobietom w ramach badań klinicznych i była dobrze tolerowana.

Inne leki

Digoksyna

Na podstawie specjalnych badań interakcji nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji z digoksyną.

Lopinawir/rytonawir. W badaniu farmakologicznym jednoczesne stosowanie rosuwastatyny i leku kombinowanego zawierającego dwa inhibitory proteazy (lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg) u zdrowych ochotników wiązało się z około dwu- i pięciokrotnym wzrostem stężenia równowagowego AUC(0-24) i Cmax dla rosuwastatyny odpowiednio. Interakcji między rosuwastatyną a innymi inhibitorami proteazy nie badano.

Kwas fuzydowy

Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy jednoczesnym doustnym lub wstrzykiwanym stosowaniu kwasu fuzydowego z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) pozostaje nieznany. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym rzadkich śmiertelnych) u pacjentów stosujących tę kombinację.

Jeśli konieczne jest stosowanie kwasu fuzydowego drogą ogólnoustrojową, leczenie rosuwastatyną należy przerwać na okres stosowania kwasu fuzydowego (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wpływ na nerki

Występowanie proteinurii wykrytej w badaniu paskiem testowym i mającej głównie pochodzenie kanalikowe obserwowano u pacjentów leczonych wyższymi dawkami rozawatoru, w szczególności 40 mg, i w większości przypadków miało charakter tymczasowy lub przerywany. Proteinuria nie była zapowiedzią ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz dział „Działania niepożądane”). Częstość doniesień o poważnych zaburzeniach ze strony nerek w badaniach pozarejestrowych jest wyższa przy stosowaniu dawki 40 mg. U pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg należy regularnie kontrolować czynność nerek w trakcie obserwacji.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, np. mialgia, miopatia, rzadko – rabdomioliza, obserwowano u pacjentów przyjmujących rozawator we wszystkich dawkach, szczególnie przy dawkach powyżej 20 mg. W rzadkich przypadkach stosowanie ezetymibu w połączeniu z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy wiązano z rozwojem rabdomiolizy. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej, dlatego takie połączenie należy stosować z ostrożnością.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, przypadki rabdomiolizy związane ze stosowaniem rozawatoru w okresie pozarejestrowym występowały częściej przy dawce 40 mg.

Oznaczenie poziomu kreatynofosfokinazy (CPK)

Poziomu kreatynokinazy (CK) nie należy oznaczać po znaczącym wysiłku fizycznym lub w obecności możliwych przyczyn alternatywnych podwyższenia CK, które mogą utrudniać interpretację wyników. Jeśli wyjściowe poziomy CK są znacznie podwyższone (>5 razy powyżej GGN), należy wykonać ponowne oznaczenie w ciągu 5–7 dni, aby potwierdzić wyniki. Jeśli wyniki ponownego oznaczenia potwierdzają, że wyjściowa wartość CK przekracza więcej niż 5 razy GGN, nie należy rozpoczynać leczenia lekiem.

Przed leczeniem

Rozawator, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi miopatii/ rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

• zaburzenia czynności nerek;
• hipotyreozę;
• występowanie w wywiadzie osobistym lub rodzinnym dziedzicznych chorób mięśni;
• wywiad miotoksyczności spowodowanej przez inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy lub fibraty;
• nadużywanie alkoholu;
• wiek >70 lat;
• sytuacje, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia leku w osoczu;
• jednoczesne stosowanie fibratów.

Przy przepisywaniu leku tym pacjentom należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka wynikającego z terapii do możliwej korzyści; zalecany jest stały monitoring kliniczny. W przypadku znacznego podwyższenia poziomu CK przed rozpoczęciem terapii (> 5⋅GGN) nie należy rozpoczynać leczenia.

W trakcie leczenia

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie lekarzowi przypadków wystąpienia nieznanego bólu mięśni, osłabienia mięśni lub skurczów, szczególnie jeśli takie objawy towarzyszą niedyspozycji lub gorączce. W takich przypadkach konieczna jest kontrola poziomu CK. Terapię należy przerwać przy znacznym podwyższeniu poziomu CK (> 5×GGN) lub przy wysokim stopniu nasilenia objawów ze strony mięśni, które są przyczyną dyskomfortu (nawet przy poziomie CK ≤ 5×GGN). Po ustąpieniu objawów i powrocie stężenia CK do normy można rozważyć możliwość wznowienia terapii rozawatorem lub innymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy w najniższej dawce i przy odpowiednim monitorowaniu stanu pacjenta. Stały monitoring poziomu CK w przypadku braku objawów nie jest wymagany.

Bardzo rzadko w okresie lub po terapii sterydami, w tym rozawatorem, zgłaszano przypadki miopatii nekrotycznej pośredniczonej immunologicznie (IMNM). Objawami klinicznymi IMNM są osłabienie mięśni proksymalnych i podwyższenie poziomu CK we krwi, które utrzymuje się nawet po przerwaniu stosowania sterydów.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na zwiększone działanie na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozawator i leki współistniejące. Jednak zauważono zwiększoną częstość występowania miątw i miopatii u pacjentów przyjmujących inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy wraz z pochodnymi kwasu fibrowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, preparatami kwasu nikotynowego, azolowymi lekami przeciwpłochowicznymi, inhibitorami proteazy i antybiotykami makrolidowymi. Gemfibrozyl zwiększa ryzyko miopatii przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi inhibitorami HMG-CoA-reduktazy. W związku z tym jednoczesne stosowanie rozawatoru i gemfibrozylu nie jest zalecane. Korzyść z dodatkowego obniżenia poziomu lipidów przy jednoczesnym przyjmowaniu rozawatoru i fibratów lub niacyny powinna być dokładnie rozważona w kontekście potencjalnego ryzyka takiego połączonego stosowania. Przepisywanie leku w dawce 40 mg przy jednoczesnym przyjmowaniu fibratów jest przeciwwskazane.

Rozawatoru nie należy stosować jednoczesnie z lekami do stosowania systemowego zawierającymi kwas fusydowy oraz przez 7 dni po przerwaniu stosowania kwasu fusydowego. Pacjentom, u których konieczne jest stosowanie kwasu fusydowego w sposób systemowy, należy przerwać przyjmowanie sterydów na ten okres. Zarejestrowano przypadki rabdomiolizy (w tym rzadkie przypadki śmiertelne) u pacjentów przyjmujących kwas fusydowy w połączeniu ze sterydami. Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli zauważą u siebie objawy osłabienia mięśni lub ból mięśni. Terapię sterydem można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest przedłużone stosowanie systemowe kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania rozawatoru i kwasu fusydowego należy dokładnie rozważyć w każdym konkretnym przypadku pod ścisłym nadzorem lekarza.

Rozawatoru nie należy stosować w terapii pacjentów w przypadku ciężkich przypadków ostrego stanu charakterystycznego dla miopatii lub stanu prowokującego rozwój niewydolności nerek spowodowanej rabdomiolizą (np. przy sepsie, hipotensji tętniczej, po przeprowadzeniu rozległego zabiegu chirurgicznego, urazach, ciężkich zaburzeniach metabolicznych, endokrynnych i zaburzeniach elektrolitowych lub niekontrolowanych napadach padaczki).

Miażdżyca, miażdżyca oczna

W kilku przypadkach donoszono, że sterydy powodują de novo lub nasilają istniejącą miażdżycę lub miażdżycę oczną. W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać stosowanie leku. Donoszono o nawrotach przy ponownym stosowaniu tego samego lub innego sterydu.

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, Rozawator należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub mających w wywiadzie choroby wątroby.

Czynność wątroby zaleca się sprawdzić przed rozpoczęciem stosowania leku oraz po 3 miesiącach leczenia. Jeśli poziom transaminaz we krwi przekracza więcej niż trzykrotnie GGN, należy przerwać stosowanie Rozawatoru. O poważnych zaburzeniach czynności wątroby (głównie podwyższeniu poziomu transaminaz wątrobowych) w okresie pozarejestrowym donoszono częściej przy stosowaniu dawki 40 mg.

U pacjentów z hipercholesterolemią wtórną spowodowaną hipotyreozą lub zespołem nerczycowym należy najpierw przeprowadzić leczenie choroby podstawowej, a następnie rozpocząć stosowanie Rozawatoru.

Rasa

W badaniach farmakokinetycznych obserwowano wzrost ekspozycji systemowej u pacjentów rasy azjatyckiej w porównaniu z Europejczykami.

Inhibitory proteazy

Zwiększona ekspozycja systemowa rozawatoru obserwowana była u osób stosujących rozawator współbieżnie z różnymi inhibitorami proteazy w połączeniu z rytonawirem. Należy rozważyć zarówno korzyści z obniżenia poziomu lipidów za pomocą rozawatoru u pacjentów z HIV przyjmujących inhibitory proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozawatoru we krwi na początku terapii i przy zwiększaniu dawki leku u pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy. Jednoczesne stosowanie rozawatoru z inhibitorami proteazy nie jest zalecane, jeśli dawka rozawatoru nie została skorygowana (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Nietolerancja laktozy

Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Choroba płucna międzywistowata

Pojedyncze przypadki choroby płucnej międzywistowatej odnotowano przy stosowaniu niektórych sterydów, szczególnie przy długotrwałej terapii. Objawami zaburzeń są duszność, kaszel nieproduktywny oraz pogorszenie ogólnego stanu (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się u pacjenta rozwój choroby płucnej międzywistowatej, należy przerwać stosowanie sterydów.

Cukrzyca

Niektóre fakty wskazują, że sterydy zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię na tyle nasiloną, że wymaga ona odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka zaburzeń naczyniowych przy stosowaniu sterydów przewyższają to zagrożenie, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania terapii sterydami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,0 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy ustalić zarówno kontrolę kliniczną, jak i biochemiczną zgodnie z kierownictwami krajowymi.

W badaniach odnotowano ogólną częstość cukrzycy na poziomie 2,8% w grupie przyjmującej rozawator i 2,3% – w grupie placebo, głównie u pacjentów z poziomem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Dzieci

Ocena wzrostu liniowego (wzrost), masy ciała, BMI (wskaźnika masy ciała) oraz wtórnych cech dojrzewania seksualnego wg Tannera u dzieci w wieku od 10 do 17 lat przyjmujących rozawator jest ograniczona okresem trwającym 1 rok. Po 52 tygodniach badanego leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, BMI ani dojrzewanie seksualne (patrz dział „Farmakodynamika”). Doświadczenie z badań klinicznych stosowania leku u dzieci i młodzieży jest ograniczone, a długoterminowe skutki stosowania rozawatoru (>1 rok) na dojrzewanie seksualne są nieznane.

Na podstawie danych z badań klinicznych u dzieci i młodzieży przyjmujących rozawator przez 52 tygodnie, podwyższenie poziomu CK >10 razy powyżej GGN oraz objawy ze strony mięśni po wysiłku fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej niż u dorosłych (patrz dział „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie rozawatoru w czasie ciąży lub karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Ponieważ cholesterol i inne produkty biosyntezy cholesterolu są ważne dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z hamowania HMG-CoA-reduktazy w czasie ciąży przewyższa korzyści z terapii. Dane uzyskane z badań na zwierzętach wskazują na ograniczone opóźnione działanie toksyczne. W przypadku zajścia w ciążę w czasie stosowania leku, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ponieważ inny lek z tej samej klasy przenika do mleka matki i biorąc pod uwagę, że inhibitory HMG-CoA-reduktazy mogą powodować poważne niepożądane reakcje u niemowląt, kobietom wymagającym leczenia rozawatorem należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią. Brak danych dotyczących przenikania rozawatoru do mleka matki u ludzi (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rozawatoru na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Jednak ze względu na właściwości farmakodynamiczne mało prawdopodobne jest, że rozawator będzie wpływać na taką zdolność. Przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy w czasie leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjenta należy przełożyć na standardową dietę o obniżonej zawartości cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie prowadzenia terapii. Dawkowanie dobiera się indywidualnie, z uwzględnieniem celu terapii i odpowiedzi na nią, zgodnie z obowiązującymi uzgodnionymi rekomendacjami.

Rozawator można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletek. Tabletkę połyka się całą, popijając wodą. Jeśli wymaganej dawki rozuwastatyny nie można uzyskać z tabletek Rozawatora 10 mg lub 20 mg, należy stosować inne leki zawierające rozuwastatynę w odpowiednim dawkowaniu.

Leczenie hipercholesterolemii

Zalecana dawka początkowa wynosi 5 lub 10 mg doustnie, 1 raz na dobę, zarówno dla pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali statyn, jak i dla pacjentów, którzy wcześniej stosowali inne inhibitory HMG-CoA reduktazy. Dobierając dawkę początkową, należy uwzględnić indywidualny poziom cholesterolu u pacjentów, przyszłe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz dalej). Korekta dawki z jej zwiększeniem, jeśli to konieczne, odbywa się po 4 tygodniach. Z uwagi na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych, zwiększenie dawki do 40 mg zaleca się wyłącznie w leczeniu pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, przy wysokim ryzyku wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych (w szczególności u chorych z hipercholesterolemią rodzinną), gdy dawka 20 mg na dobę nie zapewnia pożądanego efektu, pod warunkiem prowadzenia regularnej kontroli lekarskiej.

Profilaktyka zaburzeń sercowo-naczyniowych

W trakcie badania wpływu leku na zmniejszenie ryzyka powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego stosowano dawkę 20 mg na dobę.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

W przypadku stosowania leku u osób w wieku powyżej 70 lat zalecana dawka początkowa powinna wynosić 5 mg. Dalsza korekta dawki uzależniona od wieku pacjenta nie jest wymagana.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o niskim lub umiarkowanym nasileniu.

W przypadku stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zalecana dawka początkowa powinna wynosić 5 mg. Stosowanie rozuwastatyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek jest przeciwwskazane we wszystkich dawkach.

Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie zaobserwowano wzrostu ekspozycji systemowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami w skali Childa-Pugha. Jednak zwiększenie ekspozycji systemowej odnotowano u pacjentów, których stan oceniano na 8 i 9 punktów w skali Childa-Pugha. U tych pacjentów należy ocenić funkcję nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z 9 punktami w skali Childa-Pugha. Rozawator jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby w aktywnej fazie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Rasa

U pacjentów azjatyckiej rasy obserwowano zwiększoną ekspozycję systemową na lek. Zalecana dawka początkowa dla pacjentów pochodzenia azjatyckiego wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg tym pacjentom jest przeciwwskazane.

Dawkowanie u pacjentów z predyspozycją do rozwoju miopatii

Zalecana dawka początkowa dla pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju miopatii wynosi 5 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dawka 40 mg jest przeciwwskazana niektórym z tych pacjentów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Polimorfizm genetyczny

Pewne typy polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z znanym występowaniem takich typów polimorfizmu zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej leku Rozawator.

Stosowanie współbieżne

Rozuwastatyna jest substytutem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) wzrasta przy współbieżnym stosowaniu Rozawatora z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. z cyklosporyną i niektórymi inhibitorami proteazy, w tym kombinacjami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i/lub tipranawirem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)). Należy rozważyć możliwość zastosowania leków alternatywnych oraz, jeśli to możliwe, tymczasowo przerwać leczenie lekiem Rozawator. Jeśli nie można uniknąć współbieżnego stosowania tych leków z Rozawatorem, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i odpowiednio skorygować dawkę leku Rozawator (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci.

W praktyce pediatrycznej lek przepisuje wyłącznie lekarz. Stosuje się u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (chłopcy – po osiągnięciu stadium II lub wyższego wg Tanner’a, dziewczęta – nie wcześniej niż rok po menarche).

Zwykła dawka początkowa dla dzieci i młodzieży z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną wynosi 5 mg na dobę. Zwykły zakres dawek to 5–20 mg doustnie, 1 raz na dobę. Zwiększenie dawki odbywa się z uwzględnieniem indywidualnej odpowiedzi i tolerancji, zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi stosowania w praktyce pediatrycznej. Przed rozpoczęciem terapii rozuwastatyną dziecko należy przełożyć na standardową dietę o niskiej zawartości cholesterolu, której należy przestrzegać również w trakcie terapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku w dawkach powyżej 20 mg u tej populacji nie zostały zbadane.

Dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci w wieku poniżej 10 lat jest ograniczone do niewielkiej liczby pacjentów (w wieku od 8 do 10 lat) z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną. W związku z tym rozuwastatyna nie jest zalecana do stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania. Leczenie jest objawowe, zaleca się terapię wspierającą. Wymagana jest kontrola funkcji wątroby i poziomów CK. Mało prawdopodobne, aby hemodializa była skuteczna.

Reakcje niepożądane.

Niepożądane zjawiska obserwowane podczas stosowania rosuwastatyny są zazwyczaj łagodne i przejściowe. Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i układów narządowych.

Według częstości występowania reakcje niepożądane podzielono następująco: często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego: rzadko – trombocytopenia.

Ze strony układu immunologicznego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu endokrynnego: często – cukrzyca1.

Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – depresja.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; bardzo rzadko – polineuropatia, utrata pamięci; częstość nieznana – neuropatia obwodowa, zaburzenia snu, w tym bezsenność i noce strachów, miastenia gravis.

Ze strony narządów wzroku: częstość nieznana – miastenia oczna.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia: częstość nieznana – kaszel, duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie trzustki; częstość nieznana – biegunka.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych; bardzo rzadko – żółtaczka, zapalenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – świąd, wysypka, pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek łącznych: często – mialgia; rzadko – miopatia (w tym miączysz), rabdomioliza; bardzo rzadko – artralgia; częstość nieznana – miopatia o charakterze autoimmunologicznym, choroby ścięgien, czasem komplikowane ich pęknięciem.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo rzadko – hematuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: bardzo rzadko – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia: często – osłabienie; częstość nieznana – obrzęki.

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, częstość reakcji niepożądanych zależy od dawki leku.

1Częstość zależy od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2, podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Wpływ na nerki

Podczas stosowania rosuwastatyny obserwowano białkomocz pochodzenia kanalikowego, wykrywany w badaniu paskiem testowym. Zmiany zawartości białka w moczu od braku lub śladów do ++ lub więcej odnotowano u <1 % pacjentów stosujących lek w dawce 10 mg i 20 mg oraz u około 3 % pacjentów przy dawce 40 mg. Niewielkie zwiększenie częstości przypadków podwyższenia białka w moczu od braku lub śladów do + obserwowano przy dawce 20 mg. W większości przypadków nasilenie białkomoczu zmniejszało się lub samoistnie ustępowało przy kontynuowaniu leczenia. Na podstawie badań i obserwacji po rejestracji nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między białkomoczem a ostrym lub postępującym uszkodzeniem nerek.

W trakcie stosowania leku odnotowano przypadki hematurii; według danych z badań częstość była niska.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Uszkodzenia mięśni szkieletowych, takie jak mialgia, miopatia (w tym mięśniówka), oraz rzadziej rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, odnotowano przy stosowaniu wszystkich dawek rosuwastatyny, szczególnie przy dawkach > 20 mg.

U pacjentów otrzymujących rosuwastatynę obserwowano zależne od dawki podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej (CK). W większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Przy wzroście poziomu CK > 5×ULN należy przerwać dalsze leczenie.

Wpływ na wątrobę

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, zależne od dawki podwyższenie aktywności transaminaz obserwowano u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących rosuwastatynę. W większości przypadków zjawisko to było łagodne, bezobjawowe i przejściowe. Podczas stosowania rosuwastatyny odnotowano również podwyższenie poziomów HbA1c.

Podczas stosowania niektórych statyn obserwowano takie reakcje niepożądane jak zaburzenia funkcji seksualnych, choroba międzywątrobowa płuc, szczególnie przy długotrwałym leczeniu.

Częstość przypadków rabdomiolizy, poważnych zaburzeń ze strony nerek i wątroby (głównie wyrażających się wzrostem aktywności transaminaz wątrobowych) zwiększa się przy stosowaniu leku w dawce 40 mg.

W trakcie stosowania po rejestracji leku zidentyfikowano taką reakcję niepożądaną jak niewydolność wątroby śmiertelna i nieśmiertelna. Ponieważ o tej reakcji zgłaszano spontanicznie z populacji o nieokreślonej liczbie, niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie jej częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem leku.

Rzadko w okresie po rejestracji zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych (np. pogorszenie pamięci, zapominanie, amnezja, dezorientacja), związane ze stosowaniem statyn. O takich problemach poznawczych zgłaszano we wszystkich przypadkach stosowania statyn. Zjawiska opisywane w zgłoszeniach są zazwyczaj łagodne i ustępują po odstawieniu statyn, a także charakteryzują się różnym okresem od pojawienia się objawów (od 1 dnia do lat) do ustąpienia objawów (mediana – 3 tygodnie).

Dzieci.

Podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej > 10×ULN oraz objawy ze strony mięśni po obciążeniu fizycznym lub zwiększonej aktywności fizycznej występowały częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i nastolatków w porównaniu z dorosłymi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Profil bezpieczeństwa rosuwastatyny u dzieci i nastolatków był podobny do profilu u dorosłych.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w suchym, niedostępnym dla dzieci miejscu, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. 7 tabletek w blisterze, 4 blistry w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

San Pharmaceutical Industries Limited.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.