Ротаритмил

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА РОТАРИТМИЛ (ROTARITMIL)

Состав:

действующее вещество: amiodarone;

1 таблетка содержит амиодарона гидрохлорида 200 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; лактоза, моногидрат; повидон (К 90); стеарат магния; диоксид кремния коллоидный безводный; крахмал прежелатинизированный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета с риской деления.

Фармакотерапевтическая группа.

Антиаритмические препараты III класса. Код АТХ С01B D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество препарата — амиодарон — относится к основным представителям класса III антиаритмических средств (класс ингибиторов реполяризации).

Антиаритмические свойства амиодарона.

Удлинение фазы 3 потенциала действия миокарда, главным образом вследствие ингибирования калиевых каналов (класс III по классификации Вогана–Вильямса).

Замедление сердечного ритма за счёт подавления автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином.

Неконкурентное альфа- и бета-антиадренергическое действие.

Замедление синоатриальной, предсердной и узловой проводимости, которое становится более выраженным при учащении сердечных сокращений.

Отсутствие изменений со стороны внутрижелудочковой проводимости.

Увеличение рефрактерного периода и снижение возбудимости миокарда на уровне предсердий, узла и желудочков.

Замедление проводимости и удлинение рефрактерных периодов в дополнительных атриовентрикулярных проводящих путях.

Другие свойства амиодарона.

Снижение потребления кислорода за счёт умеренного снижения периферического сосудистого сопротивления и уменьшения частоты сердечных сокращений.

Увеличение коронарного кровотока за счёт прямого действия на гладкие мышцы сосудов миокарда и поддержания сердечного выброса на фоне снижения артериального давления и периферического сосудистого сопротивления, при отсутствии негативных инотропных эффектов.

Был проведён метаанализ данных 13 проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований, в которых приняли участие 6553 пациента, недавно перенесших инфаркт миокарда (78 %) или хроническую сердечную недостаточность (22 %).

Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составляла от 0,4 до 2,5 лет. Средняя суточная поддерживающая доза препарата варьировала от 200 до 400 мг.

Этот метаанализ показал, что амиодарон статистически значимо снижает общее количество летальных исходов на 13 % (95 % ДИ: 0,78–0,99; p = 0,030) и летальные исходы, обусловленные нарушениями ритма, на 29 % (95 % ДИ: 0,59–0,85; p = 0,0003).

Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за гетерогенности различных исследований (различия главным образом связаны с включёнными в исследования популяциями, продолжительностью периода наблюдения, использованной методологией и результатами исследований).

Процент пациентов, у которых была проведена отмена препарата, был выше в группе приёма амиодарона (41 %), чем в группе плацебо (27 %).

У 7 % пациентов, принимавших амиодарон, развился гипотиреоз, по сравнению с 1 % в группе плацебо. Гипертиреоз был диагностирован у 1,4 % пациентов в группе приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Интерстициальная пневмопатия развилась у 1,6 % пациентов в группе приёма амиодарона по сравнению с 0,5 % в группе плацебо.

Педиатрическая популяция.

У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. По данным литературы, безопасность применения амиодарона изучалась у 1118 детей с различными типами аритмий.

В рамках клинических исследований у детей применялись следующие дозировки препарата:

• нагрузочная доза: 10–20 мг/кг/сут в течение 7–10 дней (то есть 500 мг/м²/сут в пересчёте на площадь поверхности тела);
• поддерживающая доза: минимальная эффективная доза; на основании индивидуального ответа она может варьировать в пределах от 5 до 10 мг/кг/сут (то есть 250 мг/м²/сут в пересчёте на площадь поверхности тела).

Фармакокинетика.

Амиодарон — соединение, характеризующееся медленным транспортом и высокой тканевой аффинностью.

Его биодоступность при пероральном приёме в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может составлять от 30 % до 80 % (в среднем — 50 %). После однократного приёма дозы препарата максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 3–7 часов.

Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение одной недели приёма амиодарона (от нескольких дней до двух недель).

Период полувыведения амиодарона продолжительный и характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью (от 20 до 100 дней). В первые дни лечения препарат кумулируется в большинстве тканей организма, особенно в жировой ткани. Элиминация начинается через несколько дней, и соотношение поступления/выведения препарата достигает равновесия в течение одного или нескольких месяцев, в зависимости от пациента.

Такие характеристики обосновывают применение нагрузочных доз для быстрого достижения уровня насыщения тканей препаратом, необходимого для проявления его терапевтической активности.

Часть йода отделяется от соединения и выводится с мочой в виде йодида; при применении амиодарона в суточной дозе 200 мг выведение йода составляет 6 мг/24 часа. Остаток соединения и, соответственно, большая часть йода экскретируются с калом после печеночного метаболизма.

Поскольку с мочой элиминируется незначительное количество препарата, пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы.

После отмены препарата его элиминация продолжается в течение нескольких месяцев. Следует отметить, что остаточная активность препарата может проявляться в течение периода времени от 10 дней до 1 месяца.

Амиодарон в основном метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4, а также с участием цитохрома CYP2C8. Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон in vitro являются потенциальными ингибиторами цитохромов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон могут также ингибировать функцию транспортных белков, таких как Р-гликопротеин и органический катионный транспортер 2-го типа (OCT2). Результаты одного исследования свидетельствуют о повышении концентрации креатинина на 1,1 % (субстрат OCT2).

Данные исследований in vivo свидетельствуют о взаимодействии между амиодароном и субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеина.

Педиатрическая популяция.

У детей не проводилось ни одного контролируемого клинического исследования. Имеющиеся ограниченные данные не свидетельствуют о различиях фармакокинетических параметров между взрослыми и детьми.

Данные доклинических исследований.

Результаты двухлетнего исследования канцерогенности у животных показали, что амиодарон приводит к увеличению количества фолликулярных опухолей щитовидной железы (аденом и/или карцином) у животных обоих полов при клинически значимых уровнях экспозиции.

Поскольку результаты исследования мутагенности были отрицательными, развитие этого типа опухолей, скорее всего, объясняется эпигенетическим, а не генотоксическим механизмом.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о развитии каких-либо карцином, однако отмечалась дозозависимая фолликулярная гиперплазия щитовидной железы. Эти эффекты на щитовидную железу у животных, возможно, были обусловлены влиянием амиодарона на синтез и/или высвобождение тиреоидных гормонов. Эти данные имеют низкую значимость для применения препарата у людей.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика рецидивов:

• желудочковой тахикардии, угрожающей жизни пациента (лечение следует начинать в условиях стационара при постоянном контроле за состоянием пациента);
• симптоматической желудочковой тахикардии (документально подтверждённой), приводящей к нетрудоспособности;
• наджелудочковой тахикардии (документально подтверждённой), требующей лечения, в тех случаях, когда другие средства неэффективны или противопоказаны;
• фибрилляции желудочков.

Лечение наджелудочковой тахикардии: замедление или уменьшение фибрилляции или трепетания предсердий.

Ишемическая болезнь сердца и/или нарушение функции левого желудочка (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Известная повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к другим компонентам препарата.

Синусовая брадикардия, синоатриальная блокада сердца, за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Синдром слабости синусового узла (риск остановки синусового узла), за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Тяжёлые нарушения атриовентрикулярной проводимости, за исключением случаев наличия имплантированного кардиостимулятора.

Гипертиреоз.

Одновременное применение с препаратами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes (за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона):

антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

антиаритмические средства III класса (соталол, дофетилид, ибутилид);

другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен, винкамин в/в (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с телапревиром, кобицистатом.

II и III триместры беременности.

Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антиаритмические средства.

Многие антиаритмические средства угнетают автоматизм, проводимость и сократимость миокарда.

Одновременное применение антиаритмических средств, относящихся к разным классам, может быть полезным, однако чаще всего лечение такой комбинацией требует тщательного клинического мониторинга и мониторинга ЭКГ. Одновременное применение антиаритмических средств, которые могут индуцировать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes (таких как амиодарон, дизопирамид, производные хинидина, соталол и другие), противопоказано.

Одновременное применение антиаритмических средств одного и того же класса не рекомендуется, за исключением исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск развития кардиальных побочных эффектов.

Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, оказывающими отрицательное инотропное действие, способствует брадикардии и/или замедлению атриовентрикулярной проводимости, поэтому требует тщательного клинического мониторинга и мониторинга ЭКГ.

Средства, способные индуцировать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes.

Эта серьёзная аритмия может быть индуцирована некоторыми лекарственными средствами независимо от их принадлежности к антиаритмическим препаратам. Благоприятными факторами являются гипокалиемия (см. подраздел «Средства, снижающие содержание калия»), брадикардия (см. подраздел «Средства, замедляющие сердечный ритм») или врождённое или приобретённое предшествующее удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, способным вызывать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes, относятся, в частности, антиаритмические препараты Ia и III классов, а также некоторые нейролептики. Для долазетрона, эритромицина, спирамицина и винкамина такое взаимодействие возникает только при применении лекарственных форм для внутривенного введения.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждое из которых способно вызывать torsades de pointes, как правило, противопоказано.

Однако метадон, противопаразитарные препараты (галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается абсолютно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются к одновременному применению с другими лекарственными средствами, способными вызывать torsades de pointes.

Средства, замедляющие сердечный ритм.

Многие лекарственные средства могут вызывать брадикардию, в частности антиаритмические препараты Ia класса, бета-блокаторы, некоторые антиаритмические препараты III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные препараты.

Влияние амиодарона на другие лекарственные средства.

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Учитывая продолжительное действие амиодарона, такие взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Влияние других лекарственных средств на амиодарон.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 потенциально могут угнетать метаболизм амиодарона и, таким образом, увеличивать его экспозицию.

Ингибиторы CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства) обычно не применяют во время лечения амиодароном.

Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»).

Лекарственные средства, способные индуцировать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes (за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона; см. подраздел «Не рекомендуемые комбинации»):

• антиаритмические средства Ia класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства III класса (дофетилид, ибутилид, соталол);
• другие лекарственные средства (соединения мышьяка, бепридила, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен).

Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Телапревир. Нарушения автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском развития чрезмерной брадикардии.

Кобицистат. Риск увеличения частоты побочных эффектов, индуцированных амиодароном, вследствие снижения метаболизма.

Не рекомендуемые комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир. Одновременное применение амиодарона с лекарственными средствами, содержащими софосбувир, может вызвать тяжёлую симптоматическую брадикардию. Применять следует только при отсутствии альтернативных методов лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови, что приводит к потенциальному увеличению токсичности этих субстратов.

Циклоспорин. Увеличение плазменных концентраций циклоспорина вследствие снижения его метаболизма в печени, с риском развития нефротоксических эффектов.

Во время лечения амиодароном следует проводить количественное определение концентрации циклоспорина в плазме крови, мониторинг функции почек и корректировку дозы циклоспорина.

Дилтиазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если избежать применения этой комбинации невозможно, следует осуществлять тщательное клиническое наблюдение и непрерывный мониторинг ЭКГ.

Финголимод. Потенцирование индуцированных брадикардией эффектов, возможно, с летальным исходом. Особенно это актуально для бета-блокаторов, которые ингибируют механизмы адренергической компенсации. После введения первой дозы препарата должен осуществляться клинический надзор и непрерывный мониторинг ЭКГ в течение 24 часов.

Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если избежать применения этой комбинации невозможно, необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение и непрерывный мониторинг ЭКГ.

Противопаразитарные препараты, способные индуцировать torsades de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. По возможности следует отменить один из двух препаратов. Если избежать применения этой комбинации невозможно, необходимо провести предварительную оценку интервала QT и мониторинг ЭКГ.

Нейролептики, способные индуцировать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Метадон. Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Фторхинолоны, за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказанные комбинации). Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск развития желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes (провоцирующим фактором является гипокалиемия). Перед применением препарата необходимо скорректировать любую гипокалиемию и осуществлять мониторинг ЭКГ, клиническое наблюдение и контроль уровней электролитов.

Фидаксомицин. Повышение концентрации фидаксомицина в плазме крови.

Комбинации, требующие предосторожностей при применении.

Субстраты Р-гликопротеина. Амиодарон является ингибитором Р-гликопротеина. Ожидается, что при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина будет увеличиваться их концентрация в плазме крови.

Препараты наперстянки. Угнетение автоматизма (чрезмерная брадикардия) и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При применении дигоксина наблюдается увеличение уровня дигоксина в крови вследствие снижения клиренса дигоксина, что требует мониторинга ЭКГ и клинического состояния. При необходимости следует мониторить уровень дигоксина в плазме крови и корректировать его дозу.

Дабигатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрана с повышением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяют после хирургического вмешательства, необходимо проводить клинический мониторинг и корректировку дозы дабигатрана при необходимости, но не выше 150 мг/сут.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Субстраты CYP2C9. Амиодарон увеличивает концентрации веществ, являющихся субстратами CYP2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счёт угнетения ферментов цитохрома P450 2C9.

Антагонисты витамина К. Усиление эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечений. Мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) необходимо проводить чаще. Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и в течение 8 дней после его завершения.

Фенитоин (по экстраполяции — также и фосфенитоин). Увеличение плазменных концентраций фенитоина с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками (вследствие угнетения метаболизма фенитоина в печени). Следует проводить клинический мониторинг, мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу фенитоина.

Субстраты CYP2D6:

• Флекаинид. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаинида путём ингибирования цитохрома CYP2D6. Поэтому следует корректировать дозу флекаинида.

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию в плазме субстратов данного цитохрома, в результате чего усиливается токсическое действие этих субстратов.

• Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарона и статинов, метаболизирующихся с участием CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск развития мышечной токсичности (например, рабдомиолиза). При одновременном применении с амиодароном рекомендуется применять статины, не метаболизирующиеся с участием CYP3A4.

Другие лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием CYP3A4 (лидокаин, сиролимус, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин, триазолам). Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, что приводит к потенциальному увеличению их токсичности.

Лидокаин. Риск увеличения плазменных концентраций лидокаина, что может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам вследствие угнетения амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина. При необходимости — корректировка дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.

Такролимус. Увеличение концентрации такролимуса в плазме крови вследствие угнетения его метаболизма амиодароном. Следует проводить количественное определение концентрации такролимуса в плазме крови, мониторинг функции почек и корректировку дозы такролимуса при одновременном его применении с амиодароном и после отмены последнего.

Бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая предосторожностей при применении). Нарушение автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Бета-блокаторы, применяемые при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Эсмолол. Нарушение сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение компенсаторных симпатических механизмов). Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Дилтиазем для перорального применения. Риск развития брадикардии или AV-блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Верапамил для перорального применения. Риск развития брадикардии и AV-блокады, особенно у пожилых пациентов. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ при одновременном применении этих препаратов.

Препараты, снижающие содержание калия: диуретики, снижающие содержание калия (в монотерапии или в комбинации), стимулирующие слабительные, амфотерицин В (при в/в введении), глюкокортикоиды (при системном применении), тетракозактид.

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes (гипокалиемия является благоприятным фактором). Необходимо устранить гипокалиемию до назначения препарата и осуществлять мониторинг ЭКГ, содержания электролитов и клинический мониторинг.

Средства, замедляющие сердечный ритм. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендуется клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Орлистат. Риск снижения плазменных концентраций амиодарона и его активного метаболита. Рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, мониторинг ЭКГ.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных эффектов, обусловленных тамсулозином, вследствие угнетения его метаболизма в печени. Следует проводить клинический мониторинг и, при необходимости, провести коррекцию дозы тамсулозина во время лечения ингибитором фермента и после прекращения его применения.

Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes, поскольку может наблюдаться снижение метаболизма амиодарона. Необходимо осуществлять клинический надзор и мониторинг ЭКГ и, при необходимости, провести коррекцию дозы амиодарона.

Комбинации, требующие особого внимания.

Пилокарпин. Риск развития чрезмерной брадикардии (аддитивные эффекты препаратов, замедляющих сердечный ритм).

Особенности применения.

Эффекты со стороны сердца.

Амиодарон вызывает изменения ЭКГ. Эти изменения включают удлинение интервала QT вследствие удлинения реполяризации с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия препарата, а не его токсичности.

У пациентов пожилого возраста при приеме амиодарона может усиливаться брадикардия.

Зарегистрированы случаи развития новой аритмии или ухудшения уже существующей аритмии (см. раздел «Побочные реакции»). Такой проаритмогенный эффект может наблюдаться особенно при наличии факторов, способствующих удлинению интервала QT, в частности при применении определённых комбинаций лекарственных средств и при гипокалиемии (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск развития индуцированной приёмом лекарственных средств тахикардии torsades de pointes при применении амиодарона считается ниже по сравнению с другими антиаритмическими препаратами у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала QT.

Перед началом применения препарата следует выполнить ЭКГ.

При развитии АВ-блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады необходимо прекратить применение препарата. Развитие АВ-блокады I степени требует усиленного наблюдения за пациентом.

Нарушения со стороны щитовидной железы.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с её дисфункцией в анамнезе.

Рекомендуется проводить количественное определение содержания тиреотропного гормона (ТТГ) перед началом применения препарата, а затем регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев после его отмены, а также при клинической подозрении на дисфункцию щитовидной железы (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат содержит йод, вследствие чего влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы (поглощение радиоактивного йода, уровни белково-связанного йода). Однако показатели функции щитовидной железы T3, T4 и высокочувствительный анализ на ТТГ остаются интерпретируемыми.

Нарушения со стороны лёгких.

Появление одышки или непродуктивного кашля, как изолированного, так и в сочетании с ухудшением общего состояния, должно рассматриваться как возможный признак лёгочной токсичности амиодарона, например развития интерстициального пневмонита, и требует проведения рентгенологического обследования пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны печени.

Рекомендуется регулярный мониторинг функции печени в начале применения препарата и далее периодически в течение лечения амиодароном (см. раздел «Побочные реакции»).

Нервно-мышечные нарушения.

Амиодарон может вызывать периферическую сенсорно-моторную или смешанную нейропатию и миопатию (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения со стороны органов зрения.

При развитии во время применения препарата ухудшения чёткости зрения или снижения остроты зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование, включая офтальмоскопию. При развитии нейропатии или неврита зрительного нерва, вызванных амиодароном, необходимо прекратить применение препарата, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессированию нарушений вплоть до слепоты («Побочные реакции»).

Тяжёлые кожные реакции.

При применении амиодарона могут возникать опасные для жизни или даже летальные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. При появлении симптомов, указывающих на развитие этих состояний (например, прогрессирующая кожная сыпь с пузырями или поражение слизистых оболочек), необходимо немедленно прекратить применение препарата.

Нарушения, связанные с взаимодействием с софосбувиром (риск тяжёлой брадикардии)

У пациентов, принимавших амиодарон в комбинации с софосбувиром отдельно или в комбинации с другими прямыми противовирусными средствами для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир, сообщалось о развитии тяжёлой, потенциально опасной для жизни брадикардии и тяжёлых нарушений сердечной проводимости. Брадикардия обычно развивалась в течение нескольких часов до нескольких дней, однако имелись случаи появления симптомов и позже, преимущественно в течение 2 недель после начала противовирусной терапии гепатита С (ВГС).

Пациенты, получающие лечение препаратами, содержащими софосбувир, должны принимать амиодарон только в случае непереносимости или противопоказаний к другим антиаритмическим средствам.

Если одновременное применение амиодарона с этими лекарственными средствами является необходимым, пациентам рекомендуется кардиомониторинг в условиях стационара в течение первых 48 часов одновременного применения этих препаратов, после чего необходимо проводить амбулаторный мониторинг или самостоятельный мониторинг частоты сердечных сокращений ежедневно, по крайней мере, в течение первых 2 недель лечения.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона соответствующий мониторинг должен также проводиться у пациентов, которые прекратили приём амиодарона в течение нескольких месяцев перед началом лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими прямыми противовирусными лекарственными средствами.

Пациенты, получающие данные лекарственные средства для лечения гепатита С в комбинации с амиодароном, независимо от приёма других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, должны быть предупреждены о симптомах, возникающих при брадикардии и тяжёлых нарушениях сердечной проводимости, и должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за неотложной медицинской помощью при их появлении.

Нарушения, связанные с взаимодействием с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение препарата следует рассматривать только для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий с следующими лекарственными средствами:

бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая осторожности при применении), верапамил и дилтиазем.

Одновременное применение препарата не рекомендуется со следующими лекарственными средствами: циклоспорин, дилтиазем (для инъекций) или верапамил (для инъекций), некоторые противопаразитарные средства (галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолоны (за исключением левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Электролитные нарушения.

Важно учитывать любую ситуацию, при которой у пациента может быть риск развития гипокалиемии, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенные эффекты. Гипокалиемию необходимо устранить до начала применения препарата.

Применение во время анестезии.

Анестезиолог должен быть предупреждён перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.

Побочные эффекты хронического лечения амиодароном могут усиливать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией. К этим эффектам относятся, в частности, брадикардия, артериальная гипотензия, снижение сердечного выброса и нарушения сердечной проводимости.

Кроме того, у некоторых пациентов, получавших амиодарон, наблюдались случаи острого респираторного дистресс-синдрома в раннем послеоперационном периоде. В связи с этим рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов во время искусственной вентиляции лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).

Трансплантация.

В ретроспективных исследованиях у реципиентов трансплантата применение амиодарона перед выполнением трансплантации сердца ассоциировалось с повышенным риском первичной дисфункции трансплантата (ПДТ).

ПДТ является опасным для жизни осложнением после трансплантации сердца, которое проявляется в первые 24 часа после трансплантации дисфункцией левого желудочка, правого желудочка или обоих желудочков, для которой не может быть идентифицирована никакая вторичная причина (см. раздел «Особенности применения»). Тяжёлая ПДТ может быть необратимой.

Необходимо рассмотреть возможность как можно более раннего назначения альтернативного антиаритмического препарата перед трансплантацией пациентам, ожидающим получения трансплантата сердца.

Нарушения, связанные с вспомогательными веществами.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы (редкие наследственные заболевания).

Нежелательные эффекты, указанные ниже, чаще всего связаны с чрезмерным приёмом лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать тщательным соблюдением минимальной поддерживающей дозы.

Во время лечения препаратом пациентам рекомендуется избегать солнечного облучения или применять защитные меры против солнечного облучения. Безопасность и эффективность амиодарона у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях. Из-за возможного повышения порога дефибрилляции и/или порога стимуляции у пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами или кардиостимуляторами необходимо проверять этот порог до начала применения амиодарона и несколько раз после его начала, а также каждый раз при коррекции дозы препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

В исследованиях амиодарона на животных не было выявлено тератогенных эффектов, поэтому не ожидается эффектов мальформации у людей. Все вещества, вызывающие врождённые пороки развития у людей, оказывались тератогенными у животных при хорошо проведённых исследованиях на двух видах.

Клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксических эффектов амиодарона при его применении в терапевтических дозах в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14-й недели, не ожидается никакого влияния на эмбриональную щитовидную железу, если амиодарон применялся до этого срока.

Избыточное количество йода, поступающего в организм при применении амиодарона, может привести к развитию гипотиреоза у плода или даже к клинической картине гипотиреоза плода (развитие зоба).

С учётом влияния амиодарона на щитовидную железу плода препарат противопоказан со II триместра беременности.

Период кормления грудью.

Амиодарон и его метаболиты вместе с йодом выделяются в грудное молоко в большей концентрации, чем в плазме матери. С учётом риска развития гипотиреоза у новорождённого кормление грудью противопоказано в период применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении препарата следует учитывать возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для перорального применения.

Препарат следует применять только по назначению врача.

Таблетки следует принимать внутрь до еды и запивать достаточным количеством воды.

Взрослым.

Начальное лечение.

Обычная рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг (1 таблетка) 3 раза в сутки в течение 8–10 суток.

В некоторых случаях для начального лечения применяют более высокие дозы (4–5 таблеток в сутки), однако всегда — в течение короткого периода времени и под контролем ЭКГ.

Поддерживающая терапия.

Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. В зависимости от реакции больного на применение препарата поддерживающая доза для взрослых может составлять от ½ таблетки в сутки (1 таблетка каждые 2 суток) до 2 таблеток в сутки.

Детям.

Безопасность и эффективность применения амиодарона у детей не установлены, поэтому применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы.

Случаи острой передозировки амиодарона при пероральном применении недостаточно документированы. Зафиксировано несколько случаев развития синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно типа torsades de pointes, а также поражения печени.

Лечение.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию. Учитывая фармакокинетический профиль этого препарата, рекомендуется мониторинг состояния пациента, особенно функции сердца, в течение достаточно длительного периода времени.

Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи диализа.

Побочные реакции.

Побочные эффекты классифицированы по органам и системам органов и частоте возникновения:

очень часто (> 10 %); часто (> 1 %, < 10 %); нечасто (> 0,1 %, < 1 %); редко (> 0,01 %, < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %); неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Со стороны органов зрения.

Очень часто – микродепозиты в роговице, почти у всех взрослых пациентов, обычно в области под зрачком, которые не требуют прекращения применения амиодарона. В исключительных случаях они ассоциированы с цветными ореолами при ослепляющем свете или с помутнением зрения.

Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда полностью обратимы после прекращения применения препарата.

Очень редко – невропатия зрительного нерва (неврит зрительного нерва) с нечеткостью зрения и ухудшением зрения, а также, по результатам осмотра глазного дна, с отеком диска зрительного нерва, что может прогрессировать до более или менее тяжелого снижения остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарона до настоящего времени не установлена. Однако в случае отсутствия других очевидных причин развития данного побочного эффекта рекомендуется прекратить применение амиодарона.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто – фотосенсибилизация. Рекомендуется избегать воздействия солнечного излучения (а также ультрафиолетового излучения в целом) во время применения препарата.

Часто – пигментация кожи синюшного или синюшно-серого цвета, возникающая на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезающая после прекращения его применения (в течение 10–24 месяцев).

Очень редко – эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, как правило, неспецифические. Эксфолиативный дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата до настоящего времени четко не установлена. Алопеция.

Неизвестно – экзема. Тяжелые, иногда летальные кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона. Буллезный дерматит. Синдром DRESS (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами).

Со стороны эндокринной системы.

Побочные эффекты со стороны щитовидной железы.

Очень часто – за исключением случаев, когда присутствуют клинические признаки дисфункции щитовидной железы, не связанные с приемом препарата изменения содержания гормонов щитовидной железы в крови (повышенный уровень Т4, нормальный или несколько сниженный уровень Т3) не требуют прекращения применения препарата.

Часто – гипотиреоз, проявляющийся типичными симптомами: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатия, сонливость. Значительное повышение уровней ТТГ подтверждает этот диагноз. После прекращения применения амиодарона нормальная функция щитовидной железы постепенно восстанавливается в течение 1–3 месяцев. Отмена препарата не обязательна: в случае, когда применение амиодарона необходимо, его можно продолжать в комбинации с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с применением левотироксина. Дозы левотироксина могут корректироваться в зависимости от уровней ТТГ.

Гипертиреоз установить сложнее: симптоматика менее выражена (незначительное снижение массы тела без видимых причин, недостаточная эффективность антиангинальных и/или антиаритмических препаратов); у пожилых пациентов наблюдаются психические симптомы, вплоть до тиреотоксикоза.

Значительное снижение уровней чувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно прекратить применение препарата, чего обычно достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3–4 недель. Поскольку серьезные случаи этого побочного эффекта могут быть летальными, необходимо немедленно начать соответствующую терапию.

В случае, когда причиной проблем является тиреотоксикоз (как непосредственно, так и вследствие его влияния на уязвимый баланс миокарда), вариабельность эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обуславливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов (1 мг/кг) в течение достаточно длительного периода (3 месяца). Сообщалось о случаях гипертиреоза, продолжавшихся несколько месяцев после прекращения применения амиодарона.

Другие эндокринные расстройства.

Очень редкие случаи СНСАГ (синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона), особенно если амиодарон применяется одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать гипонатриемию. См. также «Результаты исследований».

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто – сообщались случаи диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным исходом. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированных, так и в сочетании с ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и незначительное повышение температуры тела), требует рентгенологического обследования и, при необходимости, прекращения применения препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Ранняя отмена амиодарона, с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводит к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3–4 недель; улучшение рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее (в течение нескольких месяцев).

Зарегистрировано несколько случаев развития плеврита, обычно ассоциированного с интерстициальной пневмопатией.

Очень редко – бронхоспазм у пациентов с острым дыхательным недостатком, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Острый респираторный дистресс-синдром, в отдельных случаях — с летальным исходом, иногда в раннем периоде после хирургического вмешательства (предполагалась возможная взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел «Особенности применения»).

Неизвестно – сообщались случаи легочного кровотечения, которые в некоторых случаях могут проявляться кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциированы с пневмопатией, индуцированной амиодароном.

Со стороны нервной системы.

Часто – тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушения сна, включая ночные кошмары. Периферическая сенсомоторная или смешанная периферическая нейропатия.

Нечасто – миопатия. Периферическая сенсорная, моторная или смешанная нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда возникают через несколько лет. Эти побочные эффекты обычно обратимы после прекращения лечения амиодароном. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться только через несколько месяцев после прекращения применения препарата.

Очень редко – мозжечковая атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении головной боли необходимо провести обследование для выявления возможной причины.

Неизвестно – синдром паркинсонизма, паросмия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Зарегистрированы случаи поражения печени; эти случаи диагностировались по повышенному уровню трансаминаз в плазме крови. Сообщались следующие побочные эффекты:

Очень часто – обычно умеренное и изолированное повышение уровней трансаминаз (в 1,5–3 раза выше нормы), которое исчезало после снижения дозы амиодарона или даже спонтанно.

Часто – острое поражение печени с повышением уровней трансаминаз в плазме крови и/или с желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда с летальным исходом, что требует прекращения применения препарата.

Очень редко – хроническое поражение печени, требующее длительного лечения. Гистологические изменения соответствуют картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печени. Поскольку клинические и лабораторные признаки нечетко выражены (вариабельная гепатомегалия, повышение уровней трансаминаз в плазме крови в 1,5–5 раз от нормы), показан регулярный мониторинг функции печени. В случае повышения уровней трансаминаз в плазме крови, даже умеренного, возникающего после приема препарата более чем через 6 месяцев, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печени. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после прекращения применения препарата. Зарегистрировано несколько необратимых случаев таких изменений.

Со стороны сердца.

Часто – брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.

Нечасто – нарушения проводимости миокарда (синоатриальная блокада, АV-блокада различной степени).

Очень редко – выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, отказ синусового узла, о которых сообщалось в нескольких случаях (на фоне дисфункции синусового узла, у пожилых пациентов). Возникновение или ухудшение существующей аритмии, которая иногда сопровождается остановкой сердца.

Неизвестно – пароксизмальная желудочковая тахикардия типа torsade de pointes (см. раздел «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто – умеренные расстройства пищеварения (тошнота, рвота, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после снижения его дозы.

Неизвестно – панкреатит/острый панкреатит, сухость во рту, запор.

Со стороны молочных желез и репродуктивной системы.

Очень редко – эпидидимит. Причинно-следственная связь этого побочного эффекта с приемом амиодарона до настоящего времени четко не установлена.

Со стороны сосудов.

Очень редко – васкулит.

Результаты исследований.

Редко – редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии СНСАГ.

Очень редко – поражение почек с умеренным повышением уровня креатинина.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко – тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Неизвестно – нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно – ангионевротический отек и/или крапивница. Анафилактическая/анафилактоидная реакция, и даже шок.

Общие расстройства.

Неизвестно – гранулемы, в основном гранулемы костного мозга.

Со стороны метаболизма и питания.

Неизвестно – снижение аппетита.

Со стороны психики.

Часто – снижение либидо.

Неизвестно – спутанность сознания, делирий, галлюцинации.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Неизвестно – красная волчанка.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Неизвестно – первичная дисфункция трансплантата после трансплантации сердца, потенциально летальная (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важно. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы и риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ривофарм СА /
Rivopharm SA.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Чентро Инсема, 6928 Манно, Швейцария /
Centro Insema, 6928 Manno, Switzerland.

Заявитель.

ТОВ «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.