Rotarhythmil

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROTARITMIL (ROTARITMIL)

Composizione:

Principio attivo: amiodarone;

1 compressa contiene 200 mg di amiodarone cloridrato;

Eccipienti: amido di mais; lattosio monoidrato; povidone (K 90); magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro; amido pregelatinizzato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore bianco con riga di divisione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiaritmici di classe III. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacodinamiche.

Il principio attivo del medicinale, amiodarone, appartiene ai principali rappresentanti della classe III degli agenti antiaritmici (classe di inibitori della ripolarizzazione).

Proprietà antiaritmiche dell'amiodarone.

Prolungamento della fase 3 del potenziale d'azione del miocardio, principalmente a causa dell'inibizione dei canali del potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan-Williams).

Rallentamento della frequenza cardiaca grazie all'inibizione dell'automatismo del nodo senoatriale. Questo effetto non è bloccato dall'atropina.

Azione antiadrenergica alfa e beta non competitiva.

Rallentamento della conduzione seno-atriale, atriale e nodale, che diventa più marcato con l'aumento della frequenza cardiaca.

Assenza di modificazioni della conduzione intraventricolare.

Aumento del periodo refrattario e riduzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare.

Rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari nei percorsi di conduzione atrioventricolari accessori.

Altre proprietà dell'amiodarone.

Riduzione del consumo di ossigeno dovuta a un moderato calo della resistenza vascolare periferica e della frequenza cardiaca.

Aumento del flusso ematico coronarico grazie all'azione diretta sui muscoli lisci dei vasi miocardici e al mantenimento della gittata cardiaca nonostante la riduzione della pressione arteriosa e della resistenza vascolare periferica, senza effetti inotropi negativi.

È stato effettuato un meta-analisi dei dati di 13 studi prospettici, randomizzati e controllati, ai quali hanno partecipato 6553 pazienti recentemente colpiti da infarto miocardico (78%) o con insufficienza cardiaca cronica (22%).

La durata media del follow-up è stata compresa tra 0,4 e 2,5 anni. La dose giornaliera media di mantenimento del medicinale è variata tra 200 e 400 mg.

Questa meta-analisi ha dimostrato che l'amiodarone riduce in modo statisticamente significativo la mortalità totale del 13% (IC 95%: 0,78-0,99; p = 0,030) e la mortalità dovuta ad aritmie del 29% (IC 95%: 0,59-0,85; p = 0,0003).

Tuttavia, questi risultati devono essere interpretati con cautela a causa dell'eterogeneità degli studi (differenze principalmente legate alle popolazioni incluse, alla durata del periodo di osservazione, alla metodologia utilizzata e ai risultati degli studi).

La percentuale di pazienti nei quali è stata necessaria l'interruzione del trattamento è risultata più alta nel gruppo trattato con amiodarone (41%) rispetto al gruppo placebo (27%).

L'ipotiroidismo si è sviluppato nel 7% dei pazienti trattati con amiodarone, rispetto all'1% nel gruppo placebo. L'ipertiroidismo è stato diagnosticato nell'1,4% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

La pneumopatia interstiziale si è sviluppata nell'1,6% dei pazienti del gruppo amiodarone rispetto allo 0,5% nel gruppo placebo.

Popolazione pediatrica.

Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. Secondo la letteratura, la sicurezza dell'amiodarone è stata studiata in 1118 bambini con diversi tipi di aritmie.

Negli studi clinici condotti nei bambini sono state utilizzate le seguenti dosi:

• dose di carico: 10-20 mg/kg/die per 7-10 giorni (ovvero 500 mg/m²/die in base alla superficie corporea);
• dose di mantenimento: dose minima efficace; in base alla risposta individuale, può variare tra 5 e 10 mg/kg/die (ovvero 250 mg/m²/die in base alla superficie corporea).

Farmacocinetica.

L'amiodarone è una sostanza caratterizzata da un trasporto lento e da un'elevata affinità tissutale.

La sua biodisponibilità per via orale, in base alle caratteristiche individuali del paziente, può variare dal 30% all'80% (in media 50%). Dopo una singola dose, le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 3-7 ore.

L'attività terapeutica si manifesta in media entro una settimana di trattamento (da alcuni giorni a due settimane).

Il tempo di dimezzamento dell'amiodarone è lungo e caratterizzato da una notevole variabilità interindividuale (da 20 a 100 giorni). Nei primi giorni di trattamento, il farmaco si accumula nella maggior parte dei tessuti corporei, in particolare nel tessuto adiposo. L'eliminazione inizia dopo alcuni giorni e il rapporto tra assunzione ed eliminazione del farmaco raggiunge l'equilibrio entro uno o più mesi, a seconda del paziente.

Queste caratteristiche giustificano l'uso di dosi di carico per raggiungere rapidamente i livelli tissutali necessari all'attività terapeutica.

Una parte dello iodio viene scisso dal composto ed escreto nelle urine come ioduro; con una dose giornaliera di amiodarone di 200 mg, l'escrezione di iodio è di 6 mg/24 ore. Il resto del composto e, di conseguenza, la maggior parte dello iodio, viene escreto con le feci dopo il passaggio epatico.

Poiché una quantità trascurabile di farmaco viene eliminata attraverso le urine, i pazienti con insufficienza renale possono ricevere le dosi abituali.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'eliminazione del farmaco prosegue per diversi mesi. Va sottolineato che l'attività residua del farmaco può persistere per un periodo compreso tra 10 giorni e 1 mese.

L'amiodarone è principalmente metabolizzato dal citocromo CYP3A4 e anche dal citocromo CYP2C8. L'amiodarone e il suo metabolita, il desetilamiodarone, sono in vitro potenziali inibitori dei citocromi CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 e CYP2C8. L'amiodarone e il desetilamiodarone possono anche inibire la funzione di proteine trasportatrici come la glicoproteina-P e il trasportatore di cationi organici di tipo 2 (OCT2). I risultati di uno studio indicano un aumento della concentrazione di creatinina del 1,1% (substrato OCT2).

I dati degli studi in vivo indicano interazioni tra amiodarone e substrati del CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e della glicoproteina-P.

Popolazione pediatrica.

Non sono stati condotti studi clinici controllati nei bambini. I dati disponibili limitati non indicano differenze nei parametri farmacocinetici tra adulti e bambini.

Dati degli studi preclinici.

I risultati di uno studio sulla cancerogenicità di due anni negli animali hanno mostrato che l'amiodarone provoca un aumento del numero di tumori follicolari della tiroide (adenomi e/o carcinomi) in animali di entrambi i sessi a esposizioni clinicamente rilevanti.

Poiché i risultati degli studi sulla mutagenicità sono risultati negativi, lo sviluppo di questo tipo di tumori è più probabilmente spiegato da un meccanismo epigenetico piuttosto che genotossico.

I risultati degli studi sugli animali non indicano lo sviluppo di carcinomi, ma è stata osservata una iperplasia follicolare della tiroide dose-dipendente. Questi effetti sulla tiroide negli animali potrebbero essere dovuti all'influenza dell'amiodarone sulla sintesi e/o sul rilascio degli ormoni tiroidei. Tali dati hanno scarsa rilevanza per l'uso del farmaco nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle ricadute di:

• tachicardia ventricolare a rischio per la vita del paziente (il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con monitoraggio continuo dello stato del paziente);
• tachicardia ventricolare sintomatica (documentata), che porta all'incapacità lavorativa;
• tachicardia sopraventricolare (documentata), che richiede trattamento e nei casi in cui altri mezzi non mostrano effetto terapeutico o sono controindicati;
• fibrillazione ventricolare.

Trattamento della tachicardia sopraventricolare: rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Malattia coronarica e/o disfunzione del ventricolo sinistro (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota all’iodio, all’amiodarone o ad altri componenti del medicinale.

Bradicardia sinusale, blocco seno-atriale cardiaco, salvo nei casi in cui sia presente un cardio-stimolatore impiantato.

Sindrome da bradicardia sinusale (rischio di arresto del nodo del seno), salvo nei casi in cui sia presente un cardio-stimolatore impiantato.

Gravi alterazioni della conduzione atrioventricolare, salvo nei casi in cui sia presente un cardio-stimolatore impiantato.

Ipertiroidismo.

Associazione con farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes (ad eccezione di agenti antiparassitari, neurolettici e metadone):

farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);

farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);

altri medicinali come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone i.v., domperidone, dronedarone, eritromicina i.v., levofloxacina, mechtazina, mizolastina, vincamina i.v., moxifloxacina, prucalopride, spiramicina i.v., toremifene, vincamina i.v. (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Associazione con telaprevir, cobicistat.

II e III trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Antiarritmici.

Molti antiaritmici inibiscono l’automatismo cardiaco, la conduzione e la contrattilità del miocardio.

L’associazione contemporanea di antiaritmici appartenenti a classi diverse può essere utile, ma in genere richiede un attento monitoraggio clinico ed ECG. È controindicata l’associazione di antiaritmici che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes (come amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo e altri).

Non è raccomandata l’associazione di antiaritmici della stessa classe, salvo in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di effetti collaterali cardiaci.

L’associazione di amiodarone con medicinali che esercitano un’azione inotropa negativa favorisce la bradicardia e/o rallenta la conduzione atrioventricolare, pertanto richiede un attento monitoraggio clinico ed ECG.

Farmaci che possono indurre lo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes.

Questa aritmia grave può essere indotta da alcuni medicinali, indipendentemente dal fatto che appartengano o meno ai farmaci antiaritmici. I fattori favorevoli includono ipokaliemia (vedere sottosezione «Farmaci che riducono il contenuto di potassio»), bradicardia (vedere sottosezione «Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco») o allungamento congenito o acquisito del tratto QT.

Tra i medicinali che possono indurre lo sviluppo di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes rientrano, in particolare, gli antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vincamina, tale interazione si verifica solo con formulazioni per somministrazione endovenosa.

L’associazione di due medicinali, ognuno dei quali in grado di favorire l’insorgenza di torsades de pointes, è generalmente controindicata.

Tuttavia, metadone, farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) e neurolettici, il cui impiego è considerato assolutamente necessario, non sono controindicati, ma non sono raccomandati per l’uso contemporaneo con altri medicinali che favoriscono l’insorgenza di torsades de pointes.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco.

Molti medicinali possono causare bradicardia, in particolare antiaritmici di classe Ia, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, digitossici, pilocarpina e agenti anticolinesterasici.

Effetti dell’amiodarone su altri medicinali.

L’amiodarone e/o il suo metabolita, desetilamiodarone, inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina-P e possono aumentare l’esposizione ai loro substrati. Considerata la lunga durata dell’effetto dell’amiodarone, tali interazioni possono verificarsi anche per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento con amiodarone.

Effetti di altri medicinali sull’amiodarone.

Gli inibitori di CYP3A4 e CYP2C8 possono potenzialmente inibire il metabolismo dell’amiodarone e quindi aumentarne l’esposizione.

Gli inibitori di CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo e alcuni medicinali) generalmente non devono essere assunti durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni controindicate (vedere sezione «Controindicazioni»).

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes (ad eccezione di farmaci antiparassitari, neurolettici e metadone; vedere sottosezione «Combinazioni non raccomandate»):

• antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• antiaritmici di classe III (dofetilide, ibutilide, sotalolo);
• altri medicinali (composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanile, dolasetrone i.v., domperidone, dronedarone, eritromicina i.v., levofloxacina, mechtazina, mizolastina, vincamina i.v., moxifloxacina, prucalopride, spiramicina i.v., toremifene).

Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Telaprevir. Alterazioni dell’automatismo e della conduzione dei cardiomiociti con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di aumento della frequenza di effetti collaterali indotti dall’amiodarone a causa della riduzione del metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedere sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Sofosbuvir. L’associazione contemporanea di amiodarone con medicinali contenenti sofosbuvir può causare bradicardia sintomatica grave. Deve essere utilizzata solo in assenza di alternative terapeutiche. È raccomandato un attento monitoraggio clinico ed ECG in caso di associazione di questi medicinali (vedere sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Substrati di CYP3A4. L’amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP3A4, con conseguente potenziale aumento della tossicità di tali substrati.

Ciclosporina. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclosporina a causa della riduzione del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici.

Durante il trattamento con amiodarone, è necessario effettuare la determinazione quantitativa della concentrazione di ciclosporina nel plasma, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di ciclosporina.

Diltiazem per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se l’uso di questa combinazione non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti indotti dalla bradicardia, con possibile esito fatale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi di compensazione adrenergica. Dopo la somministrazione della prima dose, deve essere effettuato un monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo per 24 ore.

Verapamil per iniezione. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco atrioventricolare.

Se l’uso di questa combinazione non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Farmaci antiparassitari che possono indurre torsades de pointes (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Se possibile, uno dei due farmaci deve essere sospeso. Se l’uso di questa combinazione non può essere evitato, è necessaria una valutazione preliminare dell’intervallo QT e un monitoraggio ECG.

Neurolettici che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsades de pointes (amisulpride, clorpromazina, tiotixene, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipothiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixolo). Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Metadone. Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Fluorochinoloni, ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes.

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare torsades de pointes (il fattore scatenante è l’ipokaliemia). Prima della somministrazione del farmaco, è necessario correggere qualsiasi ipokaliemia e monitorare l’ECG, lo stato clinico e i livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento della concentrazione plasmatica di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso.

Substrati della glicoproteina-P. L’amiodarone è un inibitore della glicoproteina-P. Si prevede che l’associazione contemporanea con substrati della glicoproteina-P aumenti la loro concentrazione plasmatica.

Digitossici. Inibizione dell’automatismo (bradicardia eccessiva) e alterazione della conduzione atrioventricolare.

Con l’uso di digossina si osserva un aumento del livello ematico di digossina a causa della riduzione del suo clearance, pertanto è necessario monitorare l’ECG e lo stato clinico. Se necessario, è opportuno monitorare il livello plasmatico di digossina e correggere la dose.

Dabigatran. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran con aumento del rischio di emorragie. Se dabigatran viene somministrato dopo un intervento chirurgico, è necessario un monitoraggio clinico e la correzione della dose di dabigatran se necessario, ma non superiore a 150 mg/giorno.

Poiché l’amiodarone ha un lungo emivita, le interazioni possono verificarsi anche per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento con amiodarone.

Substrati di CYP2C9. L’amiodarone aumenta le concentrazioni di sostanze che sono substrati di CYP2C9, come gli antagonisti della vitamina K o la fenitoina, a causa dell’inibizione degli enzimi del citocromo P450 2C9.

Antagonisti della vitamina K. Potenziamento degli effetti degli antagonisti della vitamina K e aumento del rischio di emorragie. Il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere effettuato più frequentemente. La dose dell’antagonista della vitamina K deve essere corretta durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua interruzione.

Fenitoina (per estrapolazione – anche fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con segni di sovradosaggio, in particolare segni neurologici (inibizione del metabolismo epatico della fenitoina). È necessario un monitoraggio clinico, il monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina e, se necessario, la correzione della dose di fenitoina.

Substrati di CYP2D6:

• Flecainide. L’amiodarone aumenta le concentrazioni plasmatiche di flecainide inibendo il citocromo CYP2D6. Pertanto, è necessario correggere la dose di flecainide.

Substrati di CYP3A4. L’amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di questo citocromo, aumentando così la tossicità di tali substrati.

• Statiniche (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). L’associazione contemporanea di amiodarone con statine metabolizzate da CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina, aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). Nell’associazione con amiodarone, si raccomanda l’uso di statine che non sono metabolizzate da CYP3A4.

Altri medicinali metabolizzati da CYP3A4 (lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina, triazolam). L’amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche di queste molecole, con conseguente potenziale aumento della loro tossicità.

Lidocaina. Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, che può portare a effetti collaterali neurologici e cardiaci a causa dell’inibizione da parte dell’amiodarone del metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico e ECG e, se necessario, la determinazione quantitativa delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina. Se necessario, correggere la dose di lidocaina durante e dopo il trattamento con amiodarone.

Tacrolimus. Aumento della concentrazione plasmatica di tacrolimus a causa dell’inibizione del suo metabolismo da parte dell’amiodarone. È necessario effettuare la determinazione quantitativa della concentrazione di tacrolimus nel plasma, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di tacrolimus durante e dopo l’associazione con amiodarone.

Beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (combinazione che richiede precauzioni nell’uso). Alterazione dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi di compensazione simpatica). Si raccomanda monitoraggio clinico e monitoraggio ECG.

Beta-bloccanti utilizzati nell’insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazione dell’automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva. Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda monitoraggio clinico e monitoraggio ECG.

Esmololo. Alterazione della contrattilità, dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi di compensazione simpatica). Si raccomanda monitoraggio clinico e monitoraggio ECG.

Diltiazem per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia o blocco AV, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio clinico e monitoraggio ECG.

Verapamil per uso orale. Rischio di sviluppo di bradicardia e blocco AV, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda monitoraggio clinico e monitoraggio ECG.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda monitoraggio clinico e monitoraggio ECG durante l’associazione di questi farmaci.

Farmaci che riducono il contenuto di potassio: diuretici che riducono il potassio (isolati o in combinazione), lassativi stimolanti, anfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide.

Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes (l’ipokaliemia è un fattore favorevole). È necessario correggere l’ipokaliemia prima della somministrazione del farmaco e monitorare l’ECG, i livelli di elettroliti e lo stato clinico.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare torsades de pointes. Si raccomanda monitoraggio clinico e monitoraggio ECG.

Orlistat. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda monitoraggio clinico e, se necessario, monitoraggio ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti dalla tamsulosina a causa dell’inibizione del suo metabolismo epatico. È necessario un monitoraggio clinico e, se necessario, la correzione della dose di tamsulosina durante e dopo il trattamento con un inibitore enzimatico.

Voriconazolo. Aumentato rischio di sviluppo di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare torsades de pointes, poiché può verificarsi una riduzione del metabolismo dell’amiodarone. È necessario un monitoraggio clinico e ECG e, se necessario, la correzione della dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di sviluppo di bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che rallentano il ritmo cardiaco).

Caratteristiche di impiego.

Effetti sul cuore.

L'amiodarone induce alterazioni dell'ECG. Tali alterazioni comprendono l'allungamento dell'intervallo QT dovuto ad un prolungamento della ripolarizzazione, con possibile comparsa dell'onda U. Questo è un segno dell'effetto terapeutico del farmaco e non della sua tossicità.

Nei pazienti di età avanzata, l'assunzione di amiodarone può accentuare il rallentamento della frequenza cardiaca.

Sono stati riportati casi di insorgenza di una nuova aritmia o di peggioramento di una già esistente (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tale effetto proaritmico può manifestarsi soprattutto in presenza di fattori predisponenti all'allungamento dell'intervallo QT, come l'uso di determinate associazioni farmacologiche o l'ipokaliemia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il rischio di tachicardia indotta da farmaci di tipo torsades de pointes con l'amiodarone è considerato inferiore rispetto ad altri farmaci antiaritmici in pazienti con analogo grado di allungamento dell'intervallo QT.

Prima di iniziare il trattamento, deve essere effettuato un elettrocardiogramma.

In caso di comparsa di blocco AV di II o III grado, blocco seno-atriale o blocco bifascicolare, il farmaco deve essere interrotto. L'insorgenza di un blocco AV di I grado richiede un monitoraggio più stretto del paziente.

Alterazioni della tiroide.

L'amiodarone può causare alterazioni della funzionalità tiroidea, in particolare in pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea.

Si raccomanda di effettuare una determinazione quantitativa dell'ormone tireotropo (TSH) prima dell'inizio del trattamento, poi regolarmente durante la terapia e per alcuni mesi dopo l'interruzione del farmaco, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Il farmaco contiene iodio, pertanto influenza i risultati di alcuni parametri di funzionalità tiroidea (assorbimento di iodio radioattivo, livelli di iodio legato alle proteine). Tuttavia, i parametri T3, T4 e l'analisi ad alta sensibilità per il TSH rimangono interpretabili.

Alterazioni polmonari.

L'insorgenza di dispnea o tosse non produttiva, isolata o associata a peggioramento delle condizioni generali, deve essere considerata come possibile segno di tossicità polmonare da amiodarone, ad esempio lo sviluppo di una polmonite interstiziale, e richiede un esame radiologico del paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Alterazioni epatiche.

È raccomandato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica all'inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia con amiodarone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Alterazioni neuro-muscolari.

L'amiodarone può causare neuropatia periferica sensoriale, motoria o mista, nonché miopatia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Alterazioni degli organi della vista.

In caso di peggioramento dell'acutezza visiva o riduzione della chiarezza visiva durante il trattamento, deve essere effettuato immediatamente un esame oculistico completo, compresa l'oftalmoscopia. In caso di neuropatia o nevrite ottica indotta da amiodarone, il farmaco deve essere interrotto, poiché la prosecuzione del trattamento può portare a un peggioramento delle alterazioni fino alla cecità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee gravi.

Durante l'assunzione di amiodarone possono verificarsi reazioni cutanee potenzialmente letali o letali, come il sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di sintomi che indicano lo sviluppo di tali condizioni (ad esempio eruzioni cutanee progressive con vescicole o coinvolgimento delle mucose), il farmaco deve essere immediatamente interrotto.

Alterazioni legate all'interazione con sofosbuvir (rischio di bradicardia grave)

In pazienti trattati con amiodarone in associazione a sofosbuvir, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antivirali diretti per l'epatite C, come daclatasvir, simeprevir o ledipasvir, sono stati riportati casi di bradicardia grave, potenzialmente letale, e gravi alterazioni della conduzione cardiaca. La bradicardia si manifesta generalmente entro poche ore o giorni, ma in alcuni casi i sintomi sono comparsi più tardi, prevalentemente entro 2 settimane dall'inizio del trattamento antivirale per l'epatite C (EVC).

I pazienti in trattamento con farmaci contenenti sofosbuvir devono assumere amiodarone solo in caso di intolleranza o controindicazioni ad altri farmaci antiaritmici.

Se l'associazione di amiodarone con questi farmaci è necessaria, si raccomanda un monitoraggio cardiaco in regime di ricovero durante le prime 48 ore di trattamento concomitante, seguito da monitoraggio ambulatoriale o auto-monitoraggio della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di terapia.

A causa della lunga emivita di eliminazione dell'amiodarone, un monitoraggio adeguato deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto l'amiodarone nei mesi precedenti l'inizio del trattamento con sofosbuvir, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antivirali diretti.

I pazienti in trattamento con questi farmaci per l'epatite C in associazione con amiodarone, indipendentemente dall'assunzione di altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere informati sui sintomi di bradicardia e gravi alterazioni della conduzione cardiaca e devono essere avvertiti di richiedere immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Alterazioni legate alle interazioni con altri medicinali.

L'uso concomitante del farmaco deve essere considerato solo per la prevenzione di aritmie ventricolari potenzialmente letali con i seguenti medicinali:

beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (combinazione che richiede precauzioni), verapamil e diltiazem.

L'uso concomitante del farmaco non è raccomandato con i seguenti medicinali: ciclosporina, diltiazem (per iniezione) o verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, tiacemazina, droperidolo, flupentixol, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentixol), fluorochinoloni (ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni elettrolitiche.

È importante considerare qualsiasi situazione in cui il paziente possa essere a rischio di ipokaliemia, poiché l'ipokaliemia può favorire effetti proaritmici. L'ipokaliemia deve essere corretta prima dell'inizio del trattamento.

Impiego durante l'anestesia.

L'anestesista deve essere informato prima dell'intervento chirurgico che il paziente sta assumendo amiodarone.

Gli effetti indesiderati del trattamento cronico con amiodarone possono aumentare il rischio emodinamico associato all'anestesia generale o locale. Tali effetti includono, in particolare, bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e alterazioni della conduzione cardiaca.

Inoltre, alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto sono stati osservati nel periodo postoperatorio precoce in pazienti trattati con amiodarone. Per questo motivo si raccomanda un monitoraggio attento di tali pazienti durante la ventilazione meccanica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Trapianto.

Studi retrospettivi nei riceventi di trapianto hanno associato l'uso di amiodarone prima del trapianto cardiaco a un aumento del rischio di disfunzione primaria del trapianto (DPT).

La DPT è una complicanza potenzialmente letale dopo il trapianto cardiaco, che si manifesta entro le prime 24 ore dal trapianto con disfunzione del ventricolo sinistro, del ventricolo destro o di entrambi, per cui non può essere identificata una causa secondaria (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). La DPT grave può essere irreversibile.

È necessario valutare la possibilità di iniziare il prima possibile un farmaco antiaritmico alternativo nei pazienti in attesa di trapianto cardiaco.

Alterazioni legate agli eccipienti.

Il farmaco contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio (malattie ereditarie rare).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono spesso legati all'assunzione eccessiva del farmaco; possono essere evitati o minimizzati con un rigoroso rispetto della dose minima di mantenimento.

Durante il trattamento, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione al sole o di adottare misure di protezione contro l'esposizione solare. L'efficacia e la sicurezza dell'amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati. A causa del possibile aumento della soglia di defibrillazione e/o della soglia di stimolazione nei pazienti con defibrillatore cardiaco impiantabile o pacemaker, tale soglia deve essere verificata prima dell'inizio dell'amiodarone, più volte dopo l'inizio del trattamento e ogni volta che si modifica la dose del farmaco.

Impiego durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Negli studi sugli animali, l'amiodarone non ha mostrato effetti teratogeni, pertanto non si prevedono malformazioni nell'uomo. Finora, tutte le sostanze che hanno causato malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi ben condotti su due specie.

I dati clinici disponibili non sono sufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o fetotossici dell'amiodarone quando somministrato a dosi terapeutiche durante il I trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a fissare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se l'amiodarone è stato assunto prima di tale periodo.

L'eccesso di iodio fornito dall'amiodarone può causare ipotiroidismo nel feto o addirittura lo sviluppo di un quadro clinico di ipotiroidismo fetale (sviluppo di gozzo).

Considerando l'effetto dell'amiodarone sulla tiroide fetale, il farmaco è controindicato a partire dal II trimestre di gravidanza.

Allattamento.

L'amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, sono escreti nel latte materno in concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma materno. Considerato il rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con il farmaco, si deve considerare la possibile comparsa di effetti indesiderati sul sistema nervoso e sugli organi della vista.

Modalità e dosi di somministrazione

Il farmaco è destinato alla somministrazione orale.

Il farmaco deve essere utilizzato soltanto su prescrizione medica.

Le compresse devono essere assunte per via orale prima dei pasti, con una quantità sufficiente di acqua.

Adulti

Trattamento iniziale

La dose raccomandata abituale del farmaco è di 200 mg (1 compressa) 3 volte al giorno per 8-10 giorni.

In alcuni casi, per il trattamento iniziale possono essere utilizzate dosi più elevate (da 4 a 5 compresse al giorno), ma sempre per un breve periodo e sotto controllo ECG.

Trattamento di mantenimento

Il farmaco deve essere assunto alla dose minima efficace. A seconda della risposta del paziente al trattamento, la dose di mantenimento negli adulti può variare da ½ compressa al giorno (1 compressa ogni 2 giorni) a 2 compresse al giorno.

Bambini

La sicurezza ed efficacia dell'uso di amiodarone nei bambini non sono state stabilite; pertanto, l'uso di questo farmaco in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Sovradosaggio

Sintomi

I casi di sovradosaggio acuto di amiodarone dopo somministrazione orale non sono sufficientemente documentati. Sono stati riportati alcuni casi di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare di tipo torsades de pointes, e lesioni epatiche.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, deve essere effettuata una terapia sintomatica. Considerando il profilo farmacocinetico di questo farmaco, si raccomanda un monitoraggio dello stato del paziente, in particolare della funzione cardiaca, per un periodo di tempo piuttosto lungo.

Amiodarone e i suoi metaboliti non vengono eliminati mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi organici e frequenza di insorgenza:

molto comune (> 10%); comune (> 1%, < 10%); non comune (> 0,1%, < 1%); raro (> 0,01%, < 0,1%); molto raro (< 0,01%); non noto (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Disturbi dell'apparato visivo.

Molto comune – depositi microscopici nella cornea, presenti pressoché in tutti gli adulti, generalmente localizzati sotto la pupilla, che non richiedono l’interruzione dell’assunzione di amiodarone. In casi eccezionali, questi depositi sono associati a fenomeni di aloni colorati in presenza di luce abbagliante o a offuscamento della vista.

I depositi microscopici nella cornea consistono in complessi depositi lipidici ed sono sempre completamente reversibili dopo l’interruzione del trattamento con il farmaco.

Molto raro – neuropatia del nervo ottico (neurite ottica) con visione sfocata e deterioramento della vista, e, all’esame del fondo oculare, con edema della papilla ottica, che può progredire verso una riduzione più o meno grave dell’acuità visiva. La relazione causale tra questo effetto indesiderato e l’assunzione di amiodarone non è stata ancora stabilita. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti, si raccomanda di interrompere il trattamento con amiodarone.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Molto comune – fotosensibilizzazione. Si raccomanda di evitare l’esposizione alla radiazione solare (e alla radiazione ultravioletta in generale) durante il trattamento con il farmaco.

Comune – pigmentazione della pelle di colore bluastro o grigio-bluastro, che si manifesta dopo un trattamento prolungato con dosi giornaliere elevate e scompare lentamente dopo l’interruzione del trattamento (nell’arco di 10-24 mesi).

Molto raro – eritema in seguito a radioterapia. Eruzioni cutanee, generalmente aspecifiche. Dermatite esfoliativa, sebbene la relazione causale con l’assunzione del farmaco non sia ancora chiaramente stabilita. Alopecia.

Non noto – eczema. Reazioni cutanee gravi, talvolta letali, come la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la sindrome di Stevens-Johnson. Dermatite bollosa. Sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici).

Disturbi del sistema endocrino.

Effetti indesiderati sulla tiroide.

Molto comune – a eccezione dei casi in cui siano presenti segni clinici di disfunzione tiroidea, variazioni nei livelli ormonali tiroidei nel sangue (aumento dei livelli di T4, livelli normali o leggermente ridotti di T3), non legate all’assunzione del farmaco, non richiedono l’interruzione del trattamento.

Comune – ipotiroidismo, che causa sintomi tipici: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, sonnolenza. Un significativo aumento dei livelli di TSH conferma tale diagnosi. Dopo l’interruzione dell’amiodarone, la funzionalità tiroidea si normalizza gradualmente nell’arco di 1-3 mesi. L’interruzione del farmaco non è obbligatoria: qualora l’uso di amiodarone sia necessario, il trattamento può proseguire in combinazione con una terapia sostitutiva ormonale con levotiroxina. Le dosi di levotiroxina possono essere aggiustate in base ai livelli di TSH.

L’ipertiroidismo è più difficile da diagnosticare: la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso inspiegabile, ridotta efficacia dei farmaci antianginosi e/o antiaritmici); nei pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici, fino al tireotossicosi.

Un significativo abbassamento dei livelli di TSH ad alta sensibilità conferma tale diagnosi. In tal caso, è necessario interrompere immediatamente il trattamento, il che di solito è sufficiente per ottenere una normalizzazione clinica entro 3-4 settimane. Poiché casi gravi di questo effetto indesiderato possono essere letali, è necessario iniziare tempestivamente un’adeguata terapia.

Nei casi in cui il problema sia causato da tireotossicosi (direttamente o attraverso il suo impatto sull’equilibrio cardiaco instabile), la variabilità dell’efficacia dei farmaci antitiroidei sintetici impone di raccomandare l’assunzione di alte dosi di corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo sufficientemente lungo (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo con durata di alcuni mesi dopo l’interruzione dell’amiodarone.

Altri disturbi endocrini.

Casi molto rari di SHAS (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico), specialmente se l’amiodarone viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che possono indurre iponatriemia. Vedere anche «Risultati degli studi».

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino.

Comune – sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale o alveolare diffusa e bronchiolite ostruttiva con polmonite di tipo sclerotico, talvolta con esito fatale. L’insorgenza di dispnea durante sforzo fisico o di tosse secca, isolata o associata a peggioramento delle condizioni generali (aumentata stanchezza, perdita di peso e lieve aumento della temperatura corporea), richiede un esame radiologico e, se necessario, l’interruzione del trattamento, poiché queste malattie polmonari possono portare a fibrosi polmonare.

L’interruzione precoce dell’amiodarone, con o senza terapia con corticosteroidi, porta alla graduale scomparsa della sintomatologia. I sintomi clinici di solito scompaiono entro 3-4 settimane; il miglioramento radiologico e della funzionalità polmonare avviene più lentamente (nell’arco di alcuni mesi).

Sono stati segnalati alcuni casi di pleurite, generalmente associati a pneumopatia interstiziale.

Molto raro – broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria acuta, specialmente in pazienti con asma bronchiale. Sindrome da distress respiratorio acuto, in singoli casi con esito fatale, talvolta nei primi giorni dopo un intervento chirurgico (si è sospettata una possibile interazione con alte dosi di ossigeno) (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Non noto – sono stati riportati casi di emorragia polmonare, che in alcuni casi possono manifestarsi con emottisi. Questi effetti indesiderati polmonari sono spesso associati a pneumopatia indotta da amiodarone.

Disturbi del sistema nervoso.

Comune – tremore o altra sintomatologia extrapiramidale. Disturbi del sonno, compresi incubi notturni. Neuropatia periferica sensorio-motoria o mista.

Non comune – miopatia. Neuropatia periferica sensoriale, motoria o mista e miopatia possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, ma talvolta insorgono dopo anni. Questi effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento con amiodarone. Tuttavia, la guarigione può essere incompleta, molto lenta e osservata solo alcuni mesi dopo l’interruzione del farmaco.

Molto raro – atassia cerebellare. Ipertensione intracranica benigna, cefalea. In caso di cefalea, è necessario effettuare un esame per determinarne la possibile causa.

Non noto – sindrome parkinsoniana, parosmia.

Disturbi epatici e delle vie biliari.

Sono stati segnalati casi di danno epatico; questi casi sono stati diagnosticati in base all’aumento dei livelli di transaminasi nel plasma. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Molto comune – aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (1,5-3 volte superiori alla norma), che scompare dopo la riduzione della dose di amiodarone o anche spontaneamente.

Comune – danno epatico acuto con aumento dei livelli di transaminasi nel plasma e/o con ittero, inclusa l’insufficienza epatica, talvolta con esito fatale, che richiede l’interruzione del trattamento.

Molto raro – danno epatico cronico, che richiede un trattamento prolungato. Le alterazioni istologiche corrispondono a un quadro di epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica. Poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente definiti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel plasma da 1,5 a 5 volte la norma), è indicato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel plasma, anche lieve, che si manifesti dopo più di 6 mesi di trattamento, è necessario sospettare lo sviluppo di danno epatico cronico. Queste alterazioni cliniche e biologiche di solito scompaiono dopo l’interruzione del trattamento. Sono stati segnalati alcuni casi irreversibili.

Disturbi del cuore.

Comune – bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente.

Non comune – disturbi della conduzione miocardica (blocco seno-atriale, blocco AV di diverso grado).

Molto raro – bradicardia marcata e, in casi eccezionali, insufficienza del nodo del seno, riportata in alcuni casi (in pazienti con disfunzione del nodo del seno, specialmente anziani). Insorgenza o peggioramento di aritmie preesistenti, talvolta associate ad arresto cardiaco.

Non noto – tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsade de pointes (vedere sezione «Avvertenze particolari», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Molto comune – disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che di solito insorgono all’inizio del trattamento e scompaiono dopo la riduzione della dose.

Non noto – pancreatite/pancreatite acuta, secchezza della bocca, stitichezza.

Disturbi delle ghiandole mammarie e del sistema riproduttivo.

Molto raro – epididimite. La relazione causale tra questo effetto indesiderato e l’assunzione di amiodarone non è ancora chiaramente stabilita.

Disturbi vascolari.

Molto raro – vasculite.

Risultati degli studi.

Raro – rari casi di iponatriemia possono indicare lo sviluppo di SHAS.

Molto raro – danno renale con lieve aumento del livello di creatinina.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico.

Molto raro – trombocitopenia, anemia emolitica, anemia aplastica.

Non noto – neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario.

Non noto – angioedema e/o orticaria. Reazione anafilattica/anafilattoide, e persino shock.

Disturbi generali.

Non noto – granulomi, principalmente granulomi del midollo osseo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Non noto – riduzione dell’appetito.

Disturbi psichici.

Comune – riduzione del desiderio sessuale.

Non noto – confusione mentale, delirio, allucinazioni.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non noto – lupus eritematoso cutaneo.

Traumi, avvelenamenti e complicazioni da procedure.

Non noto – disfunzione primaria del trapianto dopo trapianto cardiaco, potenzialmente letale (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette, dopo l’autorizzazione del farmaco, è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Rivopharm SA.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Centro Insema, 6928 Manno, Svizzera / Centro Insema, 6928 Manno, Switzerland.

Richiedente.

WORLD MEDICINE, LLC, Ucraina / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.